吡唑并[1,5－α]嘧啶基衍生物用作促肾上腺皮质激素释放因子(CRF)受体拮抗剂的制作方法

专利名称：吡唑并[1,5－α]嘧啶基衍生物用作促肾上腺皮质激素释放因子(CRF)受体拮抗剂的制作方法
技术领域：
概括地说，本发明涉及CRF受体拮抗剂以及通过向有需要的温血哺乳动物给药这类拮抗剂来治疗疾病的方法。
背景技术：
第一种促肾上腺皮质激素释放因子(CRF)是由羊下丘脑分离的，并经鉴定为41-氨基酸肽(Vale等人，Science 2131394-1397，1981)。此后分离了人和大鼠的CRF序列，经测定它们是相同的，但是在其41个氨基酸残基中有7个不同于羊的CRF(Rivier等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 804851，1983；Shibahara等人，EMBO J.2775，1983)。
已发现CRF可引起内分泌、神经和免疫系统功能发生重要转变。据信CRF是由垂体前叶基础性(basal)和应激性释放促肾上腺皮质激素(“ACTH”)、β-内啡肽和其它阿片黑皮质素前体(″POMC″)衍生肽的主要生理调节剂(Vale等人，Science 2131394-1397，1981)。简而言之，据信CRF通过结合一种广泛分布于大脑(DeSouza等人，Science 2241449-1451，1984)、垂体(DeSouza等人，Methods Enzymol.124560，1986；Wynn等人，Biochem.Biophys.Res.Comm.110602-608，1983)、肾上腺(Udelsman等人，Nature 319147-150，1986)和脾(Webster，E.L.，和E.B.DeSouza，Endocrinology 122609-617，1988)中的质膜受体而启动其生物学效应。CRF受体与一种GTP-结合性蛋白质偶联(Perrin等，Endocrinology 1181171-1179，1986)，后者介导CRF-刺激的细胞内cAMP产生的增加(Bilezikjian，L.M.和W.W.Vale，Endocrinology 113657-662，1983)。现已从大鼠(Perrin等，Endo 133(6)3058-3061，1993)和人脑(Chen等，PNAS 90(19)8967-8971，1993；Vita等，FEBS 335(1)1-5，1993)克隆了CRF的受体。这种受体是一种具有415个氨基酸的蛋白质，其中包含七个跨膜结构域。大鼠与人序列之间的同一性比较表明它们在氨基酸水平上具有高度的同源性(97％)。
除了在刺激ACTH和POMC的生成中具有作用外，据信CRF还可以协调很多针对应激的内分泌、自主反应(autonomic)与行为反应(behavioralresponses)，因而可能涉及情感障碍的病理生理学。此外，据信CRF在免疫、中枢神经、内分泌以及心血管系统之间的联系中是一种关键的媒介(Crofford等人，J.Clin.Invest.902555-2564，1992；Sapolsky等人，Science 238522-524，1987；Tilders等人，Regul.Peptides 577-84，1982)。总之，CRF似乎是关键性的中枢神经系统神经递质之一，并在整合机体对应激的总体反应中起到了决定性作用。
直接向大脑施用CRF所引起的行为、生理和内分泌反应与暴露在应激环境下的哺乳动物所观察到的反应相同。例如，向脑室内注射CRF导致行为活化(Sutton等人，Nature 297331，1982)、脑电图出现持续活化(Ehlers等人，Brain Res.278332，1983)、交感肾上腺髓质途径受到刺激(Brown等人，Endocrinology 110928，1982)、心率和血压升高(Fisher等人，Endocrinology1102222，1982)、氧消耗增加(Brown等人，Life Sciences 30207，1982)、胃肠活动改变(Williams等人，Am.J.Physiol.253G582，1987)、食物消耗受到抑制(Levine等人，Neuropharmacology 22337，1983)、性行为改变(Sirinathsinghji等人，Nature 305232，1983)、以及免疫功能受到损害(Irwin等人，Am.J.Physiol.255R744，1988)。此外临床数据表明，在抑郁症、焦虑相关疾病、和神经性厌食症中，大脑可能过度分泌CRF(DeSouza，Ann.Reports in Med.Chem.25215-223，1990)。因此，临床数据表明，CRF受体拮抗剂可能代表了一类新颖的抗抑郁症和/或抗焦虑药物，可用于治疗表现为CRF过度分泌的神经精神障碍(neuropsychiatric disorders)。
第一代CRF受体拮抗剂是肽类(参见例如Rivier等人，美国专利号4,605,642；Rivier等人，Science 224889，1984)。尽管这些肽证明CRF受体拮抗剂确实能够削弱对CRF的药理反应，但是肽类CRF受体拮抗剂仍然具有肽治疗剂的普遍缺点，即包括缺乏稳定性以及有限的口服活性。
包含具有吡唑并-[1，5a]-嘧啶核的化合物的CRF拮抗剂已在下列专利和公开申请中公开WO9729109、US6313124、WO9803510、WO9938868、WO9808847、JP2000038350、EP1097709和US6664261。此外，此核在镇痛药的申请WO9535298中、在腺苷增强剂的申请JP10101672中、在一氧化氮合酶抑制剂的JP10101671中、在神经肽Y1拮抗剂的申请WO2001023387中、在脂肪累积抑制剂的申请WO2000044754中和在丙型肝炎病毒复制抑制剂的申请WO2003101993中公开。
由于CRF具有上述生理学意义，因此开发具有显著的CRF受体结合活性并且能够拮抗CRF受体的生物活性小分子仍然是期望的目标。这类CRF受体拮抗剂将可用于治疗内分泌、精神与神经障碍或疾病，一般包括与应激相关的病症。
尽管通过施用CRF受体拮抗剂已经在实现CRF调节方面取得了显著的进步，但是本领域仍然需要有效的小分子CRF受体拮抗剂。同样也需要含有这类CRF受体拮抗剂的药物组合物，以及涉及其使用方法，例如用于治疗与应激相关的病症。本发明完成了这些需要，还提供了其它相关的优势。
发明概述一般地，本发明涉及CRF受体拮抗剂，更具体地说，本发明涉及具有以下通式(I)的CRF受体拮抗剂 及其药学上可接受的盐、酯、溶剂合物、立体异构体和前药，其中R1是氢、烷基、取代的烷基、卤代烷基、取代的卤代烷基、烷氧基烷基、取代的烷氧基烷基、芳烷基、取代的芳烷基、杂环烷基或取代的杂环烷基；R2a和R2b独立地是氢、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、取代的C1-C6卤代烷基、芳烷基、取代的芳烷基、C1-C6烷氧基烷基、取代的C1-C6烷氧基烷基、烷基磺酰基烷基、氨基烷基、单烷基氨基烷基或二烷基氨基烷基；或R1与它所连接的氮以及R2a或R2b与R2a和R2b所连接的碳一起形成4-7员杂环；或R2a和R2b与它们所连接的碳原子一起形成在环内任选含有-O-、-S-或-N(R3)-的3-7员环；R3是烷基、取代的烷基、芳烷基、取代的芳烷基、酰基、-C(O)OR8、-C(O)NR9R10或S(O)2R11；Y在各种情况下独立地是直接键或-C(R4aR4b)m-；m是1或2；R4a和R4b独立地是氢、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、芳烷基、取代的芳烷基、C1-C6烷氧基烷基、取代的C1-C6烷氧基烷基、烷基磺酰基烷基、氨基烷基、单烷基氨基烷基或二烷基氨基烷基；或R4a和R4b与它们所连接的碳原子一起形成在环内任选含有-O-、-S-或-N(R3)-的3-7员环；Het是 或 R5是氢、卤素、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、取代的C1-C6烷氧基、氨基、烷基氨基或二烷基氨基；R6在各种情况下独立地是卤素、C1-C6烷基或取代的C1-C6烷基；n是包括0和3在内的0-3的整数；Ar是苯基或吡啶基；R7在各种情况下独立地是卤素、烷基、取代的烷基、C1-C6烷氧基、取代的C1-C6烷氧基、-NR9R10、烷基磺酰基或取代的烷基磺酰基；o是包括0和3在内的0-3的整数；和
R8、R9、R10和R11中的每一个是氢、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、芳烷基、取代的芳烷基、C1-C6烷氧基烷基、取代的C1-C6烷氧基烷基、烷基磺酰基烷基、氨基烷基、单烷基氨基烷基或二烷基氨基烷基。
本发明的这些和其它方面在参考下列详细说明后将会变得明白。为此，在此所述的各种参考文献，其更详细描述某些步骤、化合物和/或组合物，在此将它们整个引入作为参考。
附图的简要说明图1表示X-射线粉末衍射数据，其是由前述的[3-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-[(S)-1-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-丙基]-胺的多晶型物1获得。多晶型物1通过XRPD图形表征，其显著的信号列于表1中。
图2表示[3-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-[(S)-1-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-丙基]-胺的多晶型物1的拉曼光谱。
图3表示[3-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-[(S)-1-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-丙基]-胺的多晶型物1的差示扫描量热法(DSC)的差示热分析图。
图4表示由前述的[3-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-[(S)-1-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-丙基]-胺的多晶型物2获得的X-射线粉末衍射数据。多晶型物1通过XRPD图形表征，其显著的信号列于表1中。
图5表示[3-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-[(S)-1-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-丙基]-胺的多晶型物2的拉曼光谱。
图6表示[3-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-[(S)-1-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-丙基]-胺的多晶型物2的差示扫描量热法(DSC)的差示热分析图。
发明的详细说明一般地，本发明涉及用作促肾上腺皮质激素释放因子(CRF)受体拮抗剂的化合物。在第一种实施方案中，本发明的CRF受体拮抗剂具有下列结构(I)
及其药学上可接受的盐、酯、溶剂合物、立体异构体和前药，其中R1是氢、烷基、取代的烷基、卤代烷基、取代的卤代烷基、烷氧基烷基、取代的烷氧基烷基、芳烷基、取代的芳烷基、杂环烷基或取代的杂环烷基；R2a和R2b独立地是氢、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、取代的C1-C6卤代烷基、芳烷基、取代的芳烷基、C1-C6烷氧基烷基、取代的C1-C6烷氧基烷基、烷基磺酰基烷基、氨基烷基、单烷基氨基烷基或二烷基氨基烷基；或R1与它所连接的氮以及R2a或R2b与R2a和R2b所连接的碳一起形成4-7员杂环；或R2a和R2b与它们所连接的碳原子一起形成在环内任选含有-O-、-S-或-N(R3)-的3-7员环；R3是烷基、取代的烷基、芳烷基、取代的芳烷基、酰基、-C(O)OR8、-C(O)NR9R10或S(O)2R11；Y在各种情况下独立地是直接键或-C(R4aR4b)m-；m是1或2；R4a和R4b独立地是氢、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、芳烷基、取代的芳烷基、C1-C6烷氧基烷基、取代的C1-C6烷氧基烷基、烷基磺酰基烷基、氨基烷基、单烷基氨基烷基或二烷基氨基烷基；或R4a和R4b与它们所连接的碳原子一起形成在环内任选含有-O-、-S-或-N(R3)-的3-7员环；Het是
或 R5是氢、卤素、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、取代的C1-C6烷氧基、氨基、烷基氨基或二烷基氨基；R6在各种情况下独立地是卤素、C1-C6烷基或取代的C1-C6烷基；n是包括0和3在内的0-3的整数；Ar是苯基或吡啶基；R7在各种情况下独立地是卤素、烷基、取代的烷基、C1-C6烷氧基、取代的C1-C6烷氧基、-NR9R10、烷基磺酰基或取代的烷基磺酰基；o是包括0和3在内的0-3的整数；和R8、R9、R10和R11中的每一个是氢、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、芳烷基、取代的芳烷基、C1-C6烷氧基烷基、取代的C1-C6烷氧基烷基、烷基磺酰基烷基、氨基烷基、单烷基氨基烷基或二烷基氨基烷基。
本发明的CRF受体拮抗剂具有广泛的治疗应用，可以用于治疗各种病症或疾病，包括应激相关病症。这类方法包括对需要的哺乳动物给予有效量的本发明的CRF受体拮抗剂，优选以药物组合物的形式。因此，在另一种实施方案中，公开了药物组合物，其含有一种或多种本发明的CRF受体拮抗剂与药学上可接受的载体和/或稀释剂。
在此所使用的上述术语具有下列含义″烷基″是指含有1-10个碳原子的直链或支链、非环或环状、不饱和或饱和的脂肪族烃基，而术语″低级烷基″和″C1-C6烷基″具有与烷基同样的含义，但是含有1-6个碳原子。代表性的饱和直链烷基包括甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基等；而饱和支链烷基包括异丙基、仲丁基、异丁基、叔丁基、异戊基等。代表性的饱和环状烷基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、CH2-环丙基、-CH2-环丁基、CH2-环戊基、-CH2-环己基等；而不饱和环状烷基包括环戊烯基和环己烯基等。环状烷基，也称为“碳环(homocyclic rings)”，包括二-和多-碳环例如十氢化萘基和金刚烷基。不饱和烷基在相邻碳原子之间含有至少一个双或三键(分别称为″链烯基″或″炔基″)。代表性的直链和支链链烯基包括乙烯基、丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、异丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-甲基-1-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基、2，3-二甲基-2-丁烯基等；而代表性的直链和支链炔基包括乙炔基、丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-甲基-1-丁炔基等。
″芳基″是指芳香族碳环部分例如苯基或萘基。
″芳烷基″是指具有至少一个烷基氢原子被芳基部分代替的烷基，例如苄基(即-CH2-苯基)、-CH2-(1-或2-萘基)、-(CH2)2苯基、-(CH2)3苯基、-CH(苯基)2等。
″杂芳基″是指5-至1 0-员的芳香族杂环，其具有至少一个选自氮、氧和硫的杂原子，并且其含有至少一个碳原子，包括单-和双环体系。代表性的杂芳基包括(但不局限于)呋喃基、苯并呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、吡咯基、吲哚基、异吲哚基、吖吲哚基、吡啶基、喹啉基、异喹啉基、唑基、异唑基、苯并唑基、吡唑基、咪唑基、苯并咪唑基、噻唑基、苯并噻唑基、异噻唑基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基和二唑基。
″杂芳烷基″是指具有至少一个烷基氢原子被杂芳基部分代替的烷基，例如-CH2-吡啶基、-CH2-嘧啶基等。
″杂环″(在此也称为″杂环的环″)是指5-至7-员单环的或7-至14-员多环的杂环，它是饱和的、不饱和的或芳香族的，并且它含有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子，并且其中所述的氮和硫杂原子可以任选被氧化，并且所述的氮杂原子可以任选被季铵化的，还包括双环，其中任何上述杂环与苯环稠合，以及三环(以及更高)杂环。杂环可以通过任何杂原子或碳原子连接。杂环包括如上所定义的杂芳基。因此，除上面所列的芳香族杂芳基外，杂环还包括(但不局限于)吗啉基、吡咯烷酮基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、乙内酰脲基、戊内酰胺基、氧杂环丙烷基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢吡啶基、四氢嘧啶基、四氢噻吩基、四氢噻喃基、四氢嘧啶基、四氢噻吩基、四氢噻喃基等。
″杂环烷基″是指具有至少一个烷基氢原子被杂环代替的烷基，例如-CH2-吗啉基等。
″卤代烷基″是指具有至少一个烷基氢原子被卤素代替的烷基，例如CH2Cl、CHCl2、CCl3、CH2F、CF3等。″C1-C6卤代烷基″与″卤代烷基″具有相同的含义，但是含有1-6个碳原子。
在此所使用的术语″取代″是指在此所述的任何基团(例如，烷基、烷氧基、烷氧基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环或杂环烷基)上的至少一个氢原子被取代基所代替。在氧代取代基(″(＝O)″)的情况中，两个氢原子被代替。在本发明上下文中的″取代基″包括卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基、取代的烷基、烷氧基、烷硫基(thioalkyl)、卤代烷基、羟烷基、烷氧基烷基、卤代烷氧基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烷基、取代的杂芳基烷基、杂环、取代的杂环、杂环烷基、取代的杂环烷基、-NRaRb、-NRaC(＝O)Rb、-NRaC(＝O)NRaRb、-NRaC(＝O)ORb、-NRaSO2Rb、-ORa、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORa、-C(＝O)NRaRb、-OC(＝O)NRaRb、-SH、-SRa、-S(＝O)Ra、-S(＝O)2Ra、-OS(＝O)2Ra、-S(＝O)2ORa，其中Ra和Rb是相同的或不同的并且独立地是氢、烷基、卤代烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、杂环、取代的杂环、杂环烷基或取代的杂环烷基。
″卤素″是指氟、氯、溴或碘。
″烷氧基″是指通过氧桥连接的烷基部分(即，-O-烷基)例如-O-甲基、-O-乙基等。″C1-C6烷氧基″具有与烷氧基相同的含义，但是含有1-6个碳原子。
″卤代烷氧基″是指具有至少一个氢原子被卤素代替的烷氧基，例如三氟甲氧基等。
″烷氧基烷基″是指具有至少一个氢原子被烷氧基代替的烷基，例如甲氧基甲基等。″C1-C6烷氧基烷基″具有与″烷氧基烷基″相同的含义，其中所述的烷氧基具有1-6个碳原子。
″烷硫基″是指通过硫桥连接的烷基部分(即，-S-烷基)例如-S-甲基、-S-乙基等。
″烷基氨基″和″二烷基氨基″是指通过氮桥连接的一个或两个烷基部分(即，-NH烷基或-N(烷基)(烷基))例如甲基氨基、乙基氨基、二甲氨基、二乙氨基等。
″羟基烷基″是指被至少一个羟基取代的烷基。
″单-或二(环烷基)甲基″表示被一个或两个环烷基取代的甲基，例如环丙基甲基、二环丙基甲基等。
″烷基羰基烷基″表示被-C(＝O)烷基取代的烷基。
″烷基羰氧基烷基″表示被-C(＝O)O烷基或-OC(＝O)烷基取代的烷基。
″烷硫基烷基″表示被S-烷基取代的烷基。
″单-或二(烷基)氨基烷基″表示被单-或二(烷基)氨基取代的烷基。
″酰基″表示烷基-C(＝O)-。
本发明在此列出的实施方案是为了举例说明，而不是为了限制本发明的范围。在本发明的一种实施方案中，R1可以表示氢、烷基、取代的烷基、卤代烷基、取代的卤代烷基、烷氧基烷基、取代的烷氧基烷基、芳烷基、取代的芳烷基、杂环烷基或取代的杂环烷基。因此，本发明的代表性化合物包括，例如，其中R1是氢的下列结构(IIa)，其中R1是甲基的结构(IIb)，其中R1是甲氧基甲基的结构(IIc)，其中R1是苄基的结构(IId)，和其中R1是吡啶-2-基-甲基的结构(IIe) 在本发明的其它实施方案中，R2a和R2b独立地是氢、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、取代的C1-C6卤代烷基、芳烷基、取代的芳烷基、C1-C6烷氧基烷基、取代的C1-C6烷氧基烷基、烷基磺酰基烷基、氨基烷基、单烷基氨基烷基或二烷基氨基烷基。因此，本发明的代表性化合物包括其中R2a和R2b是氢的下列结构(IIIa)。其中R2b是氢的其它代表性的化合物包括其中R2a是烷基如甲基的结构(IIIb)，其中R2a是芳烷基如苄基的结构(IIIc)，其中R2a是烷氧基烷基如甲氧基甲基的结构(IIId)，其中R2a是烷基磺酰基烷基如甲基磺酰基甲基的结构(IIIe)，和其中R2a是氨基烷基如氨基甲基的结构(IIIf)。
在本发明的其它实施方案中，R1与它所连接的氮以及R2a或R2b与R2a和R2b相连的碳一起形成4-7员杂环，如结构(IVa)中所示例的7-吡咯烷-1-基-吡唑并[1，5-a]嘧啶和结构(IVb)中所示例的7-哌啶-1-基-吡唑并[1，5-a]嘧啶。
在本发明的其它实施方案中，R2a和R2b与它们所连接的碳原子一起形成3-7员环如在下面结构(Va)中示例的环丙基和在下面结构(Vb)中示例的环″A″，其中环″A″任选含有-O-、-S-或-N(R3)-，以及R3是烷基、取代的烷基、芳烷基、取代的芳烷基、酰基、-C(O)OR8、-C(O)NR9R10或S(O)2R11。

