经部分中和的阴离子(甲基)丙烯酸酯共聚物的制作方法

专利名称：：经部分中和的阴离子(甲基)丙烯酸酯共聚物的制作方法
技术领域：
：本发明涉及经部分中和的阴离子(甲基)丙烯酸酯共聚物，用其包衣的药物剂型，所述药物剂型的制备方法和所述经部分中和的(甲基)丙烯酸酯共聚物用于制备在特定pH值下快速释放活性成分的药物剂型的用途。
背景技术：
：EP0088951A2描述了利用分散在水中的包衣剂将药物剂型包衣的方法。羧基的部分中和被推荐用于将含羧基的(曱基)丙烯酸酯共聚物从粉末再分散成分散体。酸性基团的成盐通过与碱反应而发生。适合的碱是强碱，例如，氢氧化钠溶液、氢氧化钾溶液、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、磷酸三钠、柠檬酸三钠，或氨，或生理上耐受性的胺，如三乙醇胺或三(羟甲基)氨基曱烷。就再分散而言，存在于共聚物中的羧基的中和度为0.1-1Ow"/。是有利的。W02004/096185描述了药物剂型及其制备方法。采用可以根据需要而加以部分中和的阴离子(甲基)丙烯酸酯共聚物将所述药物剂型包衣。为了制备所述阴离子共聚物的溶液，将酸基团部分或完全中和通常是必要的。可以例如以1-4Owt%的最终浓度将阴离子共聚物逐渐搅拌入水中，并且在此期间，将其通过添加碱性物质，如NaOH、KOH、氢氧化铵或有机碱如三乙醇胺进行部分或完全中和。也可能使用所述共聚物的粉末，为了(部分)中和的目的，在所述粉末的制备过程中已向其中添加了碱，例如NaOH，以致所述粉末是已经(部分)中和的聚合物。该溶液的pH值通常大于4，例如为4-大约7。
发明内容问题和解决方案阴离子(甲基)丙烯酸酯共聚物，例如EUDRAGIT⑧L、EUDRAGITL100-55、EUDRAGITS或EUDRAGIT⑧FS型阴离子(甲基)丙烯酸酯共聚物，已知作为可溶于肠液的用于药物剂型的包衣。取决于单体组成，但是尤其取决于阴离子基团的含量，所述阴离子(甲基)丙烯酸酯共聚物的特征在于在肠液中或在人造肠液中特定的溶解pH值。取决于聚合物类型，特定的溶解pH值或特定的溶解开始的pH值，在例如5.5-7.5的pH值范围之内。从对于相应阴离子(甲基)丙烯酸酯共聚物而言特定的溶解pH值及以上起，用其包衣的药物剂型释放所含的活性成分。特定的溶解pH值因此表征了活性成分释放的开始。以部分中和的形式使用阴离子(甲基)丙烯酸酯共聚物是已知的。从而获得所述聚合物在水中的改进的溶解性和聚合物分散体的稳定化。推荐用于部分中和的碱通常是物质如NaOH、K0H、氢氧化铵或有机碱如三乙醇胺。如果将已经例如利用NaOH部分中和的和没有部分中和的由阴离子(甲基)丙烯酸酯共聚物构成的薄膜进行比较，则发现，该部分中和的薄膜比未中和的薄膜在它们特定的溶解pH值下的緩沖体系中溶解得更快速。使用部分中和的阴离子(甲基)丙烯酸酯共聚物作为药物剂型的包衣剂的情况也如此，在USP28释放试验中在活性成分释放开始的特定pH值下，该药物剂型释放所含的活性成分比具有相同聚合物包衣但是没有部分中和的类似药物剂型更快速。将显示此种加速的活性成分释放行为的药物剂型可能是一系列治疗所需要的，所述释放行为在对于所使用的(曱基)丙烯酸酯共聚物而言特定的pH值下开始。然而，发明人已经证实，如果将从现有技术获知的碱用于部分中和，并且将该薄膜或药物剂型最初保持在pH值l.2下2小时，然后緩沖到活性成分释放开始的特定pH值，则经部分中和的薄膜和用部分中和的薄膜包衣的药物剂型的上述行为不会出现或仅减弱地出现。然而，当药物剂型首先达到胃部并且然后才被输送进入肠道时，这些条件正好是在活体内存在。因此，阴离子(曱基)丙烯酸酯共聚物的已知的部分中和不适于获得加速的活性成分释放行为。因此，视为本发明目的的是配制阴离子(曱基)丙烯酸酯共聚物，使得用它包衣的药物剂型从特定的溶解pH值起以加速的方式释放所含的活性成分。该目的由部分中和的阴离子(曱基)丙烯酸酯共聚物达到，所述阴离子(曱基)丙烯酸酯共聚物由25-95wt。/。丙烯酸或甲基丙烯酸的d-C4烷基酯和S-"wt。/。具有阴离子基团的(曱基)丙晞酸酯单体的经自由基聚合的单元构成，其中O.1-25%所含的阴离子基团借助碱被中和，其特征在于该碱是分子量大于150的阳离子有机碱。本发明的实施方式阴离子，(曱基)丙烯酸酯共聚物本发明涉及经部分中和的阴离子(曱基)丙烯酸酯共聚物。阴离子(甲基)丙烯酸酯共聚物包含25-95，优选40-95，尤其是60-40wt。/n经自由基聚合的丙烯酸或甲基丙烯酸的C「。