用免疫调节化合物治疗和控制中枢神经系统损伤的方法和组合物的制作方法

专利名称：用免疫调节化合物治疗和控制中枢神经系统损伤的方法和组合物的制作方法
用免疫调节化合物治疗和控制中枢神经系统损伤的方法和组合物
1. 发明领域
本发明涉及治疗、预防和/或控制中枢神经系统损伤/损害及相关综合征 的方法，该方法包括施用免疫调节化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化 物、水合物、立体异构体、包合物或前药。
2. 中枢神经系统损伤
中枢神经系统(CNS)损伤/损害可归为三类(a)由于脑的机械损伤造成的 CNS损伤/损害；(b)由于脑供血减少造成的CNS损伤/损害，这可在缺血性 或出血性中风中发生或由于缺氧造成；和(c)与创伤、感染或毒性造成的脊 髓损伤有关的CNS损伤/损害。
创伤性脑损伤(TBI)是机械损伤的 一个例子，且如今在美国是造成死亡和 终身残废的主要原因。Greenwald等，Ac/i尸/i". 及e/^6/7. 2003; 84(3增 刊1): S3。 TBI的病理生理学可分为原发性损伤和继发性损伤。出处同上， p.S4。原发性损伤发生于撞击时，而继发性损伤在撞击之后基于身体对原 发性损伤的响应而发生。出处同上。原发性和继发性损伤分别又可再分为 局部和弥散型。出处同上。局部损伤可能由接触力造成，而弥漫性损伤可 能由非接触力、加速-减速力或旋转力造成。出处同上。
原发性损伤的具体类型包括头皮损伤、颅骨骨折、颅底骨折、脑震荡、 挫伤、颅内出血、蛛网膜下腔出血、石更膜外血肿、硬膜下血肿、脑室内出 血、蛛网膜下腔出血、穿通损伤和弥漫性轴索损伤。原发性局部损伤由大
脑皮层挫伤和颅内血肿造成。Greenwald等，p.S4。挫伤通常在对头骨骨凸 的直接损伤后发生。常见的受影响区域是眶额和前颞区域。出处同上。颅 内血肿可分为硬膜外血肿、硬膜下血肺和蛛网膜下腔出血。出处同上。硬 膜外血肺由于脑膜中动脉破裂导致。出处同上。它们可增高大脑皮层区域 的压力从而造成局部损伤。出处同上。硬膜下血胂和蛛网膜下腔出血由于 它们各自空间内的桥连血管破裂而造成。出处同上。这两者都由于颅内压 (ICP)升高而造成局部损伤。出处同上。
弥漫性轴索损伤(DAI)由与加速-减速和旋转损伤有关的力造成。 Greenwald等，p.S5。这种类型的损伤最常发生于电动车辆事故的高冲击性 碰撞。接触性运动也可能造成这种损伤。出处同上。DAI是一种轴突的轴 突剪切损伤，最常见于包括大脑皮质的矢状窦旁白质、肼胝体和大脑前脚 附近的脑#"中脑交接处在内的中线结构。出处同上。
创伤后综合征可在外伤性损伤之后发生。这种综合征包括脑积水、认知 水平改变、头痛、偏头痛、恶心、呕吐、记忆丧失、眩晕、复视、视力模 糊、情绪不稳、睡眠障碍、易激惹、集中不能、神经质、行为损伤、认知 缺陷和癫痫。通常观察到在挫伤、凹陷性颅骨骨折和严重的头部损伤后癫 痫发作。颅内感染是TBI的另一种潜在并发症。当存在颅底骨折或脑脊液 瘘时感染风险增加。此外，如果患者接受脑室造瘘术以监测ICP时，感染 脑室炎或脑膜炎的风险也增加。穿透性脑损伤和开放的凹陷性颅骨骨折中 感染的发病率升高。
CNS损伤/损害的其它原因包括神经化学物质和细胞改变、低血压、缺 氧、缺血、电解质失衡、伴随脑灌注压(CPP)降低的ICP升高以及疝形成风 险。Greenwald等，p. S6。循环到大脑区域的血液急剧减少造成缺血和神经
功能的相应丧失。根据出血或缺血加以分类，中风通常表现为局部神经功 能缺损的突然发作，如虛弱、感觉丧失或语言困难。缺血性中风有不同的 原因，包括血栓形成、栓塞和灌注不足，而出血性中风可以是脑实质内出 血或蛛网膜下腔出血。当血流减少时神经元功能终止，而当血液流速低于
18 mL/100 mg/min时发生不可逆的神经元缺血和损伤。
在细胞水平上与中风损伤有关的过程被称为缺血级联。输送到神经元的 葡萄糖和氧停止数秒钟到数分钟就会发生细胞缺血级联。该过程开始于细 胞电生理学功能的停止。所导致的神经元和神经胶质损伤在中风后的数小 时到数天内产生水肺，造成对周围神经元组织的进一步损伤。
不受理论的限制，CNS损伤或脊髓损伤可以导致神经胶质细胞(小胶质 细胞或星形胶质细胞)激活，并随后释放谷氨酸盐及细胞因子、趋化因子和 其它炎性介质。
脊髓损伤(SCI)是一种对脊髓的损伤，它会导致脊髓正常运动、感觉或自 主功能发生临时或永久改变。在许多国家SCI的年发病率为每百万人15-40 例。C.H.Tator， Bra/"尸oAo/ogy5: 407-413(1995)。临床和实验研究都证实， 脊髓在急性SCI之后会遭受原发性和继发性伤害。出处同上，407。原发性 SCI由于机械破坏、横断、硬膜外病变或神经组成元件错位而发生。出处同 上。这种损伤通常与脊骨骨折和/或错位同时发生。然而，在未发生脊柱骨 折或错位也可能发生原发性SCI。子弹或武器造成的穿透损伤也可能造成原 发性SCI。 Burney等，^r/ Swg 128(5): 596-9(1993)。更通常，错位的骨 片会造成穿透性脊髓损伤或节段性脊柱神经损伤。硬膜外病变也可能造成 原发性SCI。脊柱硬膜外血肿或脓肿造成急性脊髓压迫和损伤。转移性疾病 造成的脊髓压迫是一种常见的肺瘤急症。有或没有脊柱弯曲和/或伸展的纵
向错位可能导致不伴有脊柱骨折或错位的原发性SCI。继发性SCI的病理生理学涉及许多细胞和分子事件，这些事件在损伤后 的前几天发生。C.H. Tator， 5ra/"尸aAo/ogy 5: 407-413(1995)。造成继发 性SCI最重要的原因是由于动脉破裂、动脉血栓形成和休克引发的灌注不 足造成的对脊髓的血管损伤。脊柱动脉受到损伤或撞击造成的缺血可使SCI 持续。手术中由于主动脉血流被临时停止而可能发生缺血造成的SCI。
脊髓损伤可由感染造成。涉及脊推管的感染包括硬膜外脓肿(硬膜外空间 感染)、脑膜炎(脑膜感染)、硬膜下脓肿(硬膜下空间感染)和髓内脓肿(脊髓 内感染)。感染的机制包括从脊柱外的感染病灶血源播散、从邻近感染病灶 连续播散、直接接种(即穿透伤或后神经外科手术)以及隐匿性机制(即没有 可证实的脊髓外感染病灶)。细菌，如葡萄球菌和链球菌，是造成这些感染 最常见的微生物。然而，感染也可由病毒、真菌或由囊虫、结核分支杆菌 (A^coZ)"c/e/7'w附/M6en:M/as&)，单核细胞增多性李斯特菌(丄/对en'a 附owoq;/ogewes)， 刚；也弓形虫(7b;x:o/ /as7wago"J//)或其它寄生虫造成。最#刀， 细菌病灶区域被多形核白细胞浸润，造成化脓性脊髓炎。化脓性脊髓炎发 展为可沿长脊髓束传播的中心性坏死和液化。在这种感染周围成纤维细胞 增生，同时中心的化脓区域被纤维状肉芽組织包裹。最常见的受影响区域 是胸背脊髓。
中毒也可造成脊髓损伤。Tator，第408-9页。最引入注目的造成脊髓损 伤的毒素之一是兴奋性氨基酸神经递质的累积和随后造成的损伤。谷氨酸 盐诱导的兴奋性神经毒性造成胞内钙浓度增加。出处同上。升高的细胞内 钙又激活了钙依赖性蛋白酶类或脂肪酶类，由于包括神经丝在内的细胞骨 架组件被破坏以及细胞膜溶解，这些酶造成了进一步的损伤。出处同上。
过量产生的花生四烯酸和类花生酸如前列腺素类可能与脂质过氧化和氧自 由基有关。出处同上。从受损的神经元膜释放的血管活性类花生酸可能会 导致血管痉挛从而造成进行性外伤后缺血。出处同上。内源性阿片类物质 能影响局部循环或体循环或者直接影响受损的脊索，因此也与继发性损伤 过程有关。出处同上。
升高的胞内钙似乎通过各种途径引发神经毒性。脊髓损伤后，细胞外和
细胞内区室之间存在大量电解质迁移，反之亦然。Tator，第409页。过量 的游离胞内钙离子对于调节所有神经损伤的发病机制都有重要作用，特别 是缺陷性和外伤性损伤。出处同上，第410页。创伤后，钩可通过各种途 径迁移到神经元内，如通过破裂的细胞膜、通过去极化作用、通过电压敏 感型钙通道、或通过谷氨酸盐激活的受体介导的钓通道。出处同上。继发 性缺血也由于释放谷氨酸盐而'使胞内^5升高。出处同上。
脊髓损伤之后可发生明显的进行性水肺。Tator，第410页。还不清楚水 肿是否是其自身损害或者是否是其它损伤机制如缺血或谷氨酸盐毒性的附 带现象。出处同上。水肿可在脊索中扩散，在实验模型和临床病例中，它 可从损伤位置向头部和尾部扩散相当远的距离。出处同上。
基于损伤程度，根据美国脊推损伤协創ASIA)的病损标准可将SCI分为 完全性和不完全性。在完全性SCI中，最低骶段的感觉和运动功能丧失。 Waters等，尸ara/ /eg/a29(9): 573-81(1991)。在不完全性SCI中，在损伤水 平之下包括最低骶段的感觉或运动功能被保留。Waters等，^t/k'vmo/ 尸A"/ca/Afe//c/"e 75(3): 306-11(1994)。不完全的脊索损
伤可能发展成完全的损伤。更常见的是，在最初的损伤之后的数小时到数 天内损伤水平上升1或2个脊柱水平。出处同上。
SCI的其它类型包括脊髓中央损伤综合征、Brown-Sequard综合征、脊髓 前角综合征、脊髓圓锥综合征和马尾综合征。脊髓中央损伤综合征通常与 颈部损伤有关，在上肢中导致的虚弱比骶骨感觉保留的下肢更严重。 Brown-Sequard综合征包括脊索半损伤，造成相对大的同側本体感受和运动 损失以及对侧对疼痛和温度敏感性的损失。脊髓前角综合征通常与造成运 动功能和对疼痛和温度的敏感性的损失有关，而保留了本体感受。脊髓圆 锥综合征与对骶髓和腰神经根的损伤有关。这种综合征的特征为膀胱、肠 和下肢的反射消失，有时骶段可显示出保留的反射(例如，球海绵体和排尿 反射)。马尾综合征是由于对脊推管内腰骶神经根的损伤造成的，导致膀胱、 肠和下肢反射消失。
