专利名称：癌症治疗方法
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本发明涉及一种在哺乳动物中通过施用4-喹唑啉胺治疗转移到脑部的乳腺癌的方法和包含相同物质的药物组合物。特别地，该方法涉及治疗过度表达erbB2的乳腺癌脑转移的方法，包括施用N-{3-氯-4-[(3-氟苄基)氧]苯基}-6-[5-({[2-(甲磺酰基)乙基]氨基}甲基)-2-呋喃基]-4-喹唑啉胺及其盐和溶剂化物。
基于曲妥单抗的疗法在患有转移性erbB2过度表达的乳腺癌的患者中改善了系统性控制和总存活数。但是曲妥单抗不能通过血-脑屏障，ErbB2-阳性乳腺癌具有转移到较远器官包括脑的倾向。结果，出现了CNS的发展而成为一个主要的临床问题。近来在第一线的曲妥单抗的两个临床试验中对登记的523名转移性乳腺癌患者的研究表明单独的CNS发病率为10％，而CNS发病率较高的患者被证实具有HER2-过度表达的肿瘤(Burstein J.C.等人，Breast Cancer Res Treat.，82S50-S51，2003，Supp.1，abstract 226)。此外回顾分析显示，在用曲妥单抗治疗多个体系的IV级乳腺癌的妇女时CNS转移的发病率为28-43％(Bendell J.C等人，Cancer 972972-2977，2003；Weitzen R.等人，Proc.Am.Soc.Clin.Oncol.，212002，abstract 1936；Wardley A.M.等人，Proc.Am.Soc.Clin.Oncol.，212002，abstract 241；和Heinrich B.，Proc.Am.Soc.Clin.Oncol.，222003，abstract 147)。相反，在未选择的患者中在病史序列中CNS转移的发病率仅为10-16％(HagemeisterF.B.等人，Cancer 46162-167，1980)。重要地，尽管进行了CNS疗法例如全脑放射治疗(WBRT)或立体定向放射外科(SRS)，患者由于神经病学原因而非进行性系统性疾病而死亡的比例仍然上升。例如，在Bendell等人的系列中，71％的患者在CNS发展的时候仍然应答或达到了系统性的稳定的疾病状态，超过半数死于神经病学原因(Bendell J.C.等人，Cancer 972972-2977，2003)。医学上仍然需要对乳腺癌的脑转移的有效和耐受良好的疗法。
一般地，脑转移的初期治疗取决于它们的多样性、位置、大小和患者系统性疾病的情况。选择包括外科切除术、立体定向放射外科(SRS)和全脑放射治疗(WBRT)。当患者的生存时间较长时，WBRT和/或SRS治疗后的CNS发展成为显著的临床问题。当前，一旦发生这种情况还没有一致的最佳治疗方法；可能的选择是试图或再试图进行SRS或利用化学疗法。很少研究检验了化学疗法在治疗乳腺癌脑转移中的作用，对治疗乳腺癌的新试剂的大多数研究特定排除了脑转移的患者。数据主要来自病例系列和病例报告。活性的单独病理报告存在于不同的试剂包括卡培他滨、顺铂加依托泊苷、和苯达莫司汀中(Wang M.L.H.等人，Am.J.Clin.Oncol.24421-424，2001；Cocconi G.等人，CancerInvest.8327-334，1990；Franciosi V.等人，Cancer 851599-1605，1999；和Zulkowski K.等人，J.Cancer Res.Clin.Oncol.128111-113，2001)。替莫唑胺是可容易地穿过血-脑屏障的口服生物有效的烷化剂。II期试验报告了在该群体中替莫唑胺的不一致的活性(Christodoulou C.等人，Ann.Oncol.12249-254，2001)。在有关紫杉醇、多西紫杉醇或诺维本的文献中没有描述应答，上述三种试剂是在治疗转移性乳腺癌中最广泛使用的化学治疗剂。
血脑屏障(BBB)从CNS中排除了许多的治疗剂。BBB是由脑毛细管的内皮细胞之间的多种紧密连接和它们较低的胞吞活性形成的(Potschka等人，Journal of Pharm.And Exp.Therapeutics 306(1)124-131，2003年7月)。这导致了毛细管壁作为连续的脂双层发挥作用并阻止了极性和脂不溶性物质通过。此外，在脑毛细管内皮细胞的膜中发现的ATP-依赖性多药转运蛋白例如P-糖蛋白(Pgp；ABCB1)和多药耐受蛋白(ABCC2)被认为通过限制药物穿透进入脑而在BBB功能中发挥重要作用。因此成为治疗影响CNS疾病的药物的主要障碍。
脑肿瘤可以局部和非均一地破坏BBB的功能。如上所述，报道了许多不同化学治疗方案(环磷酰胺/甲氨蝶呤/5-氟尿嘧啶、多柔比星/环磷酰胺、卡培他滨、顺铂/依托泊苷)的CNS活性，尽管事实上在使用的剂量下这些试剂都未能穿过完整的血脑屏障。此外，在两个尸体解剖研究中，在脑肿瘤中存在临床相关的浓度的铂，但在正常脑的附近则没有，提示了下列的假设该血脑屏障与正常的血脑屏障具有非常不同的性质(Stewart D.J.等人，Am.J.Clin.Oncol.11152-158，1988；和Stewart D.J.等人，Cancer Res.422472-2479)。相反，在临床前异种移植模型和患CNS疾病的患者中仍然排除了较大的(Mr148,000)单克隆抗体曲妥单抗(Grossi P.M.等人，Clin.Cancer Res.95514-5520，2003；和Pestalozzi B.C.等人，J.Cin.Oncol.182349-2351，2000)。