烷基酯和75-5，优选60-5，尤其是40-60wt。/。具有阴离子基团的(甲基)丙烯酸酯单体。所提及的比例通常合计为100wt。/。。然而，在不导致主要性能的损害或变化的情况下，还可存在少量在0-10wt。/。，例如l-5wt。/。范围的其它能够进行乙烯基共聚的单体，如曱基丙烯酸羟乙酯或丙烯酸羟乙酯。优选不存在其它能够进行乙烯基共聚的单体。丙烯酸或甲基丙烯酸的d-C4烷基酯尤其是甲基丙烯酸曱酯、甲基丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸丁酯、丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯和丙烯酸丁酯。具有阴离子基团的(曱基)丙烯酸酯单体是，例如丙烯酸，优选曱基丙烯酸。适合的阴离子(曱基)丙烯酸酯共聚物是由40-60wt。/。曱基丙烯酸和60-40wt%甲基丙烯酸甲酯或60-40wt%丙烯酸乙酯组成的那些(EUDRAGITL或EUDRAGIT⑧L100-55类型)。EUDRAGITL是由50wt。/。甲基丙烯酸甲酯和50wt。/。甲基丙烯酸构成的共聚物。在肠液或人造肠液中特定活性成分释放开始的pH值可以以pH值6.O给出。EUDRAGITL100-55是由50wt。/。丙烯酸乙酯和50wt。/。曱基丙烯酸构成的共聚物。EUDRAGITL30D-55是包含30w"/。EUDRAGITL100-55的分散体。在肠液或人造肠液中特定活性成分释放开始的pH值可以以pH值5.5给出。由20-40wt。/。甲基丙烯酸和80-60wt。/。甲基丙烯酸曱酯组成的阴离子(曱基)丙烯酸酯共聚物(EUDRAGITS类型)同样是适合的。在肠液或人造肠液中特定活性成分释放开始的pH值可以以pH值7.O给出。适合的(甲基)丙烯酸酯共聚物是由10-30wty。甲基丙烯酸曱酯、50-70wt。/。丙烯酸甲酯和5-15wty。甲基丙烯酸构成的那些(EUDRAGITFS类型)。在肠液或人造肠液中特定活性成分释放开始的pH值可以以pH值7.O给出。EUDRAGITFS是由25wt。/。甲基丙烯酸甲酯、65wt。/。丙烯酸曱酯和10wt。/。甲基丙烯酸构成的共聚物。EUDRAGITFS30D是包含30wt。/。EUDRAGITFS的分散体。另外，由以下物质组成的共聚物是适合的20-34wt。/D曱基丙烯酸和/或丙烯酸，20-69wt。/。丙烯酸甲酯和0-40wt。/。丙烯酸乙酯和/或非必要的0-10wt。/。能够进行乙烯基共聚的其它单体，条件是，该共聚物的根据ISO11357-2第3.3.3项的玻璃化转变温度最高为60'C。这种(甲基)丙烯酸酯共聚物由于其具有良好的断裂伸长性能而尤其适合于将丸粒压制成片剂。另外，由以下物质组成的共聚物是适合的20-33wt。/。曱基丙烯酸和/或丙烯酸，5-30wt。/。丙烯酸曱酯和20-40wty。丙烯酸乙酯和大于10至30wt。/。甲基丙烯酸丁酯和非必要的0-10wt。/。能够进行乙烯基共聚的其它单体，其中单体的比例合计为100wt。/。，条件是，该共聚物的根据ISO11357-2第3.3.3项的玻璃化转变温度(中点温度Tmg)是55-70。0。这种类型的共聚物由于其具有良好的机械性能而尤其适合于将丸粒压制成片剂。上述共聚物尤其由如下物质的经自由基聚合的单元组成20-33wt%，优选25-32wt、尤其优选28-31wt。/。甲基丙烯酸或丙烯酸，优选曱基丙烯酸，5-30wt%，优选1G-28wt%，尤其优选15-25wt。/。丙烯酸曱酯，20-40wt%，优选25-35wt9/。，尤其优选18-22wt。/。丙烯酸乙酯，和大于10至30wt。/。，优选15-25wt。/。，尤其优选18-22wt。/。甲基丙烯酸丁酯，其中所述单体组成经选择满足所述共聚物的玻璃化转变温度为55-70"C,优选59-66'C，尤其优选60-65。C。玻璃化转变温度在此特别是指根据ISO11357-2第3.3.3项的中点温度T吣所述测量在没有添加增塑剂的情况下，在残余单体含量(REMO)小于100ppm，加热速率为10。C/分钟的条件下，在氮气气氛下进行。所述共聚物优选基本上直至完全地，以90、95或99至100wt。/。的比例，由在如上所述的用量范围内的单体曱基丙烯酸、丙烯酸曱酯、丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸丁酯构成。