专利名称：设计用于防止滥用的固体口服微粒剂型的制作方法
技术领域：
本发明涉及固体口服微粒药剂领域，其具有防止其中所含活性药物成分(AI)被滥用的组成。
所述有效成分(AI)是指药物有效成分，例如被归类为麻醉性药品的那些。当后者被滥用时，可引起药物成瘾性相关行为。
对于本申请的公开内容，表述“AI”可指单有效成分也可表示多种有效成分的混合物。
对于本发明，表述“微粒药物剂型”是指有效成份被包含在大小小于1000微米的微粒中的任何形式。这些含有有效成份的颗粒可以是用于改进释放有效成份的微粒。对于后者，微粒例如包被有在口服后控制有效成份释放率的聚合物膜。
本发明的目的是防止将固体口服药物不当地被用于除相应公共卫生机构正式批准的治疗用途以外的其他用途。换言之，这是一个防止固体口服药物被故意或非故意滥用的问题。
问题现状滥用主要出现在下列情况中a.成瘾行为(药物成瘾、使用兴奋剂(doping))，b.犯罪行为(化学药品依赖)，c.不经意地或是由于患者失能引起的不按药品推荐(剂量学)使用药物，d.自我用药。
在情形a.(乃至情形b.)中，故意滥用固体口服药物的个人通常会自己处理药物，要么制成可以吸入的粉状，要么制成可以使用注射器注射的液体形式。
从固体口服药物获得可注射液体形式涉及一个步骤，包括目标有效成分的水提或酒精提取。这种提取需先经过压碎。
通过吸入或注射服药的方法特别适合药物成瘾者，因为这些方法有可能加强有效成分的作用，并可促进机体在短时间内对药物的吸收。当这些粉末通过鼻子吸入或溶解于水并注射时，其有效成分可非常快速产生逐渐加剧的渴求用药或欣快感诱发的效果。
固体口服药物的滥用还表现在吞咽药物之前将其嚼碎，而不是按照剂量学要求迅速吞下。
与成瘾行为(a.)、犯罪行为(b.)和自我用药(d.)相关的危险性是显而易见的。通过注射滥用药物是非常严重的情况赋形剂可能引起局部组织坏死、感染以及呼吸和心脏问题。
至于药物使用的滥用情形(c.)涉及到患者的疏忽和/或失能，同样也可能出现严重后果。例如，吞咽前咀嚼改进释放药物有效成分的形式使该药物转化为立即释放形式。由此，最好的结果是药物在经过很短的时间后即无效了，而最坏的后果是药物变成了具有毒性。
因此，与药物滥用相关的严重公共卫生问题明显存在，尤其是对于固体口服药物而言。
此类现象逐渐增加使得卫生职权部门越来越担忧，他们不断呼吁发展防止不当使用的药物剂型。
现有技术据申请人所知，解决这个问题的仅有尝试包括向所关心的药物中加入具有对抗滥用的化学活性的化合物。
这种方案对于包括在批准的条件下使用在内的应用具有一定的危险。而且，有效成分和其他活性化合物的联用难于控制，并且造成了严重的公共卫生问题。
US-A-2003/0068371描述了一种口服药物制剂，包括一种阿片有效成分、该有效成份的拮抗剂和胶凝剂(如黄原胶)。胶凝剂的作用是赋予该制剂粘性，使其不能够通过鼻或肠胃外给药。该拮抗剂的存在是一个主要缺点，可能会对使用者引起相关的药物危险。而且该药物形式可被制成粉状的，由此可通过鼻腔给药而引起滥用。
发明目的在这种情况下，本发明的一个基本目的是克服现有技术的缺点。
本发明的另一基本目的是提供新型固体口服药剂，使得这类药剂的滥用变得非常困难乃至不可能，特别是对于上述提到的情形(a.)(b.)(c.)(d.)来说，而不依靠有效成分以外的具有药理活性、因而对使用者来说具有危险的物质。