小分子酪氨酸激酶抑制剂可以穿过遭到破坏的血-脑屏障。近来报道了在患NSCLC腺癌的亚洲、女性、非吸烟者中，第一线的吉非替尼具有69％的患者应答率和80％的系统性疾病控制率(Lee Jun-Soo，International Assoc，for the Study of Lung Cancer，Baltimore，July2004)。吉非替尼(Iressa)是一种表皮生长因子接受者(EGFR)的抑制剂，并且可以作为单一治疗剂用于基于铂和紫杉醇的化学疗法失败后的具有局部发展或转移的非小细胞肺癌患者的治疗。该研究预计包括最近诊断的、未治疗的非小细胞肺癌(NSCLC)脑转移的患者。这些患者中7/8的人得到了对吉非替尼的延长的CNS部分应答。在患进行性NSCLC脑转移的患者进行化学疗法+/-WBRT后的另一个预期进行的试验中报道了吉非替尼的活性(Ceresoli G.L.，Annals Oncol.151042-1047)。此外，迄今对吉非替尼有CNS应答的文献报道了在同情使用程序中用NSCLC治疗的患者中有22个病例报告。注意到了完全和部分的目标应答，这些应答与功能状态和生活质量的改善有关。
对曲妥单抗治疗耐受的另一个可能的机理是在原发性肿瘤和转移位点间ErbB2表达的不一致性，例如ErbB2非过度表达细胞会避开曲妥单抗的系统性治疗。但是，在脑转移中ErbB2的转录表达表明其一般超过在原发性乳腺癌中的转录表达(Steeg P.，Third Int′l. Symp.OnTranslational Res.In One，Santa Barbara CA，Oct9-12，2003；和SteegP.等人，Eur.J.Cancer 2(8)142，2004年9月，abstract 468)。可替代地，转移到CNS的克隆体可以经过机制例如截断的ErbB2接受者p95的向上调节或PTEN不足而对曲妥单抗耐受(Nagata Y.等人，CancerCell 6(2)117-127，2004；和Christianson T.A.等人，Cancer Research58(22)5123-5129，1998)。如上所述，当用曲妥单抗良好地控制系统性疾病时，典型地会发展出脑转移。因此，最合理的假设是，无论血-脑屏障的状态如何，较大的单克隆抗体曲妥单抗都不能进入CNS。
本发明人现在识别出了新的治疗转移到脑部的乳腺癌的方法。该方法包括给需要的哺乳动物施用N-{3-氯-4-[(3-氟苄基)氧]苯基}-6-[5-({[2-(甲磺酰基)乙基]氨基}甲基)-2-呋喃基]-4-喹唑啉胺(GW57201 6)及其盐和/或溶剂化物。
发明简述在本发明的第一个方面，提供一种在哺乳动物中治疗转移到脑部的乳腺癌的方法，包括给所述哺乳动物施用治疗有效量的通式(I)的化合物 或其盐或溶剂化物。
在本发明的第二个方面，提供一种在哺乳动物中治疗转移到脑部的乳腺癌的方法，包括给所述哺乳动物施用治疗有效量的通式(I′)的化合物 或其溶剂化物。
在本发明的第三个方面，提供一种在哺乳动物中治疗转移到脑部的乳腺癌的方法，包括给所述哺乳动物施用治疗有效量的通式(I″)的化合物
或其盐或溶剂化物。
发明详述本文使用的术语“新生物”涉及细胞或组织的异常生长，应当理解为包括良性即非癌生长，和恶性即癌性生长，包括原发性或转移性癌性生长。术语“新生物的”是指或涉及新生物。
“EGFR”，也称“erbB-1”和″erbB-2”，是erbB家族的蛋白酪氨酸激酶跨膜生长因子接受者。蛋白酪氨酸激酶在与细胞生长和分化的调节有关的各种蛋白质中催化酪氨酰残基的磷酸化(A.F. Wilks，Progress in Growth Factor Research，1990，2，97-111；S.A.Courtneidge，Dev.Supp.l，1993，57-64；J.A.Cooper，Semin.Cell Biol.，1994，5(6)，377-387；R.F. Paulson，Semin.Immunol.，1995，7(4)，267-277；A.C。Chan，Curr.Opin.Immunol.，1996，8(3)，394-401)。ErbB家族的I型接受者酪氨酸激酶包括ErbB1(也称表皮生长因子接受者(EGFR或HER1))、ErbB2(也称Her2)、ErbB3、和ErbB4。这些接受者酪氨酸激酶广泛表达于上皮、间质和神经组织中，发挥调节细胞增殖、存活和分化的作用(Sibilia和Wagner，Science，269234(1995)；Threadgill等人.，Science，269230(1995))。野生型ErbB2或EGFR的表达增加或构成性激活接受者突变体的表达在体外改变了细胞(Di Fiore等人.，1987；DiMarco等人，Oncogene，4831(1989)；Hudziak等人.，Proc.Natl.Acad.Sci.USA.，847159(1987)；Qian等人.，Oncogene，10211(1995))。ErbB2或EGFR的表达增加与一些乳腺癌和很多其他的恶性肿瘤中较差的临床结果有关(Slamon等人.，Science，235177(1987)；Slamon等人.，Science，244707(1989)；Bacus等人，Am.J.Clin.Path.，102S13(1994))。