SCI可导致神经原性休克。C. H. Tator，5ra/"尸aAo/ogy 5:407-413 (1995)。 神经原性休克是自主功能障碍以及急性SCI中交感神经系统控制中断导致 的低血压、心动过緩和周围血管扩张的血液动力学三元组，不同于脊柱休 克和低血容量性休克。低血容量性休克可能与心动过速有关。脊髓休克被 定义为包括反射和直肠节律在内的所有神经功能完全丧失，低于与自主功 能障碍有关的具体水平之下。需要注意的是，由于释放了儿茶酚胺， 一开 始血压升高，随后发生低血压。观察到松弛性瘫痪，包括肠和膀胱的松弛 性瘫痪，且有时发生持续的阴茎异常勃起。这些现象可能持续数小时到数 天，直到低于损伤水平的反射孤又开始发挥功能。
目前治疗SCI的方法以改善疾病患者的运动功能和感觉为目标。目前还
没有药物能有效治疗这种疾病。治疗主要使用皮质类固醇。糖皮质激素如
甲基强的松龙被认为可减轻急性SCI的后继影响，在北美，用高剂量甲基 强的松龙治疗非穿透性急性SCI已经称为标准疗法。然而，其结果的可靠
性是可疑的。NesathuraiS.等，/rra"ma 1998-12; 45(6): 1088-93。因此， 需要能够治疗SCI及相关综合征的新的方法和化合物。
3.发明概述
本发明包括治疗和预防中枢神经系统(CNS)损伤/损害及相关综合征的 方法，该方法包括向需要这种治疗或预防的患者施用治疗或预防有效量的 免疫调节化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、 包合物或前药。CNS损伤/损害及相关综合征包括但不限于原发性脑损伤、 继发性脑损伤、创伤性脑损伤、局部脑损伤、弥漫性轴索损伤、头部损伤、 脑震荡、脑震荡后综合征、脑挫伤和撕裂伤、硬膜下血肿、表皮血肿、创 伤后癫痫、慢性植物状态、完全性SCI、不完全性SCI、急性SCI、亚急性 SCI、慢性SCI、脊髓中央损伤综合征、Brown-Sequard综合征、脊髓前角综 合征、脊髓圆锥综合征、马尾综合征、神经原性休克、脊髓休克、认知水 平改变、头痛、恶心、呕吐、记忆丧失、眩晕、复视、视力模糊、情绪不 稳、睡眠障碍、易激惹、集中不能、神经质、行为损伤、认知缺陷和癫痫 发作。
本发明还包括控制CNS损伤/损害及相关综合征(例如，延长综合征緩解 的时间)的方法，该方法包括向需^"这种控制的患者施用预防有效量的免疫 调节化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包 合物或前药。这些方法中的每一种都包括具体的剂量或剂量方案。
本发明还包括适用于治疗、预防和/或控制CNS损伤/损害及相关综合征 的药物组合物、单一单位剂型和试剂盒，其包括一种或多种免疫调节化合 物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前 药。
下文将详细描述的免疫调节化合物或本发明的化合物是小的有机分子，
即分子量低于l，000g/mol。所述化合物优选抑制PDE4活性和TNF-a生成。 在本发明的具体实施方案中，免疫调节化合物与一种或多种第二活性制 剂 一起使用、施用或配制来治疗、预防或控制CNS损伤/损害或相关综合征。 所述第二活性制剂的例子包括但不限于抗炎性制剂，包括非类固醇类抗 炎药(NSAID)和类固醇、cAMP类似物、利尿剂、巴比妥酸盐(酯)、免疫调 节剂、免疫抑制剂、抗高血压药、抗惊厥药、纤维蛋白溶解剂、抗精神病 药、抗抑郁药、苯二氮卓类、丁螺环酮、兴奋剂、金刚胺、和用于CNS损 伤/损害及相关综合征的其它标准疗法。
4.发明详述
本发明的第 一个实施方案包括治疗或预防CNS损伤/损害及相关综合征 的方法，该方法包括向需要这种治疗或预防的患者施用治疗或预防有效量 的免疫调节化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构 体、包合物或前药。CNS损伤/损害及相关综合征包括但不限于原发性脑 损伤、继发性脑损伤、创伤性脑损伤、局部脑损伤、弥漫性轴索损伤、头 部损伤、脑震荡、脑震荡后综合征、脑挫伤和撕裂伤、硬膜下血胂、表皮 血肿、创伤后癫痫、慢性植物状态、完全性SCI、不完全性SCI、急性SCI、 亚急性SCI、慢性SCI、脊髓中央损伤综合征、Brown-Sequard综合征、脊 髓前角综合征、脊髓圆锥综合征、马尾综合征、神经原性休克、脊髓休克、 认知水平改变、头痛、恶心、呕吐、记忆丧失、眩晕、复视、视力模糊、 情绪不稳、睡眠障碍、易激惹、集中不能、神经质、行为损伤、认知缺陷
和癲痫发作。
本发明的另 一个实施方案包括控制CNS损伤/损害及相关综合征的方 法，该方法包括向需要这种控制的患者施用预防有效量的免疫调节化合物 或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药。
本发明的另一个实施方案包括治疗、预防和/或控制CNS损伤/损害及相
关综合征的方法，该方法包括向需要这种治疗、预防和/或控制的患者施用 治疗或预防有效量的免疫调节化合物或其药学上可接受^盐、溶剂化物、 水合物、立体异构体、包合物或前药，以及治疗或预防有效量的第二活性
制剂。不受理论的限制，认为某些免疫调节化合物和通常用于CNS损伤/ 损害及相关综合征的药剂可以以互补或协同的方式治疗或控制这类疾病。 还认为，组合使用这类药剂可减轻或消除与某些免疫调节化合物有关的副 作用，从而可以给患者施用较大剂量的免疫调节化合物和/或提高患者的顺 应性。还认为，某些免疫调节化合物可减轻或消除某些常用药剂的副作用， 从而可以给患者施用较大剂量的这种药剂和/或提高患者的顺应性。
本发明的另 一个实施方案包括逆转、减轻或避免与向CNS损伤/损害或 相关疾病的患者施用CNS损伤/损害及相关综合征常规疗法有关的副作用 的方法，该方法包括向需要这种逆转、减轻或避免的患者施用治疗或预防 有效量的免疫调节化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立 体异构体、包合物或前药。
本发明的另一个实施方案包括一种药物组合物，所述药物组合物含有免 疫调节化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、 包合物或前药以及药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂，其中所述组合 物适合肠胃外或口服给药，其用量足以治疗或预防CNS损伤/损害及相关综
合征，或者足以改善症状或综合征的发展。
本发明还包括单一单位剂型，其含有免疫调节化合物或其药学上可接受 的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药。
本发明还包括试剂盒，所述试剂盒包括免疫调节化合物或其药学上可接 受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药以及第二活性制
剂。所述第二活性制剂的例子包括但不限于抗炎性制剂，包括非类固醇 类抗炎药(NSAID)和类固醇如糖皮质激素、cAMP类似物、利尿剂、巴比妥 酸盐(酯)、免疫调节剂、免疫抑制剂、抗高血压药、抗惊厥药、纤维蛋白溶 解剂、抗精神病药、抗抑郁药、苯二氮卓类、丁螺环酮、兴奋剂、金刚胺， 以及用于CNS损伤/损害及相关综合征患者的其它已知药剂或常用药剂。
4.1.免疫调节化合物
中描述的方法制备。此外，光学纯的組合物可以是不对称合成的或用已知 的拆分剂或手性柱以及其它标准有机化学合成技术拆分。用于本发明的化 合物可包括免疫调节化合物，这种化合物可以是外消旋的、立体异构体富 集的或立体异构体纯的，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、 包合物和前药。
优选用于本发明的化合物是有机小分子，其分子量小于1,000g/mol且不 是蛋白质、肽、寡核苷酸、寡糖或其它大分子。
文中除非另有说明，术语"免疫调节化合物"和"ImiDsTM"(Celgene公司) 在这里包括显著抑制TNF-a、 LPS诱导的单核细胞IL1|3和IL12并部分抑制 IL6生成的有机小分乎。具体的免疫调节化合物如下所述。
TNF-a是一种在急性炎症过程中由巨噬细胞和单核细胞产生的炎性细胞 因子。TNF-a负责细胞内范围广泛的信号发生事件。不受理论局限，本发 明的免疫调节化合物的一种生物学作用是减少TNF-a的合成。本发明的免 疫调节化合物可增强TNF-amRNA的降解。
此外，不受理论局限，用于本发明的免疫调节化合物也是T细胞的强效 共刺激物并能以剂量依赖方式显著增加细胞增殖。相比CD4+T细胞，本发 明的免疫调节化合物对CD8+T细胞亚类有较高的共刺激作用。此外，所述 化合物优选具有抗炎特性，并能有效共刺激T细胞。此外，不受理论局限， 用于本发明的免疫调节化合物也能够通过细胞因子活化间接地或直接地作 用于天然杀伤("NK")细胞，并提高NK细胞产生有益细胞因子的能力，例如 但不限于IFN-Y的产生能力。