然而，在不会必定导致损害主要性能的情况下，有可能还存在少量在0-10wt^，例如l-Swt。/。范围的能够进行乙烯基共聚的其它单体，例如，甲基丙烯酸甲酯、丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸羟乙酯、乙烯基吡咯烷酮、乙烯基丙二酸、苯乙烯、乙烯醇、乙酸乙烯酯和/或它们的衍生物。阴离子(曱基)丙烯酸酯共聚物的制备阴离子(曱基)丙烯酸酯共聚物可以按本身已知的方式通过将单体进行自由基聚合来制备(例如参见，EP0704207A2和EP0704208A2)。根据本发明的共聚物可以按本身已知的方式通过在水相中，在优选阴离子乳化剂存在下的自由基乳液聚合来制备，例如通过DE-C2135073中描述的方法制备。可以在自由基形成性的引发剂和，非必要的，用于调节分子量的调节剂的存在下，按常规的自由基聚合方法，在本体下，以溶液形式，通过成珠聚合或以乳液形式，连续地或不连续地(间歇法)制备共聚物。平均分子量Mw(重均，例如通过测量溶液粘度测定)可以例如为80000-1000000(g/mo1)。在水溶性引发剂和(优选地，阴离子型)乳化剂的存在下在水相中的乳液聚合是优选的。在本体聚合的情况下，可以通过打碎、挤出、成粒或热切割(Heipabschlag)获得固态的共聚物。(甲基)丙烯酸酯共聚物按本身已知的方式通过自由基本体、溶液、成珠或乳液聚合获得。在加工之前，必须通过适合的研磨、干燥或喷雾工艺使它们达到本发明的颗粒尺寸范围。这可以通过经挤出和冷却的粒料挤出物的简单打碎或热切割完成。特别在与其它粉末或液体混合的情况下使用粉末可能是有利的。适合的制备粉末的设备是本领域技术人员熟悉的，例如空气射流磨机、棒磨机、扇形磨机。当合适时，可以包括相应的筛分步骤。用于工业大批量生产的适合的磨机是，例如，以计示压力为大约6巴操作的对冲型射流磨才几(MultiNo.4200)。部分中和Mw>150，优选>155,尤其优选>160，例如>150至20000的适合的阳离子有机碱是阳离子碱性氨基酸组氨酸、精氨酸和/或赖氨酸。氨基酸谷氨酰胺和天冬酰胺是不适合的，原因在于它们具有未质子化的酰胺官能团并且因此不包括在阳离子碱之中。天然或合成低聚物或聚合物，例如由3-100，优选5-25个组氨酸、精氨酸或赖氨酸的单元组成，聚組氨酸、聚精氨酸、聚赖氨酸，阳离子或两性离子磷脂，如磷脂酰胆碱，核糖核苷核糖的碳原子l上的羟基官能团与碱腺嘌呤、鸟嘌呤、胞嘧啶、胸腺嘧啶或尿嘧啶(根据RNA中的出现情况)的杂环状氨基官能团的缩合产物，脱氧核糖核苷脱氧核糖的碳原子l上的羟基官能团与碱腺噤呤、鸟嘌呤、胞嘧啶、胸腺嘧啶或尿嘧啶(根据DM中的出现情况)的杂环状氨基官能团的缩合产物，选自阳离子表面活性助剂或乳化剂的碱，如烷基节基二甲基铵(CASRN:8001-54-5)、千乙氧铵(Benzethonium)(CAS121-54-0)、十六烷基二甲节铵(CAS122-18-9)、十六烷基三曱基溴化铵(CAS8044-71-1)、十六烷基三甲基铵(CAS57-09-0)、十六烷基吡咬锵(CAS123-03-5)、Stearalkonium(硬脂基二甲基千基铵)(CAS122-19-0)、二烯丙基二曱基铵(CAS230-993-8)。不适合用于本发明目的的碱是EP0088951A2或W02004/096185中明确提到的或可由其衍生的那些。尤其排除以下物质氬氧化钠溶液、氢氧化钾溶液(KOH)、氢氧化铵或有机碱如三乙醇胺、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、磷酸三钠、柠檬酸三钠，或氨，或生理上耐受性的胺，如三乙醇胺或三(羟曱基)氨基甲烷。这些碱具有最高150的Mw(三乙醇胺)。虽然三乙醇胺的分子量与氨基酸组氨酸、精氨酸、赖氛酸接近，但是用这一物质仅不足够地或根本不产生根据本发明的效果。磷酸三钠、柠檬酸三钠不是阳离子性质的，而是相应的酸的盐。氢氧化铵、氢氧化钠溶液、氢氧化钾溶液(KOH)、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠仅具有低的分子量或者可包括在无机碱之中。所提及的物质的分子量是已知的或者可以根据存在于分子中的原子依据原子量计算。通过混合物调节部分中和度还可以由混合物获得在调节部分中和度方面的工艺技术优点。本发明涉及具有不同的部分中和度的由自由基聚合的单元构成的阴离子(曱基)丙烯酸酯共聚物的混合物，所述自由基聚合的单元是如下物质的单元25-95wty。