本文使用的细胞“过度表达”ErbB2是指与在同类型的细胞中发现的接受者的平均数量相比，功能性ErbB2接受者的数量显著增加的细胞。ErbB2的过度表达在很多癌症类型包括乳腺癌(Verbeek等人.，FESS Letters 425145(1998)；结肠癌(Gross等人.，Cancer Research511451(1991))；肺癌(Damstrup等人.，Cancer Research 523089(1992)；肾细胞(Stumm等人，Int.J.Cancer 6917(1996)，Sargent等人.，J.Urology 1421364(1989))和膀胱癌(Chow等人.，CHn.Cancer Res.71957(2001)；Bue等人.，Int.J.Cancer，76189(1998)；Turkeri等人.，Urology 51645(1998))中得到了证明。ErbB2的过度表达可以通过本领域已知的方法进行评价，包括但不限于显像、基因扩增、细胞表面存在的接受者数量、蛋白质表达和mRNA表达。参见，例如Piffanelli等人.，Breast Cancer Res.Treatment 37267(1996)。
本文使用的术语“有效量”是指引导出例如研究者或临床医生所寻求的组织、系统、动物或人的生物学或医学应答的药物或药物试剂的量。此外，术语“治疗有效量”是指相对于未接受该量的相应患者，导致对疾病、病症或副作用的改善性的治疗、痊愈、预防或改善或降低了疾病或病症发展的几率的任意量。该术语也包括可以有效地增强正常的生理功能的范围内的量。
如本文所使用，应当理解，术语“治疗转移到脑部的乳腺癌”包括的范围是，治疗乳腺癌的原发性位点、治疗系统性乳腺癌转移位点、和治疗脑中的乳腺癌转移位点。
应当理解，当本文使用术语“预防乳腺癌的脑转移”时，它包括的范围是，预防和停止、延迟、或减缓乳腺癌脑转移的发展。
如本文所使用，术语“溶剂化物”是指溶质(在本发明中，是通式(I)的化合物或其盐)和溶剂形成的可变化学计量的复合物。为本发明的目的的这些溶剂不会干扰溶质的生物活性。适当的溶剂的例子包括但不限于，水、甲醇、乙醇和乙酸。优选所使用的溶剂是药学可接受的溶剂。适当的药学可接受的溶剂包括但不限于，水、乙醇和乙酸。最优选所使用的溶剂是水。
本文公开的治疗癌症的方法包括施用通式(I)的化合物
或其盐或溶剂化物。
在另一个实施方案中，该化合物是通式(I′)化合物，其是通式(I)的化合物的二甲苯磺酸盐及其脱水物或水合物形式。通式(I)的化合物的二甲苯磺酸盐的化学名为N-{3-氯-4-[(3-氟苄基)氧]苯基}-6-[5-({[2-(甲磺酰基)乙基]氨基}甲基)-2-呋喃基]-4-喹唑啉胺(GW572016)二甲苯磺酸盐，也称拉帕替尼。
在一个实施方案中，该化合物是通式(I′)化合物的无水二甲苯磺酸盐。在另一个实施方案中，该化合物是通式(I″)的化合物，其是通式(I′)化合物的一水合二甲苯磺酸盐。
通式(I)的化合物的游离碱、HCl盐和二甲苯磺酸盐可以根据1999年1月8日提交，1999年7月15日作为WO 99/35146公开的国际专利申请PCT/EP99/00048的方法，参考上述和2001年6月28日提交，2002年1月10日作为WO 02/02552公开的国际专利申请PCT/US01/2070，并根据下文描述的适当实施例来制备。制备通式(I)的化合物的二甲苯磺酸盐的一种方法存在于下列方案1中，方案1 在方案1中，通式(III)的化合物的二甲苯磺酸盐的制备分为四个阶段阶段1如所示的二环化合物和胺反应，得到如所示的碘代喹唑啉衍生物；阶段2制备相应的醛盐；阶段3制备喹唑啉二甲苯磺酸盐；
和阶段4制备一水合二甲苯磺酸盐。
