用作α的制作方法

专利名称：用作α的制作方法
技术领域：
本发明涉及具有选择性α2C-肾上腺素能受体拮抗剂活性的取代三唑酮、四唑酮和咪唑酮衍生物。本发明还涉及其制备方法、含有该化合物的组合物及其作为药品的用途。
背景技术：
肾上腺素能受体在内生儿茶酚胺肾上腺素与去甲肾上腺素之间形成界面，且在体内形成多重排列的靶向细胞，从而调节交感神经神经系统的生物学效应。它们可分成三种主要亚类α1、α2和β。迄今为止，有九种独特的肾上腺素能受体亚型已从数个物种克隆α1A、α1B、α1D、α2A、α2B、α2C、β1、β2和β3(Hieble，J.P.；et al.J.Med.Chem.1995，38，3415-3444)。可获得的α2配体只具有些边际亚型选择性。一个复杂的因子在于该α2-肾上腺素能受体配体，其为咪唑或咪唑啉，也在中度至高度亲和力的条件下与非肾上腺素能受体结合到非咪唑啉结合位置。
三种α2-肾上腺素能受体亚型具有共同的性能。它们是含有胺结合亚族的7个横跨膜域的G-蛋白质偶合受体。所有这三种亚型都与Gi/o信号传输系统偶合，抑制腺苷酸环化酶、电压关卡的Ca2+通道的开启和K+通道的开启。三种受体均由独特的基因编码(Bylund，D.B.；et al.Pharmacol.Rev.1994，46，121-136和Hieble，J.P.et al.Pharmacol.Commun.1995，6，91-97)，位于不同的染色体；在人类，用于α2的基因被发现在染色体10上，α2B-基因位于染色体2上，以及α2C-基因位于染色体4上。该亚型在哺乳动物物种之间保存良好。但在大鼠和小鼠中，存在一个氨基酸取代基，其降低了啮齿动物α2A-肾上腺素能受体对传统α2-拮抗剂、育亨宾和罗扶素(rauwolscine)的亲和力。一般的共识在于此所谓的α2D-肾上腺素能受体亚型代表了人类α2A亚型的啮齿动物同系物。
α2-肾上腺素能受体亚型不同地分别在细胞和组织中，明显地赋予受体具有不同的生理功能和药理活性情形。在受体基因中的不同调节区域和不同的蛋白质结构也在三种受体中给予不同的调节性能，均与受体合成及转录后的事件相关。
α2-肾上腺素能受体起初以突触前受体为特征，其作为负反馈回路的部分，调节去甲肾上腺素的释放。后来，人们发现α2-肾上腺素能受体不限制在突触前位置，还具有突触后功能。α2A-肾上腺素能受体是主要的抑制性突触前受体(自体受体)，作为负反馈回路的部分，调节从交感神经元释放去甲肾上腺素。α2C-肾上腺素能受体在研究的全部中枢及末梢神经组织中是额外的突触前调节器。但是，α2A和α2C-受体的相对贡献在中枢及末梢神经之间是不同的，α2C-亚型在交感神经末端比在中枢肾上腺素能神经元更为显著(Philipp，M.et al.Am.J.Physiol.Regul.Integr.Comput.Physiol.2002，283，R287-R295和Kable，J.W.et al.J.Pharmacol.Exp.Ther.2000，293，1-7)。α2C-肾上腺素能受体特别适于在低作用电位频率下控制神经传递素释放。相反地，α2A-肾上腺素能受体似乎主要在高刺激频率下作用于交感神经元，因此主要与在最大交感神经活化期控制去甲肾上腺素的释放有关(Bucheler，M.M.et al.Neuroscience 2002，109，819-826)。α2B-肾上腺素能受体位于突触后细胞上，调节从交感神经元中释放儿茶酚胺的效应，例如血管收缩。α2-肾上腺素能受体不仅抑制其本身神经传递素的释放，还调节中枢及末梢神经系统中多种其它神经传递素的胞外分泌。在大脑中，α2A-和α2C-肾上腺素能受体可在小鼠海马趾和脑皮质层中抑制基底神经中枢中多巴胺的释放和血清分泌。相反地，α2-肾上腺素能受体激动剂对肠胃蠕动的抑制作用只可能通过α2A-亚型媒介。α2A-和α2C-受体之间的部分功能差异可通过独特的亚细胞位置模式解释。当表达在大鼠纤维原细胞中时，α2A-和α2B-肾上腺素能受体可靶向质膜。在利用激动剂刺激时，只有α2B-肾上腺素能受体逆向内在化至核内体。α2C-肾上腺素能受体主要位于细胞内的膜隔间，暴露至冷却温度后，可由此转移至细胞表面(参见a.o.Docherty J.R.et.al. Eur.J.Pharmacol.1998，361，1-15)。
缺乏或过度表达α2-肾上腺素能受体亚型的基因工程小鼠的建立，已经得到了有助于了解亚型特定功能的重要信息(MacDonald，E.et al.Trends Pharmacol.Sci.1997，18，211-219)。
检验这些种类小鼠的显型，可证明α2A亚型与抑制从中枢和末梢交感神经元释放神经传递素及大部分α2-激动剂的主要媒介效应有关。α2B-亚型主要与由α2-激动剂引起的起初末梢高血压响应有关，且参与由盐引起的高血压(Link et al. Science 1996，273，803-805和Makaritsis，K.P.et al.Hypertension 1999，33，14-17)。
澄清α2C-亚型的生理作用已被证明更困难。尽管相当广泛地分布在CNS中，但其在媒介非选择性α2-激动剂的心血管效应中的作用没有显示出重要。有人提出，其参与了由地美丁(dexmedetomidine)引起的降低体温和由D-安非他命引起的运动过度(Rohrer，D.K.et al.Annu.Rev.Pharmacol Toxicol.1998，38，351-373)。α2C-肾上腺素能受体媒介的另一可能重要的响应是皮肤动脉的收缩，导致皮肤血流的降低(Chotani，M.A.et al.Am.J.Physiol.Heart Circ.Physiol.2004，286，59-67)。最近在双重敲昏的小鼠中进行的研究建议，α2C-肾上腺素能受体也表达在突触前的范围，在此与α2A一起活性地参与控制神经传递素的释放。虽然α2A-肾上腺素能受体在高刺激频率下特别有效，但α2C-肾上腺素能受体相反地在低刺激频率下产生作用。再者，有人建议，α2C-亚型参与了运动行为和记忆过程的调节(Bjorklund，M.et al.Neuroscience 1999，88，1187-1198和Tanila，H.et al.Eur.J.Neurosci.1999，11，599-603)。由该亚型引起的其它重要效应也包括震惊反射及对压力和运动的攻击性响应(Sallinen，J.et al.J.Neurosci.1998，18，3035-3042和Sallinen.J.et al.Neuroscience 1998，86，959-965)。最后，最近有人指出，α2C-肾上腺素能受体可导致α2-激动剂媒介的脊髓麻醉和肾上腺素能-鸦片协同作用(Fairbanks，C.A.etal.J.Pharm.Exp.Ther.2002，300，282-290。
由于其在中枢神经系统中广泛分布，α2-受体影响多种行为功能。改变的α2C-肾上腺素能受体表达的效应已在几种不同行为范例中评估(Kable J.W.et al.，Journal of Pharmacology and ExperimentalTherapeutics，2000，293(1)1-7)，证明了α2C-肾上腺素能拮抗剂在治疗与压力相关的精神障碍中具有治疗价值。在各种行为范例中，不清楚的是α2C-亚型在媒介行为中扮演一些直接角色或改变的α2C-受体表达因为改变代谢或其它神经传递素系统的下游调节而产生效应。有趣的是，α2C-受体缺乏的小鼠在隔离攻击试验中具有增加的震惊响应、降低的脉冲抑制作用和缩短的攻击潜伏期。由此，通过α2C-肾上腺素能受体作用的药物在与增加震惊响应和感觉运动门控不足相关的疾病，如精神分裂症、注意力缺乏障碍、外伤后压力障碍和药物退隐中具有治疗价值。除了α2C-亚型之外，α2A-肾上腺素能受体也具有重要性。
越来越多的基因靶向小鼠中的α2-肾上腺素能受体生理学研究成果公开发表，情况变得要比原先预期的更复杂。实际上只有少数的α2-受体的生物功能被发现通过单一α2-肾上腺素能受体亚型媒介。对于其它α2-受体媒介的功能，似乎已显示出有两种不同的策略可调节肾上腺素能信号转导有些生物功能由两种抵消α2-受体亚型控制，而有些则需要具有类似但又互补效应的两种受体亚型控制。由于α2A-亚型媒介α2-肾上腺素能激动剂的大部分古典效应，人们怀疑α2A-选择性激动剂比现有的药剂具有实质性更好的临床情形。在α2B-或α2C-肾上腺素能受体上发生作用的药物似乎比α2A-特定药剂具有更少的古典α2-肾上腺素能副作用。结果显示出，α2C-选择性药剂似乎可以应用于至少一些神经系统疾病，特别是中枢神经系统疾病中。
背景技术：
资料数据库分析表明，市场上有几种肾上腺素能α2-拮抗剂，供应商包括Akzo Nobel(Organon)、Novartis、Pfizer和Schering AG。这些化合物中没有一种是对任何三种α2-肾上腺素能受体具有选择性。这些化合物主要适应症为抑郁症、高血压疾病和与帕金森氏症相关的运动障碍。具有能够临床研制的α2-肾上腺素能受体拮抗剂的公司包括Britannia Pharmaceuticals、IVAX、Juvantia Pharmaceuticals、MAP Pharmaceuticals、Novartis、Novo Nordisk、Or ganon、Pierre Fabre和Sanofi-Aventis。
至于选择性α2C-肾上腺素能受体拮抗剂迄今的研制，OPC-28326是临床研制中唯一的化合物(Otsuka Pharmaceuticals在第2期，用于高血压疾病和末梢血液疾病)。其它的α2C拮抗剂是由Oy JuvantiaPharma Ltd (JP 1514和JP 1302，公开在WO 01/64645和WO04/067513中)及Novartis AG(NVP-ABE651和NVP-ABE697，公开在WO 01/55132和J.Label Compd.Radiopharm 2002，45，1180中)，其处于临床前研制阶段，主要适应症是抑郁症和精神分裂症。此外，几种化合物由Juvantia和Kyowa Hakko列在非常早期的研制阶段(生物学试验)中，用于抑郁症和帕金森氏症。
发明说明本发明的目的在于提供对α2-肾上腺素能受体，特别是对α2C-肾上腺素能受体具有结合亲和力的化合物，特别是作为拮抗剂。
此目的通过由通式(I)新的取代三唑酮、咪唑酮和四唑衍生物， 药物可接受酸或碱加成盐，其立体化学异构体形式，其N-氧化物形式或其季铵盐达到，其中Z1和Z2各自独立地为CH或N；XA和XB各自独立地为共价键或C1-4烷基，其中一个二价-CH2-单元可被一个二价苯基单元取代，和/或其中各XA和XB中的一个或多个氢原子被选自卤基、氰基、羟基、氨基、氨基、氧代和甲酰基中的一个基团取代；YA和YB各自独立地为选自叔丁基、NR1R2和Pir；R1和R2各自独立地选自氢；烷基；芳基；芳氧基；Het；-NRaRb，其中Ra和Rb各自独立地选自氢、烷基、芳基或芳烷基；以及被选自芳基、芳氧基和-NRaRb中的一个或多个基团取代的烷基，其中Ra和Rb各自独立地选自氢、烷基、芳基或芳烷基；Pir选自吡咯基；吡唑基；咪唑基；吡啶基；嘧啶基；吡嗪基；哒嗪基；吡咯烷基；咪唑烷基；吡唑烷基；哌啶基；二吖庚因基；吗啉基；硫代吗啉基；哌嗪基；咪唑烷基；2H-吡咯基；吡咯啉基；咪唑啉基；吡唑啉基；1，2，3，4-四氢异喹啉基；7，9-二氮杂-二环[4.2.2]癸-3-烯基和异氮杂茚基；其中各个Pir-基团可任意地被选自下述基团中的一个或多个基团取代羟基；氧代；烷基；烷羰基；烷基磺酰基；烷氧基羰基；芳氧烷基；一-芳氨基烷基；芳基；芳烷基；芳基链烯基；吡咯烷基；被1或2个烷基取代的呋喃基烷基；苯并呋喃基烷基；2，3-二氢-苯并[1，4]二氧基烷基；喹啉基烷基；苯并噻吩基烷基和吲哚基烷基，任意地被卤素取代；Het 为选自下述基团的一环杂环基团吡咯基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、二吖庚因基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、咪唑烷基、2H-吡咯基、吡咯啉基、咪唑啉基、吡唑啉基、呋喃基、噻吩基、唑基、异唑基、噻唑基、噻二唑基、异噻唑基、间二氧杂环戊烯基、二噻烷基、四氢呋喃基、三唑基和三嗪基；或选自下述基团的二环杂环基团喹啉基、异喹啉基、1，2，3，4-四氢-异喹啉基、喹喔啉基、吲哚基、异氮杂茚基、苯并咪唑基、苯并唑基、苯并异唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并哌啶基、苯并吡喃基和咪唑并[1，2-α]吡啶基；其中各个Het-基团任意地被烷基取代；或两个相邻部分X和Y可一起稠合形成二价基团1，2，3，4-四氢-异喹啉基，任意地被氢、烷基、芳基、芳烷基、烷羰基、烷基磺酰基和吡咯烷基烷基取代；芳基为萘基或苯基，各自任意地被1、2或3个彼此独立的选自下述基团的取代基取代卤素、氰基、羟基、氨基、烷氨基、烷氧基烷氨基、氧代、羧基、硝基、硫基、甲酰基和烷氧基；烷基为含1至6个碳原子的直链或支链饱和烃基；或含3至7个碳原子的环状饱和烃(环烷基)基；或连接至含1至6个碳原子的直链或支链饱和烃基的含3至7个碳原子的环状饱和烃基；各个基团可任意地被一个或多个选自下述基团的取代基取代卤素、氰基、羟基、氨基、氧代、羧基、硝基、硫基和甲酰基；以及链烯基 为进一步带有一个或多个双键的上述定义的烷基。
本发明还涉及一种药物组合物，该组合物含有药物可接受载体或稀释剂，作为活性成分的治疗有效量本发明化合物，特别是式(I)化合物、其药物可接受酸或碱加成盐、其立体化学异构体形式、其N-氧化物形式或其季铵盐。
本发明还涉及本发明化合物用于制备预防和/或治疗对α2-肾上腺素能受体的拮抗性，特别是对α2C-肾上腺素能受体的拮抗性发生响应的障碍或疾病的药物的用途。
特别地，本发明还涉及本发明化合物用于制备预防和/或治疗中枢神经系统疾病、情绪障碍、焦虑症、与抑郁和/或焦虑有关的压力相关疾病、认知障碍、个性障碍、精神分裂症、帕金森氏症、阿尔茨海姆氏痴呆、慢性疼痛疾病、神经变性疾病、上瘾障碍、情绪障碍及性功能障碍的药物的用途。
本发明化合物也可与目前已有或正在研制或未来可变成供应的抗抑郁剂、抗焦虑剂和/或抗精神病药结合，用作附加治疗和/或预防上列疾病，从而改善作用的功效和/或作用启动。此可在啮齿动物模型中得到评估，其中抗抑郁剂、抗焦虑剂和/或抗精神病药显示出活性。例如，为了减轻由压力引起的高热，可与抗抑郁剂、抗焦虑剂和/或抗精神病药一起评估本发明化合物。
因此，本发明还涉及本发明化合物与一种或多种选自抗抑郁剂、抗焦虑剂和/或抗精神病药的其它化合物一起作为附加使用的用途；涉及含有本发明化合物及一种或多种选自抗抑郁剂、抗焦虑剂和/或抗精神病药的其它化合物的药物组合物；以及涉及这类药物组合物的制备方法及这类组合物用于制备药物的用途，特别是在治疗抑郁症和/或焦虑症中改善作用功效和/或作用启动。