丙烯酸或曱基丙烯酸的d-C^烷基酯和5-75wty。具有阴离子基团的(曱基)丙烯酸酯单体，其特征在于O.1-25%所含的阴离子基团借助分子量大于150的阳离子有机碱中和，按所述混合物的计算的平均值计。有可能例如在给定的数量范围内将没有经部分中和的且由自由基聚合的单元构成的阴离子(甲基)丙烯酸酯共聚物与具有相同单体组成的经部分中和的(曱基)丙烯酸酯共聚物混合，所述自由基聚合的单元是如下物质的单元25-95wty。丙烯酸或曱基丙烯酸的C「C,烷基酯和5-75wt。/。具有阴离子基团的(甲基)丙烯酸酯单体，满足0.1-25%所含的阴离子基团被中和，按所述混合物的计算的平均值计。所述混合物可以例如如下制备将由已经部分中和的阴离子(曱基)丙烯酸酯共聚物的分散体例如通过喷雾干燥或冷冻干燥获得的粉末搅拌加入到没有被部分中和的阴离子(甲基)丙烯酸酯共聚物的分散体中。遵循本发明的原则，分子量大于150的阳离子有机碱是，再次例如组氨酸、精氨酸、赖氨酸、聚组氨酸、聚精氨酸、聚赖氨酸、磷脂如磷脂酰胆碱、核糖核苷或脱氧核糖核苷、选自阳离子表面活性助剂或乳化剂的碱。混合物已经根据本发明部分中和的(曱基)丙烯酸酯共聚物进一步适合与其它制药上利用的共聚物混合以改进其性能。这增加了当调节特定改进的释放状况时本领域技术人员的设计自由空间。本发明因此涉及经部分中和的(甲基)丙烯酸酯共聚物，其特征在于它按与以下物质的混合物形式存在甲基丙烯酸甲酯和/或丙烯酸乙酯和非必要的小于5wty。甲基丙烯酸的共聚物，曱基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸丁酯和甲基丙烯酸二甲基乙酯的共聚物，甲基丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸三曱基铵乙酯的共聚物，甲基丙烯酸曱酯和丙烯酸乙酯的共聚物，聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)，聚乙烯醇，聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物(Kollicoat),淀粉和其衍生物，聚乙酸笨二甲酸乙烯酯(PVAP,Coateric⑧)，聚乙酸乙烯酯(PVAc，Kol1icoat)，乙酸乙烯酯-乙烯基吡咯烷酮共聚物(KollidonVA64)，乙酸乙烯酯巴豆酸9:1共聚物(VAC:CRA，KollicoatVAC)，分子量大于1000(g/mol)的聚乙二醇，壳聚糖，交联和/或未交联的聚丙烯酸，藻酸钠，和/或果胶。分散体经部分中和的(甲基)丙烯酸酯共聚物可以例如呈水分散体形式存在，其固体含量为10-50%。经部分中和的(甲基)丙烯酸酯共聚物可以呈可再分散的粉末形式存在，所述可再分散的粉末由分散体例如通过喷雾干燥获得。分散体/部分中和乳液聚合物优选以10-50wt。/。，尤其是20-40wt。/。水分散体形式制备和使用。作为商业剂型，30wt。/。的固体含量是优选的。对于加工来说，甲基丙烯酸单元的部分中和是非必需的；然而，如果包衣剂分散体的稳定化或增稠是希望的，则所述部分中和例如在最多至5或10mol。/。的程度上是可能的。胶乳颗粒的重均尺寸(半径)值通常为40-100mn，优选50-70nm,这确保小于1000mPas的加工技术上有利的粘度。可以通过例如^f吏用Mastersizer2000(得自Malvern/^司)的激光f汙射测定颗粒尺寸。在更高的中和度，例如10-50mol%，或完全中和的情况下，有可能将共聚物转化成溶解状态。为了制备所述阴离子共聚物的溶液，将酸基团部分或完全中和通常是必要的。可以例如以l-40wt^的最终浓度将阴离子共聚物逐渐搅拌进入水中，并且在此期间，将其通过添加根据本发明的碱性物质，如赖氨酸或精氨酸而进行部分或完全中和。也可能使用所迷共聚物的粉末，为了(部分)中和的目的，在所述粉末的制备过程中已向其中添加了碱，例如赖氨酸，以致所述粉末是已经(部分)中和的聚合物。该溶液的pH值通常大于4，例如为4-大约7。在此还可以进行将完全或部分中和的分散体的批料与未中和的分散体混合并且按所述方式进一步加工，即将该混合物用于包衣或首先水冻千燥或喷雾干燥以产生粉末。还可以例如按本身已知的方式将分散体喷雾千燥或冰冻干燥并按可再分散的粉末形式提供(参见，例如EP-A0262326)。备选方法是冷冻千燥或凝结并在挤出机中挤压出水，且随后成粒(参见，例如EP-A0683028)。