典型地，本发明的盐是药学可接受的盐。盐包括的术语“药学可接受的盐”是指本发明的化合物的非毒性盐。本发明的化合物的盐可以包含来自本发明的化合物的取代基上的氮的酸加成盐。代表性的盐包括下列的盐乙酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、硼酸盐、溴化物、乙二胺四乙酸钙、樟脑磺酸盐、碳酸盐、氯化物、克拉维酸盐、柠檬酸盐、二盐酸盐、乙二胺四乙酸盐、乙二磺酸盐(edisylate)、丙酸酯月桂硫酸盐(estolate)、乙磺酸盐(esylate)、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、乙二醇基对氨基苯基砷酸盐、己基间苯二酚盐、哈胺(hydrabamine)、氢溴酸盐、盐酸盐、羟萘酸盐、碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、乳糖醛酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、溴甲烷盐、甲基硝酸盐、甲基硫酸盐、马来酸一钾盐、粘酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、N-甲基葡糖胺、草酸盐、巴莫酸盐(双羟萘酸盐)、棕榈酸盐、泛酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、聚半乳糖醛酸盐、钾盐、水杨酸盐、钠盐、硬脂酸盐、次乙酸盐、琥珀酸盐、单宁酸盐、酒石酸盐、茶氯酸盐、甲苯磺酸盐、三乙基碘化物、三甲基铵和戊酸盐。其他非药学可接受的盐在制备本发明的化合物中也是有用的，这些形成了本发明的进一步的一个方面。
当在本发明的癌症治疗方法中使用时，有可能施用作为粗制化学品的治疗有效量的通式(I)的化合物及其盐或溶剂化物时，其可能作为药物组合物的活性成分存在。因此，本发明进一步提供药物组合物，其可以在本发明的癌症治疗方法中施用。该药物组合物包括治疗有效量的通式(I)的化合物及其盐或溶剂化物，和一种或多种药学可接受的载体、稀释剂或赋形剂。在与制剂的其他成分相容和对接受者无害的意义上讲，一种或多种载体、稀释剂或赋形剂必须是可接收的。
药物制剂可以以单位剂型形式存在，每单位剂量包含预定量的活性成分。该单位可以包含例如0.5mg到1g，优选1mg到700mg，更优选5mg到100mg的通式(I)的化合物，这取决于要治疗的病症、给药途径和患者的年龄、体重和状况，或药物制剂可以以单位剂型形式存在，每单位剂量包含预定量的活性成分。优选的单位剂量剂型是包含如上所述的每日剂量或亚剂量，或其适当部分的活性成分。此外，这些药物制剂可以通过药学领域公知的任意方法制备。
可以通过任意适当的途径施用通式(I)的化合物。适当的途径包括口腔、直肠、鼻、局部(包括颊和舌下)、阴道和胃肠外(包括皮下、肌内、静脉内、皮内、膜内和硬膜外)。应当认识到，优选的途径可以根据，例如组合的接受者情况而不同。
本发明的方法也可以与癌症治疗的其他治疗方法一起使用。特别地，在抗肿瘤疗法中，可以想象使用与其他化学治疗剂、激素、抗体试剂以及上述方法以外的手术和/或放射治疗的联合疗法。抗肿瘤疗法在例如2002年1月14日提交的国际申请PCT US 02/01130中进行了描述，通过参考其描述抗肿瘤疗法的内容将该申请引入本文。因此根据本发明的联合疗法包括施用至少一种通式(I)的化合物以及任选使用其他的治疗剂包括抗肿瘤剂。这些试剂的组合可以一起或单独施用，当单独施用时可以同时进行或以任意顺序连续，间隔较短或较长的时间进行。可以选择通式(I)的化合物和其他药学活性剂的量和施用的相对时间以达到需要的联合治疗效果。
适合口服的药物制剂可以作为分离的单元例如胶囊或片剂；粉末或颗粒；在水性或非水性液体中的溶液或混悬液；可食用泡沫或乳液；或水包油液体乳剂或油包水液体乳剂存在。
例如，在口服的片剂或胶囊形式中，活性药物组分可以与口服、非毒性药学可接受的惰性载体例如乙醇、甘油、水等组合。制备粉剂，包括将化合物研磨成适当细微的大小，并与类似研磨的药学载体例如可食用糖类，例如淀粉或甘露醇混合。也可以存在调味剂、防腐剂、分散剂和着色剂。
制备胶囊，包括如上所述制备粉末混合物，和填充明胶鞘。在填充操作前可以向粉末混合物中加入助流剂和润滑剂例如胶态氧化硅、滑石、硬脂酸镁、硬脂酸钙或固体聚乙二醇。当摄入胶囊时，也可以加入崩解剂或增溶剂例如琼脂、碳酸钙或碳酸钠以改善药物的利用度。
此外，当需要或必要时，可以向该混合物掺入适当的粘合剂、润滑剂、崩解剂和着色剂。适当的粘合剂包括淀粉、明胶、天然糖例如葡萄糖或β-乳糖、玉米增甜剂、天然或合成胶例如阿拉伯胶、黄蓍胶或海藻酸钠、羧甲基纤维素、聚乙二醇、蜡等等。在这些制剂中使用的润滑剂包括油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等。崩解剂包括但不限于，淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄原胶等。制备片剂，例如，通过制备粉末混合物，制粒或预压，加入润滑剂和崩解剂，并压制成片。制备粉末混合物，包括将适当研磨的化合物与如上所述的稀释剂或基质混和，任选与粘合剂例如羧甲基纤维素、海藻酸盐、明胶或聚乙烯吡咯烷酮，溶液延缓剂例如石蜡，吸收促进剂例如季铵盐和/或吸收剂例如膨润土、高岭土或磷酸二钙混合。粉末混合物的制粒，包括用粘合剂例如糖浆、淀粉糊、acadia胶水或纤维或聚合物的溶液润湿，并压过筛。作为制粒的可替代方案，粉末混合物可以通过压片机，结果是破碎成颗粒的不完全形成的预压片。可以通过加入硬脂酸、硬脂酸盐、滑石或液状石蜡润滑该颗粒以防止粘附到片剂成形模上。然后将润滑过的混合物压制成片剂。本发明的化合物也可以与自由流动的惰性载体组合，直接压制成片而不经过制粒或预压步骤。可以提供由虫胶的隔离层、糖或聚合物的包衣和蜡的抛光层构成的澄清或不透明的保护性包衣。可以向这些包衣中加入染料，以区分不同的单位剂量。