本发明的另一基本目的是提供一种新型固体口服药剂，通过阻止药物在治疗用途以外的任何形式的转换，即经口、经鼻和/或通过注射(静脉内、皮下、肌内等)给药，从而防止对药物中所含有效成分特性的欺骗性滥用。通过这些措施，与这些衍生物相关的风险将被防止或至少大大降低。
本发明的另一基本目的是提供一种新型固体口服药剂，使防止滥用成为可能，同时对于正常使用的患者，按他或她的需要，还可保证治疗的疗效，特别是剂量。
本发明的另一基本目的是提供一种新型固体口服药剂，使防止滥用成为可能，而不影响药物的药理性质，不会导致正常使用药物的患者出现任何其它危险，最终不会损害后者服药期间的舒适感。
本发明的另一基本目的是提供一种新型固体口服药剂，使防止滥用成为可能，简便易得且不会引起成本价格的增加。
发明简述为了达到以上目的，发明人重新认识了微粒药剂滥用的一般问题。
如果检查各种违法的有效成份给药方法，发现压碎干燥微粒形式是必需的步骤。
事实上，对于肠胃外给药的滥用，必须在液相中，实践中在水中，预先进行有效成份的提取，并且浓度高到足以避免注射体积太大，例如大于1ml。这个提取步骤需要预先压碎干燥微粒形式，以使有效成份被溶解或悬浮。
对于通过经鼻给药的滥用，干燥微粒形式必须预先转变为能够吸入的粉末形式。再者，压碎微粒形式是必需的步骤。
对于通过口服干燥微粒形式的滥用，必须通过压碎该微粒加速有效成份的释放。
因此，干燥微粒形式的碾压是所述药剂滥用的必需步骤。
申请人发现，对抗干燥微粒药剂滥用的问题可以重新认识为防止压碎含有效成份的微粒的问题。
该新方法使得他们出乎意料地惊讶发现，在试图防止其滥用的药物组合物中包含通过物理化学作用方法能够阻止乃至使得不可能发生任何故意或非故意滥用行为的药学上可接受的赋形剂是可行的。
因此，本发明主要涉及一种固体口服药物剂型，其特征在于它包含的至少部分有效成份被包含在微粒中，并且它具有抗碾压设置，使得难以甚至不可能压碎有效成份的微粒，以防止滥用。
该干燥微粒药剂的抗碾压设置例如是其中所含的赋形剂，该赋形剂能够妨碍、甚至使得不可能发生(阻止)含有有效成份的微粒被压碎。
本发明的药物剂型使用物理化学方法，有效、简便且经济地解决了所提到的问题，并且满足了一系列目的。该物理化学方法对任何正常使用药物的人都是完全无害的。他们是药理学中性(惰性)的化合物，通过了药典和负责授予药品上市许可的公共卫生机构的批准。
发明详述本发明有利地涉及其组成能够阻止或者至少使得极难以压碎含有有效成份的微粒的干燥微粒药物剂型。
在本发明的第一种实施方式中，所述抗碾压设置含有至少一种结团剂(caking agent)(M)。
根据一种变化形式，本发明的药物剂型不含由至少一种结团剂A)和至少一种增粘剂(viscosifying agent)B)组成的任意组合。
在该变化形式中，结团剂A)选自作为干粘合剂的疏水性化合物类别，优选→选自棉籽油、大豆油、棕榈油、蓖麻油和以上所有或部分油的混合物；和/或→选自蜡类，甚至更优选选自蜡的亚类，包括氢化棉籽油、氢化大豆油、氢化棕榈油、甘油二十二烷酸酯、氢化蓖麻油、三硬脂酸甘油酯、三棕榈酸甘油酯、三肉豆蔻酸甘油酯、黄蜡、硬脂、无水乳脂、羊毛脂、硬脂酸棕榈酸甘油酯、甘油硬脂酸酯、月桂酸聚乙二醇甘油酯、十六醇、多聚甘油二异硬脂酸酯、二甘醇单硬脂酸酯、乙二醇单硬脂酸酯、欧米伽3和以上所有或部分蜡的混合物；和/或→选自栓剂用脂肪基质，包括甘油、甘油三酯、可可油、可可脂和以上所有或部分产品的混合物，并且增粘剂B)选自以下聚合物→聚丙烯酸及其衍生物，和/或→聚亚烷基二醇(如聚乙二醇)，和/或→聚乙烯吡咯烷酮，和/或→明胶，和/或→多糖，优选选自藻酸钠、果胶、瓜尔胶、黄原胶、角叉菜胶、结冷胶和纤维素衍生物(如羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素)，以及它们的混合物。