喷雾干燥或冷冻干燥并且再分散的粉末的共聚物分散体可以显示增加的剪切稳定性。这尤其对喷涂是有利的。当存在于分散体中的共聚物被部分中和到2-10moW，优选5-7mol%(基于存在于共聚物中的酸基团)的程度时，这一优点是尤其增强地显现。对于这一目的，优选借助添加赖氨酸或精氨酸进行的部分中和。阴离子乳化剂优选以0.l-2wt。/。的量存在。月桂基硫酸钠尤其优选作为乳化剂。部分中和的(曱基)丙烯酸酯共聚物的应用经部分中和的阴离子(曱基)丙烯酸酯共聚物可以用作药物剂型的包衣剂，在按USP28的释放试验在pH值1.2下2小时和随后緩沖改变至活性成分释放开始的pH值，该药物剂型释放所含的活性成分的90%,优选95或100。/。所需要的时间为具有相同聚合物涂衣(Zug)但是没有部分中和或通过不是根据本发明的其它碱进行部分中和的类似药物剂型的情况下为此所需时间的最高90%，优选最高75%，尤其是最高50%。如果不是根据本发明的药物剂型在pH值l.2下2小时和随后緩冲改变至活性成分释放开始的pH值(例如pH值5.5)的USP28释放试验中，在例如120分钟内释放90%活性成分，则根据本发明的类似药物剂型为此需要最高108分钟(该时间的90%)，最高90分钟(75%)或最高60分钟(50%)。USP28释放试验，尤其根据USP28<711>桨叶方法(-设备2)的释i文试验，是本领域技术人员公知的。典型的试验程序如下1.释放设备的容器各自装有360ml0.1M-HC1(pH值l.2)并且水浴的温度被调节到37土0.5'C。2.接通桨叶搅拌器，采用转速为IOOrpm。3.将lg丸粒投入设备的每个容器中。注意确保丸粒表面上不存在气泡。4.在120分钟之后，添加140ml辨酸盐緩冲溶液(调温至37。C)，使得在500ml的最终体积中产生所需的pH值pH值5.5;5.6;5.7;5.8或7.0。5.测定100%浓度的活性成分释放的时间点，取决于活性成分而定，例如在茶碱的情况下按光度测定法在271nm下在流通方法中测定。药物剂型本发明涉及药物剂型，其包含具有药物活性成分的芯并且包含经部分中和的(甲基)丙烯酸酯共聚物的聚合物包衣。药物剂型可以优选包含用与5-25w"增塑剂结合的赖氨酸或精氨酸作为中和剂的聚合物包衣。相应的药物剂型可以例如呈以下形式多颗粒药物剂型、含丸粒的片剂、小片剂，胶嚢、小药袋、泡腾片剂或可重构粉末(Trockensaften)。隔离层药物剂型可以优选在含活性成分的芯和聚合物包衣之间具有包含非必要的粘结剂和分子量大于150的阳离子有机碱的层。这在个别情况下的优点在于释放活性成分的基料经由药物剂型的表面从内部再次补充输送。使用这种结构，活性成分释放可以进一步加速。药物剂型可以在含药物活性成分的芯和聚合物包衣之间具有隔离层。隔离层可以有利地适用于防止芯的成分和聚合物包衣的成分之间的相互作用。隔离层可以由惰性成膜剂(例如HPMC、HPC或(甲基)丙烯酸共聚物)或例如滑石或其它适合的制药物质构成。同样可能应用成膜剂和滑石或类似物质的组合。药物剂型的制备方法
技术领域：
：本发明进一步涉及根据本发明的药物剂型的制备方法，该方法是按本身已知的方式通过常规制药工艺，如直接压制，干、湿或烧结颗粒的压制，挤出和随后的圆整，湿或干法成粒或直接造粒或通过将粉末粘结(粉末分层堆积)到无活性成分的球或中性芯(Nonpareilles)或含活性成分的颗粒上和通过以喷雾法施加所述聚合物包衣或通过流化床成粒来进行的。多颗粒药物剂型的制备本发明尤其适合制备多颗粒药物剂型，原因在于根据本发明的共聚物经得起在丸粒与填料一起的压制中的高压。通过将制药学上常用的粘结剂与含活性成分的颗粒一起压制制备多颗粒药物剂型的方法例如在Beckert等人(1996)，"Compressionofenteric-coatedpelletstodisintegratingtablets"(肠包衣丸并立压缩成碎裂片齐'J)，InternationalJournalofPharmaceutics143，笫13-23页，和W096/01624中进行了详细描述。含活性成分的丸粒可以通过利用分层堆积方法施加活性成分来制备。对于这一目的，将活性成分与其它的助剂(脱模剂(Trennmittel)，非必要的增塑剂)一起均化并在粘结剂中溶解或悬浮。可以利用流化床方法将液体施加到空白对照剂(Placebo)丸粒或其它适合的载体材料上，在此蒸发溶剂或悬浮剂(文献InternationalJournalofPharmaceutics143，第13-23页)。制备方法之后可以是千燥步骤。