口服流体例如溶液、糖浆和酏剂可以制备成单位剂型，以得到包含预定量化合物的给定量。可以通过将化合物溶解于适当的香味水性溶液中来制备糖浆，而酏剂是通过使用非毒性的含醇载体来制备的。通过将化合物分散到非毒性载体中来配制混悬液。也可以加入增溶剂和乳化剂例如乙氧基化的异硬脂醇和聚氧乙烯山梨糖醇醚，防腐剂，调味添加剂例如薄荷油或天然甜味剂或糖精或其他人造甜味剂等等。
当适合时，口服的单位剂量制剂可以是装入微胶囊的。该制剂也可以制备成延长或持续释放，例如通过包衣或在聚合物、蜡或类似物质中包埋颗粒物质。
根据本发明使用的试剂也可以以脂质体递送系统的形式施用，例如单层小微脂粒、单层大微脂粒和多层微脂粒。脂质体可以是由各种磷脂例如胆固醇、硬脂酰胺或磷脂酰胆碱形成。
根据本发明所用的试剂可以通过使用作为与化合物分子结合的个体载体的单克隆抗体来递送。该化合物也可以与作为靶向药物载体的可溶性聚合物结合。这些聚合物可以包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟基丙基甲基丙烯酰胺-酚、聚羟基乙基天冬酰胺酚(polyhydroxyethylaspartamidephenol)、或棕榈酰残基取代的聚环氧乙烷聚赖氨酸。此外，该化合物可以与在实现药物的控制释放中使用的一类生物可降解的聚合物结合，例如，聚乳酸、聚ε-己内酯、聚羟基丁酸、多正酯类、缩醛树脂、聚二氢吡喃、聚氰基丙烯酸酯和水凝胶的交联或两亲嵌段共聚物。
适合经皮施用的药物制剂也可以作为预计直接与接受者的表皮接触并保留较长时间的分离的贴片存在。例如，可以通过在Pharmaceutical Research，3(6)，318(1986)中一般性描述的离子电渗疗法从贴片递送活性成分。
适合局部施用的药物制剂可以配制成膏剂、霜剂、混悬液、洗剂、粉剂、溶液、糊剂、凝胶剂、喷雾剂、气溶胶或油。
为了治疗眼部或其他外部组织例如口腔和皮肤，优选以局部膏剂或霜剂的制剂应用。当配制成膏剂时，活性成分可以与石蜡族或与水可混溶的软膏基质一起使用。可替代地，活性制剂可以与水包油霜剂基质或油包水型基质配制成霜剂。
适合局部施用于眼部的药物制剂包括滴眼剂，其中活性成分溶解于或悬浮于适当的载体，特别是水性溶剂中。
适合局部施用于口腔的药物制剂包括锭剂、软锭剂和口腔洗剂。
适合直肠施用的药物制剂可以作为栓剂或作为灌肠剂存在。
适合鼻内施用其中载体是固体的药物制剂包括粗粉，其例如粒径范围是20到500微米，其以服用鼻吸药的形式施用，即从保持封闭的粉末容器中通过鼻道快速吸入到鼻内。其中载体是液体的作为鼻腔喷雾或作为滴鼻剂施用的适当制剂包括活性成分的水性或油性溶液。
适合通过吸入施用的药物制剂包括细小的颗粒粉剂或雾剂，其可以通过不同类型的计量的加压气溶胶、喷雾器或吸入器的方法来产生。
适合阴道施用的药物制剂可以作为阴道栓剂、塞剂、霜剂、凝胶、糊剂、泡沫或喷雾制剂。
适合胃肠外施用的药物制剂包括水性和非水性无菌注射溶液，其可以包含抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和使制剂与预期接受者的血液等张的溶质；和可以包括悬浮剂和增稠剂的水性和非水性无菌混悬液。该制剂可以存在于单位剂量或多剂量容器中，例如密封的安瓿和玻璃瓶，可以贮存在冷冻干燥(冻干)条件下，仅需要在使用前立即加入无菌液体载体例如注射用水。可以由无菌粉末、颗粒或片剂制备临时的注射溶液和混悬液。
应当理解的是，除了上述特定指出的成分，该制剂可以包括根据所讨论的制剂类型而选择的本领域常规的其他试剂，例如适合口服的试剂可以包括调味剂。
如所示，将治疗有效量的特定的通式(I)的化合物施用于该哺乳动物。典型地，治疗有效量的一种本发明的所施用的试剂将取决于很多的因素，例如哺乳动物的年龄和体重，需要治疗的确切病症、病症的严重程度、制剂的性质和给药途径。最后，治疗有效量可以是根据护理的医师或兽医的判断。
典型地，通式(I)的化合物每天给药的范围为0.1到100mg/kg接受者(哺乳动物)体重，更常见的范围是每天1到10mg/kg体重。
如上所述，本发明涉及新的治疗转移到脑部的乳腺癌的方法。该方法包括给需要的哺乳动物施用N-{3-氯-4-[(3-氟苄基)氧]苯基}-6-[5-({[2-(甲磺酰基)乙基]氨基}甲基)-2-呋喃基]-4-喹唑啉胺(GW572016)及其盐和/或溶剂化物。
在一个实施方案中，乳腺癌过度表达erbB-2。在另一个实施方案中，脑转移位点过度表达erbB-2。
在另一个实施方案中，该哺乳动物先前已经用曲妥单抗治疗。
在本发明的另一个方面，提供一种在哺乳动物的脑中治疗乳腺癌转移的方法，包括施用通式(I)的化合物。
在一个实施方案中，通式(I)的化合物是通式(I′)的化合物。在另一个实施方案中，通式(I)的化合物是通式(I″)的化合物。
在另一个实施方案中，乳腺癌过度表达erbB-2。