在本发明的其它实施方案中，Y在各种情况下独立地是直接键或-C(R4aR4b)m-，其中m是包括1和2在内的1-2的整数，以及R4a和R4b独立地是氢、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、芳烷基、取代的芳烷基、C1-C6烷氧基烷基、取代的C1-C6烷氧基烷基、烷基磺酰基烷基、氨基烷基、单烷基氨基烷基或二烷基氨基烷基。因此，本发明的代表性化合物包括例如当Y是直接键时的下列结构(VIa)，以及当Y是-C(R4aR4b)m-和m是1时的结构(VIb)。
在本发明的另一种实施方案中，R4a和R4b与它们所连接的碳原子一起形成在环内任选含有-O-、-S-或-N(R3)-的3-7员环。因此，本发明的代表性化合物包括例如当R4a和R4b与它们所连接的碳原子一起形成环丙基环时的下列结构(VIIa)，以及当R4a和R4b与它们所连接的碳原子一起形成环″B″其中环″B″任选含有-O-、-S-或-N(R3)-时的结构(VIIb)。
在本发明的另一种实施方案中，Het例如是下列三种结构(VIIIa)-(VIIIc)的二唑之一，其中R5是氢、卤素、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、取代的C1-C6烷氧基、氨基、烷基氨基或二烷基氨基。