免疫调节化合物的具体例子包括但不限于取代的苯乙烯的氰基和羧基 衍生物，如美国专利5,929,117中所述的那些；l-氧代-2-(2，6-二氧代-3-氟哌 啶-3-基)异吲哚啉和1,3-二氧代-2-(2，6-二氧代-3-氟哌啶-3-基)异吲哚啉，如 美国专利5,874,448和5,955,476中所述的那些；美国专利5,798,368中所述 的四取代的2-(2,6-二氧代哌咬-3-基)-l-氧代异吲咪啉；1-氧代和1，3-二氧代 -2-(2,6-二氧代哌咬-3-基)异吲哚啉(例如，沙利度胺的4-甲基衍生物)，包括 但不限于美国专利5,635,517、 6,476,052、 6,555,554和6,403,613中所述的 那些；美国专利6,380,239中描述的在吲哚啉环的4-或5-位被取代的1-氧代 和1，3-二氧代异吲哚啉(例如，4-(4-氨基-l,3-二氧代异吲哚啉-2-基)-4-氨甲酰 基丁酸)；美国专利6,458,810中所述的在2-位被2，6-二氧代-3-羟基哌咬-5-基取代的异吲哚啉-1 -酮和异吲哚啉-1,3-二酮(例如，2-(2,6-二氧代-3-羟基-5-氟哌啶-5-基)-4-氨基异"引咮啉-l-酮)；美国专利5,698，579和5,877,200中揭
示的一类非多肽类环酰胺；氨基沙利度胺，以及氨基沙利度胺的类似物、 水解产物、代谢物、衍生物和前体，以及取代的2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)邻 苯二甲酰亚胺和取代的2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-l-氧代异吲哚，如美国专利 6,281,230和6,316,471中所述的那些；以及异巧l咮-酰亚胺化合物，如2001 年10月5日提交的美国专利申请09/972,487， 2001年12月21日提交的美 国专利申请10/032,286和国际申请PCT/US01/50401(国际公开号WO 02/059106)中所述的那些。这里提到的各个专利和专利申请被纳入本文作为 参考。所述免疫调节化合物不包括沙利度胺。
代的1-氧代-和1,3-二氧代-2-(2,6-二氧代哌咬-3-基)异吲哚啉，如美国专利 5,635,517中所述，该专利被纳入本文作为参考。这些化合物具有结构I:
其中，X和Y其中一个是C-O， X和Y中另一个是O0或CH2， R"是 氢或低级烷基，尤其是甲基。具体的免疫调节化合物包括但不限于 l-氧代-2-(2,6-二氧代哌咬-3-基)-4-氨基异吲味啉； l-氧代-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-5-氨基异吲哚啉； l-氧代-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氨基异吲咮啉； l-氧代-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-7-氨基异吲咮啉； 1,3-二氧代-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-氨基异吲哚啉； 和 1,3-二氧代-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-氨基异吲哚啉。 其它具体的本发明的免疫调节化合物属于 一 类取代的2-(2，6-二氧代哌啶
帔氨基取-3-基)邻笨二甲酰亚胺和取代的2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-l-氧代异吲哚，如 美国专利6,281,230、 6,316,471、 6,335,349和6,476,052、以及国际专利申请 PCT/US97/13375(国际公开号WO98/03502)中所述的那些，这些专利文献在 此分别被纳入本文作为参考。代表性的化合物具有下式
其中
X和Y其中一个是C二O，且X和Y中另一个是CK)或CH2;
(i)R1、 R2、 113和W分别独立地为卣素、含有1-4个^f灰原子的烷基或含 有l-4个碳原子的烷氧基，或(ii)r1、 r2、 rS和R"之一是-NHR5，其余是氢;-
rs是氢或含有1-8个碳原子的烷基；
W是氢、含有l-8个碳原子的烷基、千基或卣素；
条件是，如果X和Y都是C-O且(i)R1、 R2、 R3和R4都是氟，或(ii)R1、 R2、 113或114之一是氨基，则116不是氢。
代表性的这类化合物具有下式
其中，Ri是氢或甲基。在单独的实施方案中，本发明包括使用这些化合 物的对映异构体纯的形式(例如光学纯的(R)或(S)对映异构体)。
其它具体的本发明的免疫调节化合物属于异巧l咮-酰亚胺类型，描述于美
国专利申请公开US 2003/0096841和US2003/0045552 ，以及国际申请 PCT/USOl/50401 (国际公开号WO02/059106),它们分别被纳入本文作为参 考。代表性的化合物具有式II:
及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、包合物、对映异构体、非
对映异构体、外消旋物以及立体异构体的混合物，其中 X和Y其中一个是C-O，另一个是CH2或C-0;
W是H、 (CVCs)烷基、(C3-C7)环烷基、(C2-Cs)烯基、(C2-Q)炔基、苄基、
芳基、(Co國C4)烷基國(CrQ)杂环烷基、(Co-C4)烷基画(C2-C5)杂芳基、C(O)R3、 C(S)R3、 C(O)OR4、 (C广C8)坑基-N(R6)2、 (C广C8)烷基-OR5 、 (C广C8)烷基 -C(O)OR5、 C(O)NHR3、 C(S)NHR3、 C(0)NR3R3'、 C(S)NR3R3'或(CrCs)烷基 -0(CO)R5;R2是H、 F、千基、(d-Q)烷基、(C2-C8)烯基或(CrQ)炔基；
R3和W独立地为(d-C8)烷基、(CrC7)环烷基、(C2-Q)烯基、(CVQ)炔
基、千基、芳基、(C()-C4)烷基-(d-C6)杂环烷基、(Co-C4)烷基-(C2-C8)杂芳基、
(Co-C8)烷基-N(R6)2、 (C广C8)烷基-OR5、 (C广Q)烷基-C(O)OR5、 (C广Q)烷基 -0(CO)R、C(0)OR5;
R4是(C广C8)烷基、(C2-Cs)烯基、(C2-Cs)炔基、(C广C4)烷基-OR5、苄基、 芳基、(Co-C4)烷基-(d-C6)杂环烷基或(C()-C4)烷基-(CrC5)杂芳基；
RS是(C广C8)烷基、(C2-Q)烯基、(C2-Q)炔基、苄基、芳基或(C2-C5)杂芳
基；
W每次出现时独立地为H、 (d-Q)烷基、(C2-Q)烯基、(C2-Q)炔基、苄 基、芳基、(C2-C5)杂芳基或(Co-C8)烷基-C(0)0-R5，或多个W基团可结合在 一起形成杂环烷基；
n是0或1;和
*表示手性碳中心。
在式II的具体化合物中，当n是0时，R1是(CVC7)环烷基、(C2-Cs)烯基、
(C2-C8)炔基、千基、芳基、(Co-C4)烷基-(C广C6)杂环烷基、(C()-C4)烷基-(C2-C5)
杂芳基、C(O)R3、 C(O)OR4、 (C广Cs)烷基-N(R6)2、 (C广Cs)烷基-OR5、 (C广Q) 烷基-C(O)OR5、 C(S)NHR3或(d隱C8)烷基-0(CO)R5; R2是H或(d-Q)烷基；和
R3是(Q-Cs)烷基、(C3-C力环烷基、(C2-Cs)烯基、(C2-Cs)炔基、苄基、芳 基、(C()-C4)烷基-(d-C6)杂环烷基、(Q)-C4)烷基-(C2-C5)杂芳基、(Cs-Q)烷基
-N(R6)2、 (Co-C8)烷基-NH曙C(0)0-R5、 (C广C8)烷基-OR5、 (d-C8)烷基-C(0)OR5、 (C广C8)烷基-0(CO)R5或C(O)OR5、以及具有相同定义的其它变化形式。
在其它具体的式n的化合物中，RZ是H或(C广C4)烷基。 在其它具体的式II的化合物中，Ri是(C,-C8)烷基或千基。 在其它具体的式II的化合物中，W是H、 (d-Cs)烷基、爷基、CH2OCH3、 CH2CH2OCH3,或
其中，Q是O或S， R"每次出现时独立地为H、 (C广Cs)烷基、(C3-C7)环 烷基、(C2-Q)烯基、(CVQ)炔基、苄基、芳基、卤素、(Co-C4)烷基-(C广C6) 杂环烷基、(Co-C4)烷基-(C2-C5)杂芳基、(Co國C8)烷基-N(R6)2、 (Q誦C8)烷基-OR5、 (C广Q)烷基-C(O)OR5、 (C广C8)烷基-0(CO)R5或C(0)OR5，或相邻的R 可以 一起形成双环烷基或芳环。
在其它具体的式II的化合物中，W是C(0)R3。
在其它具体的式II的化合物中，RS是(QrC4)烷基-(C2-C5)杂芳基、(Q-C8) 烷基、芳基或(Co-C4)烷基-OR5。
在其它具体的式II的化合物中，杂芳基是吡啶基、呋喃基或噻吩基。
在其它具体的式II的化合物中，R'是C(0)OR4。
在其它具体的式II的化合物中，C(O)NHC(O)中的H可被(C广Q)烷基、 芳基或千基替代。
该类化合物的其它例子包括但不限于[2-(2,6-二氧代-哌啶-3-基)-l，3-二 氧代-2,3-二氢-lH-异吲咮-4-基甲基]-酰胺；(2-(2,6-二氧代-哌咬-3-基)-l,3-二