优选地，结团剂(M)选择为在剪切下能够将固体药物剂型转变为非粉末糊状物，使得难以压碎有效成份的微粒。
现在，众所周知从粘性糊状物中浓缩提取化合物是非常困难的。
结团剂(M)选自作为干燥粘合剂的疏水性化合物类，优选
→选自植物油棉籽油、大豆油、棕榈油、蓖麻油和以上所有或部分油的混合物；和/或矿物油；和/或→选自蜡类，更优选蜡的亚类，包括氢化棉籽油、氢化大豆油、氢化棕榈油、甘油二十二烷酸酯、氢化蓖麻油、三硬脂酸甘油酯、三棕榈酸甘油酯、三肉豆蔻酸甘油酯、黄蜡、硬脂、无水乳脂、羊毛脂、硬脂酸棕榈酸甘油酯、甘油硬脂酸酯、月桂酸聚乙二醇甘油酯、十六醇、多聚甘油二异硬脂酸酯、二甘醇单硬脂酸酯、乙二醇单硬脂酸酯、欧米伽3和以上所有或部分蜡的混合物；和/或→选自栓剂用脂肪基质，包括甘油、甘油三酯、可可油、可可脂和以上所有或部分产品的混合物。
在本发明的第二实施方式中，微粒药物剂型的特征在于所述抗碾压设置包含不可溶惰性微珠，该微珠的平均直径大于或等于有效成分微粒平均直径的1.25倍，优选1.5倍，更优选2倍。
这些不可溶于水或水-酒精介质中的微珠是不可被压缩的。因为中性珠大于含有有效成分的微粒的事实，碾压的压力将主要被中性珠所承担，因此保护了含有有效成分的微粒。因此使机械碾压无效。
不可溶中性微珠优选选自以下物质纤维素及其不可溶衍生物、聚甲基丙烯酸树脂及其衍生物、硅石、滑石粉、粗小麦粉、膨润土以及它们的混合物。
在本发明的第三实施方式中，微粒药物剂型的特征在于所述抗碾压设置包括至少一种润滑剂(L)。
润滑剂的作用是大大限制或消除含有有效成分的微粒在机械碾压时的磨损。润滑剂或滑爽剂通过促进流动，从而减少施加到产品上的剪切力而使得难以压碎多颗粒药物剂型。
润滑剂或滑爽剂的优点是产生壁滑动；产品因此不能附着到磨器的壁上，从而防止剪切力传送到微粒中存在的有效成份上。
在存在润滑剂或滑爽剂的情况下，由有效成份的微粒组成的粉末不是粘着的，并且具有极好的流动性。
润滑剂可以简单地与固体微粒药物剂型混合，或者可以利用任何本领域技术人员公知的方法，例如通过喷涂法，直接沉积在含有有效成份的微粒的表面。
作为润滑剂或滑爽剂的非限制性例子，可以提到-硬脂酸钙；-硬脂酸棕榈酸甘油酯；-氢化植物油；-氧化镁；-泊洛沙姆；-聚乙二醇；-聚乙烯醇；-苯甲酸钠；- 阴离子、阳离子或非离子型表面活性剂；-硬脂酸；-玉米淀粉；-滑石粉；-硅胶；-硬脂酸锌、硬脂酸镁；-和它们的混合物。
本发明的固体药物剂型中的润滑剂的质量比为，例如，1％至40％。
含有有效成分的本发明的微粒的平均直径小于或等于1000μm，优选50～800μm，更优选100～600μm。
含有有效成分的本发明的微粒可以是用于改进释放有效成分的微粒，即按照本领域技术人员公知的技术用聚合物膜包被的微粒。关于此主题，例如参见Buri，Puisieux，Doelker和Benoit的“formespharmaceutiques nouvelles”[“new pharmaceutical forms”]，Lavoisier1985，p175-227”。
有利的是，本发明的药物剂型不能被转变成可鼻吸给药的干燥形式。
应当注意，本发明的这种药物剂型不能被转变成可注射形式。