(VIIIa) (VIIIb)(VIIIc)在本发明的另一种实施方案中，R6在各种情况下独立地是卤素、C1-C6烷基或取代的C1-C6烷基，以及n是包括0和3在内的0-3的整数。因此，本发明的代表性化合物包括例如下列结构(IXa-IXh)，其中R6独立地占据吡唑并-[1，5a]-嘧啶核的2、5和6位置的全部可能的组合 在本发明的另一种实施方案中，Ar是苯基或吡啶基，R7在各种情况下独立地是卤素、C1-C10烷基、取代的C1-C10烷基、C1-C6烷氧基、取代的C1-C6烷氧基、-NR9R10、烷基磺酰基或取代的烷基磺酰基，以及o是包括0和3在内的0-3的整数。因此，本发明的代表性化合物包括例如当Ar是苯基时的下列结构(Xa)，以及当Ar是吡啶基时的结构(Xb)。
本发明的化合物包括二唑-5-基)-丙基]-[3-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-胺(实施例11-1)；[1-(3-异丙基-[1，2，4]二唑-5-基)-丙基]-[3-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-胺(实施例11-2)；[3-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-[1-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-2-苯基-乙基]-胺(实施例11-3)；[1-(3-异丙基-[1，2，4]二唑-5-基)-丙基]-[3-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-胺(实施例11-4)；[3-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-[1-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-丁基]-胺(实施例11-5)；[3-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基甲基)-胺(实施例11-6)；(3-环丙基-[1，2，4]二唑-5-基甲基)-[3-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-胺(实施例11-7)；(3-异丙基-[1，2，4]二唑-5-基甲基)-[3-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-胺(实施例11-8)；[2-(3-环丙基-[1，2，4]二唑-5-基)-(R)-1-甲基-乙基]-[3-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-胺(实施例11-9)；[3-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-[(R)-1-甲基-2-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-乙基]-胺(实施例11-10)；[3-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-[1-(3-三氟甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-丙基]-胺(实施例11-11)；[1-(3-环丙基-[1，2，4]二唑-5-基)-环丙基]-[3-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-胺(实施例11-12)；[3-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-[1-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-环丙基]-胺(实施例11-13)；[1-(3-乙基-[1，2，4]二唑-5-基)-环丙基]-[3-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-胺(实施例11-14)；[3-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-(3-丙基-[1，2，4]二唑-5-基甲基)-胺(实施例11-15)；[3-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-[1-(3-三氟甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-环丙基]-胺(实施例11-16)；[2-(3-乙基-[1，2，4]二唑-5-基)-(R)-1-甲基-乙基]-[3-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-胺(实施例11-17)；[3-(6-二甲氨基-4-甲基-吡啶-3-基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-[3-甲基-(R)-1-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-丁基]-胺(实施例11-18)；3-(2，4-二甲氧基-苯基)-2，5-二甲基-7-[(S)-2-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-吡咯烷-1-基]-吡唑并[1，5-a]嘧啶(实施例11-19)；[3-(2，4-二甲氧基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-[1-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-丙基]-胺(实施例11-20)；[3-(2，4-二甲氧基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-[1-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-乙基]-胺(实施例11-21)；[3-(2，4-二甲氧基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-[1-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-丁基]-胺(实施例11-22)；[3-(2，4-二甲氧基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-[3-甲基-1-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-丁基]-胺(实施例11-23)；[3-(2，4-二甲氧基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-甲基-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基甲基)-胺(实施例11-24)；苄基-[3-(6-二甲氨基-4-甲基-吡啶-3-基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基甲基)-胺(实施例11-25)；[3-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-[1-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-丙基]-胺(实施例11-26)；[3-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-[1-甲基-2-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-乙基]-胺(实施例12-1)；苄基-[3-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基甲基)-胺(实施例12-2)；[3-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-[2，2，2-三氟-1-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基甲基)-乙基]-胺(实施例12-3)；[2-(3-环丙基-[1，2，4]二唑-5-基)-1-甲基-乙基]-[3-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-胺(实施例12-4)；[2-(3-异丙基-[1，2，4]二唑-5-基)-1-甲基-乙基]-[3-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-胺(实施例12-5)；二唑-5-基)-(S)-1-甲基-乙基]-[3-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-胺(实施例12-6)；[2-(3-异丙基-[1，2，4]二唑-5-基)-(S)-1-甲基-乙基]-[3-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-胺(实施例12-7)；[3-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-[(S)-1-甲基-2-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-乙基]-胺(实施例12-8)；[3-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-[1-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基甲基)-丙基]-胺(实施例12-9)；[1-(3-环丙基-[1，2，4]二唑-5-基甲基)-丙基]-[3-(2，4-二甲氧基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-胺(实施例12-10)；[3-(2，4-二甲氧基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-[1-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基甲基)-丙基]-胺(实施例12-11)；[3-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-[(S)-1-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-丁基]-胺(实施例13-1)；[3-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-[2，2，2-三氟-(S)-1-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基甲基)-乙基]-胺(实施例1 3-2)；[3-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-[1-甲基-2-(3-三氟甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-乙基]-胺(实施例13-3)；[3-(2-氯-4-甲氧基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-[2，2，2-三氟-(S)-1-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基甲基)-乙基]-胺(实施例13-4)；[3-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-[(R)-1-甲基-2-(3-三氟甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-乙基]-胺(实施例13-5)；[3-(2-氯-4-甲氧基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-[(R)-1-甲基-2-(3-三氟甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-乙基]-胺(实施例13-6)；[3-(2，4-二甲氧基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-[(R)-1-甲基-2-(3-三氟甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-乙基]-胺(实施例1 3-7)；[3-(2，4-二甲氧基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-[2，2，2-三氟-(S)-1-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基甲基)-乙基]-胺(实施例13-8)；[3-(2，4-二甲氧基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-[2，2，2-三氟-(S)-1-(3-三氟甲基-[1，2，4]二唑-5-基甲基)-乙基]-胺(实施例13-9)；[3-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-[(S)-1-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-丙基]-胺(实施例14-1)；[3-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-[(R)-1-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-丙基]-胺(实施例14-2)；3-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-2，5-二甲基-7-[(S)-2-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基甲基)-吡咯烷-1-基]-吡唑并[1，5-a]嘧啶(实施例14-3)；[3-(2-氯-4-甲氧基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-[(S)-1-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-丙基]-胺(实施例14-4)；[3-(2，4-二甲氧基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-(2-甲氧基-乙基)-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基甲基)-胺(实施例15-1)；(5-{2，5-二甲基-7-[(S)-2-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-吡咯烷-1-基]-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基}-4-甲基-吡啶-2-基)-二甲基-胺(实施例15-2)；[3-(6-二甲氨基-4-甲基-吡啶-3-基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-(2-甲氧基-乙基)-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基甲基)-胺(实施例15-3)；[3-(4-乙氧基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-(2-甲氧基-乙基)-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基甲基)-胺(实施例15-4)；[3-(2，4-二甲氧基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-(2-甲氧基-乙基)-[3-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-丙基]-胺(实施例16-1)；[3-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-[(R)-1-甲基-2-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-乙基]-胺(实施例17-1)；[3-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-[(S)-1-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基甲基)-丙基]-胺(实施例17-2)；[3-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-[(R)-1-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基甲基)-丙基]-胺(实施例17-3)；[3-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-[(S)-1-甲基-2-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-乙基]-胺(实施例17-4)；[(R)-2-(5-环丙基-[1，2，4]二唑-3-基)-1-甲基-乙基]-[3-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-胺(实施例18-1)；[3-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-[(R)-1-甲基-2-(5-三氟甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-乙基]-胺(实施例18-2)；[3-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-[(S)-2，2，2-三氟-1-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基甲基)-乙基]-胺(实施例19-1)；乙基-[3-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基甲基)-胺(实施例20-1)；3-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-2，5-二甲基-7-[2-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基甲基)-哌啶-1-基]-吡唑并[1，5-a]嘧啶(实施例20-2)；[3-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-(1-[1，3，4]二唑-2-基-丙基)-胺(实施例21-1)；[3-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-[1-(5-甲基-[1，3，4]二唑-2-基)-丙基]-胺(实施例22-1)；[3-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-[1-甲基-2-(5-甲基-[1，3，4]二唑-2-基)-乙基]-胺(实施例23-1)；[3-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-[1-甲基-2-(5-三氟甲基-[1，3，4]二唑-2-基)-乙基]-胺(实施例23-2)；[3-(2-氯-4-甲氧基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-[1-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-丙基]-胺(实施例24-1)；[3-(4-氯-2-甲氧基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-[1-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-丙基]-胺(实施例24-2)；[3-(3-氯-4-氟-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-[1-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-丙基]-胺(实施例24-3)；[3-(4-氯-2-甲基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-[1-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-丙基]-胺(实施例24-4)；[3-(2-氯-4-三氟甲基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-[1-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-丙基]-胺(实施例24-5)；和[3-(2-氯-4-甲基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-[1-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-丙基]-胺(实施例24-6)。
在本发明的另一种实施方案中，报道了[3-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-[(S)-1-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-丙基]-胺(实施例14-1)的多晶型物。多晶型物1在约108.3℃时显示出最显著的吸热峰并表现出如图1所示的X-射线粉末衍射光谱。如图1所示的多晶型物1的X-射线粉末衍射图在下列一个或多个位置呈现主要峰(用度2θ(+/-0.15度2θ表示)6.721、11.757、13.323、18.222、21.426和21.974。更具体地说，这些特征峰在11.757和21.974，其它在6.721、13.323、18.222和21.426。多晶型物2在约115.1℃时呈现如图6所示的最显著的吸热峰并且表现出具有如图4所示峰的X-射线粉末衍射光谱。
在另一种实施方案中，[3-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-[(S)-1-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-丙基]-胺是以多晶型物1与一种或多种其它晶体、溶剂合物、无定形物或其它形式一起的组合物(composition)或混合物的形式存在。更具体地说，所述的组合物可以包含痕量至高达100％的多晶型物1，或之间的任何数量，例如，基于组合物中[3-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-[(S)-1-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-丙基]-胺的总量，所述的组合物可以包含小于0.1％、0.5％、1％、2％、5％、10％、20％、30％、40％或50％重量的多晶型物1。或者，基于组合物中[3-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-[(S)-1-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-丙基]-胺的总量，所述的组合物可以包含至少50％、60％、70％、80％、90％、95％、97％、98％、99％、99.5％或99.9％重量的多晶型物1。
在另一种实施方案中，[3-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-[(S)-1-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-丙基]-胺是以多晶型物2与一种或多种其它晶体、溶剂合物、无定形物或其它形式一起的组合物或混合物的形式存在。更具体地说，所述的组合物可以包含痕量至高达100％的多晶型物2，或之间的任何数量，例如，基于组合物中[3-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-[(S)-1-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-丙基]-胺的总量，所述的组合物可以包含小于0.1％、0.5％、1％、2％、5％、10％、20％、30％、40％或50％重量的多晶型物2。或者，基于组合物中[3-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-[(S)-1-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-丙基]-胺的总量，所述的组合物可以包含至少50％、60％、70％、80％、90％、95％、97％、98％、99％、99.5％或99.9％重量的多晶型物2。
通常，本发明的化合物可以以游离碱的形式使用。或者，本发明的化合物可以以酸加成盐的形式使用。本发明的游离碱氨基化合物的酸加成盐可以通过本领域公知的方法制备，并且可以由有机和无机酸制得。合适的有机酸包括马来酸、富马酸、苯甲酸、抗坏血酸、琥珀酸、甲磺酸、乙酸、草酸、丙酸、酒石酸、水杨酸、柠檬酸、葡萄糖酸、乳酸、扁桃酸、肉桂酸、天冬氨酸、硬脂酸、棕榈酸、乙醇酸、谷氨酸和苯磺酸。合适的无机酸包括盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸和硝酸。因此，术语结构(I)的“药学上可接受的盐”包括任何和所有可接受的盐形式。
通常，结构(I)的化合物可以根据本领域熟练技术人员已知的有机合成工艺以及通过实施例中所述的代表性方法进行制备。例如，结构(I)的合成通常可根据下列反应方案1-反应方案6进行，其中这些方案是用于举例说明而不是用于限制本发明。
反应方案1 7-氯-吡唑并-[1，5a]-嘧啶a与氨基酸酯在无水条件下反应，得到氨基酸酯b。化合物b与NaH和取代的偕胺肟在无水条件下反应，得到5-基-[1，2，4]二唑化合物c。
反应方案2 7-氯-吡唑并-[1，5a]-嘧啶a与氨基酸酯在无水条件下反应，得到氨基酸酯b。化合物b在LiOH存在下脱-酯化，得到氨基酸b′。化合物b′与偕胺肟在DIC和HOBT存在下反应，得到化合物b″，其在吡啶中在高温下保温进行闭环反应，得到5-基-[1，2，4]二唑化合物c。
反应方案3 7-氯-吡唑并-[1，5a]-嘧啶a与氨基酸反应，得到氨基酸b′。化合物b′与偕胺肟在DIC和HOBT存在下反应，得到化合物b″，其在吡啶中在高温下保温进行闭环反应，得到5-基-[1，2，4]二唑化合物c。
反应方案4 7-氯-吡唑并-[1，5a]-嘧啶a与取代的胺反应，得到化合物d，其与溴酯反应，得到氨基酸酯b。化合物b与偕胺肟在NaH存在下反应，得到5-基-[1，2，4]二唑化合物c。
反应方案5
7-氯-吡唑并-[1，5a]-嘧啶a与氨基醇(aminol)和三乙胺(TEA)在乙腈中反应，得到氨基醇e，其可以通过对甲苯磺酰氯在TEA存在下甲磺酰化，得到化合物f。将氰基官能团(functionality)引入到化合物f中，得到化合物g，其可以与羟胺反应，得到化合物h。化合物h在DMA-DMA存在下进行闭环反应，得到3-基-[1，2，4]二唑化合物i。
反应方案6 7-氯-吡唑并-[1，5a]-嘧啶氨基酸酯b与肼反应，得到化合物j，接着与甲酸乙酯反应，得到化合物k，用TsCl和DBU进行闭环反应，得到5-基-[1，3，4]二唑化合物1。
反应方案7
3-溴-7-氨基-吡唑并-[1，5a]-嘧啶氨基酸酯m用芳基硼酸在Suzuki反应条件下反应，得到3-芳基-7-氨基-吡唑并-[1，5a]-嘧啶氨基酸酯b，其与NaH和取代的偕胺肟反应，得到化合物c。
化合物作为CRF受体拮抗剂的效力可以通过各种试验方法进行测定。本发明的CRF拮抗剂能够抑制CRF与其受体的特异性结合并拮抗与CRF有关的(associated)活性。结构(I)的化合物可以通过一种或多种为此目的的公认试验来评价作为CRF拮抗剂的活性，包括(但不局限于)DeSouza等(J.Neuroscience 788，1987)和Battaglia等(Synapse 1572，1987)公开的试验。如上所述，本发明的CRF拮抗剂包括表现出CRF受体亲和力的化合物。CRF受体亲和力可以通过结合研究测定，所述的结合研究用于测定化合物抑制放射性标记的CRF(例如，[125I]酪氨酸-CFR)与其受体(例如，由大鼠大脑皮层膜制得的受体)结合的能力。DeSouza等(出处同上，1987)所述的放射性配体结合试验提供一种测定化合物对CRF受体亲和力的试验方法。这种活性典型地由IC50计算得到，IC50是指由所述受体中置换50％的放射性标记的配体所需的化合物浓度，并以通过下列方程计算得到的“Ki”值的形式记录Ki=IC501+L/KD]]>其中L＝放射性配体以及KD＝放射性配体对受体的亲和力(Cheng and Prusoff，Biochem.Pharmacol.223099，1973)。
除了抑制CRF受体结合以外，化合物的CRF受体拮抗剂活性还可以通过化合物拮抗与CRF有关的活性的能力来加以确定。例如，已知CRF可以刺激各种生物化学过程，包括腺苷酸环化酶活性。因此，化合物可以因它们拮抗CRF-刺激的腺苷酸环化酶活性的能力(例如通过测量cAMP水平)而被评价为CRF拮抗剂。Battaglia等人(出处同上，1987)所述的CRF-刺激的腺苷酸环化酶活性测定法提供了用于测定化合物拮抗CRF活性的能力的测定法。因此，CRF受体拮抗剂活性可以通过这样的测定方法加以测定，其中一般包括最初的结合测定(例如由DeSouza(出处同上，1987)公开的结合测定)，接着进行cAMP筛选方案(例如由Battaglia(出处同上，1987)公开的方案)。
关于CRF受体结合亲合力，本发明的CRF受体拮抗剂可具有小于10μM的Ki。在本发明的一个实施方案中，CRF受体拮抗剂具有小于1μM的Ki，并且在另一个实施方案中，Ki小于0.25 μM(即250 nM)。正如在下文中详细描述的那样，Ki值可以通过实施例25中所述的方法测定。具有小于0.10μM(即100nM)的Ki的本发明的CRF受体拮抗剂包括实施例11-1，11-2，11-3，11-4，11-5，11-6，11-9，11-10，11-11，11-13，11-17，11-18，11-20，11-23，11-26，12-1，12-2，12-3，12-4，12-5，12-9，12-10，12-11，13-1，13-2，13-3，13-4，13-5，13-6，13-7，13-8，13-9，14-1，14-2，14-3，14-4，15-1，17-1，17-2，17-3，18-1，18-2，19-1，20-1，20-2，21-1，22-1，23-2，24-1，24-2，24-4和24-6。
本发明的CRF受体拮抗剂证实在CRF受体部位具有活性，并可用作治疗多种病症或疾病的治疗剂，所述病症或疾病包括内分泌、精神和神经障碍或疾病。更具体地说，本发明的CRF受体拮抗剂可用于治疗由CRF过度分泌引起的生理学疾病或病症。据信由于CRF是一种关键性的神经递质，其激活并协调针对应激的内分泌、行为反应与自动反应(automatic response)，因此本发明的CRF受体拮抗剂可用于治疗神经精神病。可通过本发明的CRF受体拮抗剂治疗的神经精神病包括情感障碍(affective disorders)，例如抑郁症；与焦虑有关的病症，例如泛化性焦虑症、惊恐性障碍(panic disorder)、强制性障碍(obsessive-compulsive disorder)、异常攻击(abnormal aggression)、心血管异常(例如不稳定心绞痛和反应性高血压(reactive hypertension))；和进食障碍，例如神经性厌食症、食欲过盛和过敏性肠综合征。CRF拮抗剂也可以用于治疗应激-诱发的与各种疾病状态有关的免疫抑制、以及中风。本发明CRF拮抗剂的其它用途包括治疗炎症(例如类风湿性关节炎、眼色素层炎、哮喘、炎性肠病和G.I.蠕动(G.I.motility))、疼痛、库兴氏病(Cushing′sdisease)、婴儿性痉挛、癫痫与其它见于婴儿和成人的癫痫发作、以及各种物质滥用与脱瘾性(包括酒精中毒)。
在本发明上下文中，本文中所用的描述病症的下列术语按照theDiagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders，4th Edition，由theAmerican Psychiatric Association出版(DSM-IV)和/或the IntemationalClassification of Diseases，10th Edition(ICD-10)进行分类。本文所提及的各种病症的亚型都视为是本发明的一部分。在下文所列疾病后面的括号中的数字指的是在DSM-IV中的分类码。
在本发明上下文中，术语“精神障碍”包括精神分裂症，其包括偏执型精神分裂症(Paranoid Type)(295.30)、错乱型精神分裂症(Disorganised Type)(295.10)、紧张型精神分裂症(CatatonicType)(295.20)、混合型精神分裂症(Undifferentiated Type)(295.90)和残余型精神分裂症(Residual Type)(295.60)的亚型；精神分裂症样精神障碍(295.40)；情感分裂性精神障碍(295.70)包括双相性精神障碍(Bipolar Type)和抑郁性精神障碍(Depressive Type)的亚型；妄想(类偏执狂)性(精神)障碍(297.1)包括色情狂型(Erotomanic Type)、夸大型(Grandiose Type)、嫉妒型(Jealous Type)、迫害型(Persecutory Type)、躯体型(Somatic Type)、混合型(Mixed Type)和未指明型的亚型；短时精神障碍(298.8)；分享性精神障碍(297.3)；由于一般医学状况导致的精神障碍(Psychotic Disorder Due to a General Medical Condition)包括具有妄想和具有幻觉的亚型；物质引起的精神障碍包括具有妄想(293.81)和具有幻觉(293.82)的亚型；及未有特殊说明的精神障碍(298.9)。
包括其盐和药学上可接受的溶剂合物的本发明化合物还可用于治疗下述病症抑郁(症)和心境障碍包括严重抑郁发作、躁狂性发作、混合型发作(MixedEpisode)和轻躁狂发作；抑郁症包括严重的抑郁性障碍、心境恶劣障碍(300.4)、未有特殊说明的抑郁症(311)；双相性精神障碍包括I型双相性精神障碍、II型双相性精神障碍(伴有轻躁狂发作的再发的严重抑郁发作)(296.89)、循环情感性(精神)障碍(301.13)和未有特殊说明的双相性精神障碍(296.80)；其它心境障碍包括由于一般医学状况导致的心境障碍(293.83)，其包括具有抑郁特征、具有主要抑郁样发作(Major Depressive-like Episode)、具有狂躁特征和具有混合特征的亚型)，物质引起的心境障碍(包括具有抑郁特征、具有狂躁特征和具有混合特征的亚型)和未有特殊说明的心境障碍(296.90)；焦虑障碍包括社交焦虑障碍，惊恐发作，广场恐怖症，惊恐性障碍，不具有惊恐性障碍史的广场恐怖症(300.22)，特异恐怖(300.29)包括动物型、自然环境型、血液-注射-损伤型(Blood-Injection-Injury Type)、处境型(Situational Type)和其它类型的亚型)，社交恐怖症(300.23)，强制性障碍(300.3)，创伤后应激障碍(309.81)，急性应激障碍(308.3)，泛化性焦虑症(300.02)，由于一般医学状况导致的焦虑症(293.84)，物质引起的焦虑性障碍和未有特殊说明的焦虑性障碍(300.00)；物质有关的障碍(Substance-related disorders)包括应用精神作用物质所致精神障碍(Substance Use Disorders)如物质依赖、物质瘾(Substance Craving)和物质滥用；物质引起的障碍如物质中毒、物质脱瘾(Substance Withdrawal)、物质引起的谵妄、物质引起的持久性痴呆、物质引起的持久性遗忘障碍、物质引起的精神障碍、物质引起的心境障碍、物质引起的焦虑性障碍、物质引起的性功能障碍、物质引起的睡眠障碍和致幻剂引起的持久性知觉障碍(幻觉重现)；与酒精有关的障碍如酒精依赖(303.90)、酒精滥用(305.00)、酒精中毒(303.00)、戒酒(Alcohol Withdrawal)(291.81)、酒精中毒性谵妄、酒精脱瘾性谵妄、酒精引起的持久性痴呆(Alcohol Induced PersistingDementia)、酒精引起的持久性遗忘障碍、酒精所致的精神病性障碍、酒精引起的心境障碍、酒精引起的焦虑性障碍、酒精引起的性功能障碍、酒精引起的睡眠障碍及未有特殊说明的与酒精有关的病症(291.9)；与安非他明(或安非他明类物质)有关的障碍如安非他明(Amphetamine)依赖(304.40)、安非他明滥用(305.70)、安非他明中毒(292.89)、安非他明脱瘾(292.0)、安非他明中毒性谵妄、安非他明引起的精神障碍、安非他明引起的心境障碍、安非他明引起的焦虑性障碍、安非他明引起的性功能障碍、安非他明引起的睡眠障碍及未有特殊说明的与安非他明有关的障碍(292.9)；与咖啡因有关的障碍如咖啡因中毒(305.90)、咖啡因引起的焦虑性障碍、咖啡因引起的睡眠障碍和未有特殊说明的与咖啡因有关的障碍(292.9)；与大麻有关的障碍如大麻类依赖(304.30)、大麻滥用(305.20)、大麻中毒(292.89)、大麻中毒性谵妄、大麻引起的精神障碍、大麻引起的焦虑性障碍及未有特殊说明的与大麻有关的障碍(292.9)；与可卡因有关的障碍如可卡因依赖(304.20)、可卡因滥用(305.60)、可卡因中毒(292.89)、可卡因脱瘾(292.0)、可卡因中毒性谵妄、可卡因引起的精神障碍、可卡因引起的心境障碍、可卡因引起的焦虑性障碍、可卡因引起的性功能障碍、可卡因引起的睡眠障碍及未有特殊说明的与可卡因有关的障碍(292.9)；与致幻剂有关的障碍如致幻剂依赖(304.50)、致幻剂滥用(305.30)、致幻剂中毒(292.89)、致幻剂引起的持久性知觉障碍(幻觉重现)(292.89)、致幻剂中毒性谵妄、致幻剂引起的精神障碍、致幻剂引起的心境障碍、致幻剂引起的焦虑性障碍及未有特殊说明的与致幻剂有关的障碍(292.9)；与吸入剂有关的障碍如吸入剂依赖(304.60)、吸入剂滥用(305.90)、吸入剂中毒(292.89)、吸入剂中毒性谵妄、吸入剂引起的持久性痴呆、吸入剂引起的精神障碍、吸入剂引起的心境障碍、吸入剂引起的焦虑性障碍及未有特殊说明的与吸入剂有关的障碍(292.9)；与尼古丁有关的障碍如尼古丁依赖(305.1)、尼古丁戒断(Nicotine Withdrawal)(292.0)及未有特殊说明的与尼古丁有关的障碍(292.9)；与阿片样物质(Opioid)有关的障碍如类阿片依赖(Opioid Dependence)(304.00)、类阿片滥用(Opioid Abuse)(305.50)、阿片中毒(Opioid Intoxication)(292.89)、阿片脱瘾(Opioid Withdrawal)(292.0)、阿片中毒性谵妄、阿片引起的精神障碍、阿片引起的心境障碍、阿片引起的性功能障碍、阿片引起的睡眠障碍及未有特殊说明的与阿片有关的障碍(292.9)；与苯环利定(或苯环利定类物质)有关的障碍如苯环利定依赖(304.60)、苯环利定滥用(305.90)、苯环利定中毒(292.89)、苯环利定中毒性谵妄、苯环利定引起的精神障碍、苯环利定引起的心境障碍、苯环利定引起的焦虑性障碍及未有特殊说明的与苯环利定有关的障碍(292.9)；与镇静剂-、催眠药-或抗焦虑药-有关的障碍如镇静剂、催眠药或抗焦虑药依赖(304.10)，镇静剂、催眠药或抗焦虑药滥用(305.40)，镇静剂、催眠药或抗焦虑药中毒(292.89)，镇静剂、催眠药或抗焦虑药脱瘾(292.0)，镇静剂、催眠药或抗焦虑药中毒性谵妄，镇静剂、催眠药或抗焦虑药脱瘾性谵妄(Withdrawal Delirium)，镇静剂-、催眠药-或抗焦虑药-持久性痴呆，镇静剂-、催眠药-或抗焦虑药-持久性遗忘障碍，镇静剂-、催眠药-或抗焦虑药引起的精神障碍，镇静剂-、催眠药-或抗焦虑药引起的心境障碍，镇静剂-、催眠药-或抗焦虑药引起的焦虑性障碍，镇静剂-、催眠药-或抗焦虑药引起的性功能障碍，镇静剂-、催眠药-或抗焦虑药引起的睡眠障碍和未有特殊说明的与镇静剂-、催眠药-或抗焦虑药-有关的障碍(292.9)；与多物质有关的障碍(Polysubstance-Related Disorder)如多物质依赖(304.80)；和其它(或未知)物质有关的障碍如促蛋白合成甾类、硝酸盐吸入剂(Nitrate Inhalants)和氧化亚氮；睡眠障碍，其包括原发性睡眠障碍如睡眠失调如原发性失眠(307.42)、原发性嗜睡症(307.44)、发作性睡病(347)、与呼吸有关的睡眠障碍(780.59)、昼夜节律睡眠障碍(307.45)和未有特殊说明的睡眠障碍(307.47)；原发性睡眠障碍如异态睡眠如恶梦障碍(307.47)、夜惊症(307.46)、梦游症(307.46)和未有特殊说明的深眠状态(307.47)；涉及另外的精神障碍的睡眠障碍如涉及另外的精神障碍的失眠症(307.42)和涉及另外的精神障碍的睡眠过度(307.44)；由于一般医学状况导致的睡眠障碍；和物质引起的睡眠障碍，包括失眠型、睡眠过度型、深眠状态型和混合型的亚型；进食障碍如神经性厌食(307.1)包括限制型(Restricting Type)和狂饮-进食型(Binge-Eating)/催泻型(Purging Type)的亚型；神经性贪食(307.51)包括催泻型和非催泻型(Nonpurging Type)的亚型；肥胖症；强迫性进食障碍；和未有特殊说明的进食障碍(307.50)。