在式n的化合物的其它实施方案中，W是 氧代-2，3-二氢-lH-异p引咮-4-基甲基)-氨基甲酸叔丁酯；4-(氨基甲基)-2-(2,6-二氧代(3-哌啶基))-异吲哚啉-l,3-二酮；N-(2-(2，6-二氧代-哌啶-3-基)-l，3-二 氧代-2,3-二氢-lH-异吲哚-4-基甲基)-乙酰胺;N-{ (2-(2,6-二氧代(3-哌啶 基)-l,3-二氧代异吲哚啉-4-基)甲基}环丙基-羧酰胺；2-氯-N-((2-(2,6-二氧代 (3-哌啶基))-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基)甲基}乙酰胺；N-(2-(2，6-二氧代(3-哌 啶基))-1，3-二氧代异巧|哚啉-4-基)-3-吡啶基羧酰胺；3-{1-氧代-4-(千基氨基) 异吲哚啉-2-基}哌啶-2,6-二酮；2-(2，6-二氧代(3-哌啶基》-4-(千基氨基)异吲 哚啉-1,3-二酮；1^-{(2-(2,6-二氧代(3-哌啶基))-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基)甲基} 丙酰胺；N-((2-(2,6-二氧代(3-哌啶基))-l,3-二氧代异吲哚啉-4-基)甲基卜3-吡 啶基甲酰胺；N-K2-(2,6-二氧代(3-哌啶基))-l,3-二氧代异吲哚啉-4-基)甲基} 庚酰胺；N-((2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-l,3-二氧代异吲哚淋-4-基)甲基)-2-呋 喃基甲酰胺；(N-(2-(2,6-二氧代(3-哌啶基))-l，3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨甲酰 基}乙酸甲酯；N-(2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-l，3-二氧代异吲哚啉-4-基)戊酰 胺；N-(2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-l，3-二氧代异吲哚啉-4-基)-2-噻吩基甲酰 胺；N-([2-(2，6-二氧代(3-哌啶基)H,3-二氧代异吲哚啉-4-基]甲基)(丁基氨基) 甲酰胺；N-([2-(2,6-二氧代(3-哌啶基))-l,3-二氧代异p引咮啉-4-基]甲基K辛基 氨基)甲酰胺；和N-([2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-l，3-二氧代异吲咮淋-4-基]甲 基}(千基氨基)甲酰胺。
其它具体的本发明免疫调节化合物属于异吲咪-酰亚胺类化合物，该类化 合物公开于美国专利申请公开US2002/0045643、国际公开WO98/54170和 美国专利6,395,754，它们都被纳入本文作为参考。代表性的化合物具有式 III:
及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、包合物、对映异构体、非
对映异构体、外消旋物以及立体异构体的混合物，其中 X和Y其中一个是OO，另一个是CH2或C-0; R是H或CH20COR';
(i)R1、 R2、 RS或W分别独立地为卣素、含有l-4个碳原子的烷基或含 有l-4个碳原子的烷氧基，或(ii)R1、 R2、 RS或I^之一是硝基或-NHR5，其 余R1、 R2、 R3和R4是氢； 'RS是氢或含有l-8个碳原子的烷基；
W是氢、含有l-8个碳原子的烷基、苯并、氯或氟；
R'是R7-CHRW-N(R8R9);
R 是间亚苯基、对亚苯基或-(CnH2n)-，其中n为0-4;
118和119分别独立地为氢或含有l-8个碳原子的烷基，或RS和W—起构 成四亚甲基、五亚甲基、六亚甲基或-CH2CH2X!CH2CH;r,其中X!是-O-、 -S-或-NH-;
R^是氢、8个碳原子的烷基或苯基；和
*表示手性碳中心。
其它代表性的化合物具有下式200580047031. 1
说明书第19/55页
其中
X和Y其中一个是CK)， X和Y中另一个是C-0或CH2;
(i)R1、 R2、 RS或R"分别独立为卣素、含有1-4个碳原子的烷基或含有 l-4个碳原子的烷氧基，或(ii)R1、 R2、 r3或r4之一是-NHR5，而其余R1、 R2、 113和114是氩；
W是氢或含有l-8个碳原子的烷基；
W是氲、含有l-8个碳原子的烷基、苯并、氯或氟；
R7是间亚笨基或对亚苯基或-(CnH2n)-,其中n为0-4;
RS和W分别独立地为氬或含有l-8个碳原子的烷基，或118和119一起构 成四亚甲基、五亚甲基、六亚甲基或-CH2CH2XiCH2CH;r，其中Xi是-0-、 画S-或-NH-;
R^是氢、8个>5友原子的烷基或苯基。
其它代表性的化合物具有下式
其中，
X和Y其中一个是CK)， X和Y中另一个是00或CH2;
R1、 R2、 W和R"分别独立地为卣素、含有1-4个碳原子的烷基或含有 l-4个碳原子的烷氧基，或(ii)R1、 R2、 113和114之一是硝基或被保护的氨基， 而其余R1、 R2、 113和114是氪；和
W是氲、含有l-8个^ 友原子的烷基、苯并、氯或氟；
其它代表性的化合物具有下式<formula>formula see original document page 25</formula>
其中
乂和丫其中一个是0=0， X和Y中另一个是C二O或CH2;
(i)R1、 R2、 W或114分别独立地为囟素、含有1-4个> 炭原子的烷基或含 有1-4个碳原子的烷氧基，或(ii)R1、 R2、 113或r4之一是-NHR5，而其余 R1、 R2、 113和114是氬；
r5是氢、含有1-8个碳原子的烷基或CO-R7-CH(R1())NR8R9，其中R7、 R8、 119和111()分别如上文所定义；和
W是氢、含有l-8个碳原子的烷基、苯并、氯或氟；
所述化合物的具体例子具有下式
<formula>formula see original document page 25</formula>
其中
X和Y其中一个是C-O, X和Y中另一个是C-0或CH2;
W是氢、含有l-8个碳原子的烷基、千基、氯或氟；
W是间亚苯基或对亚苯基或-(CnH2n)-，其中n为0-4;
118和119分别独立地为氢或含有l-8个碳原子的烷基，或rs和rs—起构 成四亚甲基、五亚甲基、六亚甲基或-CH2CH2X^H2CH2-,其中^是-0-、 -S-或-NH-;和
R^是氢、含有l-8个碳原子的烷基或苯基。
NHC0"R化H(R")NR8R9
优选的本发明的免疫调节化合物是4-(氨基)-2-(2,6-二氧代(3-哌啶基))-异 吲哚啉-l，3-二酮和3-(4-氨基-l-氧代-l,3-二氲-异吲咪-2-基)-哌啶-2,6-二酮。 所述化合物可通过标准合成法获得(参见例如美国专利5,635,517，纳入本文 作为参考)。该化合物可购自Celgene公司(WarreN， NJ)。 4-(氨基)-2-(2,6-二 氧代(3-哌啶基))-异吲味啉-l,3-二酮具有以下化学结构
化合物3-(4-氨基-l-氧代-l，3-二氢-异吲咪-2-基)-哌啶-2,6-二酮具有以下
化学结构
在另一个实施方案中，具体的本发明的免疫调节化合物包括3-(4-氨基-1-氧代-1，3 二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2,6-二酮的多晶型形式，如2003年9月4 日提交的美国临时申请60/499,723和2004年9月3日提交的相应的美国非 临时申请10/934,863中描述的A、 B、 C、 D、 E、 F、 G和H型，这两个文 献均被纳入本文作为参考。例如，3-(4-氨基-1-氧代-1，3 二氢-异吲咪-2-基)-p泉啶-2，6-二酮的A型是一种非溶剂化的结晶物，可从不含水的溶剂系统获 得。A型的X射线粉末衍射图案在大约8、 14.5、 16、 17.5、 20.5、 24和26 度26处有明显的峰，且差示扫描量热法最大熔解温度约为270°C。 A型弱 吸湿或不吸湿且似乎是迄今所发现的热力学最稳定的3-(4-氨基-1-氧代-1,3 二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮的无水多晶型物。
3-(4-氨基-1-氧代-1,3 二氲-异吲哚-2-基)-哌咬-2，6-二酮的B型是一种半 水合的结晶物，可从各种溶剂系统获得，其中包括但不限于己烷、甲苯和 水。B型的X射线粉末衍射图案在大约16、 18、 22和27度20处有明显的 峰，DSC曲线显示在约146'C和268。C处有吸热峰，这在热载台显孩i:镜实验 中表现为脱水和熔解。互变研究显示，B型在含水溶剂系统中转变为E型， 而在丙酮和其它无水系统中转变为其它形式。
3-(4-氨基-l-氧代-l，3二氢-异巧l味-2-基)-哌啶-2,6-二酮的C型是一种半溶 剂化的结晶物，可从例如(但不限于)丙酮溶剂获得。C型的X射线粉末衍射 图案在大约15.5和25度26处有明显的峰，且差示扫描量热法最大熔解温 度约为269°C。 C型在低于约85%RH时不吸湿，但在较高的相对湿度下可 转变为B型。
3-(4-氨基-1-氧代-1,3 二氬-异吲哚-2-基)-哌啶-2,6-二酮的D型是一种从 乙腈和水的混合物中制备的溶剂化的多晶型晶体。D型的X射线粉末衍射 图案在大约27和28度29处有明显的峰，且差示扫描量热法最大熔解温度 约为270'C。 D型弱吸湿或不吸湿，但在较高的相对湿度下通常将转变为B型。
3-(4-氨基-l-氧代-l,3二氬-异吲哚-2-基)-哌咬-2,6-二酮的E型是一种结晶 的二水合物，可通过在水中将3-(4-氨基-l-氧代-l,3-二氬-异吲咪-2-基)-哌啶 -2,6-二酮调成浆液然后在丙酮:水比例约为9:1的溶剂系统中緩慢蒸发3-(4-氨基-l-氧代-l，3-二氬-异p引咮-2-基)-哌啶-2,6-二酮获得。E型的X射线粉末 衍射图案在大约20、 24.5和29度2e处有明显的峰，且差示扫描量热法最 大熔解温度约为269°C。 E型在丙酮溶剂系统中可转变为C型，而在THF 溶剂系统中可转变为G型。在含水溶剂系统中E型似乎是最稳定的形式。