在另一个实施方案中，该哺乳动物先前已经用曲妥单抗治疗。
同时关注的是，如果单独或与其他抗肿瘤剂组合用于治疗乳腺的早期阶段，通式(I)、(I′)和(I″)的化合物可以预防或延迟脑转移的发展。因此，本发明的另一个方面是提供预防乳腺癌脑转移的方法，包括施用通式(I)的化合物。
在一个实施方案中，通式(I)的化合物是通式(I′)的化合物。在另一个实施方案中，通式(I)的化合物是通式(I″)的化合物。
在本发明前述的癌症治疗方法中，通式(I)、(I′)和(I″)的化合物如上所述。
同时关注的是，通式(I)、(I′)和(I″)的化合物和至少一种另外的癌症治疗法可以用于所述的癌症治疗方法。通式(I)、(I′)和(I″)的化合物可以同时或顺序联合用于以任何治疗上适当的与其它抗癌疗法的组合中。在一个实施方案中，其他的抗癌疗法是放射疗法，包括立体定向放射外科(SRS)和全脑放射治疗(WBRT)。在一个实施方案中，其他的抗癌疗法是至少一种其他的化学疗法，包括施用至少一种抗肿瘤剂。通式(I)的化合物或其盐、溶剂化物、或生理功能性衍生物与其他抗肿瘤剂的组合的施用可以在根据本发明的组合中，通过同时地施用(1)包含这两种化合物的单一药物组合物，或(2)分别包含一种化合物的分离的药物组合物来实现。可替代地，该组合物可以以顺序的方式分别施用，其中首先施用一种抗肿瘤药物，然后施用另一种，或反之亦然。该连续施用可以间隔时间较短或间隔时间较长。
抗肿瘤剂可以包括细胞周期特异性方式的抗肿瘤效果，即，是相特异性的并在细胞周期的特定相时发挥作用，或结合DNA，并以非细胞周期特异性方式发挥作用，即非细胞周期特异性的并通过其他机制起作用。
在与通式I的化合物和盐、溶剂化物或生理功能性衍生物的组合中有用的抗肿瘤剂包括下列物质(1)细胞周期特异性抗肿瘤剂，包括但不限于，二萜类化合物例如紫杉醇及其类似物多西紫杉醇；长春花碱类例如长春碱、长春新碱、长春地辛和长春瑞滨；鬼臼乙叉甙例如依托泊苷和替尼泊苷；吉西他滨；卡培他滨，氟嘧啶类例如5-氟脲嘧啶和氟脱氧脲嘧啶；抗代谢物例如别嘌醇、氟达拉滨、甲氨蝶呤、克拉屈滨、阿糖胞苷、巯嘌呤和硫鸟嘌呤；和喜树碱类例如9-氨基喜树碱、伊立替康、托泊替康、CPT-11和7-(4-甲基哌嗪-亚甲基)-10，11-乙二氧基-20-喜树碱的各种光学形式；(2)细胞毒素化学治疗剂，包括但不限于，烷化剂例如美法仑、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、氮芥、六甲嘧胺、白消安、卡莫司汀、洛莫司汀和达卡巴嗪；抗肿瘤的抗生素例如多柔比星、柔红霉素、表柔比星、伊达比星、丝裂霉素-C、dacttinomycin和光辉霉素；和铂的配位络合物例如顺铂、碳铂和奥沙利铂；和(3)其他化学治疗剂包括但不限于，抗雌激素类例如他莫昔芬、托瑞米芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬和iodoxyfene；孕激素类例如醋酸甲地孕酮；芳香酶抑制剂例如阿那曲唑、来曲唑、vorazole和依西美坦；抗雄激素类例如氟他胺、尼鲁米特、比卡鲁胺和醋酸环丙孕酮；LHRH激动剂和拮抗剂例如醋酸高锡林和luprolide、睾酮5α-二氢还原酶抑制剂例如非那雄胺；金属蛋白酶抑制剂例如马立马司他；抗孕激素；尿激酶纤维蛋白溶酶原激活剂接受者功能抑制剂；Bcl-2抑制剂，生长因子功能抑制剂例如肝细胞生长因子的抑制剂；erb-B2、erb-B4、表皮生长因子接受者(EGFR)包括吉非替尼和埃罗替尼，血小板衍生的生长因子接受者(PDGFR)包括生长因子接受者(IGFR)、血管内皮生长因子接受者(VEGFR和TIE-2(不同于在本发明中所述的那些VEGFR和TIE-2抑制剂)；和其他的激酶抑制剂，例如CDK2、CDK4、Akt、c-raf、b-raf、Aurora的抑制剂和Bcr-Abl抑制剂例如甲磺酸伊马替尼(Gleevec)。
因此，在一个实施方案中，本发明的方法包括施用至少一种其他的抗肿瘤化合物。在一个实施方案中，至少一种其他的抗肿瘤剂是曲妥单抗。
在本发明的另一个方面，关注的是，本发明的方法包括施用通式(I)、(I′)和(I″)的化合物和运输蛋白例如P-糖蛋白(P-gp)和乳腺癌耐受蛋白(BCRP)的抑制剂。适当的例子包括伊克立达(elacridar)，其在U.S.5,604,237，，6,469,022，6,803,373和2000年5月17日提交并在2000年11月23日作为WO 00/69390公开的的国际专利申请PCT/NLOO/00331中进行了描述。
下列的实施例仅仅是解释说明，而不是打算以任何方式限制本发明的范围。