可以分多个层施加活性成分。一些活性成分，例如乙酰水杨酸，可按活性成分晶体形式商购并且可以按这一形式而不是以含活性成分的丸粒形式使用。通常在流化床设备中施加在含活性成分的丸粒上的薄膜包衣。在这一应用中提及配制实施例。通常通过适合的方法将成膜剂与增塑剂和脱模剂混合。在这种情况下，成膜剂有可能呈溶液或悬浮液形式存在。同样可以将成膜用助剂溶解或悬浮。可以使用有机或水性溶剂或分散剂。还可能使用稳定剂使分散体稳定(例如Tween(吐温)80或其它适合的乳化剂或稳定剂)。脱模剂的实例是甘油单硬脂酸酯或其它适合的脂肪酸衍生物，硅酸衍生物或滑石。增塑剂的实例是丙二醇、邻苯二甲酸酯、聚乙二醇、癸二酸酯或柠檬酸酯，和在文献中提到的其它物质。有可能在含活性成分的层和肠溶性共聚物层之间施加隔离性层，该层用来将活性成分和包衣材料隔离以防止相互作用。这一层可以由惰性成膜剂(例如HPMC、HPC或(甲基)丙烯酸共聚物)或，例如，滑石或其它适合的制药物质构成。同样可能应用成膜剂和滑石或类似物质的组合。还可能施加由部分或完全中和的共聚物分散体组成的隔离层。用于制备由包衣颗粒构成的片剂的混合物如下制备将丸粒与适合的用于制片的粘结剂混合，如有必要则添加崩解促进性物质，并且如有必要则添加润滑剂。可以在适合的机器中进行混合。不适合的混合器是导致包衣颗粒破坏的那些，例如犁铧混合器。为了获得适合的短崩解时间，将助剂添加到包衣颗粒中的特定顺序可能是必需的。通过将包衣颗粒与润滑剂或脱模剂硬脂酸镁预混合，该包衣颗粒的表面可以-故疏水化并因此可以避免粘附。适用于制片的混合物通常包含3-15wt。/。崩解助剂，例如Ko11idonCL和，例如，0.l-lwt。/。润滑剂和脱模剂如硬脂酸镁。通过所要求的包衣颗粒的比例确定粘结剂比例。典型的粘结剂的实例是Cellactose②、微晶纤维素、磷酸钙、Ludipress、乳糖或其它适合的糖、硫酸钙或淀粉衍生物。低堆密度的物质是优选的。典型的崩解助剂(崩解剂)是交联的淀粉或纤维素衍生物，和交联的聚乙烯基吡咯烷酮。纤维素衍生物同样是适合的。通过选择适合的粘结剂可以省去崩解助剂的使用。典型的润滑剂和脱模剂是硬脂酸镁或其它适合的脂肪酸盐或在文献中提到用于这一目的的物质(例如月桂酸、硬脂酸钙、滑石等)。当使用适合的机器(例如具有外部润滑的压片机)，或适合的配方时，可以省去在混合物中使用润滑剂和脱模剂。可以非必要地将流动改进助剂添加到混合物中(例如高分散硅酸衍生物、滑石等)。制片可以在常规压片机、偏心或回转式压片机上进行，其中压制力为5-40kN，优选10-20kN。压片机可能安装有用于外部润滑的系统。非必要地，使用特殊的用于压模装料的系统，该系统借助于搅拌桨叶避免压模装料。根据本发明的药物剂型的其它制备方法借助喷涂，由有机溶液，或优选水分散体，通过熔融或通过直接粉末包衣而进行包衣工艺。在这种情况下，对于实施而言决定性的因素在于得到均匀的无孔的包衣。对于现有技术的包衣工艺，参见，例如，Bauer，Lehmann，Osterwald，Rothgang，"t)berzogeneArzneiformen"(包衣药物齐'J型)，WissenschaftlicheVerlagsgesel1schaftmbH，Stuttgart,第7章，第165-196页。对于施加而言，相关的性能、要求的试验和技术规范列在药典中。可在常用的教科书，例如以下教科书中找到详述-Voigt，R.(1984):LehrbuchderpharmazeutischenTechnologie(制药技术教科书)；VerlagChemieWeinheim-BeerfieldBeach/Florida-Basel。-Sucker,H.，Fuchs，P.，Speiser，P.:PharmazeutischeTechnologie(制药技术)，GeorgThiemeVerlagStuttgart(1991)，尤其是第15和16章，第626-642页。-Gennaro，A.R.(编者)，Remington'sPharmaceuticalSciences(雷明顿制药科学)，MackPublishingCo.,EastonPennsylvania(1985)，第88章，第1567-1573页。-List,P.H.(1982):Arzneiformenlehre(药物剂型指南)，WissenschaftlicheVerlagsgesellschaftmbH，Stuttgart。具体实施方式实施例根据USP28<711>桨叶方法(-设备2)的茶碱丸粒的释放试验程序1.