对E型进行去溶剂化试验显示，在约125"C加热约5分钟E型可转变为B 型。在175t:加热约5分钟B型可转变为F型。
3-(4-氨基-l-氧代-l,3二氢-异"引咮-2-基)-派啶-2，6-二酮的F型是一种非溶 剂化的结晶物，可通过将E型脱水获得。F型的X射线粉末衍射图案在大 约19、 19.5和25度26处有明显的峰，且差示扫描量热法最大熔解温度约 为269 。C。
3-(4-氨基-1-氧代-1,3 二氬-异吲味-2-基)-哌啶-2，6-二酮的G型是一种非 溶剂化的结晶物，可从B型和E在溶剂(例如但不限于四氢呋喃(THF))中制 浆而获得。G型的X射线粉末^"射图案在大约21、 23和24.5度29处有明 显的峰，且差示扫描量热法最大熔解温度约为267°C。
3-(4-氨基-1-氧代-1，3 二氬-异吲哚-2-基)-哌咬-2,6-二酮的H型是一种部 分水合(约0.25摩尔)的结晶物，可通过将E型暴露于On/o相对湿度下获得。 H型的X射线粉末衍射图案在大约15、 26和31度29处有明显的峰，且差 示扫描量热法最大熔解溫度约为269°C。
其它具体的本发明的免疫调节化合物包括但不限于，l-氧代-2-(2，6-二氧 代-3-氟哌啶-3yl)异吲哚啉和1,3-二氧代-2-(2,6-二氧代-3-氟哌啶-3-基)异吲 哚啉，如美国专利5,874,448和5,955,476中所述的那些，这两个专利被纳 入本文作为参考。代表性的化合物具有下式
其中，Y是氧或H2，和
R1、 R2、 113和114分别独立地是氢、卣素、含有l-4个碳原子的烷基、含
有1-4个碳原子的烷氧基或氨基。
其它具体的本发明的免疫调节化合物包括但不限于美囯专利5,798,368 中所揭示的四取代的2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-l-氧代异吲哚啉，该专利;陂纳 入本文作为参考。代表性的化合物具有下式
其中，R1、 R2、 113和114分别独立地为卣素、含有l-4个碳原子的烷基或 含有1-4个碳原子的烷氧基。
其它具体的本发明的免疫调节化合物包括但不限于美国专利6，403，613 中所揭示的l-氧代和l，3-二氧代-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉，该专利 被纳入本文作为参考。代表性的化合物具有下式
其中
Y是氧或H2，
R1和R2中的一个为卣素、烷基、烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、氰 基或氨甲酰基，Ri和F^中另一个独立地为氢、卣素、烷基、烷氧基、烷基 氨基、二烷基氨基、氰基或氨甲酰基，和
W是氬、烷基或千基。
该化合物的具体的例子具有下式
其中，W和I^中的一个为卣素、含有l-4个碳原子的烷基、含有l-4个 碳原子的烷氧基、二烷基氨基(其中每个烷基含有l-4个碳原子)、氰基或氨 甲酰基，
R'和f中另一个独立为氢、卣素、含有l-4个碳原子的烷基、含有l-4 个碳原子的烷氧基、烷基氨基(其中所述烷基含有l-4个碳原子)、二烷基氨 基(其中每个烷基含有l-4个碳原子)、氰基或氨甲酰基，和
W是氢、含有l-4个碳原子的烷基或千基。具体的例子包括但不限于 l-氧代-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-甲基巧l哚啉。
其它代表性的化合物具有下式
其中，W和I^中的一个为卣素、含有l-4个碳原子的烷基、含有l-4个 碳原子的烷氧基、二烷基氨基(其中每个垸基含有l-4个碳原子)、氰基或氨 甲酰基，
W和W中另一个独立地为氢、卣素、含有l-4个碳原子的烷基、含有 l-4个碳原子的烷氧基、烷基氨基(其中所述烷基含有l-4个碳原子)、二烷 基氨基(其中每个烷基含有l-4个碳原子)、氰基或氨甲酰基，和
W是氢、含有l-4个碳原子的烷基或节基。
具体的例子包括但不限于1-氧代-2-(2,6-二氧代哌咬-3-基)-4-甲基异吲
哚啉。
其它具体的本发明的免疫调节化合物包括但不限于美国专利6,380,239 和2004年7月28日提交的共同未决的美国申请10/900,270中所述的在"引咮 啉环的4-或5-位被取代的1-氧代和1，3-二氧代异巧1咮啉，所述文献被纳入 本文作为参考。其它代表性的化合物为具有下式的化合物及其盐<formula>formula see original document page 31</formula>
其中，表示为<:*的碳原子构成了手性中心(当n不是0且W与112不相 同时)；X'和XZ之一是氨基、硝基、含有l-6个碳原子的烷基或NH-Z，而 X'或XZ中另一个是氢；W和ie各自独立为羟基或NH-Z; R3是氢、含有 l-6个碳原子的烷基、卤素或卣代烷基；Z是氢、芳基、含有l-6个碳原子 的烷基、甲酰基或含有l-6个碳原子的酰基；且n的值为0、 l或2;条件 是，如果Xi是氨基且n是l或2，则R,和I^不同时为羟基。
其它代表性化合物为具有下式的化合物及其盐<formula>formula see original document page 31</formula>
其中，当n不是0且R^与ie不相同时，表示为(:*的碳原子构成了手性 中心；X'和XZ之一是氨基、硝基、含有l-6个碳原子的烷基或NH-Z，而 ^或XS中另一个是氢；W和I^各自独立为羟基或NH-Z; W是含有l-6个 碳原子的烷基、卣素或氪；Z是氢、芳基或含有l-6个碳原子的烷基或含有 l-6个碳原子的酰基；且n的值为0、 l或2。
具体的例子包括但不限于2-(4-氨基-l-氧代-l,3-二氬-异吲哚-2-基)-4-氨 基甲酰基-丁酸和4-(4-氨基-l-氧代-l,3-二氪-异吲哚-2-基)-4-氨基甲酰基-丁 酸，它们分别具有以下结构，以及其药学上可接受的盐，溶剂化物，前药 牙口立体异构体
其中，当n不是0且R'与I^不相同时，表示为(:*的碳原子构成了手性 中心；X'和XZ之一是氨基、硝基、含有l-6个碳原子的烷基或NH-Z,而 ^或XZ中另一个是氬；R^和W各自独立地为羟基或NH-Z; W是含有l-6 个碳原子的烷基、卣素或氢；Z是氢、芳基或含有l-6个碳原子的烷基或含 有l-6个碳原子酰基；且n的值为0、 l或2。
具体的例子包括但不限于4-氨基甲酰基-4-{4-[(呋喃-2-基-甲基)-氨 基]-1，3-二氧代-1,3-二氪-异吲哚-2-基}-丁酸、4-氨基甲酰基-2-{4-[(呋喃-2-基-甲基)-氨基]-1,3-二氧代-1,3-二氬-异吲咪-2-基}-丁酸、2-{4-[(呋喃-2-基-甲基)-氨基]-1,3-二氧代-1,3-二氬-异"引哚-2-基}-4-苯基氨基甲酰基-丁酸和 2-{4-[(呋喃-2-基-甲基)-氨基]-1,3-二氧代-1,3-二氩-异吲哚-2-基}-戊二酸，它 们分别具有以下结构，以及其药学上可接受的盐，溶剂化物，前药和立体 异构体<formula>formula see original document page 33</formula>
所述化合物的其它具体例子具有下式:<formula>formula see original document page 33</formula>
其中，X'和X"之一是硝基或NH-Z，而X、戈XZ中的另一个是氢；
W和I^各自独立为羟基或NH-Z;
W是含有l-6个碳原子的烷基、卣素或氢；
Z是氫、苯基、含有l-6个碳原子的酰基或含有l-6个碳原子的烷基；和 n的值为0、 1或2;
条件是，如果W和xS之一是硝基且n是l或2，则1^和112不是羟基；
和
如果-COF^和-(CH2)nCOR1不相同，则表示为<:*的碳原子构成手性中心。 其它代表性的化合物具有下式<formula>formula see original document page 33</formula>
其中，^和X"之一是含有l-6个碳原子的烷基;R1和R2各自独立地为羟基或NH-Z; R"是含有l-6个碳原子的烷基、卣素或氢；
Z是氢、苯基、含有l-6个碳原子的酰基或含有l-6个碳原子的烷基；和 n的值为0、 1或2;和
如果-COR2和-(CH2)nCOR1不相同，则表示为C*的碳原子构成手性中心。 其它具体的本发明的免疫调节化合物包括但不限于美国专利6,458,810 中所述的在2-位被2,6-二氧代-3-羟基派啶-5-基取代的异p引味啉-l-酮和异吲 咮啉-l,3-二酮，该专利被纳入本文作为参考。代表性的化合物具有下式
其中
标有*的碳原子构成手性中心； X是-C(0)-或-CH2-;
R1是含有1-8个碳原子的烷基或-NHR3; W是氢、含有l-8个碳原子的烷基或卣素；和 R3是氢，
含有l-8个碳原子的烷基，未取代或被含有l-8个破原子的烷氧基、卤 素、氨基或含有l-4个碳原子的烷基氨基取代； 含有3-18个碳原子的环烷基；
苯基，未取代或被含有1-8个碳原子的烷基、含有l-8个碳原子的烷氧 基、卤素、氨基或含有l-4个碳原子的烷基氨基取代；
千基，未取代或被含有1-8个> 友原子的烷基、含有l-8个碳原子的烷氧基、囟素、氨基或含有l-4个^ 友原子的烷基氨基或-COR"取代，其中 R4是氢；
含有1-8个碳原子的烷基，未取代或被含有1-8个碳原子的烷氧基、卤 素、氨基或含有1-4个碳原子的烷基氨基取代； 含有3-18个碳原子的环烷基；
苯基，未取代或被含有1-8个碳原子的烷基、含有l-8个碳原子的烷氧 基、卣素、氨基或含有l-4个碳原子的烷基氨基取代；或