实施例本文在方法、方案和实施例中使用的符号和约定表述与在当代的科学文献例如the Journal of the American Chemical Society或theJournal of Biological Chemistry中使用的那些相一致。一般使用标准的单字母或三字母缩写来表示氨基酸残基，除非另有说明，假定其为L-构型。除非另有提示，所有原料都来自商业供应商，不进一步纯化即可使用。特别地，在实施例和本申请全文中使用了下列缩写g(克)； mg(毫克)；L(升)； mL(毫升)；μL(微升)； psi(磅/平方英寸)；M(摩尔)； mM(毫摩尔)；N(正常)； Kg(千克)i.v.(静脉内)； Hz(赫兹)；MHz(兆赫兹)； mol(摩尔)；mmol(毫摩尔)； RT(室温)；min(分钟)； h(小时)；mp(熔点)； TLC(薄层色谱法)；Tr(保留时间)； RP(反相)；DCM(二氯甲烷)； DCE(二氯乙烷)；DMF(N，N -二甲基甲酰胺)； HOAc(乙酸)；TMSE(2-(三甲基甲硅烷基)乙基)； TMS(三甲基甲硅烷基)；TIPS(三异丙基甲硅烷基)；TBS(叔丁基二甲基甲硅烷基)；HPLC(高压液相色谱法)；THF(四氢呋喃)； DMSO(二甲亚砜)；EtOAc(乙酸乙酯)； DME(1，2-二甲氧基乙烷)；EDTA乙二胺四乙酸FBS 胎牛血清IMDMIscove′s改性的Dulbecco′s培养基PBS 磷酸盐缓冲盐水RPMIRoswell ParkMemorialInstituteRIPA缓冲液 *RT 室温*150mM NaCl、50mM Tris-HCl、pH 7.5，0.25％(w/v)-脱氧胆酸盐、1％NP-40、5mM原钒酸钠、2mM氟化钠和蛋白酶抑制剂。
除非另有说明，所有温度都用℃(摄氏度)表示。除非另有说明，在惰性气氛和室温下进行所有反应，GW572016F是拉帕替尼，化学名为N-{3-氯-4-[(3-氟苄基)氧]苯基}-6-[5-({[2-(甲磺酰基)乙基]氨基}甲基)-2-呋喃基]-4-喹唑啉胺二甲苯磺酸酯一水合物。
实施例1GW572016F的制备阶段1 在20到25℃下用三正丁胺(1.2 eq.)处理3H-6-碘代喹唑啉-4-酮(化合物A)的搅拌的甲苯(5体积)混悬液，然后加热到90℃。加入氯氧化磷(1.1eq)，然后将该反应混合物加热至回流。将反应混合物冷却到50℃并加入甲苯(5体积)。加入固体的化合物C(1.03eq.)，将该浆体加热回90℃并搅拌1小时。将该浆体转移到第二个容器中；用甲苯(2体积)冲洗第一个容器，并混合到反应混合物中。将该反应混合物冷却至70℃并在1小时里向该搅拌的浆体中滴加1.0M氢氧化钠的水溶液(16体积)，同时保持温度范围在68-72℃。在65-70℃下将混合物搅拌1小时，然后在1小时里冷却至20℃。在20℃下将该混悬液搅拌2小时，过滤收集产物，并成功地用水(3×5体积)和乙醇(IMS，2×5体积)依次洗涤，然后在50-60℃真空干燥。
体积是相对于所使用的化合物A的量。
观测到的收率百分比范围90到95％，呈白色或黄色晶体状。
阶段2 将N-{3-氯-4-[(3-氟苄基)氧]苯基}-6-碘-4-喹唑啉胺-化合物D(1wt)、硼酸-化合物E(0.37wt，1.35当量)和10％钯/碳(0.028wt，50％含水量)的混合物在IMS(15体积)中浆化。将所得到的混悬液搅拌5分钟，用二异丙基乙胺(0.39体积，1.15当量)处理，然后当反应完成(通过HPLC分析确定)时加热到约70℃约3小时。用四氢呋喃(THF，15体积)稀释该混合物，然后热过滤以除去催化剂。用IMS(2体积)冲洗该容器。
在5-10分钟的时间内，向过滤后的溶液中加入一水合对甲苯磺酸(1.5wt，4当量)的水(1.5体积)溶液，同时保持65℃。在结晶后，将该混悬液在60-65℃搅拌1小时，在约1小时的时间里冷却到约25℃，在该温度下再搅拌2小时。过滤收集固体，用IMS(3体积)洗涤，然后在约50℃真空干燥，得到期望的呈黄-橙色晶状固体的化合物F(分离成包含约5％w/w EtOH的乙醇溶剂合物)。
阶段3 将化合物F1(wt)和盐酸2-(甲磺酰基)乙胺(0.4wt，1.62当量)悬浮于THF(10体积)中。连续加入乙酸(0.354体积.，4当量)和二异丙基乙胺(DIPEA，1.08体积.，4.01当量)。将所得到的溶液在30-35℃搅拌约1小时，然后冷却到约22℃。然后在约15分钟的时间里加入三乙酸基硼氢化钠(0.66wt，2.01当量)作为持续的进料(在该点观测到一些沸腾)。在约22℃下将所得到的混合物搅拌约2小时，然后对样品进行HPLC分析。通过加入氢氧化钠水溶液(25％w/w，3体积)然后加入水(2体积)并搅拌约30分钟(在苛性碱加入的开始时观察到一些沸腾)将反应猝灭。
然后分离水相，用THF(2体积)萃取，然后用25％w/v的氯化铵水溶液(2×5体积)2洗涤2次。制备一水合对甲苯磺酸(p-TSA，0.74wt，2.5当量)的水溶液(1体积)1，加热到约60℃。加入GW572016F(化合物G)(0.002wt)晶种。
将GW572016的游离碱的THF溶液在至少30分钟里加入到p-TSA溶液中，同时保持批次温度为60±3℃。所得到的混悬液在约60℃搅拌1-2小时，在1小时中冷却到20-25℃，并在该温度下老化约1小时。过滤收集固体，用95∶5 THF水(3×2体积)洗涤，在约35℃真空干燥，得到呈亮黄色晶状固体的GW572016F-化合物G。理论上期望的收率是80％，117％w/w。