发明详述在优选的实施方案中，本发明涉及式(I)化合物、其药物可接受酸或碱加成盐、其立体化学异构体形式、其N-氧化物形式或其季铵盐，其中Z1为CH且Z2为N；或Z1为N且Z2为N；或Z1为CH且Z2为CH；或Z1为CH且Z2为CH。
在进一步的优选实施方案中，本发明涉及式(I)化合物、其药物可接受酸或碱加成盐、其立体化学异构体形式、其N-氧化物形式或其季铵盐，其中Z1为CH且Z2为N。
在进一步的优选实施方案中，本发明涉及式(I)化合物、其药物可接受酸或碱加成盐、其立体化学异构体形式、其N-氧化物形式或其季铵盐，其中各个XA和XB各自独立地选自共价键、-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-、-CH(CH3)CH(CH3)-、-C(＝O)CH2-、-CH2C(＝O)-、-CH2CH2C(＝O)CH2-、-C6H4-、-CH2C6H5-、-CH2CH2C6H5-、-C6H5CH2-、-C6H5CH2CH2-、-CH2C6H4CH2-和-CH2CH2C6H4CH2CH2-。
在进一步的优选实施方案中，本发明涉及式(I)化合物、其药物可接受酸或碱加成盐、其立体化学异构体形式、其N-氧化物形式或其季铵盐，其中各个XA和XB各自独立地选自共价键、-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH(CH3)CH(CH3)-、-C(＝O)CH2-、-CH2CH2C(＝O)CH2-、-C6H4-、-CH2C6H5-、-C6H5CH2-和-CH2C6H4CH2-。优选地，XA和XB各自独立地为-CH2CH2-和-CH2C6H5-。更优选地，XA为-CH2C6H5-，且XB为-CH2CH2-。
在进-步的优选实施方案中，本发明涉及式(I)化合物、其药物可接受酸或碱加成盐、其立体化学异构体形式、其N-氧化物形式或其季铵盐，其中YA为NR1R2且YB为Pir；或YA为NR1R2且YB为NR1R2；或YA为Pir且YB为Pir；或YA为Pir且YB为NR1R2。
在进一步的优选实施方案中，本发明涉及式(I)化合物、其药物可接受酸或碱加成盐、其立体化学异构体形式、其N-氧化物形式或其季铵盐，其中YA为Pir且YB为NR1R2。
在进一步的优选实施方案中，本发明涉及式(I)化合物、其药物可接受酸或碱加成盐、其立体化学异构体形式、其N-氧化物形式或其季铵盐，其中Pir选自吡咯烷基；哌啶基；二吖庚因基；吗啉基；哌嗪基；1，2，3，4-四氢-异喹啉基；7，9-二氮杂-二环[4.2.2]癸-3-烯基和异氮杂茚基；其中各个Pir-基团可任意地被选自下述基团中的一个或多个基团取代羟基；氧代；烷基；烷氧基羰基；芳氧烷基，特别是苯氧基乙基；一-芳氨基烷基；芳基；芳烷基；芳基链烯基，特别是1-(2-甲基-3-苯基烯丙基)；吡咯烷基；被1或2个烷基取代的呋喃基烷基；苯并呋喃基烷基；2，3-二氢-苯并[1，4]二氧基烷基；喹啉基烷基；苯并噻吩基烷基和吲哚基烷基，任意地被卤素取代。
在进一步的优选实施方案中，本发明涉及式(I)化合物、其药物可接受酸或碱加成盐、其立体化学异构体形式、其N-氧化物形式或其季铵盐，其中Pir为吗啉基。
在进一步的优选实施方案中，本发明涉及式(I)化合物、其药物可接受酸或碱加成盐、其立体化学异构体形式、其N-氧化物形式或其季铵盐，其中各个R1和R2独立地选自氢；烷基；芳基和被选自芳基、芳氧基、Het和-NRaRb的基团取代的烷基，其中Ra和Rb各自独立地选自氢、烷基和芳烷基。
优选地，本发明涉及式(I)化合物、其药物可接受酸或碱加成盐、其立体化学异构体形式、其N-氧化物形式或其季铵盐，其中Het选自吡啶基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基和四氢呋喃基。
在进一步的优选实施方案中，本发明涉及式(I)化合物、其药物可接受酸或碱加成盐、其立体化学异构体形式、其N-氧化物形式或其季铵盐，其中各个R1和R2各自独立地选自氢；甲基；乙基；苯基；以及甲基与乙基，各自被选自苯基、苯氧基、二甲氨基、(苄基)(甲基)氨基、(环己基甲基)(甲基)氨基、吡啶基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基和四氢呋喃基的基团取代。
更优选地，R1和R2各自独立地选自氢和苯氧基乙基。最优选地，R1为氢且R2为苯氧基乙基。
在进一步的优选实施方案中，本发明涉及式(I)化合物、其药物可接受酸或碱加成盐、其立体化学异构体形式、其N-氧化物形式或其季铵盐，其中Z1和Z2各自独立地为CH或N；XA和XB各自独立地为共价键或C1-4烷基，其中一个二价-CH2-单元可被一个二价苯基单元取代，以及其中各XA和XB部分中的一个或多个氢原子被氧代基团取代；YA和YB各自独立地为选自叔丁基、NR1R2和Pir；R1和R2各自独立地选自氢；烷基；芳基与烷基，被选自芳基、芳氧基、Het和-NRaRb的基团取代，其中Ra和Rb各自独立地选自氢、烷基、芳基或芳烷基；Pir选自吡咯基；哌啶基；二吖庚因基；吗啉基；哌嗪基；1，2，3，4-四氢异喹啉基；7，9-二氮杂-二环[4.2.2]癸-3-烯基和异氮杂茚基；其中各个Pir-基团可任意地被选自下述基团中的一个或多个基团取代羟基；氧代；烷基；烷氧基羰基；芳氧烷基；一-芳氨基烷基；芳基；芳烷基；芳基链烯基；吡咯烷基；被1或2个烷基取代的呋喃基烷基；苯并呋喃基烷基；2，3-二氢-苯并[1，4]二氧基烷基；喹啉基烷基；苯并噻吩基烷基和吲哚基烷基，任意地被卤素取代；Het为选自下述基团的一环杂环基团吡啶基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基和四氢呋喃基；或两个相邻部分X和Y可一起稠合形成二价基团1，2，3，4-四氢-异喹啉基，任意地被氢、烷基、芳烷基、烷羰基、烷基磺酰基和吡咯烷基烷基取代；芳基为萘基或苯基，各自任意地被1、2或3个彼此独立的选自下述基团的取代基取代卤素、氰基、羟基和烷氧基。
在进一步的优选实施方案中，本发明涉及式(I)化合物、其药物可接受酸或碱加成盐、其立体化学异构体形式、其N-氧化物形式或其季铵盐，其中芳氧烷基为苯氧基乙基，芳基链烯基为2-甲基-3-苯基-烯丙基，以及异氮杂茚基被两个氧代部分取代形成异吲哚1，3-二酮基部分。
最特别地，本发明涉及4-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-2-[2-(2-苯氧基-乙基氨基)-乙基]-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-酮、其药物可接受酸或碱加成盐、其立体化学异构体形式、其N-氧化物形式或其季铵盐。
在本申请案的构架中，烷基为烷基为含1至6个碳原子的直链或支链饱和烃基；或含3至7个碳原子的环状饱和烃(环烷基)基；或连接至含1至6个碳原子的直链或支链饱和烃基的含3至7个碳原子的环状饱和烃基；其中各个基团可任意地被一个或多个选自下述基团的取代基取代卤素、氰基、羟基、氨基、氧代、羧基、硝基、硫基和甲酰基。优选地，烷基为甲基、乙基、丙基异丙基、丁基、叔丁基、环丙基、环戊基、环己基、环己基甲基和环己基乙基。
在本申请案的构架中，链烯基为进一步带有一个或多个双键的上述定义的烷基。优选地，链烯基为乙烯基和丙烯基。
在本申请案的构架中，卤素为选自氟、氯、溴和碘的取代基；以及多卤代烷基为含1至6个碳原子的直链或支链饱和烃基或含3至7个碳原子的环状饱和烃基，其中一个或多个碳原子被一个或多个卤原子取代。优选地，卤素为溴、氟或氯，且优选地，多卤代烷基为三氟甲基。
在本申请案的构架中，“本发明化合物”是指式(I)化合物、其药物可接受酸或碱加成盐、其立体化学异构体形式、其N-氧化物形式或其季铵盐。
药物可接受酸加成盐被定义为式(I)化合物可形成的治疗活性无毒酸加成盐形式。所述盐可通过利用适宜的酸处理碱形式的式(I)化合物获得，该酸例如无机酸，如氢卤酸，特别是氢氯酸、氢溴酸，硫酸，硝酸和磷酸；有机酸，如乙酸、羟基乙酸、丙酸、乳酸、丙酮酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对-甲苯磺酸、环氨基磺酸、水杨酸、对-氨基水杨酸和巴莫酸。
相反地，所述酸加成盐形式可通过利用适宜的碱处理转变成游离碱形式。通过利用适宜的有机或无机碱处理，将含酸性质子的式(I)化合物转变成其治疗活性无毒金属或胺加成盐形式(碱加成盐)。适宜的碱盐形式包括，如铵盐、碱金属和碱土金属盐，特别是锂、钠、钾、镁和钙盐，与有机碱形成的盐，例如乙二苄胺、N-甲基-D-葡糖胺、海巴胺(hybramine)类盐，以及与氨基酸形成的盐，例如精氨酸和赖氨酸类盐。
相反地，通过利用适宜的酸，可将酸加成盐形式转变成游离形式。
式(I)化合物的季铵盐定义成将式(I)化合物的碱性氮与适宜的季铵化试剂进行反应形成的化合物，其中季铵化试剂如任意取代的烷基卤、芳基卤或芳烷基卤，特别是甲基碘和苄基碘。也可以使用含有优良离去基团的其他反应物，如三氟甲磺酸烷基酯、甲磺酸烷基酯和对-甲苯磺酸烷基酯。季铵盐含有正电荷氮。药物可接受的抗衡离子包括氯、溴、碘、三氟乙酸根和乙酸根离子。
在本申请的框架中使用的术语加成盐也包括式(I)化合物及其盐能够形成的溶剂化物。这类溶剂化物如水合物及醇化物。
式(I)N-氧化物是指其中一个或几个氮原子被氧化成所谓的N-氧化物，特别是其中一个或多个叔氮(如哌嗪基或哌啶基基团)被N-氧化的N-氧化物的那些式(I)化合物。这类N-氧化物可通过无需深入技巧的技术人员获得；它们是式(I)化合物的明显替代物，这是由于这些化合物为代谢物，其通过人体摄取后氧化形成。一般公知，氧化通常是涉及药物代谢的第一步(Textbook of Organic Medicinal andPharmaceutical Chemistry，1977，pages 70-75)。一般也公知，化合物的代谢物也可替代化合物本身用药于人体，具有几乎相同的效果。
根据本技术领域将三价氮转变成N-氧化形式的公知方法，式(I)化合物可转变成对应的N-氧化物形式。所述N-氧化反应一般可通过将式(I)起始原料与适宜的有机或无机过氧化物反应而进行。适宜的无机过氧化物包括如过氧化氢，碱金属或碱土金属过氧化物，如过氧化钠、过氧化钾。适宜的有机过氧化物可包括过氧酸，例如苯过氧碳酸或卤代苯过氧碳酸，如3-氯苯过氧碳酸；过氧烷酸，如过乙酸；烷基过氧化氢，如叔丁基过氧化氢。适宜的溶剂为，如水；低级烷醇，如乙醇等；烃类，如甲苯；酮类，如2-丁酮；卤代烃，如二氯甲烷；以及这类溶剂的混合物。
这里使用的术语“立体化学异构体形式”是指式(I)化合物具有的所有可能的异构体形式。除非另外提到或指出，化合物的化学命名代表了全部可能的异构体形式的混合物，所述混合物包括含基本分子结构的全部非对映异构体和对映体。更特别地，立体中心可具有R-或S-构型；在二价环状(部分)饱和基团上的取代基可具有顺式-或反式-构型。含有双键的化合物可在所述的双键上具有E或Z-立体化学。式(I)化合物的立体化学异构体形式明显地包含在本发明范围之内。
根据CAS命名规则，当已知绝对构型的两个立体中心存在与一个分子中时，R或S描述符指定(基于Cahn-iNgold-Prelog顺序原则)至最低编号手性中心，即参考中心。利用相对描述符[R*，R*]或[R*，S*]表示第二立体中心的构型，其中R*总是被指定为参考中心，且[R*，R*]表示具有相同手性的中心，以及[R*，S*]表示具有不同手性的中心。例如，如果分子中的最低编码手性中心具有S构型且第二中心为R，那么立体描述符就被指定为S-[R*，S*]。如果使用“α”和“β”，那么含最低环编号的环系中的非对称碳原子上最高优先取代基的位置总是不定地位于环系所确定的平均平面(mean plane)的“α”位置。相对于在参考原子上的最高优先取代基的位置，环系中的其它非对称碳原子上的最高优先取代基(式(I)化合物中的氢原子)的位置，如果其位于环系确定的平均平面的同侧，则被指定为“α”，如果位于环系确定的平均平面的另一侧，则被指定为“β”。
本发明也包括本发明药理活性化合物的衍生化合物(通常称为“前药”)，其可在体内分解而得到本发明化合物。与其分解所得到的化合物相比，前药对靶向受体的功效通常要低一些(但不总是)。但是，当所需化合物的物理或化学性能使其用药困难或无效时，前药特别有用。例如，所需化合物可能只有不良的溶解性，其可能通过粘膜上皮不良地传送，或者可能具有无需的短血浆半衰期。前药的其它讨论可参见Stella，V.J.et al.，″Prodrugs″，Drug Delivery Systems，1985，pp.112-176及Drugs，1985，29，pp.455-473。
本发明药理活性化合物的前药形式一般为式(I)化合物、其药物可接受酸或碱加成盐、其立体化学异构体形式及其N-氧化物形式，其含有可酯化或酰胺化的酸基团。这类酯化酸基团包括式-COORx基，其中Rx为C1-6烷基、苯基、苄基或下述基团任一 酰胺化基团包括式-CONRyRz，其中Ry为H、C1-6烷基、苯基或苄基，且Rz为-OH、H、C1-6烷基、苯基或苄基。含氨基的本发明化合物可利用酮或醛入甲醛衍生出Mannich碱。该碱在水溶液中通过一级动力学水解。
在本申请案的构架中，本发明化合物是指式(I)化合物、其药物可接受酸或碱加成盐、其立体化学异构体形式、其N-氧化物形式及其前药。
在本申请案的构架中，一种元素，特别是当提及有关式(I)化合物时，包括该元素的全部同位素及同位素混合物，不论是天然存在或是合成产生的，不论是天然丰富或是以富含同位素形式。特别地，当提及氢时，其是指1H、2H、3H及其混合物；当提及碳时，其是指11C、12C、13C、14C及其混合物；当提及氮时，其是指13N、14N、15N及其混合物；当提及氧时，其是指14O、15O、16O、17O、18O及其混合物；当提及氟时，其是指18F、19F及其混合物。
因此，本发明化合物也包括一种或多种元素的一种或多种同位素及其混合物，包括放射性化合物，也称为反射性标记化合物，其中一种或多种放射性原子已经被一种放射性同位素替代。术语“放射性标记化合物”是指式(I)任意化合物、其N-氧化物形式、其药物可接受加成盐或其立体化学异构体形式，其包含至少一个放射性原子。例如，化合物可利用正电子或γ放射的放射性同位素标记。对于放射性配体-结合技术(膜受体测定法)3H-原子或125I-原子是被取代的选择。对于成像，最常用的正电子放射(PET)放射性同位素为11C、18F、15O和13N，其全部由加速器生成，且分别具有20、100、2和10分钟的半衰期。由于这些放射性同位素的半衰期如此之短，其只适合现场加速器用于生产的情形，所以限制了其用途。最广泛使用的放射性同位素为18F、99mTc、201Tl和123I。这些放射性同位素的处理、其生产、分离及其在分子中的掺混为本领域技术人员所公知。
特别地，放射性原子选自氢、碳、氮、硫、氧和卤原子。优选地，放射性原子选自氢、碳和卤原子。
特别地，放射性同位素选自3H、11C、18F、122I、123I、125I、131I、75Br、76Br、77Br和82Br。优选地，放射性同位素选自3H、11C和18F。