卡基，未取代或被含有l-8个碳原子的烷基、含有l-8个碳原子的烷氧 基、卤素、氨基或含有l-4个碳原子的烷基氨基取代。
描述的方法制备的。此外，光学纯的组合物可以是不对称合成的或用已知 的拆分剂或手性柱以及其它标准有机化学合成技术拆分。
文中除非另有说明，术语"药学上可接受的盐"包括该术语所指化合物的 无毒的酸加成盐和碱加成盐。可接受的无毒酸加成盐包括那些衍生自本领 域已知的有机和无机酸或碱的盐，其中包括，例如，盐酸、氢溴酸、磷酸、 疏酸、甲磺酸、乙酸、酒石酸、乳酸、琥珀酸、柠檬酸、苹果酸、马来酸、 山梨酸、乌头酸、水杨酸、邻苯二甲酸、embolic acid、庚酸等。
酸性化合物能够与各种药学上可接受的碱形成盐。可用来制备这种酸性 化合物的药学上可接受的^f威加成盐的碱是那些形成无毒^ 成加成盐的;威，所 述无毒的碱加成盐即含有药学上可接受的阳离子的盐，例如但不限于碱金 属或碱土金属盐，尤其是钙盐、镁盐、钠盐或钾盐。合适的有机碱包括但 不限于N,N-联卡基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、甲 葡胺(N-甲基葡糖胺)、赖氨酸和普鲁卡因。
文中除非另有说明，术语"溶剂化物"指本发明的化合物或其盐，其中还 含有化学计量量或非化学计量量的通过非共价分子间作用力结合的溶剂。 当溶剂为水时则该溶剂化物为水合物。
文中除非另有说明，术语"前药"指可在生物条件(体外或体内)下水解、 氧化或以其它方式反应以提供化合物的该化合物的衍生物。前药的例子包
括但不限于含有可生物水解部分的本发明所述免疫调节化合物的衍生物， 所述可生物水解部分为例如可生物水解的酰胺、可生物水解的酯、可生物 水解的氨基甲酸酯、可生物水解的碳酸酯、可生物水解的酰脲和可生物水 解的磷酸酯类似物。前药的其它例子包括含有-NO、 -N02、 -ONC^t-ON02 部分的本发明所述免疫调节化合物的衍生物。前药通常可用熟知的方法制 备，如《舒搭身秀參化，;^秀參豕,》(Bwge/^Afed/c/"fl/C/ e附/对A7a"fi Dn/g D/scove^)， 172-178， 949-982(Manfred E. Wolff编，第五版，1995)和《# 秀设(T)es/g" o//Vo￡/n^s」(H. Bundgaard编，Elselvier ，纽约，1985)中描 述的方法。
文中除非另有说明，术语"可生物水解的酰胺"、"可生物水解的酯"、"可 生物水解的氨基甲酸酯"、"可生物水解的碳酸酯"、"可生物水解的酰脲"和" 可生物水解的磷酸酯"分别指化合物的酰胺、酯、氨基甲酸酯、碳酸酯、酰 脲或磷酸酯，它们1)不影响该化合物的生物活性但可在体内赋予该化合 物有益的特性，如摄取、作用持续时间或起效；或2)为无生物活性的，但 在体内可转变为生物活性化合物。可生物水解的酯的例子包括但不限于 低级烷基酯、低级酰氧基烷基酯(如乙酰氧基甲酯、乙酰氧基乙酯、氨基羰 氧基甲酯、新戊酰氧基甲酯和新戊酰氧基乙酯)、内酯基酯(如2-苯并[C]呋 喃酮亚基酯和i克代2-苯并[C]呋喃酮亚基酯)、低级烷氧基酰氧基烷基酯(如
甲氧基羰氧基甲酯、乙氧基羰氧基乙酯和异丙氧基羰氧基乙酯)、烷氧基烷 基酯、胆碱酯和酰氨基烷基酯(如乙酰胺基甲酯)。可生物水解的酰胺的例子
包括但不限于低级烷基酰胺、a-氨基酸酰胺、烷氧基酰基酰胺和烷基氨基 烷基羰基酰胺。可生物水解的氨基曱酸酯的例子包括但不限于低级烷基 胺、取代的乙二胺、氨基酸、羟基烷基胺、杂环和杂芳环胺、以及聚醚胺。
文中除非另有说明，术语"立体异构体"包括所有对映异构^/立体异构体 纯的以及对映异构#7立体异构体富集的本发明的化合物。
文中除非另有说明，术语"立体异构纯的"或"对映异构体纯的"指化合物 含有一种立体异构体且基本上不含该化合物的相反立体异构体或对映异构 体。例如，当某化合物含有80%、卯％或95%或更多某种立体异构体和20%、 10%或5%或更少的相反立体异构体时，该化合物为立体异构体或对映异构 体纯的。某些情况下，就特定手性中心而言，当化合物约80。/oee(对映异构 体过量)或更高，优选等于或大于90。/。ee，且更优选为95%时，则就该手性 中心而言，本发明的化合物被认为具有光学活性或是立体异构^/对映异构 体纯的(即基本上为R型或基本上为S型)。
文中除非另有说明，术语"立体异构体富集的"或"对映异构体富集的"包 括本发明化合物的外消旋混合物以及立体异构体的其它混合物(例如，R/S =30/70、 35/65、 40/60、 45/55、 55/45、 60/40、 65/35和70/30)。本发明的各 种免疫调节化合物具有一个或多个手性中心，并可以对映异构体的外消旋 混合物或非对映异构体的混合物存在。本发明包括这些化合物的立体异构 纯形式的应用以及这些形式的混合物的应用。例如，含有等量或非等量本
37
及其它标准有机化学合成技术拆分。参见例如Jacques, J.等，五wa""'omera, i ace脂to awJ Aeso/w"o/w (Wiley-Interscience ， 纽约，1981); Wilen ， S H. 等，T^ra/^謂33: 2725(1977); Eliel， E丄.，Sfem cZ/醒勿o/C"Aow O m，wA(McGraw-Hill, NY, 1962);和Wilen， S.H.， 7bZ /eso/T^o/v—g 々e她awd OWca/ i eso/w"ow p.268 (E丄.Eliel编，Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN, 1972)。
需要注意的是，如果所示结构和该结构的名称之间有差异，应以所示结 构为准。此外，如果结构或结构的一部分的立体化学没有用例如黑体或虚 线表示，则表示该结构或其部分应解释为包括它所有的立体异构体。
4.2.第二活性制剂
如上所述，第二活性成分或第二活性制剂可与免疫调节化合物一起用于 本发明的方法和组合物以治疗、预防或控制CNS损伤/损害及相关综合征。 具体的第二活性制剂可改善CNS损伤/损害及相关综合征患者的运动功能 和感觉，或防止患者发生并发症。
在一个实施方案中，所述第二活性制剂是类固醇，如糖皮质激素，例如 但不限于甲基强的松龙、地塞米松和倍他米松。
在另一实施方案中，第二活性制剂是抗炎性制剂，包括但不限于甲氧萘 丙酸钠、双氯芬酸钠、双氯芬酸钾、塞来昔布、舒林酸、奥沙普秦、双氟 尼酸、依托度酸、美洛昔康、布洛芬、酮洛芬、萘丁美酮、罗非昔布、氨 甲喋呤、来氟米特、疏氮磺胺吡啶、金盐、RHo-D免疫球蛋白、吗替麦考 酚酯、环孢菌素、疏唑嘌呤、他克莫司、巴利昔单抗、达克珠单抗、水杨 酸、乙酰水杨酸、水杨酸甲酯、双氟尼酸、双水杨酯、奥沙拉秦、為i氮磺
胺吡啶、对乙酰氨基酚、消炎痛、舒林酸、甲芬那酸、甲氯芬那酸钠、托 美汀、酮咯酸、双氯芬酸、氟比洛芬、奥沙普秦、吡罗昔康、美洛昔康、
安吡昔康、屈噁昔康、pivoxicam、替诺昔康、保泰松、羟基保泰松、安替 比林、氨基比林、阿扎丙宗、齐留通、金疏葡糖、硫代苹果酸金钠、金诺 芬、氨甲喋呤、秋水仙素、别嘌呤醇、丙磺舒、磺吡酮和苯溴马隆。
在另一实施方案中，所述第二活性制剂是cAMP类似物，包括但不限于 db-cAMP。不受理论的限制，认为某些免疫调节化合物和cAMP类似物可 以互补或协同方式作用以治疗或控制疾病。还认为，组合^t用这些制剂可 提高cAMP水平，增强轴突回避、髓鞘形成和5-幾色胺能纤维的生长，并 改善运动。
在另一实施方案中，所述第二活性制剂包括哌甲酯类药物。在一个实施 方案中，所述哌甲酯类药物包含l-苏型-派甲酯，基本上不含任何其它派啶。 在一个实施方案中，所述哌甲酯类药物包含d-苏型-派甲酯，基本上不含任 何其它哌啶。在一个实施方案中，所述哌甲酯类药物包含l-赤型-哌甲酯， 基本上不含任何其它哌啶。在一个实施方案中，所述派甲酯类药物包含d-赤型-哌甲酯，基本上不含任何其它哌啶。在一个实施方案中，所述哌甲酯 类药物包含dl-苏型-哌甲酯。在一个实施方案中，所述派甲酯类药物包含 dl-赤型-哌甲酯。在一个实施方案中，所述哌甲酯类药物包含l-苏型-哌甲酯、 d-苏型-哌甲酯、d-赤型-哌甲酯和1-赤型-派甲酯中的两种或多种的混合物。 在一个实施方案中，当用哌甲酯类药物来治疗CNS损伤/损害及相关综合征 时，施用包含即释剂量和緩释第二剂量的剂型可降低滥用可能性、便于给 药、以及提供较高的患者顺应性。某些剂型(例如，脉冲緩释药、小药丸和 大丸剂)以及哌甲酯(例如d-苏型-派甲酯)的给药方法揭示于美国专利
5,837,284和6,602,887中，所述专利通过引用全文纳入本文。
在另一实施方案中，所述第二活性制剂是利尿剂。利尿剂可用于降低大
脑体积和颅内压(ICP)。通常使用甘露醇、呋塞米、甘油和尿素。还设计了
代谢疗法通过降低大脑代谢率来降低ICP。巴比妥酸盐(酯)是最常见的用来
抑制大脑代谢的一类药物。
再在另一个实施方案中，所述第二活性制剂包括免疫调节剂、免疫抑制
剂、抗高血压药、抗惊厥药、纤维蛋白溶解剂、抗血小板剂、抗精神病药、
抗抑郁药、苯二氮卓类、丁螺环酮、金刚胺、以及用于CNS损伤/损害及相
关综合征患者的其它已知或常用药剂。
对难以控制的ICP升高患者可采用手术干涉如减压性颅骨切除术。在该
手术过程中，大块头骨被除去同时硬脑膜扩张。这样增加了总颅内体积，
因此降低了 ICP。
在另一个实施方案中，免疫调节化合物可与神经移植术一起用来治疗 CNS损伤/损害及相关综合征。
43.治疗和预防方法
技术领域：