1最小反应体积约1体积。
2最大反应体积约17体积。
#分析的校正阶段4 将N-{3-氯-4-[(3-氟苄基)氧]苯基}-6-[5-({[2-(甲磺酰基)乙基]氨基}甲基)-2-呋喃基]-4-喹唑啉胺-化合物G的一水合二甲苯磺酸盐(1wt)的四氢呋喃(THF，14体积)和水(6体积)的混悬液加热到约55-60℃30分钟，以得到溶液，过滤使溶液澄清，用THF/水(比例为7∶3，2体积)将该系列洗入到结晶容器中。将所得到的溶液加热至回流，并在环境压力下馏出四氢呋喃(9体积，与水的95％w/w共沸混合物)。
将N-{3-氯-4-[(3-氟苄基)氧]苯基}-6-[5-({[2-(甲磺酰基)乙基]氨基}甲基)-2-呋喃基]-4-喹唑啉胺-化合物G的一水合二甲苯磺酸盐(0.002wt)晶种加入该溶液中。当完成结晶时，加入水(6体积)并同时保持反应温度在55℃以上。在约2小时内冷却该混合物至5-15℃。过滤收集固体，用四氢呋喃/水(比例为7∶3，2体积)然后是四氢呋喃/水(9∶1，2体积)洗涤，并在45℃下真空干燥，得到呈亮黄色晶状固体的N-{3-氯-4-[(3-氟苄基)氧]苯基}-6-[5-({[2-(甲磺酰基)乙基]氨基}甲基)-2-呋喃基]-4-喹唑啉胺的一水合二甲苯磺酸盐。
实施例2口服拉帕替尼作为单一试剂，第二线治疗患erbB-2过度表达、转移性(阶段IV)乳腺癌的脑转移患者的临床研究在正在进行的一项临床研究中，患erbB-2过度长达的转移性乳腺癌的脑转移患者(先前已经接受曲妥单抗来治疗)，接受并继续接受750mg拉帕替尼，每日两次，来评价毒性，疾病发展或停药。分别进行2和4周间期的安全和效力评价(独立地观察)。在基线、1周和8周进行PET扫描，在基线、8周和16周进行MRI。
在开始的一周，一名患者的PET扫描结果表明，在一个损害中具有引人注目的改变因此具有希望的活性，同时其他脑损害显示了很少的改变或根本没有改变。该患者患有通过Xeloda(卡培他滨)、Navelbine(长春瑞滨)/Herceptin(曲妥单抗)和单个试剂Herceptin(曲妥单抗)治疗发展的疾病。她进入了对肝和脑的发展的研究。开始的一周，PET扫描表明在用拉帕替尼治疗后具有有希望的活性。
权利要求
1.一种在哺乳动物中治疗转移到脑部的乳腺癌的方法，包括给所述哺乳动物施用治疗有效量的通式(I)的化合物 或其盐或溶剂化物。
2.权利要求1的方法，其中乳腺癌过度表达erbB-2。
3.权利要求1的方法，其中脑转移位点过度表达erbB-2。
4.一种在哺乳动物中治疗转移到脑部的乳腺癌的方法，包括给所述哺乳动物施用治疗有效量的通式(I′)的化合物 或其溶剂化物。
5.权利要求4的方法，其中乳腺癌过度表达erbB-2。
6.权利要求4的方法，其中脑转移位点过度表达erbB-2。
7.一种在哺乳动物中治疗转移到脑部的乳腺癌的方法，包括给所述哺乳动物施用治疗有效量的通式(I″)的化合物
8.权利要求7的方法，其中乳腺癌过度表达erbB-2。
9.权利要求7的方法，其中脑转移位点过度表达erbB-2。
10.一种在哺乳动物的脑中治疗乳腺癌转移的方法，包括给所述哺乳动物施用治疗有效量的通式(I)的化合物 或其盐或溶剂化物。
11.权利要求10的方法，其中乳腺癌脑转移过度表达erbB-2。
12.一种在哺乳动物的脑中治疗乳腺癌转移的方法，包括给所述哺乳动物施用治疗有效量的通式(I′)的化合物 或其盐或溶剂化物。
13.权利要求12的方法，其中乳腺癌脑转移过度表达erbB-2。
14.一种在哺乳动物的脑中治疗乳腺癌转移的方法，包括给所述哺乳动物施用治疗有效量的通式(I″)的化合物 或其盐或溶剂化物。
15.权利要求14的方法，其中乳腺癌脑转移过度表达erbB-2。
16.一种在哺乳动物中预防乳腺癌脑转移的方法，包括给所述哺乳动物施用治疗有效量的通式(I)的化合物 或其盐或溶剂化物。
17.权利要求16的方法，其中乳腺癌脑转移过度表达erbB-2。
18.一种在哺乳动物中预防乳腺癌脑转移的方法，包括给所述哺乳动物施用治疗有效量的通式(I′)的化合物 或其盐或溶剂化物。
19.权利要求18的方法，其中乳腺癌脑转移过度表达erbB-2。
20.一种在哺乳动物中预防乳腺癌脑转移的方法，包括给所述哺乳动物施用治疗有效量的通式(I″)的化合物 或其盐或溶剂化物。
21.权利要求20的方法，其中乳腺癌脑转移过度表达erbB-2。
全文摘要
本发明描述了一种在哺乳动物中通过施用4－喹唑啉胺类治疗转移到脑部的乳腺癌的方法和包含相同物质的药物组合物。特别地，该方法涉及治疗过度表达erbB2的乳腺癌脑转移的方法，包括施用N－{3－氯－4－[(3－氟苄基)氧]苯基}－6－[5－({[2－(甲磺酰基)乙基]氨基}甲基)－2－呋喃基]－4－喹唑啉胺及其盐和溶剂化物及其盐和溶剂化物。
文档编号A61K31/517GK101083995SQ200580043430
公开日2007年12月5日 申请日期2005年12月16日 优先权日2004年12月17日
发明者S·拉宾 申请人:史密丝克莱恩比彻姆(科克)有限公司