释放设备的容器各自装有360ml0.1M-HC1(pH值L2)并且水浴的温度被调节到37士0.5€。2.接通桨叶搅拌器，采用转速为100rpm。3.将lg丸粒投入设备的每个容器中。注意确保丸粒表面上不存在气泡。4.在120分钟之后，添加140ml磷酸盐緩冲溶液(调温至37。C)，使得在500ral的最终体积中获得所需的pH值pH值5.5;5.6;5.7;5.8或7.0。5.测定100浓度的活性成分释放的时间点(按光度测定法通过在271nm下，在流通方法中)。结果参见表l。<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>实施例l.具有赖氨酸的配方具有用赖氨酸进行部分中和的EUDRAGITL30D55的丸粒包衣。将具有以下配方的聚合物分散体(由50wt。/。甲基丙烯酸和50wt。/。丙烯酸乙酯构成的曱基丙烯酸酯共聚物)的30y。干燥物质包衣到100g由KlingePharma公司供应的颗粒尺寸为0.7-1.0mra的茶碱丸粒上。基于批料量，总干物质含量包衣(Auflag)等于35.7wt%。对于90wtV活性成分的释放研究，参见表l。19<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>在HiittlinMycrolab中的喷雾参数:喷雾喷嘴喷雾速率喷雾压力微气候进气空气流进气温度产物温度在设备中的致干时间喷雾时间干燥过夜0.6mm26g/min/kg1.0巴0.6巴20m333-39'C26-29"C在40'C下10min1.5-2h在室温(RT)下实施例2.具有NaOH的配方具有用NaOH进行部分中和的EUDRAGITL30D55的丸粒包衣。将具有以下配方的聚合物分散体(由50wt。/。甲基丙烯酸和50wt。/o丙烯酸乙酯构成的甲基丙烯酸酯共聚物)的30。/。干燥物质包衣到100g由KlingePharma公司供应的颗粒尺寸为O.7-1.Omm的茶碱丸粒上。基于批料量，总千物质含量包衣等于33.llwt%。对于90wt。/。活性成分的释放研究，参见表l。材料(g)EUDRAGITL30D-55100.00NaOH1.01甘油单硬脂酸酯1.50聚山梨酯800.60软化水117.62总计220.73在HiiUlinMycrolab中的喷雾参数喷雾喷嘴喷雾速率喷雾压力微气候进气空气流进气温度产物温度在设备中的致干时间喷雾时间在RT下干燥过夜实施例3.没有部分中和的配方具有未经部分中和的EUDRAGITL30D55的丸粒包衣将具有以下配方的聚合物分散体(由50wt。/n甲基丙烯酸和50wt。/。丙烯酸乙酯构成的甲基丙烯酸酯共聚物)的30。/。干燥物质包衣到100g由KlingePharma公司供应的颗粒尺寸为0.7-1.Omm的茶碱丸粒上。基于批料量，总干物质含量包衣等于32.lllwt°/。对于90wt。/。活性成分的释放研究，参见表l。0.6mm27g/min/kg1.0巴0.6巴20m333-40。C26-30。C在40'C下10min1-1.5h<table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>在MiniGlatt中的喷雾参数:喷雾喷嘴喷雾速率喷雾压力进气空气流进气温度产物温度在设备中的致干时间喷雾时间干燥过夜0.5mml-2g/min0.8巴0.7巴35-37。C32-33X:在40r下10min大约2-3h在RT下权利要求1.经部分中和的阴离子(甲基)丙烯酸酯共聚物，其由自由基聚合的单元构成，所述自由基聚合的单元为如下物质的单元25-95wt％丙烯酸或甲基丙烯酸的C1-C4烷基酯和5-75wt％具有阴离子基团的(甲基)丙烯酸酯，其中0.1-25％所含的阴离子基团借助碱被中和，其特征在于所述碱是分子量大于150的阳离子有机碱。2.根据权利要求1的经部分中和的(曱基)丙烯酸酯共聚物，其特征在于分子量大于150的阳离子有机碱是组氨酸，精氨酸，赖氨酸，聚组氨酸，聚精氨酸，聚赖氨酸，磷脂，如磷脂酰胆碱，核糖核苷或脱氧核糖核苷，选自阳离子表面活性助剂或乳化剂的碱。3.根据权利要求1或2的经部分中和的(曱基)丙烯酸酯共聚物，其特征在于所述阴离子(曱基)丙烯酸酯共聚物由自由基聚合的单元构成，所述自由基聚合的单元为如下物质的单元40-60wt。/D甲基丙烯酸和60-40wt。/。甲基丙烯酸曱酯或60-40wt。/。丙烯酸乙酯。4.