本发明的方法包括预防、治疗和/或控制CNS损伤/损害及相关综合征的 方法。CNS损伤/损害及相关综合征包括但不限于原发性脑损伤、继发性 脑损伤、创伤性脑损伤、局部脑损伤、弥漫性轴索损伤、头部损伤、脑震 荡、脑震荡后综合征、脑挫伤和撕裂伤、硬膜下血肿、表皮血肿、创伤后 癫痫、慢性植物状态、完全性SCI、不完全性SCI、急性SCI、亚急性SCI、 慢性SCI、脊髓中央损伤综合征、Brown-Sequard综合征、脊髓前角综合征、 脊髓圆锥综合征、马尾综合征、神经原性休克、脊髓休克、认知水平改变、
头痛、恶心、呕吐、记忆丧失、眩晕、复视、视力模糊、情绪不稳、睡眠 障碍、易激惹、集中不能、神经质、行为损伤、认知缺陷和癫痫发作。
文中，除非另有说明，术语"治疗"指在CNS损伤/损害及相关综合征的 症状出现之后施用组合物，而"预防"指在CNS损伤/损害及相关综合征的症 状出现之前给药，尤其是给有CNS损伤/损害及相关综合征风险的患者施 用。文中，除非另有说明，术语"预防"包括但不限于抑制或防止与CNS损 伤/损害及相关综合征有关的症状。文中除非另有说明，术语"控制"包括防 止CNS损伤/损害及相关综合征的症状在曾经患有CNS损伤/损害及相关综 合征的患者中复发，延长曾经患有CNS损伤/损害及相关综合征的患者症状 緩解的时间，和/或预防有CNS损伤/损害及相关综合征风险的患者发生CNS 损伤/损害及相关综合征。
与CNS损伤/损害及相关综合征有关的症状包括但不限于运动肌无力 (尤其是伴有或不伴有呼吸性窘迫的下肢轻瘫或四肢轻瘫)；感觉丧失、或者 肠或排尿控制丧失；性功能障碍；神经原性休克症状，如轻度头痛、盗汗、 心动过緩、低体温、不伴有代偿性心动过速的低血压；疼痛；呼吸功能不 全；伴有上肢和下肢肢端反射消失的四肢瘫痪；受影响水平之下的感觉缺 失；直肠和膀胱括约肌紧张性消失；导致腹胀、肠梗阻和胃排空延迟的尿 和肠潴留；同側下垂、.瞳孔缩小、无汗症；伴有疼痛和温度感觉消失的瘫 痪；触觉、振动和本体感觉相对回避；分离性感觉丧失；手臂无力，损伤 水平之下小块感觉消失；损伤水平之下振动和位置感消失、反射亢进以及 足趾伸肌征；同側节段性感觉缺失；和伴有疼痛、神经根感觉改变、不对 称下位运动神经元型腿无力以及括约肌障碍的多(发性)神经根病。
本发明的方法包括向患有、或可能患有CNS损伤/损害及相关综合征的
患者(例如，人)施用一种或多种免疫调节化合物或其药学上可接受的盐、 溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药。
另 一种方法包括施用1)免疫调节化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化
物、水合物、立体异构体、包合物或前药，和2)第二活性制剂或活性成分。 免疫调节化合物的例子在文中揭示(参见例如4.1节)；第二活性制剂的例子 也在文中揭示(参见例如4.2节)。
可通过相同或不同给药途径将免疫调节化合物和第二活性制剂同时或 依次施用给患者。具体活性制剂所采用的具体给药途径的适用性将取决于 活性制剂本身(例如，当口服施用时在进入血流之前是否不分解)和要治疗的 疾病。免疫调节化合物的优选给药途径是口服。本发明所述第二活性制剂 或成分的具体给药途径是本领域的一般技术人员熟知的。
在本发明的一个实施方案中，用于这里所述病症的免疫调节化合物的推 荐日剂量范围为约0.10mg至约150mg/天，以每日 一次的单次剂量施用， 或者优选在一天中分多次施用。更具体地说，日剂量以相等的分剂量每天 施用两次。在一具体实施方案中，4-(氨基)-2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-异吲哚 啉-l，3-二酮以约0.1 mg至约lmg/天的量施用，或者以每隔一天约O.l mg 至约5mg的量施用。在一优选的实施方案中，3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氩-异吲哚-2-基-哌啶-2,6-二酮以约5 mg至约25 mg/天的量施用，或者以每隔 一天约10 mg至约50 mg的量施用。
4.3丄与第二活性制剂联合治疗
本发明的具体方法包括与一种或多种第二活性制剂、外科手术或神经移 植联合施用免疫调节化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药。本发明免疫调节化合物的例子在文中揭示(参
见例如4.1节)。第二活性制剂的例子也在文中揭示(参见例如4.2节)。
可通过相同或不同给药途径将免疫调节化合物和第二活性制剂同时或 依次施用于患者。具体活性制剂所采用的具体给药途径的适用性将取决于 活性制剂本身(例如，当口服施用时在进入血流之前是否不分解)和要治疗的 疾病。本发明所述免疫调节化合物的优选给药途径是口服。本发明所述第 二活性制剂或成分的具体给药途径是本领域的一般技术人员熟知的。参见 例如《屋^袭关參一^;f7V/"/c/a似'Z)esA:/ e/ere"c^ ， 1755-1760(第56版，2002)。 在本发明的一个实施方案中，所述第二活性制剂是以约lmg至约1,000 mg、约5mg至约500mg、约10 mg至约350mg或约50mg至约200 mg 的量每天一次或每天两次口服、静脉内或皮下施用。所述第二活性制剂的 具体量将取决于所使用的具体药剂、要治疗或控制的疾病的类型、疾病的 严重性和阶段、以及本发明的免疫调节化合物和同时施用于患者的任何可 选其它活性制剂的量。在一具体实施方案中，所述第二活性制剂是甲基强 的松龙、地塞米;j^、 db-cAMP或其组合。
在一个实施方案中，施用甲基强的松龙的量可以是15分钟内静脉内推 注30mg/kg，然后以5.4mg/kg/h灌输23小时，然后再在推注结束后静脉灌 输45分钟。
在一个实施方案中，施用哌甲酯的量可以约O.Ol mg/kg至约1 mg/kg。 在另一实施方案中，施用地塞米松的量可以约为静脉注射10-100mg，
然后在24小时内每6小时静脉注射6-10 mg。
在该方法的一个具体实施方案中，可向CNS损伤/损害及相关综合征患
者施用本发明的免疫调节化合物和db-cAMP。
4.3.2.与移植疗法一起使用
本发明包括治疗、预防和/或控制CNS损伤/损害及相关综合征的方法， 该方法包括与神经移植和干细胞移植联合施用本发明的免疫调节化合物或 其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药。
不受理论的限制，认为联合使用本发明的免疫调节化合物和Schwann 细胞或干细胞移植可为CNS损伤/损害及相关综合征患者提供累加或协同 效应。具体地说，认为当与Schwann细胞或干细胞移植一起使用时，本发 明的免疫调节化合物显著促进了脊推上和本体感受轴突回避和髓鞘形成。
本发明包括治疗、预防和/或控制CNS损伤/损害及相关综合征的方法， 该方法包括在手术或Schwann细胞或干细胞移植之前、之中或之后向患者 (例如，人)施用本发明的免疫调节化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、 水合物、立体异构体、包合物或前药。
4.4.药物组合物
药物组合物可以用于制备独立的单一单位剂型制品。本发明的药物组合 物和剂型包含本发明的免疫调节化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、 水合物、立体异构体、包合物或前药。本发明的药物组合物和剂型还可包 含一种或多种赋形剂。
本发明的药物組合物和剂型也可包含一种或多种额外的活性制剂。因 此，本发明的药物组合物和剂型包含这里所述的活性制剂(例如，免疫调节 化合物和第二活性制剂)。任选的额外的活性制剂的例子在本文中揭示(参见 例如4.2节)。
本发明的单一单位剂型适合通过口服、粘膜(例如，鼻、舌下、阴道、口 腔或直肠)、肠胃外(例如皮下、静脉内、大丸注射、肌肉内或动脉内)、局 部(例如滴眼剂或其它眼制剂)、透皮或经皮施用给患者。剂型的例子包括但
不限于片剂；囊片剂；胶嚢剂，如弹性软明胶胶嚢；扁嚢剂；含片；锭 剂；分散剂；栓剂；粉末剂；气雾剂(例如鼻喷雾或吸入剂)；凝胶剂；适合 口服或粘膜施用于患者的液体剂型，包括悬浮剂(例如水性或非水性液体悬 浮剂、水包油乳剂或油包水乳剂)、溶液剂和酏剂；适合肠胃外施用于患者 的液体剂型；滴眼剂或适合局部给药的其它眼制剂；以及可被重配以提供 适合肠胃外施用于患者的液体剂型的无菌固体(例如结晶或无定形固体)。
本发明的组合物、形状和剂型类型将根据其用途而改变。例如，用于疾 病快速治疗的剂型所含一种或多种活性成分的量可大于用于相同疾病长期 治疗的剂型所含的量。类似地，肠胃外剂型所含一种或多种活性成分的量 将小于用于治疗相同疾病的口服剂型所含的量。这些本发明所包括的具体 剂型的方式以及其它方式将是相互不同的，并且是本领域普通技术人员容 易了解的。参见例如《,绍銜秀參存夢》(7 ew/"g/ow尸/wtnwaceM"ca/ Sc/e"ces入第18版，Mack Publishing ， Easton PA(19卯)。
典型的药物组合物和剂型含有一种或多种赋形剂。合适的赋形剂是药学
领域的熟练技术人员熟知的，合适的赋形剂的非限制性例子在本文中提供。 某一具体赋形剂是否适合掺在药物組合物或剂型中取决于本领域熟知的多
种因素，其中包括但不限于将该剂型施用于患者的途径。例如，口服剂型(如 片剂)可含有不适合用于肠胃外剂型的赋形剂。具体赋形剂的适用性还可取 决于剂型中的具体活性成分。例如， 一些赋形剂(如乳糖)，或当暴露于水时 可加速一些活性成分的分解。含有伯胺或仲胺的活性成分对这种加速的分 解特别敏感。因此，本发明包括含有极少(若有的话)乳糖和其它单糖或二糖