孤独症(299.00)；注意力缺陷/多动症包括注意力缺陷/多动症结合型(Hyperactivity Disorder Combined Type)(314.01)、注意力缺陷/多动症占优的注意迟钝型(Hyperactivity Disorder Predominantly Inattentive Type)(314.00)、注意力缺陷/多动症活动过度冲动型(Hyperactivity Disorder Hyperactive-ImpulseType)(314.01)和未有特殊说明的注意力缺陷/多动症(314.9)的各种亚型；运动过度性障碍(Hyperkinetic Disorder)；分裂行为障碍(disruptive behaviourdisorder)如行为紊乱包括儿童期发作型(321.81)、青年期发作型(312.82)和未指明发作型(312.89)，对立违抗性障碍(313.81)和未有特殊说明的分裂行为障碍的各种亚性；以及抽动障碍如图雷特(氏)精神疾病(307.23)。
人格障碍，包括偏执型人格障碍(Paranoid Personality Disorder)(301.0)、分裂样人格障碍(301.20)、分裂型人格障碍(301，22)、反社会型人格障碍(301.7)、边缘型人格障碍(301，83)、表演型人格障碍(301.50)、自恋型人格障碍(301，81)、回避型人格障碍(301.82)、依赖型人格障碍(301.6)、强迫型人格障碍(301.4)以及未有特殊说明的人格障碍(301.9)的亚型；提高认知，包括治疗在其它疾病如精神分裂症、双相性精神障碍、抑郁(症)、其它精神病障碍和与认知缺损有关的精神病症状例如阿耳茨海默氏病中的认知缺损；以及性功能障碍，其包括性欲障碍如机能减退的性欲障碍(302.71)和性厌恶障碍(302.79)；性唤起障碍如女性性唤起障碍(302.72)和男性勃起障碍(302.72)；性高潮障碍(orgasmic disorders)如女性性高潮障碍(302.73)、男性性高潮障碍(302.74)和射精过早(302.75)；性交痛障碍如交媾困难(302.76)和阴道痉挛(306.5 1)；未有特殊说明的性功能障碍(302.70)；性欲倒错如露阴癖(302.4)、恋物癖(302.81)、摩擦癖(302.89)、恋童症(302.2)、性受虐狂(302.83)、性施虐狂(302.84)、易装癖(302.3)、窥阴癖(302.82)及未有特殊说明的性变态(302.9)；性身份障碍如儿童性身份障碍(302.6)和青少年或成人的性身份障碍(302.85)；及未有特殊说明的性功能障碍(302.9)；本文中所提及障碍的所有不同形式和亚型都作为本发明的一部分被考虑。
″治疗″包括预防，其中这适于有关的病症。
在本发明的另一个实施方案中，公开了含有一种或多种CRF受体拮抗剂的药物组合物。为了进行给药，可以将本发明的化合物配制成药物组合物。本发明的药物组合物含有药学上有效量的本发明的CRF受体拮抗剂(即结构(I)的化合物)和药学上可接受的载体或稀释剂。因此，CRF受体拮抗剂以足以有效治疗特定病症的量存在于组合物中。在本发明的一种实施方案中，本发明的药物组合物可以包括每剂量0.1mg至250mg CRF受体拮抗剂，这取决于给药的途径。在另一种实施方案中，所述的剂量可以在1mg至60mg的范围内。在其它实施方案中，所述的剂量例如可以是5mg、10mg、15mg或20mg。本领域技术人员可以方便地确定适宜的浓度和剂量。
药学上可接受的载体和/或稀释剂是本领域技术人员所熟悉的。就配制成液体溶液剂形式的组合物而言，药学上可接受的载体和/或稀释剂包括盐水和无菌水，并且可以任选地含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂(bacteriostats)和其它常用添加剂。也可以将组合物配制成丸剂、胶囊剂、颗粒剂或片剂形式，其中除了含有CRF受体拮抗剂以外，还含有稀释剂、分散剂与表面活性剂、粘合剂和润滑剂。本领域技术人员可以按照公认的惯例，进一步以适当的方式配制CRF受体拮抗剂，例如Remington’s PharmaceuticalSciences，Gennaro著，Mack Publishing Co.，Easton，PA 1990中公开的方法。
另外，前药也被包括在本发明范围内。前药是指任何共价键合的载体，在将这类前药向患者施用时，它们在体内释出结构(I)化合物。前药一般通过以这样一种方式修饰官能团而加以制备，致使通过常规处理或在体内可以裂解除去这种修饰而得到母体化合物。
关于立体异构体，结构(I)化合物可以具有手性中心，因此可以外消旋物、外消旋混合物和个别的对映异构体或非对映异构体存在。所有这类异构形式、包括其混合物都被包括在本发明范围内。此外，一些结晶形式的结构(I)化合物可以以如多晶型物的形式存在，它们被包括在本发明范围内。此外，一些结构(I)化合物还可以与水或其它有机溶剂形成溶剂合物。这类溶剂合物同样被包括在本发明范围内。
在另一个实施方案中，本发明提供了治疗多种病症或疾病的方法，包括内分泌、精神和神经障碍或疾病。这类方法包括向哺乳动物(例如人)按照足以治疗该病症或疾病的用量给药本发明的化合物。这类方法包括将含有药学上有效量的本发明的CRF受体拮抗剂的药物组合物进行全身给药。本文所用的全身给药包括口服和肠胃外给药方法。就口服给药而言，适宜的CRF受体拮抗剂的药物组合物包括粉剂、颗粒剂、丸剂、片剂和胶囊剂，以及液体、糖浆剂、混悬剂和乳剂。这些组合物还可以包括调味剂、防腐剂、助悬剂、增稠剂和乳化剂、以及其它药学上可接受的添加剂。就肠胃外给药而言，可以将本发明的化合物制备成含水注射溶液剂，其中除了含有CRF受体拮抗剂以外，还可以含有缓冲剂、抗氧化剂、抑菌剂(bacteriostats)和其它常用于这类溶液剂中的添加剂。
在另一个实施方案中，通过使用放射性或非放射性药剂，本发明可以实现体内特定位点的诊断性可视化(diagnostic visualization)。使用本发明的化合物可以为患者提供生理性、功能性、或生物性评价或者提供疾病或病理检测和评价方法。放射性药物制剂被用于闪烁显像(scintigraphy)、正电子发射断层扫描术(positron emission tomography)(PET)、计算机断层扫描(CT)、和单光子发射计算机控制断层摄影术(SPECT)。为了实现这类应用，掺入诸如碘(I)元素的放射性同位素包括123I(PET)、125I(SPECT)和131I，锝(Tc)元素的放射性同位素包括99Tc(PET)，磷(P)元素的放射性同位素包括31P和32P，铬(Cr)元素的放射性同位素包括51Cr，碳(C)元素的放射性同位素包括11C，氟(F)元素的放射性同位素包括18F，铊(T1)元素的放射性同位素包括201T1等正电子和电离辐射的发射子。非放射性药物被用于磁共振成像(MRI)、荧光透视法和超声中。为了实现这类应用，掺入诸如钆(Gd)元素的同位素包括153Gd、铁(Fe)、钡(Ba)、锰(Mn)和铊(T1)。这类实体还可用于确定混合物中是否存在特定的靶位和标记混合物中的分子。
出于示例性说明而非限制性目的，提供下列实施例。
实施例本发明的CRF受体拮抗剂可以通过实施例中公开的方法制备。实施例25给出了一种测定受体结合亲和力的方法，实施例26公开了筛选本发明化合物的CRF-刺激的腺苷酸环化酶活性的分析方法。
缩写AcCN、MeCN乙腈AcCN乙腈DBU二氨基丁酸DCM二氯甲烷DEAD偶氮二羧酸二乙酯DICN，N′-二异丙基碳二亚胺DIUN，N′-二异丙基脲DMA-DMAN，N-二甲基乙酰胺二甲基缩醛DME1，2-二甲氧基乙烷DMF二甲基甲酰胺DMF-DMAN，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛EAA乙酰醋酸乙酯HOBT1-羟基苯并三唑LC/MS液相色谱-质谱MDA丙二醛双-二甲基缩醛MsCl甲磺酰氯NaBH(OAc)3三乙酰氧基硼氢化钠Pd-C钯(10％)/碳TEA三乙胺TFA三氟乙酸THF四氢呋喃TosMIC异氰酸对甲苯磺酰基甲基酯TsCl对甲苯磺酰氯TsOH对甲苯磺酸制备HPLC-MSGilson HPLC-MS装备有Gilson 215自动进样器/级分(fraction)收集器，UV检测器和ThermoFinnigan AQA Single QUAD质量检测器(电喷雾)；
HPLC柱BHK ODS-O/B，5μ，30×75mmHPLC梯度35mL/min，10％乙腈的水溶液至100％乙腈在7min内，保持100％乙腈3min。
分析方法1--高效液相色谱(HPLC-MS)PlatformHP 1100系列装备有自动进样器，UV检测器(220nM和254nM)，MS检测器(电喷雾)；柱Phenomenex SynergiMAX-RP，4微米，2×50mm；流动相A＝水，0.025％TFA；B＝乙腈，0.025％TFA；流速1.0mL/min；梯度5％B/95％A-95％B/5％A在13min内，然后保持2.5min；分析方法2--超临界流体色谱法(SFC)PlatformBerger FCM1200 SFC泵，Agilent二极管阵列检测器，AgilentModel 220 Microplate自动进样器，Agilent Model 1946 MSD(APCI接口)；柱Berger Pyridine 60A，4微米，3×150mm；溶剂SFC级CO2，Optima-级甲醇，含有1.5％水和0.025％乙磺酸；流速4.0mL/min，120巴背压；梯度5-55％甲醇/CO2在2.4min中。
分析方法3--分析HPLC-MS(LC-MS)PlatformHP 1100系列装备有自动进样器，UV检测器(220nM和254nM)，和MS检测器(APCI)；柱Waters XTerra 3×250mm；；溶剂A含0.025％TFA的水溶剂B含0.025％TFA的乙腈流速1.0mL/min；梯度5％B 1.55min，然后10-90％B在46min内(总计47.55min)分析方法4--分析HPLC-MS(LC-MS)，PlatformHP/agilent 1100系列装备有自动进样器，UV检测器(220nM和254nM)，和MS检测器(APCI)；柱Phenomonex Synergymax RP 2.0×50mm；流速1.0mL/min；溶剂A0.05％TFA的水溶液溶剂B0.05％TFA的乙腈溶液梯度5％B 0.25min，然后5％B-90％B从0.25到2.25min，接着90％B从2.25到3.25min。
实施例1试剂[5-(7-氯-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-4-甲基-吡啶-2-基]-二甲基-胺的合成 步骤1A在0℃下在2小时内，向2-氨基-4-甲基吡啶(33g)、NaBH3CN(57g)、甲醛(37％水溶液，240mL)在乙腈(1 L)和水(200mL)中的混合物中滴加乙酸(60ml)。所得溶液在室温下搅拌7天，然后在真空中进行浓缩。残余物用固体NaOH碱化至pH 10，接着用己烷(3×700mL)萃取。合并的萃取液用1NNaOH水溶液和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，接着在真空中蒸发，得到无色油状的2-二甲氨基-4-甲基吡啶(化合物1a，36g，88％)。1H NMR(CDCl3)2.26(s，3H)，3.07(s，6H)，6.33(s，1H)，6.40(d，1H)，8.02(d，1H)；MS(CI)m/e137(MH+).
步骤1B在0℃下，在0.5小时中，向化合物1a(32g)、Na2CO3(30g)在DCM(50mL)和水(400mL)中的混合物中滴加溴(13mL)在DCM(50mL)中的溶液以进行处理。所得浅褐色悬浮液在0℃下搅拌0.5小时。所得物用己烷(2x600mL)萃取，合并的萃取液用盐水洗涤，在Na2SO4中干燥，接着在真空中蒸发。粗所得物用硅胶色谱以1∶5乙酸乙酯/己烷洗脱提纯，得到褐色固体的5-溴-2-二甲氨基-4-甲基吡啶(化合物1b，78％收率)。1H NMR(CDCl3)2.30(s，3H)，3.04(s，6H)，6.38(s，1H)，8.14(s，1H)；MS(CI)m/e 216(MH+).
步骤1C向镁(11.3g)在THF(20mL)中的悬浮液中加入四分之一的步骤1B的化合物1b(48.5g)在THF(100mL)中的溶液。在稍微加热的情况下，通过加入5滴1，2-二溴乙烷引发反应。开始反应后，加入10mL THF。滴加化合物1b的溶液的其余部分以保持温和的回流。加入完成后，混合物在室温下搅拌0.5小时，接着在0℃下缓慢地注入DMF(1.5eq.)。所得混合物在室温下搅拌过夜并用饱和NH4Cl水溶液淬灭。所得物用乙醚(2×500mL)萃取，合并的萃取液用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在真空中进行浓缩。所得物用硅胶色谱以1∶5乙酸乙酯/己烷洗脱提纯，得到褐色固体的2-二甲氨基-4-甲基-5-甲酰吡啶(化合物1c，77％收率)。用乙醚/己烷结晶，获得分析样品。1H NMR(CDCl3)2.57(s，3H)，3.11(s，6H)，6.28(s，1H)，8.43(s，1H)，9.87(s，1H)；MS(CI)m/e 165(MH+).
步骤1D在-50℃下，向tBuOK(12.5g)在DME(70mL)中的悬浮液中滴加TosMIC(15.6g)在DME(70mL)中的溶液。将褐色溶液在-50℃下搅拌10min，接着滴加化合物1c(11g)在DME(70mL)中的溶液。所得混合物在-50℃下搅拌0.5小时，接着用甲醇(70mL)淬灭。将此混合物加热回流1小时，蒸除溶剂并在乙酸乙酯-水之间进行分配。有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，接着通过硅胶填料(pad)用乙酸乙酯过滤。这样处理后，得到黄色固体的2-二甲氨基-4-甲基-5-(氰基甲基)吡啶(化合物1d，9.5g，80％)。1H NMR(CDCl3)2.31(s，3H)，3.08(s，6H)，3.54(s，2H)，6.36(s，1H)，7.99(s，1H)；MS(CI)m/e176(MH+)步骤1E向化合物1d(40g，0.23mol)和NaH(2.5eq.)在THF(100mL)中的悬浮液中加入约5mL的乙酸乙酯。混合物在室温下搅拌，直到开始放热反应并剧烈放出氢气为止。然后，滴加乙酸乙酯(50mL)以保持温和的回流。混合物在室温下搅拌2小时，接着将它用水(100mL)淬灭。分离有机相，水相用乙醚洗涤若干次。然后，水相用乙酸酸化，所得物用乙酸乙酯(5×800mL)萃取。合并的萃取液用盐水(50mL)洗涤，接着经MgSO4干燥。在真空中浓缩，得到褐色固体的酮式1-氰基-1-(6-二甲氨基-4-甲基吡啶-3-基)丙酮和3-羟基-丁-2-烯腈烯醇式(化合物1e)(40g，80％收率)。1H NMR(CDCl3)烯醇和酮式的1∶1混合物，2.24(s，1.5x3H)，2.32(s，0.5x3H)，2.88(s，0.5x6H)，3.09(s，0.5x6H)，4.50(brs，0.5x1H)，4.62(s，0.5x1H)，6.13(s，0.5x1H)，6.35(s，0.5x1H)，7.60(s，0.5x1H)，8.05(s，0.5x1H)；MS(CI)m/e 218(MH+).
步骤1F将化合物1e(30g)和肼氢溴酸盐(62g)在乙醇(150mL)和水(20mL)中的混合物加热回流1小时。在真空中除去乙醇，残余物用水(50mL)稀释。水相用固体Na2CO3碱化，所得物用乙酸乙酯萃取。萃取液经MgSO4干燥，过滤并在真空中进行浓缩，得到褐色油状的3-氨基-4-(6-二甲氨基-4-甲基吡啶-3-基)-5-甲基吡唑(化合物1f，30g，93％收率)，其用乙醚-己烷结晶。1HNMR(CDCl3)2.07(s，3H)，2.14(s，3H)，3.10(s，6H)，4.10(brs，3H)，6.45(s，1H)，7.92(s，1H)；MS(CI)m/e 232(MH+)步骤1G将化合物1f(29.5g)和乙酰乙酸乙酯(2.5eq.)在二烷(100mL)中的溶液加热回流20小时。冷却悬浮液，并加入乙醚(200mL)。真空过滤收集固体，获得褐色固体的2，5-二甲基-3-(6-二甲氨基-4-甲基吡啶-3-基)-7-羟基吡唑并[1，5-a]嘧啶(化合物1g，23.5g，62％收率)。滤液在真空中进行浓缩，将残余物溶于水(50mL)中。将此水相用乙醚(3×300mL)萃取，以除去起始物料和杂质。然后，产物用DCM(5×300mL)萃取，得到另外6g(总收率78％)化合物1g。1H NMR(CDCl3)2.10(s，3H)，2.20(s，3H)，2.33(s，3H)，2.91(s，6H)，5.64(s，1H)，6.24(s，1H)，7.65(s，1H).MS(CI)m/e 298(MH+)步骤1H将化合物1g(11g)和POCl3(2eq.)在乙腈(50mL)中的悬浮液加热回流8小时。用冰淬灭反应并用Na2CO3碱化。产物用乙酸乙酯(2×200mL)萃取。萃取液经MgSO4干燥，通过硅胶填料(pad)过滤并在真空中进行浓缩，得到浅黄色固体的[5-(7-氯-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-4-甲基-吡啶-2-基]-二甲基-胺(化合物1h，11.5g，99％收率)。1H NMR(CDCl3)2.13(s，3H)，2.43(s，3H)，2.53(s，3H)，3.11(s，6H)，6.49(s，1H)，6.78(s，1H)，8.01(s，1H)；MS(CI)m/e316(MH+)实施例2试剂(2，4-二甲氧基-苯基)-乙腈的合成 步骤2在-30℃(干冰/丙酮浴)下，向t-BuOK(47.3g)在DME(150mL)中的悬浮液中滴加TosMIC(58.8g)在DME(150mL)中的溶液，保持混合物的温度低于-30℃。将溶液搅拌并在10分钟内将其冷却至-60℃，然后滴加2，4-二甲氧基苯甲醛(50gl)在DME(150mL)中的溶液，保持反应混合物的温度低于-50℃。反应混合物在-50至-60℃下搅拌1小时，然后加入甲醇(200mL)。将此混合物加热回流2小时。蒸除溶剂，残余物在加入乙酸(40mL)的情况下在乙酸乙酯和水之间进行分配。水层用另外一部分的乙酸乙酯萃取，然后合并的乙酸乙酯层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，接着浓缩。残余物用硅胶柱色谱提纯，用1∶1己烷/乙酸乙酯洗脱，得到2(48.8g)。
实施例3试剂2-氯-4-甲氧基-苯甲醛和(2-氯-4-甲氧基-苯基)-乙腈的合成
步骤3A2-氯-4-羟基苯甲醛(9.56g)和K2CO3(25.3g)与DMF(30mL)一起在室温下搅拌30min。加入碘甲烷(4.0mL)，反应器密封，接着将混合物在室温下搅拌16小时。加入300mL的2∶1己烷/乙酸乙酯，接着将混合物用水洗涤三次，然后用盐水洗涤一次。有机层经硫酸钠干燥，过滤，接着蒸发至约50mL的体积。过滤形成的沉淀，用己烷洗涤，得到褐色固体的化合物3a(6.0g)。
步骤3B按照步骤2的方法，使用在DME中的t-BuOK和TosMIC，制得乙腈化合物3b。
实施例4试剂7-氯-3-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶的合成 步骤4A在室温下，在氮气中，将氢化钠(12.0g的在油中的60％悬浮液)加入到4-甲氧基-2-甲基苯基乙腈(30g)在无水THF(300mL)中的溶液中。加入约2mL的乙酸乙酯，接着将混合物逐渐加热至66℃的内部温度。约10分钟后，发生剧烈反应，停止加热，同时在约20分钟内滴加额外的乙酸乙酯(75mL)以保持回流。观察到剧烈放出氢气。在加入乙酸乙酯结束时，开始将反应混合物冷却，接着将混合物搅拌并在3小时内将其冷却。加入150mL水，接着加入300mL乙醚。水层用额外两份乙醚洗涤。弃去乙醚萃取液。水层用20mL浓盐酸酸化(pH～5)，然后混合物用三份乙酸乙酯萃取。合并的乙酸乙酯萃取液经硫酸钠干燥，过滤并蒸发，得到轻微琥珀色油状的粗酮腈4a(39g)，其在没有进一步提纯的情况下就用于下一步中。
可选步骤4A在室温下，将氢化钠(35.44g的在油中的60％悬浮液，1.48mol)加入到4-甲氧基-2-甲基苯基乙腈(148.8g，0.92mol)在无水THF(2 L)中的溶液中。加入EtOAc(30mL)，接着将混合物逐渐加热至70.1℃的内部温度。开始反应，通过彻底移去加热套，立即停止加热。滴加EtOAc(374 mL，总计4.14mol)以保持回流。观察到剧烈放出氢气，在加入全部EtOAc后，将反应搅拌2小时。加入水(750mL)，接着在剧烈搅拌下加入己烷(750mL)，分离水层并用浓HCl酸化至pH～2。水层用EtOAc(3x400mL)萃取，合并的萃取液干燥(MgSO4)并在真空中进行浓缩，得到琥珀色油状的4a(183.8g，0.90mol，98％，99％纯度)。
步骤4B粗4a(37.8g)和肼一氢溴化物(23.1g)的混合物悬浮在无水乙醇(225mL)和水(25mL)中。将混合物回流约3小时。将反应混合物冷却，然后蒸除溶剂。加入乙酸乙酯，混合物通过加入饱和NaHCO3水溶液(200mL)进行中和，接着将混合物用乙酸乙酯(4x100mL)萃取。合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，蒸发，得到浅橙色油状的粗化合物4b(45g)，在没有进一步提纯的情况下就用于下一步中。
可选步骤4B将化合物4a(183.8g，0.9mol)溶于EtOH(1.09L)和水(109mL)中，接着加入肼氢溴酸盐(112.39g，0.99mol)。混合物回流(90℃浴温)2.5小时，这时用LC/MS监测显示反应完成。将反应混合物冷却，在真空中进行浓缩，除去EtOH，接着在NaHCO3(950mL，饱和水溶液)和EtOAc(400mL)之间进行分配。分离水层，并用EtOAc(3×400mL)再次萃取，合并的有机层用盐水(400mL)洗涤，干燥(MgSO4)并在真空中进行浓缩，得到琥珀色油状的粗氨基吡唑4b(168.8，80％纯度)，其在没有进一步提纯的情况下就使用。
步骤4C将乙酰乙酸乙酯(EAA)(28.4mL)加入到4b(40.2g，0.18mol)在无水二烷(180mL)中的溶液中。混合物在115℃下回流约20小时，在此期间从溶液中析出白色固体的吡唑并嘧啶4c。将反应混合物冷却，滤出沉淀并用冷乙醚洗涤。然后，沉淀在真空中干燥，得到22.5g(0.079mol，42.7％)灰白色固体的化合物4c。
可选步骤4C将乙酰乙酸乙酯(EAA)(200mL)加入到粗4b(180g，0.62mol)在无水乙醇(500mL)和冰乙酸(500mL)中的溶液中。将混合物加热回流2小时，在此期间从溶液中析出白色固体的吡唑并嘧啶4c。将反应混合物冷却，滤出沉淀并用冷乙醚洗涤。然后，沉淀在真空中干燥，得到131g(0.46mol，75％)灰白色固体的化合物4c。
步骤4D在室温下，将三氯氧化磷(12mL)加入到4c(12.1g)在无水乙腈(60mL)中的悬浮液中。将混合物在80℃下加热30小时，此时，反应混合物是一种澄清的、深红色溶液。将反应混合物倒到300mL冰/水上，将反应烧瓶用100mL乙酸乙酯漂洗。然后，将混合物搅拌并用饱和碳酸钠水溶液中和。当中和时，红色混合物变为黄色。分离层，水层用乙酸乙酯(4×100mL)萃取。合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，浓缩，得到一种澄清的褐色油。粗产物进行硅胶色谱分离，使用2∶1己烷/乙酸乙酯，得到澄清黄色油状的化合物4d(12.1g，94％)，其在静置时固化。
可选步骤4D在室温下，向吡唑并嘧啶4c(235.1g，0.83mol)在无水乙腈(1.2L)中的悬浮液中加入三氯氧化磷(232mL，2.49mol)。将混合物加热至80℃并搅拌20小时，然后将其冷却并在真空中进行浓缩至约1/4体积。搅拌下小心地加入碎冰和水，以使总体积达到1L。使用冰浴和通过向混合物中加入更多的碎冰以确保温度总是低于5℃，使用NaOH(2M，水溶液)将pH调节至约6-7。所得冷悬浮液用EtOAc(3x500mL)萃取，合并的有机层干燥(MgSO4)，在真空中进行浓缩，得到红色蜡状结晶固体的氯嘧啶4d(258.3g，93％纯度)，其直接用于下一步中。
通过此方法还制备了如下化合物4e 2，5-二甲基-3-(2，4-二甲氧基苯基)-7-氯吡唑并[1，5-a]-嘧啶(从2开始)；4f 2，5-二甲基-3-(2-氯-4-甲氧基苯基)-7-氯吡唑并[1，5-a]-嘧啶(从3b开始)；和4g 2，5-二甲基-3-(4-乙氧基苯基)-7-氯吡唑并[1，5-a]-嘧啶(从4-乙氧基苯基乙腈开始)。
实施例5试剂2-(3-溴-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基氨基)-丁酸甲酯的合成 步骤5A将3-氨基-5-甲基吡唑(20.0g)、乙酰乙酸乙酯(32.0g)、乙酸(6mL)和二烷(150mL)的溶液回流16小时。析出白色固体，将其过滤收集。滤饼用乙醚洗涤，得到白色固体的5a(29.0g，86％)。
步骤5B向5a(5.0g)在1，4-二烷(30mL)中的悬浮液中加入三乙胺(8.50mL)和三氯氧化磷(7.4mL)。将反应在氮气中在100℃下加热2小时。将反应混合物在冰浴中冷却，然后依次用水和碳酸氢钠水溶液处理(最终的pH 8)。加入二氯甲烷，将混合物用水洗涤三次。合并的有机层经硫酸镁干燥，过滤，浓缩，得到暗褐色油。粗所得物用硅胶色谱提纯，使用30％乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱液，得到白色固体的5b(3.8g，70％)。LC/MS182.0(MH+)步骤5C在-10℃下，将溴(0.51mL)加入到5b(1.5g)在1∶1甲醇/水(40mL)中的溶液中。10min后，将混合物过滤，收集形成的沉淀。滤饼用冷MeOH/H2O(1∶1)洗涤，直到滤液变为澄清为止，然后在真空中干燥，得到灰白色固体的5c(3.0g)，其在没有进一步提纯的情况下立即使用。
步骤5D向化合物5c(上面制备)中加入(RS)2-氨基丁酸甲酯盐酸盐(1.3g)，接着加入乙腈(40mL)和4埃的分子筛。将反应混合物在110℃下加热5小时。将乙酸乙酯和碳酸氢钠水溶液加入到冷却的反应混合物中，然后有机层用盐水洗涤三次。有机层经硫酸镁干燥，过滤，蒸发，得到一种粗黄色固体。通过硅胶色谱提纯，使用30％乙酸乙酯/己烷作为洗脱液，得到灰白色固体的5d(800mg，28％)。
实施例6试剂N-羟基-乙脒的合成 步骤6在室温下，将氢氧化钠(39g的50％水溶液)加入到盐酸羟胺(34g)在甲醇(100mL)中的悬浮液中。加入乙腈(20g)，接着将混合物在60℃下加热15小时。将混合物冷却并蒸除溶剂，然后将300mL乙醇加入到残余物中。滤出固体并用200mL乙醇漂洗，然后将滤液蒸发至75mL的体积。过滤收集所得沉淀，用乙醇漂洗，然后在真空中干燥，得到白色固体的乙酰胺肟6a(19.5g)。
通过此方法还制备了如下化合物6b丙酰胺肟和6c丁酰胺肟。
实施例7试剂2，2，2-三氟-N-羟基-乙脒的合成 步骤7在室温下，将甲醇钠溶液(35.9mL在甲醇中的25％w/w溶液)加入到盐酸羟胺(10.9g)在甲醇(200mL)中的悬浮液中。混合物搅拌10min，然后过滤，接着将固体用甲醇漂洗。将滤液冷却并在冰浴中搅拌，然后在30min内向该溶液中鼓入三氟乙腈气体(16.7g)。将反应混合物温热至室温，然后蒸发至100mL的体积，接着过滤除去固体。滤液蒸发，得到一种粗蜡状固体(18g)。将此固体的一部分进一步用bulb-to-bulb真空蒸馏进行提纯，得到褐色蜡状固体的化合物7。
实施例8试剂(S)-4，4，4-三氟-3-甲基丁酸乙酯的合成 步骤8A将(R)-α-甲基苄胺(16.0g)加入到4，4，4-三氟丁酸乙酯(24.4g)在甲苯(75mL)中的溶液中。加入对甲苯磺酸水合物(630mg)，接着将混合物加热回流，通过迪安-斯达克榻分水器除去水。2小时后，将混合物冷却，加入乙酸乙酯(100mL)，接着将溶液用碳酸氢钠水溶液洗涤，接着用盐水洗涤。有机层经硫酸钠干燥，过滤，蒸发，得到一种黄色油。将该油进行真空蒸馏(在102-110℃，约5mm Hg下收集)，得到17.5g无色油状的化合物8a。
步骤8B将DBU(18.1mL)加入到8a(17.44g)中，接着将褐色混合物在70℃下加热12小时。将冷却的混合物加入到硅胶填料中，用4∶1己烷/乙酸乙酯洗脱，得到黄色油状的化合物8b(14.5g)。
步骤8C将盐酸(7.0mL，2N)加入到化合物8b(800mg)在乙醚(10mL)中的溶液中。将混合物在室温下剧烈搅拌15小时，然后分离层。水层用乙醚洗涤三次，然后蒸发至干。残余物与甲苯共蒸发两次，然后在真空中干燥，得到胶状的化合物8c(410mg)。
实施例9试剂3-氨基-戊酸甲酯的合成 步骤9A将苄胺(2.51mL)加入到反-2-戊烯酸甲酯(2.62g)在甲醇(10mL)中的溶液中。将反应器密封，将溶液在85℃下加热3小时。蒸除溶剂，残余物进行硅胶色谱分离，用3∶1己烷/乙酸乙酯洗脱，得到黄色油状的9a(2.9g)。
步骤9B将9a(2.3g)、20％氢氧化钯/碳(530mg)和乙醇(10mL)的混合物在室温下在氢气(1atm，气球)中搅拌17小时。向反应混合物中鼓入氮气，然后过滤并蒸发。将残余物溶于DCM中，经硫酸钠干燥，过滤并蒸发，得到无色油状的化合物9b(1.7g)，其被约20％的相应乙酯污染。
实施例10试剂(S)-正缬氨酸甲酯盐酸盐的合成 步骤10将乙酰氯(3.0mL)加入到搅拌下的在冰浴中的甲醇(60mL)中。将(S)-正缬氨酸(3.0g)加入到甲醇溶液中，接着将混合物加热回流19小时。将冷却的溶液蒸发至干，然后残余物与甲苯共蒸发三次，然后在真空中干燥，得到白色固体的化合物10(4.3g)。
实施例11[1-(3-环丙基-[1，2，4]二唑-5-基)-丙基]-[3-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-胺的合成 步骤11A将(RS)-甲基-2-氨基丁酸酯盐酸盐(0.81g)加入到化合物4d(0.800g)在无水乙腈(4mL)中的溶液中。加入三乙胺(0.74mL)，接着将混合物在密封管中在微波反应器中在150℃下加热35min。蒸除溶剂，然后将粗残余物用硅胶色谱提纯，使用2∶1己烷/乙酸乙酯作为洗脱液，得到略黄色固体的化合物11a(0.585g，58％)。
步骤11B将氢化钠(7mg在矿物油中的60％悬浮液)加入到N-羟基环丙烷甲脒(20mg)在无水THF(1mL)中的悬浮液中。将混合物在室温下搅拌45min，然后加入11a(50mg)在无水THF(0.5mL)中的溶液，接着将混合物在75℃下加热1小时。将混合物冷却并浓缩，然后残余物用硅胶色谱提纯，使用2∶1己烷/乙酸乙酯作为洗脱液，得到黄色油状的化合物11-1(20mg)。
根据吡唑并-[1，5a]-嘧啶、氨基酸酯和肟试剂，制得下表中的化合物表1.
实施例12[3-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-[1-甲基-2-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-乙基]-胺的合成
步骤12A将(R，S)-乙基3-氨基丁酸酯(150mg)加入到4d(150mg)在无水乙腈(0.75mL)中的溶液中。将混合物在密封管中在微波反应器中在150℃下加热35min。蒸除溶剂，然后将粗残余物用硅胶色谱提纯，使用2∶1己烷/乙酸乙酯作为洗脱液，得到黄色油状的化合物12a(170mg，76％)。
步骤12B在室温下，将氢化钠(21mg在矿物油中的60％悬浮液)加入到乙酰胺肟(60mg)在无水THF(2mL)中的悬浮液中。将混合物在室温下搅拌45min，然后加入12a(160mg)在无水THF(1.6mL)中的溶液，接着将反应器密封，将混合物在80℃下加热1.5小时。将混合物冷却并浓缩，然后残余物用硅胶色谱提纯，使用1∶1己烷/乙酸乙酯作为洗脱液，得到暗黄色油状的12-1(72mg)。
根据吡唑并-[1，5a]-嘧啶、氨基酸酯和肟试剂，制得下表中的化合物表2.
*全部HPLC使用分析方法1。
实施例13[3-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-[(S)-1-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-丁基]-胺的合成
步骤13A将化合物10(416mg)和4d(500mg)、三乙胺(0.35mL)和乙腈(4mL)的混合物在150℃下在微波反应器中加热35min。混合物在乙酸乙酯和碳酸氢钠水溶液之间进行分配，然后有机层经硫酸钠干燥，过滤，接着浓缩。残余物进行硅胶色谱分离，用4∶1己烷/乙酸乙酯洗脱，得到黄色油状的13a(340mg)。
步骤13B将氢氧化锂水合物(44mg)加入到化合物13a(320mg)、THF(2mL)和水(1mL)的混合物中。将混合物在室温下剧烈搅拌30min，然后加入己烷(5mL)。分离层，水层用2N盐酸酸化(0.6mL，最终pH值3-4)。过滤收集所得沉淀，用水洗涤，与甲苯共蒸发，然后在真空中干燥，得到白色固体的化合物13b(215mg)。
步骤13C将13b(160mg)、HOBT(79mg)、乙酰胺肟(47mg)、DCM(2mL)和DMF(0.25mL)的混合物冷却至-15℃。加入DIC(0.085mL)，接着将混合物在2小时内温热至室温。蒸除溶剂，然后加入乙酸乙酯(50mL)，将混合物用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤一次，然后用10％磷酸二氢钾水溶液洗涤一次。乙酸乙酯层经硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到化合物13c。
步骤13D将吡啶(1.5mL)加入到在前面步骤中制得的化合物13c中，然后将混合物在密封管中在100℃下加热2.5小时。蒸除溶剂。将残余物溶于乙醚中，然后过滤除去DIU，用若干部分的乙醚漂洗。滤液蒸发，然后残余物进行硅胶色谱分离，用3∶1己烷/乙酸乙酯洗脱，得到黄色油状的化合物13-1。将游离碱13-1(115mg)溶于乙醚(2mL)中，然后在室温下加入在乙醚中的2M HCl(0.205mL)，结果生成一种白色沉淀。滗析掉上清液，其余固体用乙醚洗涤两次。在35℃下在真空中干燥，得到白色固体的13-1盐酸盐(121mg)。
根据吡唑并-[1，5a]-嘧啶、氨基酸酯和肟试剂，制得下表中的化合物表3.
实施例14[3-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-[(S)-1-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-丙基]-胺的合成
步骤14A将碳酸氢钠(28.7g)和(S)-2-氨基丁酸(21.7g)在水(250mL)中的悬浮液加入到4d(39.7g)在二烷(250mL)中的溶液中。将混合物搅拌并加热回流(102℃浴)14小时。将混合物冷却至室温，然后在10min内加入浓HCl(16mL)至最终的pH为4.5。生成大量的白色沉淀。将混合物浓缩至约250g的重量，然后将残余物与几份乙酸乙酯一起进行共蒸发，生成一种稠的、糊状的含水淤浆。过滤混合物，滤饼用水(总350mL)洗涤。然后，将滤饼在35℃下在真空中干燥，得到白色固体的化合物14a(45.2g)。
可选步骤14A.
将NaHCO3(97.45g，1.16mol)和(S)-2-氨基丁酸(74.25g，0.72mol)悬浮在水(900mL)中。向此悬浮液中加入氯嘧啶4d(134.4g)在二烷(900mL)中的溶液，所得混合物加热回流并搅拌2.5小时。将混合物冷却至室温，通过滴加浓HCl(约88mL)将其酸化至pH 4，生成大量白色沉淀。将混合物在真空中进行浓缩，所得固体在水(1L)中形成淤浆，搅拌接着过滤，用水洗涤。从母液中可以观察到更多的产物沉淀，并可再获得两批产物。合并的固体在真空中干燥，得到米色固体的所需羧酸14a(159.3g，0.4mol，＞93％纯度)。在一种可选的后处理中，用浓HCl酸化后，将反应混合物立即过滤，然后将得到的固体溶于二氯甲烷中。分离除去固体中的其余水，然后将二氯甲烷层干燥并浓缩，得到14a。
步骤14B将化合物14a(10g)悬浮在甲苯(50mL)中并蒸发至干。加入无水DCM(100mL)，接着加入HOBT(4.8g)和乙酰胺肟(2.7g)。加入无水DMF(11mL)，然后将反应混合物搅拌并在氮气氛中在乙二醇/干冰浴中冷却至-15.5℃的内部温度。然后，通过注射器加入DIC(5.3mL)。将反应混合物搅拌并温热2小时，此时的内部温度为+16.5℃。蒸除溶剂，然后加入乙酸乙酯(150mL)，将混合物用10％磷酸二氢钾水溶液洗涤一次，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤两次，再次用10％磷酸二氢钾水溶液洗涤一次，最后用盐水洗涤。乙酸乙酯层经硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到粗化合物14b。
可选步骤14B将化合物4a(411.91g，0.95mol)悬浮在CH2CH2(3.8L)和DMF(300mL)中，在氮气氛中向其中加入乙酰胺肟(acetamidoxime)(95.12g，1.28mol)和HOBt(167.56g，1.24mol)。将混合物冷却至-30℃的内部温度，滴加DIC(194.15mL，1.24mol)以便使温度保持低于-20℃。将反应在此温度下搅拌1小时，随后在接下来的3小时内温热至10℃。将混合物在真空中进行浓缩并再溶解在EtOAc(5L)中。该EtOAc溶液用NaHCO3(3×1.5 L，饱和水溶液)、KH2PO4(1500mL，1M)、盐水(2×1.5 L)洗涤，干燥(MgSO4)并在真空中进行浓缩，得到黄色泡沫状的14b。
步骤14C将吡啶(50mL)加入到来自步骤14B的化合物14b中，然后将混合物在氮气中在100℃下加热4小时。将所得溶液冷却，蒸除溶剂，残余物与乙酸乙酯共蒸发两次并与庚烷共蒸发一次。将残余物溶于50mL乙醚中，然后过滤除去DIU，用若干部分的乙醚漂洗。滤液蒸发，然后残余物进行硅胶色谱分离，用2∶1己烷/乙酸乙酯洗脱，得到稍黄色泡沫状的部分提纯的化合物14-1。将该泡沫状物与庚烷共蒸发两次，然后加入5∶1庚烷/乙酸乙酯(60mL)，将所得淤浆在室温下搅拌24小时。将该固体过滤并用己烷漂洗，得到白色固体的14-1游离碱(7.3g)。将滤液浓缩并收集同样是白色固体的第二批14-1游离碱(0.7g)。
将所述的游离碱14-1(6.0g)溶于80mL丙酮中并在乙二醇/干冰浴中冷却至-12℃(内部)。一次性加入氯化氢(8.9mL 2.0 M的乙醚溶液)。将该澄清黄色溶液搅拌1min，然后蒸除溶剂。将残余物与两批丙酮共蒸发，然后在真空中干燥，制得一种琥珀色泡沫状物。将该泡沫状物粉碎，然后在真空中在室温下干燥24小时，得到无定形褐色粉末形式的盐酸盐14-1(6.7g)。
可选步骤14C将来自可选步骤14B的化合物4b溶于吡啶(1.8L)中，温热至100℃，搅拌2小时然后在真空中进行浓缩，得到一种褐色粘稠油。通过快速色谱法提纯，用EtOAc∶己烷(1∶9，2∶8，3∶7，4∶6)洗脱，得到一种米色固体。将此固体在庚烷(4 L)中成为淤浆并通过搅拌研磨成细粉末，得到白色结晶固体的14-1(248.5g，98.3％纯度)。
根据吡唑并-[1，5a]-嘧啶、氨基酸酯和肟试剂，制得下表中的化合物表4.
实施例14A[3-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-[(S)-1-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-丙基]-胺的多晶型物1的表征如可选步骤14C中所示制得248.5g的游离碱14-1，其例如可以通过X-射线粉末衍射光谱法、拉曼光谱法和/或差示扫描量热法(DSC)进行表征。14-1的游离碱表现出图1的XPRD图案并被确定为[3-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-[(S)-1-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-丙基]-胺的多晶型物1。
表1表示[3-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-[(S)-1-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-丙基]-胺的多晶型物1的XRPD角和d间距。
表1多晶型物1的X-射线粉末衍射光谱线
如图1所示的多晶型物1的X-射线粉末衍射图在下列一个或多个位置表现出主要峰(用度2θ(+/-0.15度2θ表示)6.721、11.757、13.323、18.222、21.426和21.974。更具体地说，这些特征峰在11.757和21.974，其它在6.721、13.323、18.222和21.426。