制备本发明化合物可一般地通过一些列步骤制备，各个步骤都是本领域技术人员公知的。特别地，三唑酮、四唑酮和咪唑衍生物可根据下述合成方法制备。
三唑酮衍生物的合成方法A
起始氨基或苯胺基衍生物与[(二甲基-氨基)亚甲基]-肼羧酸乙酯的反应可在方便的温度下，通过常规加热或在微波照射下，于极性非质子溶剂如乙腈中进行一段时间，以保证反应完全，典型地在微波照射下，于180℃下反应20分钟。
Hal-XB-YB中的Hal-基是指卤原子，如Cl、Br或I。烷基化反应a)可在非质子极性溶剂如乙腈、DMF或二烷中，在存在无机或有机碱如K2CO3、Na2CO3、Cs2CO3、NaH、Et3N、BTPP或PS-TBD条件下，在方便温度，微波照射或常规加热下进行。
当XB为芳基环，Hal为Br或I原子或适宜的基团如CF3SO3，钯偶合反应b)在下述条件下进行在非质子溶剂如甲苯或二烷中；在存在钯催化剂如Pd(AcO)2或Pd(dba)3条件下；在存在碱如CS2CO3或t-BuONa及配体如BINAP或Xantphos条件下；在方便的温度，通过常规加热或微波照射一段时间，以保证反应完全。另外，铜偶合反应也可用于制备芳基衍生物。在后一种情况下，Hal为Br或I原子或适宜的基团如B(OH)2。反应在下述条件下进行在非质子溶剂如二氯乙烷中；在存在铜化合物如Cu(AcO)2条件下；催化剂量或当量；在存在适宜的配体如吡啶的条件下；以及在方便温度，微波照射或常规加热下进行。此外，无机碱如K3PO4也可加入到反应中。
方法B
在上述流程中，Z为方法A中的卤原子或羟基基团。烷基化反应a)钯或铜偶合反应b)可根据方法A描述的相同方法进行。在Z＝OH的情况下，可使用Mitsunobu-型反应而获得所需化合物。由此，对应的醇和所需三唑酮中间体可在存在氮杂碳酸二叔丁酯、DEAD或DIAD，以及任意支撑在聚合物上的三苯基膦的条件下，于非质子溶剂如二氯甲烷中进行。
四唑酮衍生物的合成 上述所需四唑酮中间体可通过文献中描述的一种或两种方法获得(Biorg.Med.Chem.Lett.1999，1251-1254及J.Med.Chem.1986，29，2290-2297)。接着的烷基化反应或与所需中间体的钯/铜偶合反应可在三唑酮-方法A所示的相同条件下进行。
咪唑酮衍生物的合成 所需的咪唑酮中间体可根据本领域任何技术人员均公知的方法，在三个步骤中获得。在适宜的非质子溶剂如乙酸乙酯或乙腈中，通过加热反应物一段时间以使反应完全，取代CDI的两个咪唑。在方便的温度下，通过常规加热或在微波下照射，在水合酸性条件下，如10％盐酸水溶液，加热产物，可使得中间体进一步环化。接着的烷基化反应或与所需中间体的钯/铜偶合反应可在三唑酮-方法A所示的相同条件下进行。
式(I)中间体化合物，其中至少YA和YB任一选自烷基；卤素；甲酰基；氨基基；吗啉基；烷基-SO3-；氰基；羟基；烷氧基羰基，特别是乙氧羰基和叔丁氧羰基(t-BOC)；芳烷氧基羰基，特别是苄氧羰基；以及烷氧基，特别是甲氧基，也形成了本发明的一部分。
根据本领域任何技术人员均公知的方法，可将存在于中间体化合物中的不同YA和YB基团转化成存在于式(I)最终化合物中的不同YA和YB。
药理学本发明化合物，特别是式(I)化合物、其药物可接受酸或碱加成盐、其立体化学异构体形式、其N-氧化物形式或其季铵盐，令人惊讶地显现出其对α2-肾上腺素能受体，特别是对α2C-肾上腺素能受体具有结合亲合力，尤其可用作拮抗剂。
鉴于上述效力，本发明化合物适于预防和/或治疗疾病，其中α2-肾上腺素能受体的拮抗性，特别是α2C-肾上腺素能受体的拮抗性具有治疗用途。具体地，本发明化合物可用于治疗和/或预防下述疾病●中枢神经系统疾病，包括●情绪障碍，包括特别主要的抑郁症、有或无精神特征的忧郁、紧张性精神分裂症特征、忧郁特征、产后开始的非典型特征及在复发后发作情形有或无季节模式的忧郁症、心境恶劣障碍、双极I情感障碍、双极II情感障碍、循环情感性精神障碍、复发性短暂抑郁症、混合型情感障碍、无特别指定的双极情感障碍、由于一般健康情形的情绪障碍、物质引发的情绪障碍、无特别指定的情绪障碍、季节性情感障碍及经前烦躁不安障碍。
●焦虑症障碍，包括恐慌发作、广场恐怖症、无广场恐怖症的恐慌障碍、无恐慌障碍病史的广场恐怖症、特定的恐惧症、社交恐惧症、强迫观念与强迫行为的障碍、创伤后的压力障碍、急性压力障碍、一般性焦虑症、由于一般健康情形的焦虑症、物质引发的焦虑症及无特别指定的焦虑症。
●与忧郁和/或焦虑有关的压力相关障碍，包括急性压力反应、调整障碍(短暂忧郁性反应、长期忧郁性反应、混合焦虑和忧郁反应、其它情绪显著干扰的调整障碍、行为显著干扰的调整障碍、情绪和行为混合干扰的调整障碍、无其它特定显著征兆的调整障碍)及严重压力的其它反应。
●痴呆症、健忘症及无其它特别指定的辨认障碍，尤其是由退化性障碍损伤、创伤、感染、血管疾病、毒素、缺血症、维他命缺乏或内分泌障碍引起的痴呆症，或者由酒精或硫胺缺乏引起的健忘，单纯性疱疹脑炎及其它边缘脑炎造成的两侧颞叶伤害、缺氧症/低血糖/严重抽搐及手术后神经元损伤、退化障碍、血管疾病或室III周围的病理等原因造成的痴呆症。
●因为其它健康情形引起的辨认受损的辨认障碍。
●个性障碍，包括类似妄想狂个性障碍、精神分裂症个性障碍、精神分裂型个性障碍、不擅社交个性障碍、边缘型个性障碍、戏剧性个性障碍、自恋型个性障碍、回避性个性障碍、依赖性个性障碍、强迫观念与强迫行为个性障碍及无特别指定的个性障碍。
●由不同原因引起的分裂情感性精神障碍，包括框造型、忧郁型、混合型、类似妄想狂型、错乱、紧张、未分化及残留型精神分裂症的分裂情感性精神障碍，精神分裂症样的障碍，分裂情感性精神障碍，妄想性精神障碍，短暂精神障碍，分享性精神障碍，物质引发的精神障碍及无特别指定的精神障碍。
● 能运动、不能运动-僵硬综合征、运动障碍和药物引发的帕金森氏症、Gilles de Ia Tourette综合征及其症状、震颤、舞蹈病、肌阵挛、抽搐和肌张力障碍。
●注意力缺乏/活动过度障碍(ADHD)。
●帕金森氏症、药物引发的帕金森氏症、脑炎后的帕金森氏症、进行性核上瘫痪、多发性系统萎缩症、皮质基底变性、帕金森氏症-ALS痴呆并发症及基底神经节钙化。
●早期或晚期开始且具有忧郁情绪的阿尔茨海姆氏症。
●痴呆且心智迟钝的行为干扰及行为障碍，包括不安宁及兴奋。
●锥体外运动障碍。
●唐氏综合征。
●静坐不能。
●饮食障碍，包括神经性厌食、非典型神经性厌食、神经性暴食症、非典型神经性暴食症、与其它心理干扰相关的过度饮食、与其它心理感染相关的呕吐及非指定饮食障碍●AIDS-相关的痴呆症。
●慢性疼痛情形，包括神经性疼痛、炎症性疼痛、癌症疼痛及手术后疼痛，包括牙科手术。这些适应症也包括急性疼痛骨骼肌肉疼痛、后背疼痛、上肢体疼痛、纤维肌痛和面肌痛综合征、口面疼痛、腹痛、假性头痛、抽搐疼痛和非典型面通、神经根部损伤和蛛网膜炎、老年性疼痛、中枢疼痛及炎症性疼痛。
●神经变性疾病，包括阿尔茨海姆氏症、亨廷顿舞蹈病、Creutzfeld-Jacob症、Pick氏症、脱髓鞘障碍如多发性硬化症和ALS、其它神经病和神经痛、多发性硬化症、肌萎缩性侧索硬化、中风及头创伤。
●上瘾障碍，包括●有或无生理依赖的物质依赖或滥用，特别是其中物质是酒精、安非他明、安非他明类物质、咖啡因、大麻、可卡因、迷幻药、吸入剂、烟碱、鸦片、苯环己哌啶、苯环己哌啶类化合物、镇痛-催眠剂、苯并二吖庚因和/或其它物质，特别是用于处理戒除上述物质及酒精戒除精神狂乱。
●特别是由酒精、安非他明、咖啡因、大麻、可卡因、迷幻药、吸入剂、烟碱、鸦片、苯环己哌啶、镇痛剂、催眠药、抗焦虑剂及其它物质引发的情绪障碍。
●特别是由酒精、安非他明、咖啡因、大麻、可卡因、迷幻药、吸入剂、烟碱、鸦片、苯环己哌啶、镇痛剂、催眠药、抗焦虑剂及其它物质引发的焦虑障碍及有焦虑障碍的适应障碍。
●戒烟。
●体重控制，包括肥胖症。
●睡眠障碍及干扰，包括●睡眠异常和/或以睡眠异常为主的睡眠障碍、与其它心智障碍相关的睡眠障碍、由一般健康情形引起的睡眠障碍及物质引发的睡眠障碍。
●生理节奏韵律障碍。
●改善睡眠质量。
●性功能障碍，包括性欲障碍、性勃起障碍、性高潮障碍性疼痛障碍、由一般健康情形引起的性功能障碍、物质引发的性功能障碍及无特别指定的性功能障碍。
因此，本发明涉及适用作药物的式(I)化合物、其药物可接受酸或碱加成盐、其立体化学异构体形式、其N-氧化物形式或其季铵盐。
本发明也涉及本发明化合物用于制备治疗和/或预防中枢神经系统疾病、情绪障碍、焦虑症、与抑郁和/或焦虑有关的压力相关疾病、认知障碍、个性障碍、精神分裂症、帕金森氏症、阿尔茨海姆氏痴呆、慢性疼痛疾病、神经变性疾病、上瘾障碍、情绪障碍及性功能障碍的药物的用途。
本发明化合物可与目前已有或正在研制或未来可变成供应的抗抑郁剂、抗焦虑剂和/或抗精神病药结合，用作附加治疗和/或预防上列疾病，特别是改善作用的功效和/或作用启动。本发明化合物及其它药剂可以组合制剂的方式存在，供同时、分开或依次使用，用于预防和/或治疗忧郁和/或焦虑。这种组合制剂可以如双包装形式存在。当然，本发明化合物及其它药剂可以作为分开的药物组合物，同时或依次用药。
因此，本发明也涉及本发明化合物与一种或多种其它选自抗抑郁剂、抗焦虑剂和抗精神病药的其它化合物结合，作为附加治疗的用途。
适宜的抗抑郁剂类型包括去甲肾上腺素再摄取抑制剂、选择性血清素再摄取抑制剂(SSRI′s)、单胺氧化酶抑制剂(MAOI′s)、单胺氧化酶反向抑制剂(RIMA′s)、血清素和去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI′s)、去甲肾上腺素激活和特定血清素激活抗抑郁剂(NaSSA′s)、促肾上腺皮质激素释放因子(CRF)拮抗剂、α-肾上腺素受体拮抗剂及非典型抗抑郁剂。
去甲肾上腺素再摄取抑制剂的适宜实例包括阿密曲替林、氯米帕明、多虑平、丙咪嗪、三甲丙咪嗪、阿莫平(amoxapine)、去甲丙咪嗪、马普替林、去甲替林、普特林(protriptyline)、瑞波丁(reboxetine)及其药物可接受盐。
选择性血清素再摄取抑制剂的适宜实例包括氯苯氧丙胺、氟瓦胺(fluvoxamine)、巴瑞丁(paroxetine)、赛特林(sertraline)及其药物可接受盐。
单胺氧化酶抑制剂的适宜实例包括闷可乐、苯乙肼、强内心百乐明、赛列林(selegiline)及其药物可接受盐。
单胺氧化酶反向抑制剂的适宜实例包括莫罗平(moclobemide)及其药物可接受盐。
血清素和去甲肾上腺素再摄取抑制剂的适宜实例包括维拉费(venlafaxine)及其药物可接受盐。
非典型抗抑郁剂的适宜实例包括丁胺苯丙酮、锂、涅发冬(nefazodone)、特洛冬(trazodone)、乙氧苯氧甲吗啉、西布特(sibutramine)及其药物可接受盐。
其它适宜的抗抑郁剂包括阿地那兰(adinazolam)、阿拉普(alaproclate)、阿密丁(amineptine)、阿密曲替林/利眠宁组合、阿地巴(atipamezole)、阿瑞密(azamianserin)、巴新那(bazinaprine)、贝福林(befuraline)、必芬兰(bifemelane)、必诺林(binodaline)、必本莫(bipenamol)、普发洛(brofaromine)、布普平(bupropion)、卡瑞隆(caroxazone)、赛瑞兰(cericlamine)、西纳普(cianopramine)、西莫多(cimoxatone)、西大普(citalopram)、克灭普(clemeprol)、克瓦胺(clovoxamine)、大必尼(dazepinil)、二甲基乙醇胺、地灭林(demexiptiline)、地本平(dibenzepin)、多赛宾(dothiepin)、地多巴(droxidopa)、英涅新(enefexine)、伊大兰(estazolam)、伊多东(etoperidone)、芬莫丁(femoxetine)、芬加冰(fengabine)、费洛胺(fezolamine)、福特新(fluotracen)、伊达(idazoxan)、英达冰(indalpine)、英洛新(indeloxazine)、伊普多(iprindole)、列普林(levoprotiline)、利多丁(litoxetine)、罗费普(lofepramine)、灭地胺(medifoxamine)、灭大普(metapramine)、灭特林(metralindole)、米赛灵(mianserin)、米那西(milnacipran)、米那普(minaprine)、米特冰(mirtazapine)、莫瑞林(monirelin)、涅普特(nebracetam)、涅富潘(nefopam)、烟肼酰胺、诺米芬(nomifensine)、诺福丁(norfluoxetine)、欧洛林(orotirelin)、欧福新(oxaflozane)、必那潘(pinazepam)、比林多(pirlindone)、必地林(pizotyline)、瑞坦新(ritanserin)、洛力普(rolipram)、赛洛麦(sercloremine)、赛地林(setiptiline)、西布特(sibutramine)、酥布胺(sulbutiamine)、酥比瑞(sulpiride)、坦尼洛(teniloxazine)、赛瑞林(thozalinone)、赛莫灵(thymoliberin)、地涅丁(tianeptine)、地卡冰(tiflucarbine)、多芬新(tofenacin)、多苏平(tofisopam)、多洛东(toloxatone)、多莫丁(tomoxetine)、瓦瑞力(veralipride)、维快林(viqualine)、瑞灭丁(zimelidine)和洛灭平(zometapine)及其药物可接受盐，以及St.John′s wort herb，或Hypericumperforatum，或其提取物。
适宜的抗焦虑剂包括苯并二吖庚因和5-HT1A受体激动剂或拮抗剂，特别是5-HT1A部分激动剂、促肾上腺皮质激素释放因子(CRF)拮抗剂、具有蝇蕈碱类胆碱能活性的化合物和作用于阳离子通道的化合物。除了苯并二吖庚因之外，其它适宜的抗焦虑剂为非苯并二吖庚因镇静-催眠剂如洛必定(zolpidem)；情绪稳定剂如克巴兰(clobazam)、加巴丁(gabapentin)、拉莫吉(lamotrigine)、罗瑞力(loreclezole)、欧卡冰(oxcarbamazepine)、苯并二唑基二甲基戊烯醇及维加巴(vigabatrin)；以及巴比妥酸盐。