根据一种变化形式，本发明的药物剂型包含立即释放有效成份和/或改进释放有效成份。
优选地，本发明的药物剂型的至少一些有效成份微粒是用于改进释放有效成份的微粒，优选微囊体。
有利的是，所述有效成份微粒或有效成份微囊体的平均直径小于或等于1000μm，优选50～800μm，更优选100～600μm。
根据本发明的药物剂型的另一个显著特征，通过咀嚼和/或碾压提取有效成份是无效的。
例如，所用有效成份属于以下至少一类活性物质家族苯丙胺类、镇痛药、食欲抑制剂、抗抑郁药、抗癫痫药、抗偏头痛药、抗帕金森药、止咳药、抗焦虑药、巴比妥类、苯二氮卓类、安眠药、缓泻药、神经安定药、阿片类、精神兴奋剂、精神调节剂、镇静剂和兴奋剂。
更特别的是，所用有效成份选自以下化合物哌甲酯、芬太尼、阿芬太尼、喷他佐辛、哌替啶、苯哌利定、瑞芬太尼、舒芬太尼、醋托啡、乙酰α-甲基芬太尼、醋美沙朵、阿芬太尼、烯丙罗定、阿醋美沙朵、阿法美罗定、阿法美沙朵、α-甲基芬太尼、α-甲基硫代芬太尼、阿法罗定、阿尼利定、阿托品、苄替啶、苄吗啡、β-羟基芬太尼、β-羟甲基-3-芬太尼、倍醋美沙朵、倍他美罗定、倍他美沙朵、倍他罗定、贝齐米特、丁丙诺啡、吗苯丁酯、大麻、凯托米酮、氯尼他秦、可待因、古柯、可卡因、可待因酮肟、罂粟杆浓缩物、地素吗啡、右吗拉胺、地恩丙胺、二乙噻丁、地芬诺辛、二氢埃托啡、双氢吗啡、地美沙朵、地美庚醇、二甲噻丁、地芬诺酯、地匹哌酮、羟蒂巴酚、芽子碱、麻黄碱、乙甲噻丁、依托尼秦、埃托啡、依托利定、芬太尼、呋替啶、海洛因、氢可酮、氢吗啡醇、氢吗啡酮、羟哌替啶、异美沙酮、左美沙芬、左吗拉胺、左芬啡烷、左啡诺、哌替啶、美他佐辛、美沙酮、甲地索啡、甲二氢吗啡、甲基-3-硫代芬太尼、甲基-3-芬太尼、美托酮、吗拉胺、吗哌利定、吗啡、MPPP、麦罗啡、尼可吗啡、诺美沙醇、去甲左啡诺、去甲美沙酮、去甲吗啡、诺匹哌酮、阿片、羟考酮、羟吗啡酮、对氟芬太尼、PEPAP、哌替啶、非那丙胺、非那佐辛、非诺啡烷、苯哌利定、匹米诺定、哌腈米特、普罗庚嗪、心得安、丙哌利定、消旋甲啡烷、消旋吗拉胺、消旋啡烷、雷米芬太尼、舒芬太尼、醋氢可酮、二甲基吗啡、硫代芬太尼、替利定、三甲利定、乙酰二氢可待因、可待因、右丙氧芬、二氢可待因、乙基吗啡、烟酰可待因、烟氢可待因、去甲可待因、福尔可定、丙吡胺，以及它们的混合物。
上述实施方式可以单独地或者彼此组合进行。
实施例1阿昔洛韦(模型有效成份)微粒的制备步骤1制粒45g阿昔洛韦，25g PEG-40-氢化蓖麻油和30g聚维酮预先溶解在水/丙酮/异丙醇混合物(5/57/38m/m)中。然后利用Glatt GPC-G1流化空气床设备，将该溶液喷射到800g纤维素球(直径为100～200μm)上。
步骤2包衣在miniGlatt GPC-G1流化空气床设备中，向50g预先获得的颗粒上涂覆溶解在丙酮/异丙醇混合物(60/40m/m)中的6.5g乙基纤维素、0.5g蓖麻油和0.5g PEG-40-氢化蓖麻油(BASF)和2.5g聚维酮。
获得的微粒的平均直径为180μm。这些微粒基本上是球形的。
实施例2将35g PEG 6000和5g硬脂酸镁分散在160g异丙醇中。然后将该分散液喷射到40g实施例1第2步最后获得的微粒上。
当对这些微粒进行剪切时，含有PEG 6000和硬脂酸镁的层通过降低剪切的作用而保护有效成分。
权利要求
1.一种固体口服药物剂型，其特征在于它包含的至少部分有效成份被包含在微粒中，并且它具有抗碾压设置，使得难以甚至不可能压碎有效成份的微粒，以防止滥用。