图1表示X-射线粉末衍射数据，其是由前述的[3-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-[(S)-1-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-丙基]-胺的多晶型物1获得的。多晶型物1通过XRPD图形表征，其显著的信号列于表1中。
图2表示[3-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-[(S)-1-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-丙基]-胺的多晶型物1的拉曼光谱。
图3表示[3-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-[(S)-1-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-丙基]-胺的多晶型物1的差示扫描量热法(DSC)的差示热分析图。
可以知道，光谱和衍射数据将根据各种因素如温度、浓度和所使用的仪器而稍微改变。本领域熟练技术人员将会认识到，XRPD峰位置受样品高度差异的影响。因此，在此标出的峰位置随+/-0.15度2-θ变化。
如图3所示，多晶型物1在约108.3℃表现出最显著的吸热峰。应该知道，如此测得的吸热峰取决于许多因素包括所使用的机器、加热速度、校准标准物、所使用样品的湿度和纯度。因此，术语“约108.3℃”意思是包括这些仪器变化。
X-射线粉末衍射X射线粉末衍射(XRPD)分析在Bruker D5005上进行，使用Sol-X检测器。测定条件是辐射Cu Kα，发电机电压40kV，发电机电流50mA，起始角2.0°2θ，终止角45.0°2θ，步长0.02°2θ，每步时间0.5秒。样品在零背景样品支座上制备。
拉曼光谱法仪器型号Kaiser RXNl Kaiser Optical System Micro Raman。铝样品盘上的样品，激光1＝785nm。
差示扫描量热法(DSC)仪器型号PE DSC 7，not ermetic样品盘，run@_10K/min至150℃，样品1.5-5mg。
实施例14B[3-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-[(S)-1-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-丙基]-胺的多晶型物2的合成和表征如下制备[3-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-[(S)-1-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-丙基]-胺的多晶型物2将[3-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-[(S)-1-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-丙基]-胺多晶型物1(0.74g)在50％异丙醇水溶液(4ml)中成淤浆。温度在0℃和40℃之间循环24小时，然后将混合物在环境温度下搅拌3天，接着将温度在0℃和40℃之间循环24小时。滤出残余固体，在环境温度下干燥，得到0.70g[3-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-[(S)-1-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-丙基]-胺多晶型物2。
大规模如下重复制备[3-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-[(S)-1-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-丙基]-胺的多晶型物2。
除在步骤14C中没有色谱提纯外，以与上述实施例14中所述的类似方法制备游离碱14-1。甲磺酸盐的形成和连续释放，得到高纯度的所需化合物，不需要色谱提纯。
将游离碱14-1(2.48kg，6.10mol，化学纯度90％)与乙酸正丁酯(12.5 L)一起搅拌30至45分钟，然后加入甲磺酸(1.2eq，7.32Mol，703g)。在25-30℃搅拌2-3小时后，将混合物过滤。所述固体形成淤浆，用乙酸正丁酯(5L)洗涤，接着用庚烷(7.5 L)洗涤。然后，在50±5℃在真空中干燥4-6小时，得到甲磺酸盐(2.48kg，化学纯度97.37％)。
该甲磺酸盐与DM水(12.5 L)一起搅拌15至30分钟。加入氨水溶液到9.0-10的pH值。悬浮液用乙酸乙酯(3×7.5 L)萃取。然后，合并的萃取液用DM水(5L)和20％盐水溶液(5L)洗涤。有机溶液在真空中在低于50±5℃浓缩，除去85-90％溶剂，然后将残余物冷却至30±5℃。加入庚烷(15L)，将混合物在25-30℃搅拌2-3小时，然后在真空中在低于50±5℃蒸出60-70％的溶剂。将混合物冷却至30±5℃，搅拌1-2小时，然后过滤。固体形成淤浆，用庚烷(5 L)洗涤，然后在低于50±5℃下在真空中干燥，得到[3-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-[(S)-1-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-丙基]-胺的多晶型物1(1.70kg，化学纯度99.34％)。
将[3-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-[(S)-1-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-丙基]-胺的多晶型物1(1.37kg，3.37Mol，HPLC 99.34％纯度)和乙酸乙酯(2.05 L)的混合物加热至40-45℃(观察到一种透明溶液)。然后，将溶液冷却至30±5℃，加入庚烷(6.85 L)，接着加热至60±2.5℃。在60±2.5℃下，加入如上所述制得的[3-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-[(S)-1-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-丙基]-胺的多晶型物2的晶种材料，然后将混合物冷却至40±2.5℃，然后当加入另外的晶种材料(0.5％w/w)时加热回50±2.5℃。将所得淤浆冷却至30±5℃并在30±5℃搅拌12小时。加入庚烷(2.74 L)，将混合物在30±5℃下再搅拌额外的12小时。过滤淤浆，固态淤浆用庚烷(2.74 L)洗涤。将该固体在50±5℃下在真空中干燥8小时，得到0.97kg的[3-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-[(S)-1-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-丙基]-胺的多晶型物2(HPLC纯度99.58％)。
HPLC方法柱Zorbax SB-C18(150×4.6mm)，3.5微米流动相-A0.05％TFA(水溶液)流动相-B0.025％TFA(乙腈溶液)柱温40℃流速1.0mL/min检测波长225nm注入体积5μL
运行时间30mins浓度0.3mg/ml梯度程序线性梯度