适宜的抗精神病剂选自乙酰吩嗪，特别是其苹果酸盐；阿兰地莫(alentemol)，特别是氢溴酸盐；阿帕丁(alpertine)；氮哌酮；贝拉平(batelapine)，特别是马来酸盐；苯哌唑酮；本心多(benzindopyrine)，特别是盐酸盐；溴苯嗪酮；普派多(bromperidol)；布他拉莫，特别是盐酸盐；布他哌嗪；丙酰吩嗪，特别是马来酸盐；卡特林(carvotroline)，特别是盐酸盐；氯丙嗪；克普力(chlorprothixene)；新派瑞(cinperene)；新特酰胺(cintriamide)；克洛马(clomacran)，特别是磷酸盐；氯哌噻吨；氯比莫(clopimozide)；氯比兰(clopipazan)，特别是甲磺酸盐；氯比酮(cloroperone)，特别是盐酸盐；氯噻平；氯噻酰胺(clothixamide)，特别是马来酸盐；氯氮平；环丙吩嗪，特别是盐酸盐；氟哌啶；依他唑酯，特别是盐酸盐；芬尼密(fenimide)；氟心多(flucindole)；氟灭平(flumezapine)；氟吩嗪，特别是癸酸盐、庚酸盐和/或盐酸盐；氟必隆(fluspiperone)；氟比林(fluspirilene)；氟特林(flutroline)；吉佛特林(gevotroline)，特别是盐酸盐；氟哌酰胺；氟哌丁苯；伊罗比东(iloperidone)；依密多林(imidoline)，特别是盐酸盐；兰派隆(lenperone)；克赛平；马赛丁(mazapertine)，特别是琥珀酸盐；灭梭达(mesoridazine)；灭地平(metiapine)；米兰隆(milenperone)；密力丁(milipertine)；莫力冬(molindone)，特别是盐酸盐；那瑞诺(naranol)，特别是盐酸盐；尼氟莫(neflumozide)，特别是盐酸盐；欧卡比冬(ocaperidone)；欧兰平(olanzapine)；欧司派瑞(oxiperomide)；本福多(penfluridol)；本地平(pentiapine)，特别是马来酸盐；羟哌氯丙嗪；哌迷清；必诺平(pinoxepin)，特别是盐酸盐；必潘隆(pipamperone)；哌乙酰嗪；哌普嗪(pipotiazine)，特别是棕榈酸盐；必快冬(piquindone)，特别是盐酸盐；普鲁氯嗪，特别是依地酸盐；氯吡嗪，特别是马来酸盐；普马嗪，特别是盐酸盐；快地平(quetiapine)；瑞莫地(remoxipride)；瑞比冬(risperidone)；瑞卡洛(rimcazol)，特别是盐酸盐；氯氟哌醇，特别是盐酸盐；赛丁多(sertindole)；赛多隆(setoperone)；司必派隆(spiperone)；舒必利；甲硫哒嗪；氨砜噻吨；梭瑞心(thorazine)；地比冬(tioperidone)，特别是盐酸盐；地司比隆(tiospirone)，特别是盐酸盐；三氟啦嗪，特别是盐酸盐；三氟哌啶醇；三氟丙嗪；瑞普西冬(ziprasidone)，特别是盐酸盐；以及它们的混合物。
药物组合物本发明也涉及一种药物组合物，其包含药物可接受载体或稀释剂及作为活性成分的本发明化合物，特别是式(I)化合物、其药物可接受酸或碱加成盐、其立体化学异构体形式、其N-氧化物形式或其季铵盐。
本发明化合物，特别是式(I)化合物、其药物可接受酸或碱加成盐、其立体化学异构体形式、其N-氧化物形式或其季铵盐，或其任何亚群或其组合，可制成适于给药目的的各种药物形式。可以全部列举的合适的组合物通常是用于系统给药。
为了制备本发明药物组合物，将作为活性成分的有效量特定化合物，任意地为其加成盐形式，与药物可接受载体密切混合，其中所述载体可根据服药所需的制剂形式而具有多种不同的形式。这些药物组合物适宜为单元给药形式，特别适于口服、直肠、经皮、非肠道注射或吸入用药。例如，在制备口服给药形式的组合物时，在口服液体制剂如悬浮液、糖浆、酏剂、乳液和溶液情况下，可使用任何通常的药物介质，如水、乙二醇、油类、醇类等；在粉剂、丸剂、胶囊和片剂情况下，可使用固体载体如淀粉、蔗糖、高岭土、稀释剂、润滑剂、粘结剂、崩解剂等。由于用药方便，片剂和胶囊代表了最有利的口服给药单元形式，此时明显是使用固体药物载体。对于非肠道组合物，载体通常包括无菌水，至少是大部分，尽管可包括其它成分如帮助溶解。如制备注射溶液，载体可包括盐水溶液、葡萄糖溶液或盐水和葡萄糖溶液的混合物。制备注射乳液可使用适宜的液体载体、悬浮剂等。也包括能够在使用之前迅速可转化成液体形式制剂的固体形式制剂。在适于经皮给药的组合物中，载体任意地包括穿透增强剂和/或适宜的湿润剂，任意地与少量的适宜添加剂混合，其中添加剂不会在皮肤上引起明显的有害作用。所述添加剂可促进用药至皮肤和/或有助于制备是哦需组合物。这些组合物可以多种方式给药，如经皮贴布、点剂、软膏。
为了用药容易且剂量一致，特别有利于将上述药物组合物制成单元给药形式。这里使用的单元给药形式是指适用于单位剂量的物理分离单元，各单元含有预先确定的活性成分量，其经计算使其与所需的药物载体结合后产生所需的治疗效果。这类单元给药形式的实例包括片剂(包括刻痕或包衣片剂)、胶囊、丸剂、粉剂包、薄片剂、栓剂、注射溶液或悬浮液等，以及其分离的多重剂型。由于本发明化合物是有效的口服用药多巴胺拮抗剂，所以含有该化合物的药物组合物特别有利于口服给药。
本发明也涉及一种药物组合物，该组合物包含本发明化合物及一种或多种选自抗忧郁剂、抗焦虑剂和抗精神病剂的其它化合物；本发明还涉及将该组合物用于制备特别是治疗忧郁和/或焦虑以改善作用的功效和/或作用启动的用途。
下列实施例用于说明而不是要限制本发明的范围。
实验部分A.中间体化合物的制备下文“RT”表示室温，“CDI”表示1，1′-羰基二咪唑，“DBPE”表示二异丙基醚，“MIK”表示甲基异丁基酮，“BINAP”表示[1，1′-联萘]-2，2′-二基双[二苯基膦]，“NMP”表示1-甲基-2-吡咯烷酮，“Pd2(dba)3”表示三(二亚苄基丙酮)二钯，“BTTP”表示1，1′，1″-[(1，1-二甲基乙基)亚氨次膦基]三-吡咯烷酮，“Xantphos”表示(9，9-二甲基-9H-氧杂蒽-4，5-二基)双[二苯基-膦，“HATU”表示1-[双(二甲氨基)亚甲基]-1H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶3-氧化物六氟盐酸盐，以及“DMF”表示N，N-二甲基甲酰胺。
实施例A1a-1.制备中间体化合物1 将4-(4-溴苯基)-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮(0.002mol)、4-碘-1-哌啶羧酸的1，1-二甲基乙基酯(0.003mol)和Cs2CO3(0.004mol)于CH3CN(7ml)中混合物在微波照射下，在150℃下加热10分钟，再在180℃下10分钟。过滤所得固体并蒸发溶剂。利用CH2Cl2，再利用CH2Cl2/CH3OH(98/2)，经滤纸纯化残留物，收集所得固体。产量0.25g中间体化合物1(30％)。
b.制备中间体化合物2 将中间体化合物1(0.00106mol)、氰化锌(0.00064mol)和Pd(PPh3)4(0.000088mol)于脱氧DMF(5ml)中的混合物在微波照射下，于150℃下加热10分钟，然后过滤所得固体并蒸发溶剂。利用CH2Cl2/CH3OH(98/2)和CH2Cl2/CH3OH(96/4)在硅胶上柱色谱法纯化残留物，然后收集所需固体。产量0.235g中间体化合物2(60％)。
c.制备中间体化合物3(去除t-BOC) 将中间体化合物2(0.00064mol)于三氟乙酸(0.5ml)和CH2Cl2(2ml)中的混合物在室温下搅拌1小时，加入饱和Na2CO3溶液。分离有机层，干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发溶剂。产量0.124g中间体化合物3(72％)。
d.制备中间体化合物4
将中间体化合物3(根据A1.c制得)(0.00046mol)、2-甲基-3-苯基-2-丙醛(0.00092mol)和NaBH(OAc)3(0.00092mol)于1，2-二氯乙烷(3ml)中的混合物在微波照射下，于100℃下加热10分钟，然后加入饱和NH4Cl溶液。分离有机层，干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发溶剂。多支管收集(真空)纯化残留物(洗脱梯度CH2Cl2/CH3OH 98/2，96/4)，通过捕集和释放进一步纯化。收集产物馏分并蒸发溶剂。产量0.014g中间体化合物4(8％)。
e.制备中间体化合物5 将中间体化合物4(0.0005mol)于三氟甲烷磺酸酐(1ml)和乙醇(4ml)中的混合物搅拌并回流18小时，然后将反应混合物注入到饱和Na2CO3溶液(10ml)中，利用CH2Cl2萃取。分离有机层，干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发溶剂。利用多支管(洗脱梯度CH2Cl2/EtOAc 4/1，1/1)过滤残留物。收集产物馏分并蒸发溶剂。产量0.079g中间体化合物5(35％)。
f.制备中间体化合物6
在-78℃下将DIBAL(0.00045mol；1.0M，于甲苯中)加入到中间体化合物5(0.00018mol)于无水甲苯(2ml)中的混合物中，然后将反应混合物冷却至室温，在室温下搅拌30分钟。加入CH2Cl2/CH3OH(1/1)，利用饱和NH4Cl溶液(0.5ml)骤冷过量的起始原料DIBAL-H。硅藻土过滤所得固体，然后干燥(Na2SO4)有机滤液，蒸发溶剂。产量0.078g中间体化合物6(100％，在无需进一步纯化下将其用于下一反应步骤)。
实施例 A2a.制备中间体化合物27 将1，1-二甲基乙基-4-哌啶基氨基甲酸酯(0.0349mol)、2-甲基-3-苯基-2-丙醛(0.0268mol)和NaBH(OAc)3(0.0349mol)于二氯乙烷(130ml)和分子筛(4)(q.s.)中的混合物在室温下搅拌过夜，然后在硅藻土上过滤反应混合物。利用10％NH4Cl溶液处理滤液，利用EtOAc萃取。分离有机层，干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发溶剂。产量11.44g中间体化合物27(99％)。
b.制备中间体化合物28
将三氟乙酸(23.6ml)滴加到中间体化合物27(0.014mol)于冰水浴冷却的CH2Cl2(100ml)的溶液中。在0℃至室温下搅拌反应混合物2小时，然后利用50％NaOH溶液碱金属化，并萃取。分离有机层，干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发溶剂至干。产量2.72g中间体化合物28(84％)。
c.制备中间体化合物7 在微波照射下，将中间体化合物28(0.005mol)和[(二甲氨基)亚甲基]-肼羧酸乙酯(0.010mol)于CH3CN(20ml)中的混合物在180℃下加热20分钟，然后蒸发溶剂，利用二乙基醚洗涤所得残留物。产量1.400g中间体化合物7(94％)。
d.制备中间体化合物8 在微波照射下，将中间体化合物7(0.00084mol)、4-溴苯甲酸甲酯(0.00126mol)、Pd2(dba)3(0.000042mol)、BINAP(0.000126mol)和t-BuONa(0.00126mol)于脱氧甲苯(3ml)中的混合物在175℃下加热15分钟，然后加入CH2Cl2和10％NH4Cl溶液。分离有机层，干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发溶剂。利用多支管(真空)(洗脱梯度CH2Cl2/EtOAc 4/1，2/1)纯化残留物。收集产物馏分并蒸发溶剂。产量0.107g中间体化合物8(29％)。
实施例A3制备中间体化合物9 在微波照射下，将根据A1.f制得的中间体化合物 (0.0001 0mol)和MnO2(0.00050mol)于二氯乙烷(1ml)中的混合物在120℃下加热10分钟。在硅藻土上过滤固体，利用CH2Cl2洗涤，然后蒸发溶剂。产量0.037g中间体化合物9(92％)。
实施例A4a.制备中间体化合物13 在微波照射下，将根据实施例A1.c制得的中间体化合物 (0.0015mol)、(2-溴乙氧基)苯(0.00165mol)和K2CO3(0.0030mol)于CH3CN(10ml)中的混合物在120℃下加热10分钟，然后加入CH2Cl2。过滤所得固体，蒸发溶剂。最后，利用乙醚洗涤所得残留物。产量0.392g中间体化合物13(57％)。
b.制备中间体化合物10 将CO(气体)吹入到中间体化合物13(根据A4.a制得)(0.00022mol)、NaHCO2(0.00033mol)和Cl2Pd(PPh3)2(0.000009mol)于DMF(5ml)中的混合物中，然后将反应混合物加热至110℃，此时CO(气体)继续吹入。加入额外的NaHCO2(2 x q.s.)和Cl2Pd(PPh3)2(2 xq.s.)，混合物在110℃下加热2小时，此时CO(气体)继续吹入。蒸发溶剂，将残留物收集在CH2Cl2中。在硅藻土上过滤固体，蒸发溶剂。多支管(真空)(洗脱梯度CH2Cl2/CH3OH 96/4)纯化所得残留物。收集产物馏分并蒸发溶剂。产量0.081g中间体化合物10(91％)。
实施例A5a.制备中间体化合物11 将N-[4-[4-(4-甲氧基苯基)-1-哌嗪基]苯基]肼甲酰胺(根据WO94/18978的说明制备，在此包括其内容)(0.001mol)和甲酰亚胺(0.029mol)于DMSO(10ml)中的混合物在160℃下加热2小时。冷却后，将反应混合物注入到MIK和DIPE的混合物中。过滤沉淀，利用于DMF中的活性碳处理。过滤后，产物结晶，过滤产物并干燥。产量1g中间体化合物11(28％)。
b.制备中间体化合物12 在微波照射下，将中间体化合物11(根据A5.a制得)(0.001mol)，4-碘-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙基酯(0.002mol)和BTPP(0.002mol)于CH3CN(3.5ml)中的混合物在120℃下加热20分钟，利用CH3CN洗涤收集的固体，然后由短开口管柱层析法纯化(洗脱液1CH2Cl2/EtOAc4/1，1/1；洗脱液2CH2Cl2/2-丙酮1/1)。收集产物馏分并蒸发溶剂。产量0.12Og中间体化合物12(22％)。
实施例 A6a.制备中间体化合物26 向1，2-二氢-5H-1，2，4-三唑-3-酮(5.74mmol)于甲苯(70ml)中的混合物中加入α，α-二苯基苯甲醇(4.7mmol)和对-甲苯磺酸(1.91mmol)。在氮气气氛下，利用Dean-Stark分离器回流加热反应20小时。冷却溶液，并利用2％NaHCO3水溶液骤冷，利用CH2Cl2(3x100ml)萃取。分离有机层，干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发溶剂。柱色谱法纯化(洗脱液CH2Cl2/MeOH 9/1)残留物。产量925mg中间体化合物26(60％)。
b.制备中间体化合物39
向中间体化合物26(2.446mmol)于DMF(2ml)中的混合物中加入NaH(4.077mmol)。在室温下搅拌反应30分钟，然后加入2-(3-溴丙基)-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮(2.70mmol)，在90℃下加热反应20小时。蒸发溶剂，柱色谱法纯化(洗脱液CH2Cl2/CH3OH 9/1)产物。收集选择的馏分，并蒸发其溶剂。产量940mg中间体化合物39(75％)。