2.根据权利要求1所述的药物剂型，其特征在于所述抗碾压设置是组成该药物剂型组合物并且能够妨碍、甚至阻止有效成份微粒被压碎的赋形剂。
3.根据权利要求1或2所述的药物剂型，其特征在于它由干燥形式组成。
4.根据前面任何一项权利要求所述的药物剂型，其特征在于所述抗碾压设置包含至少一种结团剂(M)。
5.根据权利要求4所述的药物剂型，其特征在于它不含由至少一种结团剂A)和至少一种增粘剂B)组成的任意组合。
6.根据权利要求5所述的药物剂型，其特征在于结团剂A)选自作为干粘合剂的疏水性化合物，优选→选自棉籽油、大豆油、棕榈油、蓖麻油和以上所有或部分油的混合物；和/或→选自蜡类，更优选蜡的亚类，包括氢化棉籽油、氢化大豆油、氢化棕榈油、甘油二十二烷酸酯、氢化蓖麻油、三硬脂酸甘油酯、三棕榈酸甘油酯、三肉豆蔻酸甘油酯、黄蜡、硬脂、无水乳脂、羊毛脂、硬脂酸棕榈酸甘油酯、甘油硬脂酸酯、月桂酸聚乙二醇甘油酯、十六醇、多聚甘油二异硬脂酸酯、二甘醇单硬脂酸酯、乙二醇单硬脂酸酯、欧米伽3和以上所有或部分蜡的混合物；和/或→选自栓剂用脂肪基质，包括甘油、甘油三酯、可可油、可可脂和以上所有或部分产品的混合物，并且增粘剂B)选自以下聚合物→聚丙烯酸及其衍生物，和/或→聚亚烷基二醇(如聚乙二醇)，和/或→聚乙烯吡咯烷酮，和/或→明胶，和/或→多糖，优选选自藻酸钠、果胶、瓜尔胶、黄原胶、角叉菜胶、结冷胶和纤维素衍生物(如羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素)，以及它们的混合物。
7.根据权利要求4所述的药物剂型，其特征在于结团剂(M)选择为在剪切下能够将固体药物剂型转变为非粉末糊状物，使得难以压碎有效成份微粒。
8.根据权利要求4或7所述的药物剂型，其特征在于结团剂(M)选自作为干粘合剂的疏水性化合物，优选→选自棉籽油、大豆油、棕榈油、蓖麻油和以上所有或部分油的混合物；和/或→选自蜡类，更优选蜡的亚类，包括氢化棉籽油、氢化大豆油、氢化棕榈油、甘油二十二烷酸酯、氢化蓖麻油、三硬脂酸甘油酯、三棕榈酸甘油酯、三肉豆蔻酸甘油酯、黄蜡、硬脂、无水乳脂、羊毛脂、硬脂酸棕榈酸甘油酯、甘油硬脂酸酯、月桂酸聚乙二醇甘油酯、十六醇、多聚甘油二异硬脂酸酯、二甘醇单硬脂酸酯、乙二醇单硬脂酸酯、欧米伽3和以上所有或部分蜡的混合物；和/或→选自栓剂用脂肪基质，包括甘油、甘油三酯、可可油、可可脂和以上所有或部分产品的混合物。
9.根据前面任何一项权利要求所述的药物剂型，其特征在于所述抗碾压设置包含不可溶惰性微珠，该微珠的平均直径大于或等于有效成分微粒平均直径的1.25倍，优选1.5倍，更优选2倍。
10.根据权利要求9所述的药物剂型，其特征在于所述不可溶中性微珠选自以下物质纤维素及其不可溶衍生物、聚甲基丙烯酸树脂及其衍生物、硅石、滑石粉、粗小麦粉、膨润土以及它们的混合物。
11.根据前面任何一项权利要求所述的药物剂型，其特征在于所述抗碾压设置包括至少一种润滑剂(L)。
12.根据权利要求11所述的药物剂型，其特征在于所述润滑剂(L)选自能够消除含有效成份的微粒在机械碾压时的磨损的润滑剂。
13.根据权利要求12所述的药物剂型，其特征在于所述润滑剂(L)选自-硬脂酸钙；-硬脂酸棕榈酸甘油酯；-氢化植物油；-氧化镁；-泊洛沙姆；-聚乙二醇；-聚乙烯醇；-苯甲酸钠；-阴离子、阳离子或非离子型表面活性剂；-硬脂酸；-玉米淀粉；-滑石粉；-硅胶；-硬脂酸锌、硬脂酸镁；-和它们的混合物。