后运行时间5min保留时间多晶型物2约9min稀释剂流动相-A流动相-B(1∶1)[3-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-[(S)-1-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-丙基]-胺的多晶型物2显示XPRD图(图4)。
表2表示[3-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-[(S)-1-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-丙基]-胺的多晶型物2的XRPD角和d间距。
表2多晶型物1的X-射线粉末衍射光谱线



图4表示由之前所述的[3-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-[(S)-1-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-丙基]-胺的多晶型物2获得的X-射线粉末衍射数据。多晶型物2通过XRPD图形表征，其显著的信号列于表1中。
图5表示[3-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-[(S)-1-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-丙基]-胺的多晶型物2的拉曼光谱。
图6表示[3-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-[(S)-1-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-丙基]-胺的多晶型物2的差示扫描量热法(DSC)的差示热分析图。
可以知道，光谱和衍射数据将根据各种因素如温度、浓度和所使用的仪器而稍微改变。本领域熟练技术人员将会认识到，XRPD峰位置受样品高度差异的影响。因此，在此标出的峰位置随+/-0.15度2-θ变化。
如图6所示，多晶型物2在约115.1℃表现出最显著的吸热峰。应该知道，如此测得的吸热峰取决于许多因素包括所使用的机器、加热速度、校准标准物、所使用样品的湿度和纯度。因此，术语“约115.1℃”意思是包括这些仪器变化。
X-射线粉末衍射X射线粉末衍射(XRPD)分析在Bruker D5005上进行，使用Sol-X检测器。测定条件是辐射Cu Kα，发电机电压40kV，发电机电流50mA，起始角2.0°2θ，终止角45.0°2θ，步长0.04°2θ，每步时间1秒。样品在零背景样品支座上制备。
拉曼光谱法仪器型号Kaiser RXN1 Kaiser Optical System Micro Raman。铝样品盘上的样品，激光1＝785nm。
差示扫描量热法(DSC)仪器型号Q 1000 TA，not ermetic样品盘，run@_10K/min至150℃，N2流速＝50mL/min，样品1.5-5mg。
实施例15[3-(2，4-二甲氧基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-(2-甲氧基-乙基)-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基甲基)-胺的合成 步骤15A向2-甲氧基乙胺(2.9mL)在THF(40mL)中的溶液中加入三乙胺(9.3mL)，接着加入溴乙酸甲酯(2.8mL)。将混合物在室温下搅拌16小时，然后蒸除溶剂。将残余物溶于乙酸乙酯(100mL)中，用水(2x50mL)、盐水(50mL)洗涤，然后将有机层经硫酸镁干燥并浓缩。残余物用硅胶色谱提纯，使用95∶5二氯甲烷/甲醇作为洗脱液，得到无色液体的15a(1.8g，37％收率)。1HNMR(CDCl3，300MHz)2.78(t，2H，J＝3Hz)，3.33(s，3H)，3.43(s，2H)，3.48(t，2H，J＝3Hz)，3.70(s，3H).
步骤15B将DBU(0.22mL)和化合物15a(220mg)加入到化合物4e(400mg)在乙腈(4mL)中的溶液中。将溶液在80℃加热搅拌16小时。将冷却后的混合物浓缩，然后加入乙酸乙酯(20mL)。将混合物用水(2×10mL)、盐水(10mL)洗涤，然后将所得有机层经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将残余物用硅胶柱色谱提纯，使用95∶5的二氯甲烷/甲醇作为洗脱液，得到油状的化合物15b。质量(Mass)428.8(MH+)；HPLC分析方法2，保留时间1.46min。
步骤15C将乙酰胺肟(60mg)在无水THF(5mL)中的悬浮液在室温下搅拌，加入NaH(32mg的60％在油中的分散体)。将混合物在室温下搅拌45min，然后加入化合物15b(173mg)在无水THF(5mL中)的溶液。将混合物回流2小时。冷却后的混合物浓缩，然后溶于乙酸乙酯(10mL)中，接着用水(2x10mL)和盐水(10mL)洗涤。将所得有机层经硫酸镁干燥，过滤，蒸发。将残余物用制备性LC/MS提纯，得到化合物15-1。质量452.8(MH+)；HPLC分析方法2，保留时间1.406min。
根据吡唑并-[1，5a]-嘧啶、氨基酸酯和肟试剂，制得下表中的化合物表5.