c.制备中间体化合物58 将中间体化合物39(0.972mmol)于TFA/H2O/CH2Cl2(1∶1∶1)(10ml)中的混合物在60℃下搅拌20小时。去除溶剂，柱色谱法纯化(洗脱液CH2Cl2/CH3OH 9/1)产物。收集选择的馏分，并蒸发其溶剂。产量265mg中间体化合物58(100％)。该粗产物可在无需进一步纯化下用于下一步骤。
d.制备中间体化合物59
向中间体化合物58(0.0367mmol)于CH2Cl2(4ml)中的混合物中加入PS-PPh3(0.0734mmol)和1，1-二甲基乙基4-(羟甲基)-1-哌啶羧酸酯(0.5505mmol)。搅拌反应5分钟。然后加入双(1，1-二甲基乙基)二氮烷二羧酸酯(0.05505mmol)，反应在室温下搅拌3小时。过滤树脂并蒸发滤液溶剂。柱色谱法纯化(洗脱液CH2Cl2/MeOH 9/1)产物。收集选择的馏分，并蒸发其溶剂。利用CH2Cl2/三氟乙酸8/2处理残留物，蒸发溶剂。产量25mg中间体化合物59(100％)。该粗产物可在无需进一步纯化下用于下一步骤。
实施例 A7a.制备中间体化合物29 在微波照射下，将1-(苯基甲基)-4-哌啶胺(0.0125mol)和2-[(二甲氨基)亚甲基]肼羧酸甲酯(0.025mol)于CH3CN(50ml)中的混合物在180℃下加热20分钟，然后蒸发溶剂。最后利用CH3CN/乙醚(1/9)洗涤所得残留物。产量2.6g中间体化合物29(81％)。
b.制备中间体化合物30
在微波照射下，将中间体化合物29(0.003mol)、溴乙酸乙酯(0.0045mol)和K2CO3(0.006mol)于CH3CN(10ml)中的混合物在120℃下加热15分钟，然后加入CH2Cl2。过滤固体，蒸发溶剂。柱色谱法纯化(洗脱液1CH2Cl2/EtOAc 1/1；洗脱液2CH2Cl2/CH3OH 96/4)产物。收集产物馏分，并蒸发其溶剂。产量1.01g中间体化合物30(98％)。
c.制备中间体化合物31 将中间体化合物30(0.0029mol)和1-氯乙基carbonochloride acidester(0.0087mol)于THF(10ml)中的混合物搅拌并回流加热1小时，然后加入额外的1-氯乙基carbonochloride acid ester(0.939ml)，加热反应混合物1小时。加入饱和NaHCO3溶液，利用CH2Cl2萃取混合物。分离有机层，干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发溶剂。由短开口硅胶色谱法纯化(洗脱液1CH2Cl2/EtOAc 1/0，1/1；洗脱液2CH2Cl2/CH3OH 9/1)残留物。收集产物馏分并蒸发溶剂。产量0.28g中间体化合物31。
d.制备中间体化合物32 将中间体化合物31(0.00078mol)于CH3OH(10ml)中的混合物搅拌并回流加热1小时，然后加入CH2Cl2和饱和Na2CO3溶液。分离有机层，干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发溶剂。产量0.200g中间体化合物32。
e.制备中间体化合物33
将中间体化合物32(0.00079mol)、2-甲基-3-苯基-2-丙醛(0.00119mol)和NaBH(Oac)3(0.00119mol)于二氯乙烷(4ml)中的混合物在105℃下加热10分钟，然后加入NH4OH(38％NH3，于H2O中)。分离有机层，干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发溶剂。由多支管短开口硅胶色谱法纯化(洗脱液1CH2Cl2/EtOAc 9/1；洗脱液2CH2Cl2/CH3OH96/4)残留物。收集产物馏分并蒸发溶剂。产量0.055g中间体化合物33(18％)。
f.制备中间体化合物14 将NaBH4(0.00035mol)加入到中间体33(0.00014mol)于CH3OH(150ml)和THF(0.750ml)中的混合物中，然后在室温下搅拌反应混合物1小时。加入10％NH4Cl溶液，利用CH2Cl2萃取混合物。分离有机层，干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发溶剂。产量0.038g中间体化合物14(79％)。
g.制备中间体化合物15 在0℃下，将甲基磺酰氯(0.00017mol)加入到中间体化合物14(根据A7.a制备)(0.00011mol)和Et3N(0.00022mol)于CH2Cl2(1ml)中的溶液中，然后在室温下搅拌反应混合物1小时，加入饱和NaHCO3溶液。分离有机层，干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发溶剂。将残留物多支管(5g筒)纯化(洗脱液CH2Cl2/CH3OH 97/3)。收集产物馏分并蒸发溶剂。产量0.033g中间体化合物15(71％)。
实施例A8a.制备中间体化合物16 在0℃下，将双(1，1-二甲基乙基)二碳酸酯(0.0094mol)加入到中间体(根据B8.a制得) (0.0094mol)和CH2Cl2(0.0094mol)于Et3N(25ml)的溶液中，先在0℃下，再在室温下搅拌反应混合物。蒸发溶剂，由多支管短开口硅胶色谱法纯化(洗脱梯度CH2Cl2/EtOAc 1/0，1/1)残留物。收集产物馏分并蒸发溶剂。产量3.5g中间体化合物16(74％)。
b.制备中间体化合物17
将中间体化合物16(根据A8.a制得)(5.5mmol)、NaHCO2(16.5mmoD、PdCl2(PPh3)2(0.28mmol)和DMF(50ml)引入到PARR容器中。封闭该系统，利用CO(气体)加压(40bars)。在120℃下加热反应20小时。然后打开系统。蒸发溶剂，将固体收集下CH2Cl2，通过硅藻土过滤。蒸发滤液，由色谱法纯化(洗脱梯度CH2Cl2/EtOAc 9/1，4/1)残留物。收集产物馏分并蒸发溶剂。产量1.1g中间体化合物17(27％)。
c.制备中间体化合物18 将中间体化合物17(根据A8.b制得)(0.00029mol)、吗啉(0.00044mol)和NaBH(OAc)3(0.00044mol)于二氯乙烷(2ml)中的混合物在100℃下搅拌10分钟，然后加入浓缩NH4OH溶液。分离有机层，干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发溶剂。残留物由硅胶筒(5g)过滤(洗脱液1CH2Cl2/EtOAc 4/1；洗脱液2CH2Cl2/CH3OH 96/4)。收集产物馏分并蒸发溶剂。产量0.122g中间体化合物18(80％)。
实施例A9a.制备中间体化合物19
在0℃下，将NaBH4(0.00031mol)加入到中间体化合物17(根据A8.b制得)(0.00031mol)于CH3OH(2ml)中的溶液中，反应混合物在室温下搅拌1小时。加入10％NH4Cl溶液，利用CH2Cl2萃取混合物。分离有机层，干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发溶剂。残留物利用Sep-Pak硅胶筒(5g)多支管纯化(洗脱液1CH2Cl2/EtOAc 4/1；洗脱液2CH2Cl2/2-丙酮2/1)。收集产物馏分并蒸发溶剂。产量0.054g中间体化合物19(38％)。
b.制备中间体化合物20 在N2下反应在0℃下，将中间体化合物19(根据A9.a制得)(0.00012mol)于无水THF(1ml)中的混合物加入到60％NaH(0.00024mol)于无水THF(1ml)的混合物中，搅拌所得混合物15分钟，然后在0℃下加入CH3I(0.00048mol)，在室温下搅拌反应混合物90分钟。加入额外的CH3I(0.00048mol)，在室温下搅拌反应混合物90分钟，然后加入10％NH4Cl溶液，利用CH2Cl2萃取所得混合物。分离有机层，干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发溶剂。残留物利用Sep-Pak硅胶筒(5g)多支管纯化(洗脱梯度CH2Cl2/EtOAc 1/0，4/1)。收集产物馏分并蒸发溶剂。产量0.047g中间体化合物20(84％)。
实施例 A10
a.制备中间体化合物21 在0℃下，将NaBH4(0.0170mol)滴加到中间体化合物 (根据A7.e制得)(0.0068mol)于CH3OH(7ml)和无水THF(35ml)中混合物中，然后在室温下搅拌反应混合物1小时。加入10％NH4Cl溶液，利用CH2Cl2萃取混合物。分离有机层，干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发溶剂。产量2.13g中间体化合物21(87％)。
b.制备中间体化合物22 在0℃下，将甲基磺酰氯(0.0087mol)滴加到中间体化合物21(根据A10.a制得)(0.0058mol)和Et3N(0.0116mol)于CH2Cl2(35ml)中的混合物中，然后在室温下搅拌反应混合物1小时。加入饱和NaHCO3溶液，利用CH2Cl2萃取混合物。分离有机层，干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发溶剂。由DIPE沉淀出残留物，然后收集所得固体。产量2.5g中间体化合物22(98％)。
c.制备中间体化合物23
在微波照射下，将中间体化合物22(根据A10.b制得)(0.0055mol)、2-苯氧基乙胺(0.0110mol)、Cs2CO3(0.0110mol)和分子筛4(0.5g)于CH3CN(40ml)中的混合物在150℃下加热20分钟，然后加入CH2Cl2，在硅藻土上过滤反应混合物。蒸发溶剂，将所得残留物由短开口柱色谱法纯化(洗脱液CH2Cl2/(CH3OH/NH3)97/3)。收集产物馏分并蒸发溶剂。产量2.330g中间体化合物23(88％)。
d.制备中间体化合物24 在N2下，将中间体化合物23(根据A10.c制得)(0.0045mol)和NaH(60％)(0.0068mol)于THF(25ml)中的混合物在室温下搅拌3小时，然后加入氯甲酸苄基酯(0.0068mol)，在室温下搅拌反应混合物3小时。加入EtOAc，利用水和盐水洗涤有机层，然后干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发溶剂。将所得残留物由短开口柱色谱法纯化(洗脱液CH2Cl2/EtOAc 4/1，2/1)。收集产物馏分并蒸发溶剂。产量2.14g中间体化合物24(78％)。
e.制备中间体化合物25
将三氟乙酸(20ml)滴加到中间体化合物24(根据A10.d制得)(0.0034mol)于CH2Cl2(240ml)中的混合物中，然后在室温下搅拌反应混合物1小时，蒸发溶剂。利用饱和Na2CO3溶液，将所得残留物碱金属化，利用CH2Cl2萃取混合物。分离有机层，干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发溶剂。产量1.78g中间体化合物25。
f.制备中间体化合物34 在微波照射下，将中间体化合物25(0.0002921mol)、1-(氯甲基)-4-氟苯(0.0008763mol)和聚合物支撑的TBD(2.9mmol/g)(0.0008763mol)于CH3CN(2ml)和DMF(0.15ml)中的混合物在170下反应20分钟，然后过滤反应混合物，利用CH2Cl2洗涤过滤的残留物。蒸发溶剂，残留物利用Sep-Pak硅胶筒多支管(真空)纯化(洗脱液CH2Cl2/(CH3OH/NH3)99/1)。收集产物馏分并蒸发溶剂。产量0.140g中间体化合物34(77％)。
实施例A11制备中间体化合物35
将中间体化合物8(根据A8.a制得)(0.0002mol)、N，N-二甲基-1，2-乙二胺(0.0003mol)、Pd(Oac)2(0.00001mol)、Xantphos(0.00002mol)和Cs2CO3(0.0003mol)于脱氧二烷(1ml)中的混合物在150℃下加热15分钟，然后在170℃下10分钟。过滤所得固体并蒸发溶剂。将残留物由多支管纯化(洗脱液1CH2Cl2/CH3OH 96/4；洗脱液2CH2Cl2/(CH3OH/NH3)95/5)。收集产物馏分并蒸发溶剂。产量0.040g中间体化合物35(39％)。
实施例 A12a.制备中间体化合物36 在0℃下，将NaBH4(50.0085mol)加入到4-(4-溴苯基)-4，5-二氢-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-1-乙酸乙酯(0.0034mol)于CH3OH(3ml)和THF(15ml)中的混合物中，然后反应混合物在室温下搅拌2小时。加入10％NH4Cl溶液，利用CH2Cl2萃取所得混合物。分离有机层，干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发溶剂。残留物利用DIPE洗涤，收集所需产物。产量0.78g中间体化合物36(81％)。
b.制备中间体化合物37
在0℃下，将甲磺酰氯(0.015mol)加入到中间体化合物36(根据A12.a制得)(0.01mol)和Et3N(0.02mol)于CH2Cl2(50ml)中的混合物中，然后反应混合物在室温下搅拌1小时，加入饱和NaHCO3溶液。分离有机层，干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发溶剂。然后，利用乙醚洗涤残留物。产量3.39g中间体化合物37(94％)。
c.制备中间体化合物38 将中间体化合物37(根据A12.b制得)(0.0094mol)、2-苯氧基乙胺(0.0188mol)、N，N，N-三丁基-1-丁基溴化铵(0.0094mol)和K2CO3(0.0188mol)于CH3CN(40ml)中的混合物在120℃下加热20分钟，然后加入CH2Cl2。过滤固体，残留物由柱色谱法纯化(洗脱液1CH2Cl2/EtOAc 1/1；洗脱液2CH2Cl2/CH3OH 96/4)。收集产物馏分并蒸发溶剂。产量5.9g中间体化合物38(定量产量，其可在不进行进一步纯化下用于下一反应步骤)。
d.制备中间体化合物40
将中间体化合物39(0.001518mol)、 2-苯氧基乙胺(0.0030mol)和Cs2CO3(0.0030mol)于无水CH3CN(10ml)中的混合物在微波炉(Milestone)中，于150℃下加热20分钟，然后在硅藻土上过滤冷却的反应混合物，蒸发滤液。残留物由开口硅胶柱色谱法纯化(洗脱液1CH2Cl2/EtOAc 1/1；洗脱液2CH2Cl2/CH3OH 96/4)。收集产物馏分并蒸发溶剂。产量0.52g中间体化合物40(85％)。