14.根据前面任何一项权利要求所述的药物剂型，其特征在于它不能被转变为可鼻吸给药的干燥形式。
15.根据前面任何一项权利要求所述的药物剂型，其特征在于它不能被转变为可注射形式。
16.根据前面任何一项权利要求所述的药物剂型，其特征在于它包含立即释放有效成份和/或改进释放有效成份。
17.根据前面任何一项权利要求所述的药物剂型，其特征在于至少部分有效成份微粒是用于改进释放有效成份的微粒，优选微囊体。
18.根据前面任何一项权利要求所述的药物剂型，其特征在于所述有效成份微粒或有效成份微囊体的平均直径小于或等于1000μm，优选50～800μm，更优选100～600μm。
19.根据前面任何一项权利要求所述的药物剂型，其特征在于通过咀嚼和/或碾压提取有效成份是无效的。
20.根据前面任何一项权利要求所述的药物剂型，其特征在于所用有效成份属于以下至少一类活性物质家族苯丙胺类、镇痛药、食欲抑制剂、抗抑郁药、抗癫痫药、抗偏头痛药、抗帕金森药、止咳药、抗焦虑药、巴比妥类、苯二氮卓类、安眠药、缓泻药、神经安定药、阿片类、精神兴奋剂、精神调节剂、镇静剂和兴奋剂。
21.根据前面任何一项权利要求所述的药物剂型，其特征在于所用有效成份选自下列化合物哌甲酯、芬太尼、阿芬太尼、喷他佐辛、哌替啶、苯哌利定、瑞芬太尼、舒芬太尼、醋托啡、乙酰α-甲基芬太尼、醋美沙朵、阿芬太尼、烯丙罗定、阿醋美沙朵、阿法美罗定、阿法美沙朵、α-甲基芬太尼、α-甲基硫代芬太尼、阿法罗定、阿尼利定、阿托品、苄替啶、苄吗啡、β-羟基芬太尼、β-羟甲基-3-芬太尼、倍醋美沙朵、倍他美罗定、倍他美沙朵、倍他罗定、贝齐米特、丁丙诺啡、吗苯丁酯、大麻、凯托米酮、氯尼他秦、可待因、古柯、可卡因、可待因酮肟、罂粟杆浓缩物、地素吗啡、右吗拉胺、地恩丙胺、二乙噻丁、地芬诺辛、二氢埃托啡、双氢吗啡、地美沙朵、地美庚醇、二甲噻丁、地芬诺酯、地匹哌酮、羟蒂巴酚、芽子碱、麻黄碱、乙甲噻丁、依托尼秦、埃托啡、依托利定、芬太尼、呋替啶、海洛因、氢可酮、氢吗啡醇、氢吗啡酮、羟哌替啶、异美沙酮、左美沙芬、左吗拉胺、左芬啡烷、左啡诺、哌替啶、美他佐辛、美沙酮、甲地索啡、甲二氢吗啡、甲基-3-硫代芬太尼、甲基-3-芬太尼、美托酮、吗拉胺、吗哌利定、吗啡、MPPP、麦罗啡、尼可吗啡、诺美沙醇、去甲左啡诺、去甲美沙酮、去甲吗啡、诺匹哌酮、阿片、羟考酮、羟吗啡酮、对氟芬太尼、PEPAP、哌替啶、非那丙胺、非那佐辛、非诺啡烷、苯哌利定、匹米诺定、哌腈米特、普罗庚嗪、心得安、丙哌利定、消旋甲啡烷、消旋吗拉胺、消旋啡烷、雷米芬太尼、舒芬太尼、醋氢可酮、二甲基吗啡、硫代芬太尼、替利定、三甲利定、乙酰二氢可待因、可待因、右丙氧芬、二氢可待因、乙基吗啡、烟酰可待因、烟氢可待因、去甲可待因、福尔可定、丙吡胺，以及它们的混合物。
全文摘要
本发明涉及固体口服微粒剂型领域，其具有防止其中所含活性药物成分被滥用的组成。本发明的目的是防止将固体口服药物不当地用于除相应公共卫生机构正式批准的治疗用途以外的其他用途。换言之，这是一个防止固体口服药物被故意或非故意滥用的问题。更具体而言，本发明涉及一种固体口服药物剂型，其特征在于它包含的至少部分有效药物成份被包含在微粒中，并且它含有抗碾压设置，旨在阻止或者完全防止压碎有效药物成份的微粒，以防止滥用。
文档编号A61K47/44GK101094653SQ200580045843
公开日2007年12月26日 申请日期2005年11月21日 优先权日2004年11月24日
发明者G·苏拉, F·甘贝特奥 申请人:弗拉梅技术公司