实施例16[3-(2，4-二甲氧基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-(2-甲氧基-乙基)-[3-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-丙基]-胺的合成

步骤16A向在乙腈(5mL)中的化合物4e(200mg)中加入2-甲氧基乙胺(2mL)。将溶液在80℃加热搅拌16小时。将混合物在真空中浓缩。将残余物溶于乙酸乙酯(5mL)中，所得溶液用水(2×5mL)和盐水(5mL)洗涤。经硫酸镁干燥，过滤，浓缩，得到黄色油，化合物16a，其在没有提纯的情况下用于下列步骤。
步骤16B将氢化钠(76mg在油中的60％分散体)加入到在步骤16A中制得的16a在DMF(5mL)中的溶液中。在室温下5分钟后，加入4-溴丁酸甲酯(0.21mL)。将混合物在60℃下在密封管中加热48小时。将冷却后的混合物浓缩，然后溶于乙酸乙酯(25mL)中，接着用水(2×10mL)和盐水依次洗涤。将有机层经硫酸镁干燥，过滤，浓缩。该粗残余物16b在没有进一步提纯的情况下就使用。
步骤16C将在上面步骤16B中制得的粗化合物16b进行步骤15C的方法。粗反应混合物用甲醇稀释，然后直接通过制备性LC/MS提纯，得到化合物16-1。质量480.8(MH+)；HPLC分析方法2，保留时间1.353min。
实施例17[3-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-[(R)-1-甲基-2-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-乙基]-胺的合成 步骤17A将化合物4d(1.0g)、(R)-2-氨基-1-丙醇(0.5g)、三乙胺(0.91mL)和乙腈(5mL)的混合物在90℃下搅拌加热4小时。反应混合物在饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯之间进行分配。水层用另一部分乙酸乙酯萃取，然后合并的有机层经硫酸钠干燥，浓缩，得到黄色油状的化合物17a，其在没有进一步提纯的情况下就使用。
步骤17B将甲磺酰氯(0.68g)在DCM(1.0mL)中的溶液滴加到搅拌下的粗化合物17a(上面制备)、三乙胺(0.91mL)和DCM的混合物中。产生一种澄清的褐色溶液，接着将混合物在室温下搅拌30min。加入饱和碳酸氢钠水溶液，接着将混合物用乙酸乙酯(2×25mL)萃取。合并的有机层用碳酸钾溶液洗涤一次，然后经硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到白色泡沫状的化合物17b。这种物质没有进一步提纯就使用。
步骤17C将粉末状的氰化钠(0.33g)和碳酸钾(0.92g)加入到化合物17b(上面制备)在DMF(10mL)中的溶液中。将混合物在密封管中在100℃下加热4小时，生成一种粘稠凝胶。加入饱和碳酸氢钠水溶液(25mL)，接着将混合物用乙酸乙酯(2x25mL)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤，浓缩。残余物用硅胶色谱提纯，使用30％乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱液，得到稍黄色油状的化合物17c(0.72g，62％收率)。
步骤17D化合物17c(200mg)在乙醇(4mL)中的溶液用盐酸羟胺(50mg)和氢氧化钾(40mg)处理。混合物在100℃下在密封管中加热搅拌4小时。过滤冷却后的混合物，滤饼用5mL冷的乙醇洗涤两次。合并的滤液浓缩，得到白色固体的化合物17d，其在没有进一步提纯的情况下就使用。
步骤17E将化合物17d(上面制备)溶于N，N-二甲基乙酰胺二甲缩醛(4mL)中。将混合物在100℃下加热2小时。混合物浓缩，残余物用硅胶色谱提纯，用30％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱。按照步骤14C的方法，将产物转化为HCl盐72mg(28％收率)。
根据吡唑并-[1，5a]-嘧啶、氨基酸酯和肟试剂，制得下表中的化合物表6.


*所有HPLC使用分析方法1。
实施例18[(R)-2-(5-环丙基-[1，2，4]二唑-3-基)-1-甲基-乙基]-[3-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-胺的合成

步骤18A
将粗化合物17d(100mg)溶于2mL吡啶中并用环丙烷碳酰氯(0.024mL)处理。将混合物在密封管中在80℃下加热2小时，然后蒸除溶剂，残余物用制备性LC/MS提纯。
根据吡唑并-[1，5a]-嘧啶和碳酰氯试剂，制得下表中的化合物表7.


*所有HPLC使用分析方法1。
实施例19[3-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-[(S)-2，2，2-三氟-1-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基甲基)-乙基]-胺的合成
步骤19A将4d(565mg)和8c(400mg)在乙腈(3.5mL)中的混合物在密封管中在微波反应器中在150℃下加热30min。加入碳酸氢钠水溶液，混合物用3∶1己烷/乙酸乙酯萃取一次，然后用乙酸乙酯萃取一次。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤，浓缩。残余物用硅胶色谱提纯，使用3∶1己烷/乙酸乙酯作为洗脱液，得到稍微黄色油状的19a(410mg，53％)。
步骤19B19a(1.1g)、氢氧化锂(300mg)、THF(10mL)和水(2mL)的混合物在90℃下加热2小时。冷却后的反应混合物用4M盐酸(5mL)和水(25mL)处理，接着将所得混合物用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤，蒸发，得到黄色油状的粗19b(1.1g)，其在没有进一步提纯的情况下就使用。
步骤19C粗19b(1.1g)在THF(10mL)中的溶液在室温下用草酰氯(0.34g)处理，接着用两滴DMF处理。观察到剧烈放出气体，然后将混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物浓缩，然后加入氨水(20mL的2.0 M的二烷溶液)，然后将所得悬浮液在室温下搅拌16小时。加入碳酸氢钠水溶液，接着混合物用乙酸乙酯萃取两次。合并有机层，经硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到浅绿色油状的19c(700mg)，其在没有进一步提纯的情况下就使用。
步骤19D将19c(700mg)和TEA(750mg)在二烷(10mL)中的溶液在室温下用三氟醋酐(1.5g)处理。反应混合物在室温下搅拌2小时，然后加入碳酸氢钠水溶液并将混合物用二氯甲烷萃取两次。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤，浓缩。残余物用硅胶色谱提纯，使用30％乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱液，得到黄色油状的19d(400mg)。
步骤19E向19d(400mg)在乙醇(10mL)中的溶液中加入盐酸羟胺(85mg)和氢氧化钾(70mg)。将混合物在100℃下加热4小时。将反应混合物冷却至室温接着过滤，滤饼用乙醇洗涤。将合并的滤液浓缩，然后将残余物溶于DMA-DMA(10mL)中并在90℃下加热2小时。将反应混合物浓缩，残余物用硅胶色谱提纯，用3∶1己烷/乙酸乙酯洗脱，得到黄色油状的19e游离碱(70mg)。将所述的游离碱溶于丙酮(5mL)中并用氯化氢(2mL的2.0 M乙醚溶液)处理。混合物在真空中进行浓缩，得到黄色固体的19-1 HCl盐(75mg)。质量461.0(MH+)；HPLC分析方法1，保留时间5.28min。
实施例20乙基-[3-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基甲基)-胺的合成 步骤20A将亚硫酰氯(0.71mL)小心地加入到N-乙基甘氨酸(0.50g)溶于无水甲醇(8mL)中的冷溶液中。将混合物在60℃下在密封管中加热14小时。将混合物浓缩，然后用甲苯(2x)和乙腈(3x)进行共蒸发。在真空中干燥，得到白色胶状固体的氨基酯盐酸盐20a，其在没有进一步提纯的情况下就直接使用。
步骤20B化合物20a和4d通过步骤11A的方法缩合，接着进行硅胶色谱提纯，得到黄色油状的化合物20b(164mg)。
步骤20C化合物20b(164mg)进行步骤11B的方法，进行硅胶色谱提纯，使用己烷/乙酸乙酯作为洗脱液，得到稍微黄色油状的化合物20-1(105mg)。
根据吡唑并-[1，5a]-嘧啶、氨基酸酯和肟试剂，制得下表中的化合物表8.


*所有HPLC使用分析方法1。
实施例21 嘧啶-7-基]-(1-[1，3，4]二唑-2-基-丙基)-胺的合成 步骤21A在室温下，将水合肼(0.50mL)加入到化合物11a(230mg)在乙醇(1.5mL)中的悬浮液中。将反应器密封并在75℃下加热搅拌17小时。将该透明溶液冷却并浓缩，得到油状的酰肼化合物21a(230mg)。
步骤21B将来自前面步骤的粗21a(70mg)溶于甲酸乙酯(2mL)中并在65℃下加热72小时。将冷却后的溶液浓缩，得到油状的粗二酰肼化合物21b(70mg)。
步骤21C将来自前面步骤的化合物21b(29mg)、对甲苯磺酰氯(27mg)、DBU(0.053mL)和THF(0.5mL)的混合物在微波反应器中在150℃下加热10min。加入碳酸氢钠水溶液，接着混合物用乙酸乙酯萃取。将合并的有机萃取液经硫酸钠干燥，过滤，蒸发。残余物用制备性薄层硅胶色谱提纯，用1∶2己烷/乙酸乙酯洗脱，得到油状的化合物21-1(12mg)。质量393.0(MH+)；HPLC分析方法4，保留时间2.40min。
实施例22[3-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-[1-(5-甲基-[1，3，4]二唑-2-基)-丙基]-胺的合成 步骤22A化合物11a根据步骤13C的方法进行氢氧化锂水解，得到白色蜡状固体的化合物22a。
步骤22B化合物22a(100mg)和N-乙酰肼进行步骤14B的方法。粗乙酸乙酯萃取液经硫酸镁干燥，过滤，浓缩，得到白色固体的化合物22b(110mg，96％)。
步骤22C将化合物22b(50mg)在微波反应器中在150℃下加热15min，进行步骤21C的方法。所得物用制备性薄层硅胶色谱提纯，用48∶48∶4己烷/乙酸乙酯/甲醇洗脱，得到固体的化合物22-1(8mg，71％)。质量407.0(MH+)；HPLC分析方法1，保留时间4.543min。
实施例23[3-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-[1-甲基-2-(5-甲基-[1，3，4]二唑-2-基)-乙基]-胺的合成 步骤23A根据步骤11A的方法，将(RS)-乙基3-氨基丁酸酯(435mg)加入到化合物4d(500mg)中，进行硅胶色谱提纯，使用2∶1己烷/乙酸乙酯作为洗脱液，得到化合物23a(540mg)。
步骤23B化合物23a(400mg)进行步骤21A的方法，得到化合物23b(367mg)。
步骤23C在室温下，化合物23b(180mg)和三乙胺(0.100mL)在DCM(4mL)中的溶液用乙酸酐(0.53mL)处理。17小时后，加入额外的三乙胺(0.100mL)和乙酸酐(0.53mL)。蒸除溶剂，然后加入碳酸氢钠水溶液，接着混合物用DCM(4x10mL)萃取。将合并的有机萃取液用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，蒸发。残余物进行硅胶色谱分离，用5％甲醇的DCM溶液洗脱，得到化合物23c(165mg)。
步骤23D
用1，3，4，6，7，8-六氢-1-甲基-2H-嘧啶并[1，2-A]嘧啶代替DBU，将化合物23c(50 mg)进行步骤21C的方法。用制备性薄层硅胶色谱提纯(1∶1己烷/丙酮作为洗脱液)，得到化合物23-1(12mg)。
根据吡唑并-[1，5a]-嘧啶、氨基酸酯和肟试剂，制得下表中的化合物表9.


*所有HPLC使用分析方法1。
实施例24[3-(2-氯-4-甲氧基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-[1-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-丙基]-胺的合成

步骤24A
向化合物5d(100mgl)中加入2-氯-4-甲氧基苯基硼酸(70mg)，接着加入碳酸钾(80mg)和二烷/水(0.9mL/0.2mL)的溶液。反应混合物用氮气鼓泡5min，然后加入四(三苯基膦)合钯(0)(80mg)，接着将反应器密封并在85℃加热16小时。蒸除溶剂，并将残余物直接用制备性薄层硅胶色谱提纯，使用30％乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱液，得到固体的化合物24a(31mg，26％)。LC/MS403.0(MH+)步骤24B化合物24a(31mg)和乙酰胺肟进行S 1Bb的方法，进行制备性薄层硅胶色谱(1∶1己烷/乙酸乙酯洗脱液)提纯，得到化合物24-1(5.17mg)。
根据吡唑并-[1，5a]-嘧啶、氨基酸酯和肟试剂，制得下表中的化合物表10.