实施例 A13制备中间体化合物41 将中间体化合物11(根据A5.a制得)(0.0014mol)、4-(溴甲基)-苯甲酸甲酯(0.0021mol)和K2CO3(0.028mol)于CH3CN(10ml)中的混合物在微波炉中，于150℃下加热15分钟，然后加入CH2Cl2，在硅藻土上过滤反应混合物。蒸发滤液溶剂，利用EtOAc洗涤所得残留物。产量0.335g中间体化合物41(49％)。
实施例A14a.制备中间体化合物43
在微波炉中反应。将1-(4-溴苯基)-1，3-二氢-2H-咪唑-2-酮(根据WO2003042188的说明制备，在此包括其内容)(0.0058mol)、2-溴乙酸乙酯(0.0070mol)和K2CO3(0.0087mol)于CH3CN(20ml)中的混合物在130℃下加热15分钟。加入CH2Cl2。通过硅藻土过滤沉淀，蒸发滤液溶剂。产量2.0g中间体化合物43(定量产量，其可在不进行进一步纯化下用于下一反应步骤)。
b.制备中间体化合物44 将NaBH4(0.0145mol)滴加到中间体化合物43(0.0058mol)于CH3OH(4ml)和THF(20ml)的溶液中，在0℃下搅拌。在室温下搅拌反应混合物1小时。加入10％NH4Cl水溶液。利用CH2Cl2萃取混合物。分离有机层，干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发溶剂。产量1.28g中间体化合物44(78％)。
c.制备中间体化合物45 将甲磺酰氯(0.0050mol)滴加到中间体化合物44(0.0045mol)和Et3N(0.0068mol)于CH2Cl2(15ml)中的溶液中，在0℃下搅拌。在室温下搅拌所得反应混合物1小时。加入饱和NaHCO3水溶液。分离有机层，干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发溶剂。利用乙醚处理残留物，过滤沉淀并干燥。产量1.43g中间体化合物45(88％)。
d.制备中间体化合物46 在微波炉中反应。将中间体化合物45(0.0037mol)、2-苯氧基乙胺(0.0074mol)、Cs2CO3(0.0074mol)和4 分子筛(0.330g)于CH3CN(25ml)中的混合物在170℃下加热20分钟。通过硅藻土过滤沉淀，蒸发滤液溶剂。残留物由短开口硅胶柱色谱法纯化(洗脱液CH2Cl2/CH3OH94/6)。收集产物馏分并蒸发溶剂。产量1.4g中间体化合物46(94％)。
e.制备中间体化合物47 在中间体化合物46(0.0035mol)和Et3N(0.0035mol)于CH2Cl2(15ml)中的混合物中加入双(1，1-二甲基乙基)-二碳酸酯(0.0035mol)，在0℃下搅拌。然后，反应混合物在室温下搅拌1小时。产物由短开口硅胶柱色谱法纯化(洗脱液CH2Cl2/EtOAc 100/0，然后3/1)。收集产物馏分并蒸发溶剂。利用DIPE处理残留物，然后干燥。产量1.23g中间体化合物47(70％)。
f.制备中间体化合物48
在微波炉中反应。在N2气氛下反应。将中间体化合物47(0.00033mol)、1-甲基哌嗪(0.0005mol)、Pd(Oac)2(0.000017mol)、Xantphos(0.000033mol)和Cs2CO3(0.0005mol)于脱氧二烷/DMF 9/1中的混合物在175℃下加热15分钟。加入CH2Cl2，硅藻土过滤固体，蒸发滤液溶剂。残留物在10-g硅胶筒上进行柱色谱法纯化(洗脱液CH2Cl2/CH3OH 97/3；然后洗脱液CH2Cl2/(CH3OH/NH3)96/4和95/5)。收集产物馏分并蒸发溶剂。产量0.085g中间体化合物48(49％)。
实施例A15a.制备中间体化合物49 在N2气氛下反应。将N-(1，1-二甲基乙基)-N-乙基-2-甲基-2-丙胺(0.0024mol)加入到中间体化合物47(根据A14.e制得)(0.0012mol)、乙酰基甲酰酐(0.0024mol)、PdCl2(PPh3)2(0.00012mol)和三乙基硅烷(0.0018mol)于无水CH3CN(12ml)中的混合物中。在密封管中，反应混合物在60℃下加热24小时。加入额外的乙酰基甲酰酐、PdCl2(PPh3)2、三乙基硅烷和N-(1，1-二甲基乙基)-N-乙基-2-甲基-2-丙胺。反应混合物在60℃下加热24小时。通过硅藻土过滤沉淀，利用CH2Cl2冲洗，蒸发滤液溶剂。残留物短开口硅胶柱色谱法纯化(洗脱液CH2Cl2/EtOAc 100/0，然后4/1)。收集产物馏分并蒸发溶剂。产量0.400g中间体化合物49(74％)。
b.制备中间体化合物50 在微波炉中反应。将中间体化合物49(0.00044mol)、吗啉(0.00075mol)和NaBH(OAc)3(0.00075mol)于1，2-二氯乙烷(2ml)中的混合物在80℃下加热15分钟。加入32％NH3水溶液。分离有机层，干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发溶剂。残留物由多支管柱色谱法纯化(洗脱液CH2Cl2/EtOAc 1/1，然后CH2Cl2/CH3OH 95/5)。收集产物馏分并蒸发溶剂。产量0.160g中间体化合物50(70％)。
实施例A16a.制备中间体化合物51 将碳酸三氯甲醇酯(0.008mol)于无水CH2Cl2(25ml)中的溶液滴加到2，2-二甲氧基甲胺(0.022mol)于无水CH2Cl2(50ml)中的溶液中，在0℃下搅拌。分三次加入Et3N(0.044mol)，同时在0℃下搅拌。反应混合物在室温下搅拌5分钟。加入1-(苯氧基乙基)-4-哌啶甲胺(0.011mol)于无水CH2Cl2(25ml)中的溶液，所得反应混合物在室温下搅拌1小时。加入饱和Na2CO3水溶液。分离有机层，干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发溶剂。产量5.6g中间体化合物51(定量产量，其可在不进行进一步纯化下用于下一反应步骤)。
b.制备中间体化合物52 在微波炉中反应。将中间体化合物51(0.011mol)于2N HCl(20ml)和CH3OH(50ml)中的混合物在120℃下加热10分钟。将混合物注入到饱和Na2CO3水溶液中去。利用CH2Cl2萃取该混合物。分离有机层，干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发溶剂。残留物短开口硅胶柱色谱法纯化(洗脱液CH2Cl2/(CH3OH/NH3)96/4，然后90/10)。收集产物馏分并蒸发溶剂。利用乙醚处理残留物，然后收集并干燥。产量1.35g中间体化合物52(41％)。
c.制备中间体化合物53 在微波炉中反应。将中间体化合物52(0.0010mol)、氯乙酸乙酯(0.0015mol)和K2CO3(0.0015mol)于CH3CN(4ml)中的混合物在120℃下加热15分钟，然后在150℃下15分钟。过滤沉淀，然后由多支管柱色谱法纯化(洗脱液CH2Cl2/CH3OH 95/5)。收集产物馏分并蒸发溶剂。产量0.243g中间体化合物53(63％)。
d.制备中间体化合物54
将LiOH(0.00076mol)于H2O(1ml)中的溶液加入到中间体化合物53(0.00063mol)与二烷(10ml)中的溶液中。在室温下搅拌所得反应混合物24小时，蒸发溶剂。利用乙醚处理残留物，然后收集并干燥。产量0.190g中间体化合物54(83％)。
实施例A17a.制备中间体化合物42 在微波炉中反应。将1-(4-溴苯基)-1，2-二氢-5H-四唑-5-酮(0.0058mol)、4-(碘甲基)-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙酯(0.0070mol)和BTTP(0.0070mol)于CH3CN(20ml)中的混合物在120℃下加热30分钟，蒸发溶剂。残留物由短开口硅胶柱色谱法纯化(洗脱液CH2Cl2/EtOAc 100/0，然后4/1)。收集产物馏分并蒸发溶剂。产量2.58g中间体化合物42。
b.制备中间体化合物55 将三氟乙酸(10ml)加入到中间体化合物42(根据A17制得)(0.0058mol)于CH2Cl2(40ml)中的溶液中。反应混合物在室温下搅拌2小时。加入饱和Na2CO3水溶液(pH＝8)。分离有机层，干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发溶剂。利用乙醚处理残留物，然后收集并干燥。产量0.85g中间体化合物55(45％)。
c.制备中间体化合物56 在微波炉中反应。将中间体化合物55(根据A17.b制得)(0.0025mol)、2-溴乙氧基苯(0.00275mol)和K2CO3(0.0050mol)于CH3CN(10ml)中的混合物在120℃下加热10分钟，加入CH2Cl2。通过硅藻土过滤沉淀，蒸发滤液溶剂。利用乙醚处理残留物，然后收集并干燥。产量0.85g中间体化合物56(74％)。
d.制备中间体化合物57 在N2气氛下反应。将N-乙基-N-(1-甲基乙基)-2-丙胺(0.0030mol)加入到中间体化合物56(根据A17.d制得)(0.0015mol)、甲酸乙酰酯(0.0030mol)、二氯双(三苯基膦)钯(0.00015mol)和三乙基硅烷(0.00225mol)于无水CH3CN(15ml)中的混合物中。在密封管中，反应混合物在60℃下加热24小时。加入额外的甲酸乙酰酯、二氯双(三苯基膦)钯、三乙基硅烷和N-乙基-N-(1-甲基乙基)-2-丙胺。反应混合物在60℃下加热24小时。过滤沉淀，蒸发滤液溶剂。残留物由短开口硅胶柱色谱法纯化(洗脱液CH2Cl2/EtOAc 4/1，然后CH2Cl2/CH3OH9/1)。收集产物馏分并蒸发溶剂。产量0.660g中间体化合物57。
该中间体化合物57用作制备最终化合物104的起始原料。
下列表1中的中间体结构根据上述实施例制备。
表1








根据一般的反应流程，上述中间体可转化成本发明最终化合物 其中至少一个YA′和YB′为选自卤素，特别是Br；甲酰基；烷基SO3-；氰基；羟基；以及烷氧基，特别是甲氧基和乙氧基；或其中至少一个YA′和YB′为NR1LB、NLAR2或NLALB，其特征在于LA和LB各自独立地选自烷氧基羰基，特别是叔丁氧基羰基(t-BOC)；以及芳烷氧基羰基，特别是苯氧基羰基。转化式(I)化合物的方法是本领域技术人员公知的，下文列举了许多种方法。这些方法的特定细节不限制其一般应用。
本发明也涉及式(I′)中间体化合物 其中至少一个YA′和YB′为选自卤素，特别是Br；甲酰基；烷基SO3-；氰基；羟基；以及烷氧基，特别是甲氧基和乙氧基；或其中至少一个YA′和YB′为NR1LB、NLAR2或NLALB，其特征在于LA和LB各自独立地选自烷氧基羰基，特别是叔丁氧基羰基(t-BOC)；以及芳烷氧基羰基，特别是苯氧基羰基。
B.制备最终化合物实施例B1a.制备最终化合物109
将中间体化合物6(0.000087mol)、邻苯二甲酰亚胺(0.000261mol)、偶氮二羧酸二乙酯(0.000261mol)和PS-三苯基膦(0.000348mol；3mmol/g)于无水THF(1ml)中的混合物在90℃下反应30分钟，然后过滤所得固体。将滤纸残留物捕集在ISOLUTE SCX-2筒中，并利用CH3OH/NH3释放。产量0.018g最终化合物109(39％)。
b.制备最终化合物34 搅拌最终化合物109(0.000034mol)和肼(0.000068mol)于乙醇(1ml)中的混合物，并回流24小时，然后加入饱和Na2CO3溶液和CH2Cl2。分离有机层，干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发溶剂。残留物由多支管纯化(洗脱液1CH2Cl2/CH3OH 96/4；洗脱液2CH2Cl2/(CH3OH/NH3)96/4)。收集产物馏分并蒸发溶剂。产量0.006g最终化合物34(44％)。
实施例B2
a.制备最终化合物56 将最终化合物114(0.00006mol)、2，3-二氢-1，4-苯并dioxin-6-甲醛(0.00012mol)和NaH(OAc)3(0.00012mol)于二氯乙烷(1ml)中的混合物在100℃下加热10分钟，然后加入CH2Cl2/CH3OH(1/1)。利用ISOLUTE SCX-2筒，将所需产物从混合物中捕集出来。利用CH2Cl2/CH3OH(1/1)洗涤产物，利用CH2Cl2/(CH3OH/NH3)(1/1)从树脂中释放。蒸发溶剂，利用CH3OH洗涤残留物，然后收集。产量0.015g最终化合物56(43％)。
b.制备最终化合物80 在微波炉中，将中间体化合物9(根据A3制得)(0.00009mol)、吗啉(0.00018mol)和NaBH(OAc)3(0.00014mol)于二氯乙烷(1ml)中的混合物在100℃下加热10分钟，然后加入31％NH3水溶液。分离有机层，干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发溶剂。残留物由多支管(真空)纯化(洗脱液1CH2Cl2/EtOAc 1/1；洗脱液2CH2Cl2/CH3OH 96/4)。收集产物馏分，蒸发溶剂，并冻干所得残留物。产量0.0077g最终化合物80(18％)。
实施例 B3制备最终化合物7
在140℃下，利用作为催化剂的Pd/C 10％(3g)，将中间体化合物 (根据WO99/58530的说明制备，在此包括其内容)(0.025mol)和2-苯氧基乙胺(0.036mol)于THF(300ml)中的混合物在存在噻吩溶液(3ml)的条件下氢化16小时。在消耗H2(1当量)后，过滤催化剂，并蒸发滤液。残留物在2-丙醇中研磨。过滤沉淀并干燥。产量12.4g最终化合物7(94％)。
实施例B4a.制备最终化合物37 在微波炉中，将化合物 (0.00017mol)、(2-溴-乙氧基)苯(0.00011mol)和CH3CN(0.00034mol)于K2CO3(0.5ml)中的混合物在120℃下加热10分钟，然后加入水，利用CH2Cl2萃取反应混合物。分离有机层，干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发溶剂。残留物由高效能液相色谱法纯化。收集产物馏分并蒸发溶剂。产量0.0015g最终化合物37(2％)。
b.制备最终化合物58 在微波炉中，将中间体化合物 (根据Al.c制得)(0.00006mol)、(2-溴乙氧基)苯(0.000072mol)和K2CO3(0.00012mol)于CH3CN(0.5ml)中的混合物在120℃下加热10分钟，然后加入树脂-连接的-N＝C＝O和CH2Cl2，反应混合物在室温下搅拌1小时。通过硅藻土过滤所得固体，利用ISO-LUTE SCX-2筒从溶液中捕集所需产物。利用CH2Cl2/CH3OH(1/1)洗涤产物，并利用CH2Cl2/(CH3OH/NH3)(1/1)从树脂中释放。蒸发残留物，利用CH2OH洗涤残留物，然后收集。产量0.0206g最终产物58(62％)。