根据权利要求l-3中一项或多项的经部分中和的(甲基)丙烯酸酯共聚物，其特征在于它呈水分散体形式，其固体含量为10-50%。5.根据权利要求l-3中一项或多项的经部分中和的(曱基)丙烯酸酯共聚物，其特征在于它呈可再分散的粉末形式，所述粉末由根据权利要求4的分散体获得。6.根据权利要求l-5中一项或多项的经部分中和的(甲基)丙烯酸酯共聚物，其特征在于它按与以下物质的混合物形式存在曱基丙烯酸甲酯和/或丙烯酸乙酯和非必要的小于5w"甲基丙烯酸的共聚物，甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸丁酯和曱基丙烯酸二甲基乙酯的共聚物，甲基丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸三甲基铵乙酯的共聚物，甲基丙烯酸甲酯和丙烯酸乙酯的共聚物，聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)，聚乙烯醇，聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物(Kollicoat勺，淀粉和其衍生物，聚乙酸苯二甲酸乙烯酯(PVAP,Coateric),聚乙酸乙烯酯(PVAc,Kollicoat)，乙酸乙烯酯-乙烯基吡咯烷酮共聚物(KollidonVA64)，乙酸乙烯酯巴豆酸9:l共聚物(VAC:CRA,KolUcoatVAC),分子量大于IOOO(g/mol)的聚乙二醇，壳聚糖，交联和/或未交联的聚丙烯酸，藻酸钠，和/或果胶。7.具有不同的部分中和度的阴离子(甲基)丙烯酸酯共聚物的混合物，其由自由基聚合的单元构成，所述自由基聚合的单元为如下物质的单元25-95wty。丙烯酸或曱基丙烯酸的d-C4烷基酯和5-75wt。/。具有阴离子基团的(曱基)丙烯酸酯单体，其特征在于O.1-25%所含的阴离子基团借助根据权利要求2的碱被中和，按所迷混合物的计算的平均值计。8.药物剂型，其包含具有药物活性成分的芯并且包含根据权利要求l-6中一项或多项的经部分中和的(曱基)丙烯酸酯共聚物构成的聚合物包衣。9.根据权利要求8的药物剂型，其特征在于所述聚合物包衣包含作为部分中和剂的赖氨酸或精氨酸。10.根据权利要求9的药物剂型，其特征在于所述聚合物包衣包含与5-25wty。的增塑剂结合的作为中和剂的赖氨酸或精氨酸。11.根据权利要求8-10中一项或多项的药物剂型，其特征在于所述子量大于150的阳离子有机碱的层。12，根据权利要求8-10中一项或多项的药物剂型，其特征在于将隔离层施加在所述含药物活性成分的芯和所述聚合物包衣之间。13.制备根据权利要求8-12中一项或多项的药物剂型的方法，其中按本身已知的方式通过制药上常用的方法，如直接压制，干、湿或烧结颗粒的压制，挤出和随后的圓整，湿或干法成粒或直接造粒或通过将粉末粘结(粉末分层堆积)到无活性成分的球或中性芯(Nonpareilles)或含活性成分的颗粒上和通过以喷雾法施加所述聚合物包衣或通过流化床成粒进行。14.根据权利要求l-6中一项或多项的经部分中和的阴离子(甲基)丙烯酸酯共聚物用作药物剂型的包衣剂的用途，该药物制剂在pH值1.2下2小时和随后緩冲改变至活性成分释放开始的pH值的USP28释放试验中，释放所含的活性成分的90%所需要的时间为具有相同聚合物包衣但是没有部分中和或通过其它碱进行部分中和的类似药物剂型为此所需时间的最高90%。15.根据权利要求14的用途，其特征在于所述药物剂型呈以下形式多颗粒药物剂型、含丸粒的片剂、小片剂、胶囊、小药袋、泡腾片剂或可重构粉末。全文摘要本发明涉及由自由基聚合的单元构成的经部分中和的阴离子(甲基)丙烯酸酯共聚物，所述自由基聚合的单元为如下物质的单元25-95wt％丙烯酸或甲基丙烯酸的C₁-C₄烷基酯和5-75wt％具有阴离子基团的(甲基)丙烯酸酯单体，其中0.1-25％所含的阴离子基团借助碱而被中和，其特征在于，所述碱是分子量大于150的阳离子有机碱。本发明还涉及包含所述经部分中和的阴离子(甲基)丙烯酸酯共聚物的药物剂型以及所述经部分中和的(甲基)丙烯酸酯共聚物用于制备在确定pH值下快速释放活性物质的药物剂型的用途。文档编号A61K9/28GK101103055SQ200580046936公开日2008年1月9日申请日期2005年12月15日优先权日2005年2月15日发明者E·罗特,H-U·彼得莱特,M·达姆,R·利齐奥,R·埃里克斯奥维斯奇申请人:罗姆有限公司