*所有HPLC使用分析方法1。
实施例25CRF受体结合活性按照通常如Grigoriadis等人(Mol.Pharmacol vol 50，pp 679-686，1996)和Hoare等人(Mol.Pharmacol vol 63，pp 751-765，2003)描述的标准放射性配体结合测定，可以评价本发明化合物对CRF受体的结合活性。利用放射性标记的CRF配体，该测定可用于评价本发明化合物对任何CRF受体亚型的结合活性。
简单地说，该结合测定涉及从CRF受体中置换出放射性标记的CRF配体。更具体地说，该结合测定是在96孔测定板中，使用1-10μg来自稳定转染有人类CRF受体的细胞的细胞膜来完成的。每个孔接受大约0.05ml测定缓冲液(例如Dulbecco’s磷酸盐缓冲盐水、10mM氯化镁、2mM EGTA)，其中含有感兴趣化合物或参照配体(例如蛙皮降压肽、尿皮质素(urocortin)I或CRF)、0.05mL的[125I]酪氨酸-蛙皮降压肽(最终浓度为～150pM或者大约为根据Scatchard分析测得的KD)和0.1mL含有CRF受体的细胞膜悬浮液。将混合物在22℃下培养2小时后，在玻璃纤维过滤器上通过快速过滤使被结合与游离的放射性配体分离。洗涤三次后，将过滤器干燥，使用闪烁计数器对放射性(来自125I的俄歇(Auger)电子)进行计数。全部放射性配体结合数据可以使用非线性最小二乘法曲线拟合程序Prism(GraphPad Software Inc)或XLfit(ID Business Solutions Ltd)分析。
实施例26CRF-刺激的腺苷酸环化酶活性也可以通过各种功能测试对本发明化合物进行评价。例如可以根据CRF-刺激的腺苷酸环化酶活性来筛选本发明的化合物。用于确定CRF-刺激的腺苷酸环化酶活性的测定可以按照通常如Battaglia等人描述的方法(Synapse 1572，1987)进行，并作适当修改使上述测定适用于全细胞制备物。
更具体地说，标准测定混合物在0.1ml的最终体积中可以含有下述组分在DMEM缓冲液中的2mM L-谷氨酰胺、20mM HEPES和1mM IMBX。在刺激研究中，为了建立特定受体亚型的药理学等级次序分布(profile)，将转染有CRF受体的全细胞铺板(plated)在96孔板中，然后在37℃下用不同浓度的CRF相关和不相关的肽培养30分钟。培养后，使用可商购得到的标准试剂盒例如来自Applied Biosystems的cAMP-ScreenTM，测量样本中的cAMP。为了对化合物进行功能性评价，将细胞和引起50％刺激cAMP产生的单一浓度的CRF或相关肽与不同浓度的竞争性化合物在37℃下一起培养30分钟，并按照上述方法测量cAMP。
应该理解的是，尽管出于示例性说明的目的，已经对本发明的各种具体实施方案进行了描述，但是仍然可以在不偏离本发明的精神和范围的情况下进行各种改进。因此，本发明除了受后面权利要求书的限制外，不受限制。
权利要求
1.下面结构所代表的化合物 或其药学上可接受的盐、酯、溶剂合物、立体异构体或前药，R1是氢、烷基、取代的烷基、卤代烷基、取代的卤代烷基、烷氧基烷基、取代的烷氧基烷基、芳烷基、取代的芳烷基、杂环烷基或取代的杂环烷基；R2a和R2b独立地是氢、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、取代的C1-C6卤代烷基、芳烷基、取代的芳烷基、C1-C6烷氧基烷基、取代的C1-C6烷氧基烷基、烷基磺酰基烷基、氨基烷基、单烷基氨基烷基或二烷基氨基烷基；或R1与它所连接的氮以及R2a或R2b与R2a和R2b所连接的碳一起形成4-7员杂环；或R2a和R2b与它们所连接的碳原子一起形成在环内任选含有-O-、-S-或-N(R3)-的3-7员环；R3是烷基、取代的烷基、芳烷基、取代的芳烷基、酰基、-C(O)OR8、-C(O)NR9R10或S(O)2R11；Y在各种情况下独立地是直接键或-C(R4aR4b)m-；m是1或2；R4a和R4b独立地是氢、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、芳烷基、取代的芳烷基、C1-C6烷氧基烷基、取代的C1-C6烷氧基烷基、烷基磺酰基烷基、氨基烷基、单烷基氨基烷基或二烷基氨基烷基；或R4a和R4b与它们所连接的碳原子一起形成在环内任选含有-O-、-S-或-N(R3)-的3-7员环；Het是 R5是氢、卤素、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、取代的C1-C6烷氧基、氨基、烷基氨基或二烷基氨基；R6在各种情况下独立地是卤素、C1-C6烷基或取代的C1-C6烷基；n是包括0和3在内的0-3的整数；Ar是苯基或吡啶基；R7在各种情况下独立地是卤素、烷基、取代的烷基、C1-C6烷氧基、取代的C1-C6烷氧基、-NR9R10、烷基磺酰基或取代的烷基磺酰基；o是包括0和3在内的0-3的整数；和R8、R9、R10和R11中的每一个是氢、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、芳烷基、取代的芳烷基、C1-C6烷氧基烷基、取代的C1-C6烷氧基烷基、烷基磺酰基烷基、氨基烷基、单烷基氨基烷基或二烷基氨基烷基。
2.根据权利要求1的化合物，其中R1是氢、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、取代的C1-C6卤代烷基或C1-C6烷氧基烷基；R2a和R2b独立地是氢、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或取代的C1-C6卤代烷基；或R1与它所连接的氮以及R2a或R2b与R2a和R2b所连接的碳一起形成4-7员杂环；或R2a和R2b与它们所连接的碳原子一起形成3-7员碳环；R5是氢、卤素、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或取代的C1-C6卤代烷基；R6在各种情况下独立地是C1-C6烷基或取代的C1-C6烷基；n是0、1或2；R7在各种情况下独立地是卤素、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、取代的C1-C6烷氧基或-NR9R10；和o是1或2。
3.根据权利要求2的化合物，其中R1是氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C1-C6烷氧基烷基；R2a和R2b独立地是氢、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；或R1与它所连接的氮以及R2a或R2b与R2a和R2b所连接的碳一起形成4-7员杂环；或R2a和R2b与它们所连接的碳原子一起形成3-7员碳环；Y是直接键或-C(R4aR4b)-，其中R4a和R4b每个是氢；R5是C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；R6在各种情况下独立地是C1-C6烷基；n是1或2；R7在各种情况下独立地是卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或-NR9R10；和o是1或2。
4.根据权利要求3的化合物，其中R1是氢；R2a和R2b独立地是氢或C1-C6烷基；或R1与它所连接的氮以及R2a或R2b与R2a和R2b所连接的碳一起形成4-7员杂环；或R2a和R2b与它们所连接的碳原子一起形成3-7员碳环；R5是C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；R6在各种情况下独立地是C1-C6烷基；n是1；Ar是苯基；R7在各种情况下是C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或-NR9R10；和o是2。
5.根据权利要求4的化合物，其中R1是氢；R2a和R2b独立地是氢或C1-C6烷基；R5是C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；R6在各种情况下独立地是C1-C3烷基；Het是 R7在各种情况下是C1-C6烷基或C1-C6烷氧基。
6.根据权利要求5的化合物，其中R2a和R2b之一是C1-C6烷基以及另外一个是氢；R5是C1-C6烷基；和一个R7是C1-C6烷基，以及另外一个是C1-C6烷氧基。
7.根据权利要求1的化合物，其中所述的化合物选自[1-(3-环丙基-[1，2，4]二唑-5-基)-丙基]-[3-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-胺；[1-(3-异丙基-[1，2，4]二唑-5-基)-丙基]-[3-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-胺；[3-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-[1-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-2-苯基-乙基]-胺；[1-(3-异丙基-[1，2，4]二唑-5-基)-丙基]-[3-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-胺；[3-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-[1-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-丁基]-胺；[3-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基甲基)-胺；(3-环丙基-[1，2，4]二唑-5-基甲基)-[3-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-胺；(3-异丙基-[1，2，4]二唑-5-基甲基)-[3-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-胺；[2-(3-环丙基-[1，2，4]二唑-5-基)-(R)-1-甲基-乙基]-[3-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-胺；[3-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-[(R)-1-甲基-2-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-乙基]-胺；[3-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-[1-(3-三氟甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-丙基]-胺；[1-(3-环丙基-[1，2，4]二唑-5-基)-环丙基]-[3-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-胺；[3-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-[1-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-环丙基]-胺；[1-(3-乙基-[1，2，4]二唑-5-基)-环丙基]-[3-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-胺；[3-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-(3-丙基-[1，2，4]二唑-5-基甲基)-胺；[3-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-[1-(3-三氟甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-环丙基]-胺；[2-(3-乙基-[1，2，4]二唑-5-基)-(R)-1-甲基-乙基]-[3-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-胺；[3-(6-二甲氨基-4-甲基-吡啶-3-基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-[3-甲基-(R)-1-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-丁基]-胺；3-(2，4-二甲氧基-苯基)-2，5-二甲基-7-[(S)-2-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-吡咯烷-1-基]-吡唑并[1，5-a]嘧啶；[3-(2，4-二甲氧基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-[1-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-丙基]-胺；[3-(2，4-二甲氧基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-[1-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-乙基]-胺；[3-(2，4-二甲氧基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-[1-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-丁基]-胺；[3-(2，4-二甲氧基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-[3-甲基-1-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-丁基]-胺；[3-(2，4-二甲氧基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-甲基-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基甲基)-胺；苄基-[3-(6-二甲氨基-4-甲基-吡啶-3-基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基甲基)-胺；[3-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-[1-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-丙基]-胺；[3-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-[1-甲基-2-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-乙基]-胺；苄基-[3-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基甲基)-胺；[3-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-[2，2，2-三氟-1-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基甲基)-乙基]-胺；[2-(3-环丙基-[1，2，4]二唑-5-基)-1-甲基-乙基]-[3-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-胺；[2-(3-异丙基-[1，2，4]二唑-5-基)-1-甲基-乙基]-[3-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-胺；[2-(3-环丙基-[1，2，4]二唑-5-基)-(S)-1-甲基-乙基]-[3-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-胺；[2-(3-异丙基-[1，2，4]二唑-5-基)-(S)-1-甲基-乙基]-[3-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-胺；[3-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-[(S)-1-甲基-2-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-乙基]-胺；[3-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-[1-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基甲基)-丙基]-胺；[1-(3-环丙基-[1，2，4]二唑-5-基甲基)-丙基]-[3-(2，4-二甲氧基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-胺；[3-(2，4-二甲氧基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-[1-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基甲基)-丙基]-胺；[3-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-[(S)-1-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-丁基]-胺；[3-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-[2，2，2-三氟-(S)-1-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基甲基)-乙基]-胺；[3-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-[1-甲基-2-(3-三氟甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-乙基]-胺；[3-(2-氯-4-甲氧基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-[2，2，2-三氟-(S)-1-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基甲基)-乙基]-胺；[3-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-[(R)-1-甲基-2-(3-三氟甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-乙基]-胺；[3-(2-氯-4-甲氧基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-[(R)-1-甲基-2-(3-三氟甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-乙基]-胺；[3-(2，4-二甲氧基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-[(R)-1-甲基-2-(3-三氟甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-乙基]-胺；[3-(2，4-二甲氧基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-[2，2，2-三氟-(S)-1-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基甲基)-乙基]-胺；[3-(2，4-二甲氧基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-[2，2，2-三氟-(S)-1-(3-三氟甲基-[1，2，4]二唑-5-基甲基)-乙基]-胺；[3-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-[(S)-1-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-丙基]-胺；[3-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-[(R)-1-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-丙基]-胺；3-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-2，5-二甲基-7-[(S)-2-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基甲基)-吡咯烷-1-基]-吡唑并[1，5-a]嘧啶；[3-(2-氯-4-甲氧基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-[(S)-1-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-丙基]-胺；[3-(2，4-二甲氧基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-(2-甲氧基-乙基)-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基甲基)-胺；(5-{2，5-二甲基-7-[(S)-2-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-吡咯烷-1-基]-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基}-4-甲基-吡啶-2-基)-二甲基-胺；[3-(6-二甲氨基-4-甲基-吡啶-3-基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-(2-甲氧基-乙基)-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基甲基)-胺；[3-(4-乙氧基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-(2-甲氧基-乙基)-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基甲基)-胺；[3-(2，4-二甲氧基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-(2-甲氧基-乙基)-[3-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-丙基]-胺；[3-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-[(R)-1-甲基-2-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-乙基]-胺；[3-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-[(S)-1-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基甲基)-丙基]-胺；[3-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-[(R)-1-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基甲基)-丙基]-胺；[3-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-[(S)-1-甲基-2-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-乙基]-胺；[(R)-2-(5-环丙基-[1，2，4]二唑-3-基)-1-甲基-乙基]-[3-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-胺；[3-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-[(R)-1-甲基-2-(5-三氟甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-乙基]-胺；[3-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-[(S)-2，2，2-三氟-1-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基甲基)-乙基]-胺；乙基-[3-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基甲基)-胺；3-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-2，5-二甲基-7-[2-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基甲基)-哌啶-1-基]-吡唑并[1，5-a]嘧啶；[3-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-(1-[1，3，4]二唑-2-基-丙基)-胺；[3-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-[1-(5-甲基-[1，3，4]二唑-2-基)-丙基]-胺；[3-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-[1-甲基-2-(5-甲基-[1，3，4]二唑-2-基)-乙基]-胺；[3-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-[1-甲基-2-(5-三氟甲基-[1，3，4]二唑-2-基)-乙基]-胺；[3-(2-氯-4-甲氧基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-[1-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-丙基]-胺；[3-(4-氯-2-甲氧基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-[1-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-丙基]-胺；[3-(3-氯-4-氟-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-[1-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-丙基]-胺；[3-(4-氯-2-甲基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-[1-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-丙基]-胺；[3-(2-氯-4-三氟甲基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-[1-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-丙基]-胺；和[3-(2-氯-4-甲基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-[1-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-丙基]-胺。
8.根据权利要求7的化合物，其中所述的化合物选自[3-(2，4-二甲氧基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-[2，2，2-三氟-(S)-1-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基甲基)-乙基]-胺；[3-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-[(S)-1-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-丙基]-胺；[3-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-[(R)-1-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-丙基]-胺；[3-(2-氯-4-甲氧基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-[(S)-1-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-丙基]-胺；和[3-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-[(R)-1-甲基-2-(5-三氟甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-乙基]-胺。
9.根据权利要求8的化合物，其中所述的化合物选自[3-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-[(S)-1-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-丙基]-胺；和[3-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-[(R)-1-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-丙基]-胺。
10.根据权利要求9的化合物，其中所述的化合物是[3-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-[(S)-1-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-丙基]-胺。
11.根据权利要求9的化合物，其中所述的化合物是[3-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-[(R)-1-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-丙基]-胺。
12.[3-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-[(S)-1-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-丙基]-胺的多晶型物1。
13.根据权利要求12的多晶型物1，其中所述的多晶型物在约108.3℃显示出最显著的吸热。
14.根据权利要求12的多晶型物1，其中所述的多晶型物显示出在6.721、11.757和21.974处具有以度2θ(+/-0.15度2θ)表示的峰的X-射线粉末衍射图。
15.包含药学上可接受的载体或稀释剂以及药学上有效量的权利要求1的化合物的药物组合物。
16.包含药学上可接受的载体或稀释剂以及药学上有效量的权利要求8的化合物的药物组合物。
17.包含药学上可接受的载体或稀释剂以及药学上有效量的权利要求10的化合物的药物组合物。
18.一种治疗个体的方法，所述的个体患有对用CRF拮抗剂治疗敏感的病症，包括给予所述的个体一种药物组合物，所述的药物组合物包含药学上可接受的载体以及药学上有效量的权利要求1的化合物。
19.一种治疗个体的方法，所述的个体患有对用CRF拮抗剂治疗敏感的病症，包括给予所述的个体一种药物组合物，所述的药物组合物包含药学上可接受的载体以及药学上有效量的权利要求8的化合物。
20.一种治疗个体的方法，所述的个体患有对用CRF拮抗剂治疗敏感的病症，包括给予所述的个体一种药物组合物，所述的药物组合物包含药学上可接受的载体以及药学上有效量的权利要求10的化合物。
21.根据权利要求17的方法，其中所述的病症是神经精神障碍。
22.根据权利要求18的方法，其中所述的神经精神障碍选自焦虑、抑郁症和过敏性肠综合征。
23.根据权利要求19的方法，其中所述的神经精神障碍是焦虑。
24.根据权利要求19的方法，其中所述的神经精神障碍是抑郁症。
25.根据权利要求19的方法，其中所述的神经精神障碍是过敏性肠综合征。
全文摘要
本发明公开了CRF受体拮抗剂，其可以治疗各种疾病，包括治疗在哺乳动物中表现出CRF分泌过多的疾病。本发明的CRF受体拮抗剂具有下列结构(I)及其药学上可接受的盐、酯、溶剂合物、立体异构体和前药，其中R
文档编号A61P25/00GK101084219SQ200580043716
公开日2007年12月5日 申请日期2005年10月19日 优先权日2004年10月19日
发明者马里恩·拉尼尔, 罗志勇, 马尼莎·默尔加尼, 约翰·E·特尔路, 约翰·P·威廉斯, 张小虎 申请人:Sb药物波多黎各公司, 纽罗克里恩生物科学公司