实施例 B5制备最终化合物79
在微波炉中，将中间体化合物7(根据A2.c制得)(0.00017mol)、1-(2-氯乙基)-哌啶盐酸盐(0.00051mol)和PS-TBD(2.70mmol/g)(0.00051mol)于CH3CN(2ml)中的混合物在130℃下加热20分钟，然后加入额外的PS-TBD(2.70mmol/g)(0.00051mol)，反应混合物在微波炉中于130℃下加热20分钟。过滤固体，利用CH2Cl2洗涤。蒸发滤液溶剂，残留物由高效能液相色谱法纯化。收集产物馏分并蒸发溶剂。产量0.0069g fi-nal compound 79(10％)。
实施例B6制备最终化合物38 在微波照射下，将中间体化合物13(根据A4.a制得)(0.00011mol)、N，N-二甲基-1，2-乙二胺(0.00017mol)、Pd2(dba)3(0.000006mol)、BINAP(0.000017mol)和t-BuOK(0.00017mol)于甲苯(脱氧)(0.5ml)中的混合物在170℃下加热15分钟，然后过滤固体，利用CH2Cl2洗涤。蒸发滤液溶剂，所得残留物由多支管过滤(洗脱液1CH2Cl2/CH3OH 95/5；洗脱液2CH2Cl2/(CH3OH/NH3)95/5)。收集产物馏分并蒸发溶剂。利用SCX-2筒捕集所需产物，然后利用CH3OH/NH3释放。蒸发溶剂，并冻干所得残留物。产量0.033g最终化合物38(65％)。
实施例 B7制备最终化合物51
在微波炉中，将中间体化合物13(根据A4.a制得)(0.437mmol)、1-甲基哌嗪(0.65mmol)、Pd(OA)2(0.021mmol)、Xantphos(0.0437mmol)、Cs2CO3(0.65mmol)于二烷/DMF 9/1(2.96ml)中的混合物在170℃下加热15分钟。硅藻土过滤固体，将滤液蒸发至干。残留物由HPLC纯化(洗脱液CH3CN/NH4HCO3)。收集选择的馏分，蒸发其溶剂。利用二异丙醚结晶残留物。产量82.5mg of f最终化合物51(40％)。
实施例B8a.制备最终化合物28 在微波炉中，将中间体化合物15(根据A7.g制得)(0.000078mol)、2-苯氧基乙胺(0.000156mol)、N，N，N-三丁基-1-丁基溴化铵(0.000078mol)和K2CO3(0.000156mol)于CH3CN(0.5ml)中的混合物在120℃下加热15分钟，然后加入树脂-连接的-CHO(0.000312mol)和CH2Cl2(1ml)。在微波炉中，将反应混合物在100℃下加热20分钟，过滤固体。蒸发溶剂，残留物由多支管纯化(洗脱液1EtOAc；洗脱液2CH2Cl2/CH3OH 96/4)。收集产物馏分，通过捕集在ISOLUTE SCX-3筒中而进一步纯化，利用CH3OH/NH3释放。最后，所需馏分由高效液相色谱法纯化，收集产物馏分并蒸发溶剂。产量0.0066g最终化合物28(18％)。
由此制备最终化合物8，但不加入树脂-连接的-CHO。
b.制备最终化合物29 最终化合物28(根据B8.a制得)(0.00061mol)由高效液相色谱法纯化，然后收集产物馏分，在EtOH中利用HCl/2-丙醇(q.s.)沉淀处HCl-盐(1∶2)。蒸发溶剂，利用2-丙醇洗涤所得残留物。产量0.129g最终化合物29(40％)。
实施例B9a.制备最终化合物23 将三氟乙酸(0.5ml)加入到中间体化合物18(根据A8.c制得)(0.00023mol)于CH2Cl2(2ml)中的混合物中，反应混合物在室温下搅拌1小时，然后加入饱和Na2CO3溶液。分离有机层，干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发溶剂。将残留物收集在CH3OH中，然后捕集在ISOLUTE SCX-2筒中，利用CH3OH/NH3释放。产量0.052g最终化合物23(53％)。
b.制备最终化合物24 在室温下，利用HCl/异丙醇(35ml)处理中间体化合物18(根据A8.c制得)(5.5mmol)过夜。收集固体，利用纯的乙醇洗涤，并干燥。产量1.9g最终化合物24(70％)。
c.制备最终化合物21 在微波照射下，将中间体化合物17(根据A8.b制得)(0.0008mol)、4-(1-吡咯烷基)哌啶(0.0012mol)和NaBH(OAc)3(0.0012mol)于1，2-二氯乙烷(10ml)中的混合物在100℃下加热10分钟，然后加入37％NH4OH溶液。分离有机层，干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发溶剂。利用硅胶筒(10g)多支管(真空)纯化残留物(洗脱液1CH2Cl2/EtOAc 2/1；洗脱液2CH2Cl2/CH3OH 95/5；洗脱液3CH2Cl2/(CH3OH/NH3)95/5→9/1)。收集产物馏分并蒸发溶剂。利用HCl/2-丙醇(3ml)处理所得残留物(沉淀)，然后加入37％HCl水溶液。在室温下搅拌所得混合物24小时，加入纯的EtOH，并收集固体。产量0.1701g最终化合物21。
d.制备最终化合物93 在微波照射下，将中间体化合物17(根据A8.b制得)(0.00011mol)、四氢-2-呋喃甲胺(0.00017mol)和树脂-连接的-BH(OA)3(0.00033mol；2.07mmol/g)于1，2-二甲氧基乙烷(1ml)中的混合物在140℃下加热10分钟，然后加入额外的四氢-2-呋喃甲胺(2×0.0175ml)和树脂-连接的-BH(OA)3(2 x 0.159g)，过滤固体。蒸发有机溶剂，向水合浓缩液中加入37％HCl)反应混合物在室温下搅拌24小时，加入EtOH(3ml)，然后收集所得固体，并干燥。产量0.020g最终化合物93(36％)。
实施例B10制备最终化合物99 将Pd/C 10％(0.5ml)加入到中间体34(根据A10.f制备)(0.00023mol)于1，4-环己二烯(2ml)中的混合物中，反应混合物在室温下搅拌1小时。然后过滤，利用饱和Na2CO3溶液处理滤液溶剂。分离有机层，干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发溶剂。将残留物收集在CH3OH中，然后捕集在ISOLUTE SCX-2筒中，利用CH3OH/NH3释放。产量0.052g最终化合物99(53％)。
实施例B11 在微波炉中，将最终化合物8(根据B8.a制得)(0.00020mol)、CHO(37％)(0.00030mol)、NaBH3CN(0.00030mol)和ZnBr2(0.00010mol)于CH3OH(2ml)中的混合物在140℃下加热5分钟，然后加入NH4OH溶液(37％NH3，于H2O中)，利用CH2Cl2萃取混合物。分离有机层，干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发溶剂。利用硅胶筒(5g)，多支管纯化残留物(洗脱梯度CH2Cl2/CH3OH 98/2，97/3)。收集产物馏分，然后利用乙醚洗涤，并蒸发溶剂。产量0.054g最终化合物9(51％)。
b.制备最终化合物30 在微波照射下，将最终化合物28(根据B8.a制得)(0.00022mol)、H2CO(37％)(0.00033mol)、NaBH3CN(0.00033mol)和Zn2Br2(0.00011mol)于CH3OH(2ml)中的混合物在140℃下加热5分钟，然后在150℃下加热10分钟。加入额外的H2CO(37％)(0.00033mol)和NaBH3CN(0.00033mol)，反应混合物在150℃下加热5分钟。将所需产物捕集在SCX-2筒中，利用CH3OH/NH3释放，然后多支管纯化(洗脱梯度CH2Cl2/CH3OH 98/2，96/4)，由高效液相色谱法纯化。收集产物馏分，并蒸发溶剂。产量0.0371g最终化合物30(35％)。
实施例B12制备最终化合物4、5和6
通过手性分离法(Chiralpak AD)(洗脱液CH3OH 100％)，分离最终化合物7(根据B3制得)(q.s.)。收集两种馏分馏分(I)(化合物4和5的混合物)和馏分(II)。馏分(II)产量0.119g最终化合物6(对映体B-CIS)。馏分(I)通过手性分离法(Chiralpak AD)(洗脱液EtOH/庚烷70/30)进一步分离，然后收集两种产物馏分。馏分(III)产量0.110g最终化合物4(对映体A-CIS)。馏分(IV)产量0.260g最终化合物5(TRANS，外消旋物)。
实施例B13制备最终化合物120 将HATU(0.00068mol)加入到中间体化合物54(根据A16.d制得)(0.00052mol)、1-甲基哌嗪(0.00047mol)和N-(1，1-二甲基乙基)-N-乙基-2-甲基-2-丙胺(0.00068mol)于CH2Cl2(10ml)和DMF(2.5ml)中的混合物中。反应混合物在室温下搅拌4小时。加入水。利用CH2Cl2萃取该混合物。分离有机层，干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发溶剂。残留物由多支管柱色谱法纯化(10g硅胶筒；洗脱液CH2Cl2/CH3OH 95/5；然后CH2Cl2/(CH3OH/NH3)95/5和90/10)。收集产物馏分，并蒸发溶剂。利用乙醚洗涤残留物，然后干燥。产量0.1375g最终化合物120(58％)。
实施例B14制备最终化合物116
将中间体化合物 (根据A 15.a制得)(0.0005mol)、4-哌啶醇(0.00075mol)和NaBH(OAc)3(0.00075mol)于1，2-二氯乙烷(2ml)中的反应混合物在80℃下加热15分钟。加入32％NH3水溶液。分离有机层，干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发溶剂。残留物由多支管柱色谱法纯化(洗脱液CH2Cl2/CH3OH 95/5，然后CH2Cl2/(CH3OH/NH3)95/5，然后90/10)。收集产物馏分并蒸发溶剂。将残留物溶解在2-丙醇中，利用HCl/2-丙醇转化成盐酸盐(1∶2)。过滤沉淀并干燥。产量0.018g最终化合物116。
实施例B15制备最终化合物106 将于HCl/2-丙醇(2ml)中的中间体化合物 (根据A15.b制得)(0.0003mol)在室温下搅拌24小时。过滤沉淀并干燥。产量0.063g最终化合物106。
表2至8列举了根据上述实施例描述的方法任一制得式(I)化合物。
表2









表3




表4













表5



表6

表7


表8


表9

C.药理实施例通则式(I)化合物与α2C-肾上腺素能受体之间的相互作用在体外放射性配体结合实验测定。通常，将对特定受体或传输体具有高结合亲合力的低浓度放射性配体，与富含特定受体或传输体的组织制剂样本，或与表达克隆人类受体的细胞制剂一起在缓冲介质中培养。在培养过程中，放射性配体与受体或传输体结合。当结合达到平衡时，将结合放射性活性的受体与没有结合放射性的受体相分离，并计数结合活性的受体或传输体。在竞争结合实验中测定被试化合物与受体之间的相互作用。将各种浓度的被试化合物加入到含有受体或传输体制剂及放射性配体的培养混合物中。其结合亲合力与其浓度成比例的被试化合物抑制了放射性配体的结合。用于hα2C、hα2C及hα2C受体结合的放射性配体为[3H]-raulwolscine。
实施例C1α2C-肾上腺素能受体的结合实验细胞培养物和膜制备将稳定转染人类肾上腺素-α2A-、-α2B或α2C受体cDNA的CHO细胞在补充10％热灭活胎牛血清(Life Technologies，Merelbeke-Belgium)及抗生素(100IU/ml青霉素G、100μg/ml链霉素硫酸盐、110μg/ml丙酮酸及100μg/ml L-谷氨酸盐)的Dulbecco′s ModifiedEagle′s Medium(DMEM)/Nutrient混合物Ham′s F12(比例1∶1)(Gibco，Gent-Belgium)中培养。在收集细胞的前一天，利用5mM丁酸钠诱发，在80-90％融合后，将细胞刮在不含Ca2+和Mg2+的磷酸盐缓冲盐水中，并在1500×g离心10分钟下收集。利用Ultraturrax均质器并在23,500×g下离心10分钟，在Tris-HCl 50mM中均质细胞。通过再悬浮和再均质，再一次洗涤丸粒，将最终的丸粒再悬浮在Tris-HCl中，分成1ml等份试样储存在-70℃下。
α2-肾上腺素能受体亚型的结合实验将膜解冻，在培养缓冲液(双甘氨肽25 mM，pH 8.0)中在均质。在500μl的总体积中，在25℃下，利用含有或不含竞争剂的[3H]raulwolscine(NET-722)(New England Nuclear，USA)(1nM最终浓度)培养2-10μg蛋白质60分钟，接着利用Filtermate 196收集器(Packard，Meriden，CT)，在GF/B滤纸上快速过滤。利用冰冷的清洗缓冲液(Tris-HCl 50mM pH 7.4)充分清洗。在Topcount(Packard，Meriden，CT)上通过闪烁计数测定滤纸结合的放射性活性，将结果以每分钟的计数量(cpm)表示。在1μM羟间唑啉存在下测定对于hα2A-和hα2B受体的非特定结合，以及在1μM spi roxatrine存在下测定hα2C受体的非特定结合。
数据分新及结果以不存在被试化合物测得的总结合百分数，计算由存在化合物时的测定得到的数据。抑制曲线，即总结合对被试化合物浓度对数值的百分比图，可以自动生成，且使用非线性回归可得到S形抑制曲线。由各自曲线可得到被试化合物的pIC50值。
在浓度相关的方式下，式(I)全部化合物在测试浓度为10-6M与10-9M之间在hα2C位置(但也常常位于hα2A和hα2B-上)产生的抑制大于50％(pIC50)。
对于选择的数种化合物，其覆盖了式(I)化合物的多数不同实施方案，体外研究结果示于表8。
表8.本发明化合物的药理数据(n.d.＝没有测定)





D.组合物实施例在这些实施例中使用的“活性成分”(a.i.)是指式(I)化合物、其药物可接受酸或碱加成盐、其立体化学异构体形式、其N-氧化物形式、其季铵盐及其前药。
实施例 D.1口服滴剂在60-80℃下，将500g a.i.溶解在0.5升2-羟基丙酸和1.5升聚乙二醇中。在冷却至30-40℃后，加入35升聚乙二醇，混合物搅拌均匀。然后加入1750g糖精钠于2.5升纯水中的溶液，在搅拌的同时加入2.5升可可调味剂，并利用聚乙二醇定量至体积为50升，得到含10mg/mla.i.的口服滴剂溶液。将所得溶液装填至适宜的容器。
实施例D.2口服溶液将9g 4-羟基苯甲酸甲酯和1g4-羟基苯甲酸丙酯溶解在4升沸腾的纯水中。在3升此溶液中先溶解10g 2，3-二羟基丁二酸，随后溶解20g a.i.。将后者溶液与前者溶液的剩余部分结合，向其中加入12升1，2，3-丙三醇和3升70％山梨糖醇溶液。将40g糖精钠溶解在0.5升水和2ml悬钩子，加入2ml醋栗精。将后者溶液与前者混合，加水定量至体积为20升，得到每茶匙(5ml)含有5mg活性成分的口服溶液。将所得溶液装填至适宜的容器。
实施例D.3包膜片剂制备片剂核心将100g a.i.、570g乳糖和200g淀粉充分混合，然后利用5g硫酸十二烷酯钠和10g聚乙烯基吡咯烷酮在大约200ml水中的溶液湿化。将湿的粉末混合物过筛，干燥，再过筛。然后加入100g微晶纤维素和15g氢化植物油。全部混合均匀，压成片剂，得到10,000个药片，各含有10mg活性成分。
包衣向10g甲基纤维素于75ml变性乙醇中的溶液中加入5g乙基纤维素于150ml二氯甲烷中的溶液。然后在其中加入75ml二氯甲烷和2.5ml1，2，3-丙三醇。将10g聚乙二醇熔化，溶解在75ml二氯甲烷中。将后者溶液添加至前者溶液中，在其中加入2.5g十八烷酸镁、5g聚乙烯基吡咯烷酮和30ml浓缩颜色悬浮液，使其全部均匀化。在包衣装置中，利用如此得到的混合物将片剂核心包衣。
实施例D.4注射溶液将1.8g 4-羟基苯甲酸甲酯和0.2g 4-羟基苯甲酸丙酯溶解在大约0.5升注射用水中。在冷却至大约50℃后，在搅拌条件下加入4g乙酸、0.05g丙二醇和4g a.i.。将溶液冷却至室温，补充注射用水定量至约1升，得到含4mg/ml a.i.的溶液。将溶液通过过滤杀菌，装填至无菌容器。
E.物理-化学数据E.1 LCMSHPLC梯度是通过Agilent的HP 1100供应，其柱加热器设定在40℃。管柱里的流动通过光二极管阵列(PDA)探测器，然后分流至MS探测器，该MS探测器可以是Waters-Micromass的ZQ或ToF(Timeof Flight)质谱仪。前者也装配有光扫描探测器(ELSD)。根据所应用的MS方法，该MS探测器装配有电子雾化粒子源，可同时在正(1或2伏特电压)和负电离模式或仅在正电离模式工作。
逆相HPLC中LC方法是在Agilent的XDB-C18筒(3.5μm，4.6×30mm)中完成，流速为1ml/分钟(对于与ToF偶合的HPLC，命名为“S2011”；对于与ZQ偶合的HPLC，命名为“S3011”)。使用三种流动相(流动相A0.5g/升乙酸铵溶液，流动相B乙腈；流动相C甲醇)控制梯度条件，其在6.0分钟时由80％A、10％B、10％C控制到50％B和50％C，在6.5分钟时控制到100％B，保持至7.0分钟，且在7.6分钟时利用80％A、10％B和10％C再平衡，保持至9.0分钟。注射5μL体积的样本。
ToF的标准MS方法通过在1秒钟内，从100扫描至750，获得高解析度质谱。采用氮气作为雾化气体。对于正和负电离模式，其锥电压均为20V。源温度保持在140℃。用于锁定喷雾的参考物是亮氨酸-脑啡。
ZQ的标准MS方法通过在1秒钟内，从100扫描至1000，获得质谱。采用氮气作为雾化气体。对于正和负电离模式，其锥电压均为20V。源温度保持在140℃。用于锁定喷雾的参考物是亮氨酸-脑啡。
在两种情况下，都是利用Waters-Micromass MassLynx-Openlynx数据系统进行数据采集的。
表9.物理-化学数据




权利要求
1.式(I)化合物， 药物可接受酸或碱加成盐，其立体化学异构体形式，其N-氧化物形式或其季铵盐达到，其中Z1和Z2各自独立地为CH或N；XA和XB各自独立地为共价键或C1-4烷基，其中一个二价-CH2-单元可被一个二价苯基单元取代，和/或其中各XA和XB中的一个或多个氢原子被选自卤基、氰基、羟基、氨基、氨基、氧代和甲酰基中的一个基团取代；YA和YB各自独立地为选自叔丁基、NR1R2和Pir；R1和R2各自独立地选自氢；烷基；芳基；芳氧基；Het；-NRaRb，其中Ra和Rb各自独立地选自氢、烷基、芳基或芳烷基；以及被选自芳基、芳氧基和-NRaRb中的一个或多个基团取代的烷基，其中Ra和Rb各自独立地选自氢、烷基、芳基或芳烷基；Pir 选自吡咯基；吡唑基；咪唑基；吡啶基；嘧啶基；吡嗪基；哒嗪基；吡咯烷基；咪唑烷基；吡唑烷基；哌啶基；二吖庚因基；吗啉基；硫代吗啉基；哌嗪基；咪唑烷基；2H-吡咯基；吡咯啉基；咪唑啉基；吡唑啉基；1，2，3，4-四氢异喹啉基；7，9-二氮杂-二环[4.2.2]癸-3-烯基和异氮杂茚基；其中各个Pir-基团可任意地被选自下述基团中的一个或多个基团取代羟基；氧代；烷基；烷羰基；烷基磺酰基；烷氧基羰基；芳氧烷基；一-芳氨基烷基；芳基；芳烷基；芳基链烯基；吡咯烷基；被1或2个烷基取代的呋喃基烷基；苯并呋喃基烷基；2，3-二氢-苯并[1，4]二氧基烷基；喹啉基烷基；苯并噻吩基烷基和吲哚基烷基，任意地被卤素取代；Het 为选自下述基团的一环杂环基团吡咯基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、二吖庚因基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、咪唑烷基、2H-吡咯基、吡咯琳基、咪唑琳基、吡唑啉基、呋喃基、噻吩基、唑基、异唑基、噻唑基、噻二唑基、异噻唑基、间二氧杂环戊烯基、二噻烷基、四氢呋喃基、三唑基和三嗪基；或选自下述基团的二环杂环基团喹啉基、异喹啉基、1，2，3，4-四氢-异喹啉基、喹喔啉基、吲哚基、异氮杂茚基、苯并咪唑基、苯并唑基、苯并异唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并哌啶基、苯并吡喃基和咪唑并[1，2-α]吡啶基；其中各个Het-基团任意地被烷基取代；或两个相邻部分X和Y可一起稠合形成二价基团1，2，3，4-四氢-异喹啉基，任意地被氢、烷基、芳基、芳烷基、烷羰基、烷基磺酰基和吡咯烷基烷基取代；芳基 为萘基或苯基，各自任意地被1、2或3个彼此独立的选自下述基团的取代基取代卤素、氰基、羟基、氨基、烷氨基、烷氧基烷氨基、氧代、羧基、硝基、硫基、甲酰基和烷氧基；烷基 为含1至6个碳原子的直链或支链饱和烃基；或含3至7个碳原子的环状饱和烃(环烷基)基；或连接至含1至6个碳原子的直链或支链饱和烃基的含3至7个碳原子的环状饱和烃基；各个基团可任意地被一个或多个选自下述基团的取代基取代卤素、氰基、羟基、氨基、氧代、羧基、硝基、硫基和甲酰基；以及链烯基 为进一步带有一个或多个双键的上述定义的烷基。
2.根据权利要求1的化合物，其特征在于Z1为CH且Z2为N；或Z1为N且Z2为N；或Z1为CH且Z2为CH；或Z1为CH且Z2为CH。
3.根据权利要求2的化合物，其特征在于Z1为CH且Z2为N。
4.根据权利要求1至3任一的化合物，其特征在于各个XA和XB各自独立地选自共价键、-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-、-CH(CH3)CH(CH3)-、-C(＝O)CH2-、-CH2C(＝O)-、-CH2CH2C(＝O)CH2-、-C6H4-、-CH2C6H5-、-CH2CH2C6H5-、-C6H5CH2-、-C6H5CH2CH2-、-CH2C6H4CH2-和-CH2CH2C6H4CH2CH2-。
5.根据权利要求4的化合物，其特征在于各个XA和XB各自独立地选自共价键、-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH(CH3)CH(CH3)-、-C(＝O)CH2-、-CH2CH2C(＝O)CH2-、-C6H4-、-CH2C6H5-、-C6H5CH2-和-CH2C6H4CH2-。
6.根据权利要求5的化合物，其特征在于XA为-CH2C6H5-，且XB为-CH2CH2-。
7.根据权利要求1至6任一的化合物，其特征在于YA为NR1R2且YB为Pir；或YA为NR1R2且YB为NR1R2；或YA为Pir且YB为Pir；或YA为Pir且YB为NR1R2。
8.根据权利要求7的化合物，其特征在于YA为Pir且YB为NR1R2。
9.根据权利要求1至8任一的化合物，其特征在于Pir选自吡咯烷基；哌啶基；二吖庚因基；吗啉基；哌嗪基；1，2，3，4-四氢-异喹啉基；7，9-二氮杂-二环[4.2.2]癸-3-烯基和异氮杂茚基；其中各个Pir-基团可任意地被选自下述基团中的一个或多个基团取代羟基；氧代；烷基；烷氧基羰基；芳氧烷基，特别是苯氧基乙基；一-芳氨基烷基；芳基；芳烷基；芳基链烯基，特别是1-(2-甲基-3-苯基烯丙基)；吡咯烷基；被1或2个烷基取代的呋喃基烷基；苯并呋喃基烷基；2，3-二氢-苯并[1，4]二氧基烷基；喹啉基烷基；苯并噻吩基烷基和吲哚基烷基，任意地被卤素取代。
10.根据权利要求9的化合物，其特征在于Pir为吗啉基。
11.根据权利要求1至10任一的化合物，其特征在于各个R1和R2独立地选自氢；烷基；芳基和被选自芳基、芳氧基、Het和-NRaRb的基团取代的烷基，其中Ra和Rb各自独立地选自氢、烷基和芳烷基。
12.根据权利要求11的化合物，其特征在于各个R1和R2各自独立地选自氢；甲基；乙基；苯基；以及甲基与乙基，各自被选自苯基、苯氧基、二甲氨基、(苄基)(甲基)氨基、(环己基甲基)(甲基)氨基、吡啶基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基和四氢呋喃基的基团取代。
13.根据权利要求12的化合物，其特征在R1和R2各自独立地选自氢和苯氧基乙基。
14.根据权利要求1至10任一的化合物，其特征在于Z1和Z2各自独立地为CH或N；XA和XB各自独立地为共价键或C1-4烷基，其中一个二价-CH2-单元可被一个二价苯基单元取代，以及其中各XA和XB部分中的一个或多个氢原子被氧代基团取代；YA和YB各自独立地为选自叔丁基、NR1R2和Pir；R1和R2各自独立地选自氢；烷基；芳基与烷基，被选自芳基、芳氧基、Het和-NRaRb的基团取代，其中Ra和Rb各自独立地选自氢、烷基、芳基或芳烷基；Pir 选自吡咯基；哌啶基；二吖庚因基；吗啉基；哌嗪基；1，2，3，4-四氢异喹啉基；7，9-二氮杂-二环[4.2.2]癸-3-烯基和异氮杂茚基；其中各个Pir-基团可任意地被选自下述基团中的一个或多个基团取代羟基；氧代；烷基；烷氧基羰基；芳氧烷基；一-芳氨基烷基；芳基；芳烷基；芳基链烯基；吡咯烷基；被1或2个烷基取代的呋喃基烷基；苯并呋喃基烷基；2，3-二氢-苯并[1，4]二氧基烷基；喹啉基烷基；苯并噻吩基烷基和吲哚基烷基，任意地被卤素取代；Het 为选自下述基团的一环杂环基团吡啶基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基和四氢呋喃基；或两个相邻部分X和Y可一起稠合形成二价基团1，2，3，4-四氢-异喹啉基，任意地被氢、烷基、芳烷基、烷羰基、烷基磺酰基和吡咯烷基烷基取代；芳基 为萘基或苯基，各自任意地被1、2或3个彼此独立的选自下述基团的取代基取代卤素、氰基、羟基和烷氧基。
15.根据权利要求1至10任一的化合物，其特征在于芳氧烷基为苯氧基乙基，芳基链烯基为2-甲基-3-苯基-烯丙基，以及异氮杂茚基被两个氧代部分取代形成异吲哚1，3-二酮基部分。
16.根据权利要求1的化合物，其特征在于该化合物为表2至表8的任何化合物。
17.根据权利要求1的化合物，其特征在于该化合物为4-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-2-[2-(2-苯氧基-乙基氨基)-乙基]-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-酮，其药物可接受酸或碱加成盐、其立体化学异构体形式、其N-氧化物形式或其季铵盐。
18.根据权利要求1至17任一的化合物作为药物的用途。
19.根据权利要求1至17任一的化合物与一种或多种选自作为附加治疗的抗抑郁剂、抗焦虑剂和抗精神病的其它化合物组合。
20.一种药物组合物，该组合物包括药物可接受的载体或稀释剂及作为活性成分的治疗有效量权利要求1至17任一的化合物。
21.根据权利要求20的药物组合物，其特征在于其进一步包括一种或多种选自抗抑郁剂、抗焦虑剂和抗精神病的其它化合物。
22.根据权利要求20和21任一的药物组合物，其特征在于其为适于口服给药的形式。
23.一种制备权利要求20的药物组合物的方法，其特征在于将药物可接受的载体与治疗有效量的权利要求1至17任一的化合物密切混合。
24.一种制备权利要求21的药物组合物的方法，其特征在于将药物可接受的载体与治疗有效量的权利要求1至17任一的化合物及一种或多种选自抗抑郁剂、抗焦虑剂和抗精神病的其它化合物密切混合。
25.根据权利要求1至17任一的化合物用于制备预防和/或治疗对α2-肾上腺素能受体的拮抗性，特别是对α2C-肾上腺素能受体的拮抗性具有治疗作用的疾病的药物的用途。
26.根据权利要求1至17任一的化合物用于制备预防和/或治疗中枢神经系统疾病、情绪障碍、焦虑症、与抑郁和/或焦虑有关的压力相关疾病、认知障碍、个性障碍、精神分裂症、帕金森氏症、阿尔茨海姆氏痴呆、慢性疼痛疾病、神经变性疾病、上瘾障碍、情绪障碍及性功能障碍的药物的用途。
27.根据权利要求25和26的化合物作为附加治疗与一种或多种选自抗抑郁剂、抗焦虑剂和抗精神病的其它化合物组合的用途。
28.一种制备权利要求1的化合物的方法，其特征在于将式(I′)化合物转化成式(I)化合物 其中所有的变量如权利要求1定义，且其中至少一个YA′和YB′为选自卤素，特别是Br；甲酰基；烷基SO3；氰基；羟基；以及烷氧基，特别是甲氧基和乙氧基；或其中至少一个YA′和YB′为NR1LB、NLAR2或NLALB，其特征在于LA和LB各自独立地选自烷氧基羰基，特别是叔丁氧基羰基(t-BOC)；以及芳烷氧基羰基，特别是苯氧基羰基。
29.式(I′)中间体化合物 其特征在于至少一个YA′和YB′为选自卤素，特别是Br；甲酰基；烷基SO3；氰基；羟基；以及烷氧基，特别是甲氧基和乙氧基。
30.式(I′)中间体化合物，其中至少一个YA′和YB′为NR1LB、NLAR2或NLALB，其特征在于LA和LB各自独立地选自烷氧基羰基，特别是叔丁氧基羰基(t-BOC)；以及芳烷氧基羰基，特别是苯氧基羰基。
全文摘要
本发明涉及式(I)取代三唑酮、四唑酮和咪唑酮衍生物，其药物可接受酸或碱加成盐，其立体化学异构体形式，其N－氧化物形式或其季铵盐，其中的变量如权利要求1定义，该化合物具有选择性α
文档编号A61K31/4166GK101084201SQ200580043606
公开日2007年12月5日 申请日期2005年12月20日 优先权日2004年12月21日
发明者J·I·安德雷斯-吉尔, M·J·阿尔卡扎-瓦卡, J·帕斯托-弗南德茨, W·H·I·M·德林肯伯格, X·J·M·兰格洛伊斯, J·奥雅扎巴尔－桑塔马里纳, J·A·维加-拉米罗 申请人:詹森药业有限公司