的药物组合物和剂型。术语"无乳糖"在这里表示乳糖的含量(若有的话)不足 以在实质上加快活性成分的降解速度。
本发明的无乳糖的组合物可含有本领域熟知的赋形剂，这些赋形剂列
在，例如，《美^秀#》(USP)25-NF20(2002)。通常，无乳糖的组合物含有 药学上可配伍且药学上可接受量的活性成分、粘合剂/填料和润滑剂。优选 无乳糖剂型含有活性成分、微晶纤维素、预胶凝淀粉和硬脂酸镁。
本发明还包括含有活性成分的无水药物组合物和剂型，因为水将促进某 些化合物的降解。例如，加水(例如5%)是制药领域广泛接受的一种模拟长 期储存以确定制剂随时间的保存期或稳定性特征的方法。参见例如，Jens T.Carstensen,《秀務#1^€遂4,/和;^减》(Z)n/g ..尸W"c/》/es cS:
尸rac"ce人第二版，Marcel Dekker, NY， NY， 1995,第379-80页。实际 上，水和热将加速一些化合物的分解。因此，水对于制剂的作用将非常显 著，因为在制剂的制造、处理、包装、储存、运输和使用过程中通常会遇 到水分和/或湿气。
本发明的无水药物组合物和剂型可用无水或水分含量低的成分并在低 湿度条件下制造。如果在制造、包装和/或储存过程中预计将会接触水分和/ 或湿气，则含有乳糖以及至少一种包含伯胺或仲胺的活性成分的药物組合 物和剂型优选是无水的。
无水药物组合物应以保持其无水特性的方式制备和储存。因此，无水组 合物优选用已知可防止将它们暴露于水的材料来包装，例如可将它们装在 合适的制剂盒中。合适的包装的例子包括但不限于气密箔、塑料、单位剂 量容器(如小瓶)、压泡包装和窄条包装。
本发明还包括含有一种或多种可降低活性成分分解速度的化合物的药
物组合物和剂型。这样的化合物在本文被称为"稳定剂"，其包括但不限于抗
氧化剂(如抗坏血酸)、pH緩冲剂或盐緩冲剂。
像赋形剂的量和类型一样，剂型中具体类型活性成分的量可根据各种因 素而改变，这些因素包括但不限于患者给药途径。然而，本发明的典型剂 型含有含量约为0.10 mg至约150 mg的本发明的免疫调节化合物或其药学 上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药。典型的 剂型含有约0.1mg、 lmg、 2mg、 5mg、 7.5 mg、 10mg、 12.5 mg、 15mg、 17.5 mg、 20mg、 25mg、 50mg、 100 mg、 150 mg或200 mg量的本发明的 免疫调节化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、 包合物或前药。在一具体实施方案中，优选的剂型含有约lmg、 2mg、 5mg、 10mg、25 mg或50mg量的4-(氨基)-2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-异吲哚啉-1,3-二酮。在一具体实施方案中，优选的剂型含有约5mg、 10mg、 25mg或50 mg量的3-(4-氨基-l-氧代-l,3-二氬-异吲咮-2-基)-哌啶-2,6-二酮。典型的剂型 含有约1 mg至约1000mg、约5mg至约500mg、约10 mg至约350 mg或 约50mg至约200mg量的第二活性成分。当然，第二活性制剂的具体量将 取决于所用具体药剂、被治疗或控制的病症以及免疫调节化合物和任何任 选的同时施用于患者的其它活性制剂的量。
4.4.1. 口服剂型
适合口服给药的本发明的药物组合物可被制成不连续剂型，例如但不限 于片剂(例如咀嚼片)、囊片剂、胶囊剂和液体剂(例如，调味糖浆)。这种剂 型含有预定量的活性成分，并可用本领域普通技术人员熟知的制药方法来 制造。通常可参见《掌银银^"參存#》，第18版，Mack Publishing, Easton
PA(1990)。
本发明的典型口服剂型是按照常规药物混合物技术将活性成分与至少 一种赋形剂充分混合制造的。赋形剂可有多种形式，这取决于给药所要求 的制剂形式。例如，适合用于口服液体或气溶胶剂型的赋形剂包括但不限 于水、二醇、油、醇、矫味剂、防腐剂和着色剂。适合用于固体口服剂型(例 如，粉末剂、片剂、胶嚢剂和嚢片剂)的赋形剂的例子包括但不限于淀粉、 糖类、微晶纤维素、稀释剂、制粒剂、润滑剂、粘合剂和崩解剂。
片剂和胶囊剂由于易于施用，是最优选的口服单位剂型，其中可使用固 体赋形剂。如果需要的话，可用标准的水性或非水性技术将片剂包衣。可 用任何制药方法制造这种剂型。通常，药物組合物和剂型是将活性成分与 液体载体、细分散的固体载体或这两者充分均匀混合来制造，如果有必要 然后将产物制成所需形状。
例如，可通过压缩或模压来制造片剂。压缩片可通过在合适的机器中压 缩任选与赋形剂混合的自由流动形式(如粉末或颗粒)的活性成分来制造。模 压片可通过在合适的机器中模压被惰性液体稀释剂湿润的粉末化合物的混 合物来制造。
可用于本发明口服剂型的赋形剂的例子包括但不限于粘合剂、填充剂、 崩解剂和润滑剂。适合用于药物组合物和剂型的粘合剂包括但不限于玉米 淀粉、马铃薯淀粉或其它淀粉、明胶、天然和合成树胶(如阿拉伯胶)、藻酸 钠、海藻酸、其它藻酸盐、粉末状黄蓍胶、瓜尔胶、纤维素及其衍生物(例 如，乙基纤维素、醋酸纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钙)、聚乙 烯吡咯烷酮、甲基纤维素、预胶凝淀粉、羟丙基甲基纤维素(例如2208号， 2906号，2910号)、微晶纤维素，以及它们的混合物。
微晶纤维素的合适形式包括但不限于以AVICEL-PH-101 、 AVICEL-PH-103、 AVICELRC-581、 AVICEL-PH-105出售的材料(购自FMC Corporation ， American Viscose Division ， Avicel Sales, Marcus Hook ， PA)， 以及它们的混合物。 一种具体的粘合剂是以AVICELRC-581出售的微晶纤 维素和羧甲基纤维素钠的混合物。合适的无水或低水分含量的赋形剂或添 加剂包括AVICEL-PH-103 和Starch 1500 LM。
适合用于这里所述药物組合物和剂型的填料的例子包括但不限于滑石、 碳酸钙(例如颗粒或粉末)、微晶纤维素、粉末状纤维素、葡聚糖结合剂、高 岭土、甘露醇、硅酸、山梨糖醇、淀粉、预胶凝淀粉，以及它们的混合物。 本发明的药物组合物中粘合剂或填充剂占药物組合物或剂型的重量百分比 通常约为50%至约99% 。
崩解剂被用于本发明的组合物以使片剂在暴露于含水环境时崩解。含有 过多崩解剂的片剂可能会在储存时崩解，而含有过少崩解剂的片剂可能不 会以所需速度崩解或不会在所需条件下崩解。因此，崩解剂的充足量应既 不太多也不太少，太多或太少都会不利地改变本发明固体口服剂型的活性 成分的释放。所用崩解剂的量将根据制剂类型而变，并可由本领域的一般 技术人员方便地确定。典型的药物組合物含有约0.5至约15重量百分比， 优选约1至约5重量百分比的崩解剂。
可用于本发明的药物组合物和剂型的崩解剂包括但不限于琼脂、海藻 酸、碳酸钙、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交聚维酮、聚克立林钾、 羧甲基淀粉钠、马铃薯淀粉或木薯淀粉、其它淀粉、预胶凝淀粉、其它淀 粉、粘土、其它藻素、其它纤维素、树胶以及它们的混合物。
可用于本发明的药物组合物和剂型的润滑剂包括但不限于硬脂酸钙、硬
脂酸镁、矿物油、轻矿物油、甘油、山梨糖醇、甘露醇、聚乙二醇、其它 二醇、硬脂酸、月桂基疏酸钠、滑石、氬化植物油(例如花生油、棉籽油、 葵花籽油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油)、硬脂酸锌、油酸乙酯、月
桂酸乙酯、琼脂，以及它们的混合物。其它润滑剂包括，例如，syloid硅胶 (AEROSIL200，由W.R. Grace Co. of Baltimore, MD制造)、合成二氧化硅 的凝固气溶胶(由DegussaCo. ofPlano,TX销售)、CAB陽O-SIL(由Cabot Co. of Boston, MA出售的热解二氧化硅产品)，以及它们的混合物。如果使用 的话，润滑剂的用量通常为掺有它们的药物组合物或剂型重量的不到约 1%。
本发明的优选固体口服剂型含有本发明的免疫调节化合物、无水乳糖、 微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸、胶状无水二氧化硅和明股。
4.4.2.緩释剂型
本发明的活性成分可通过控制释放装置或通过本领域的一般技术人员 熟知的输递装置给药。其例子包括但不限于下列美国专利中描述的那些 3，845，770、 3,916,899、 3,536,809、 3,598,123、以及4,008,719、 5,674,533、 5,059，595、5，591,767、5，120,548、5,073，543、5,639,476、5，354，556和5,733,566， 它们分别被纳入本文作为参考。这样的剂型可用来提供一种或多种活性成 分的緩慢或控制释放，使用例如幾丙基甲基纤维素、其它聚合物基质、凝 胶、可渗透膜、等渗系统、多层包衣、微颗粒、脂质体、微球体或它们的 组合来提供不同比例的所需释放特征。本领域的一般技术人员已知的合适 的控释制剂包括这里所述的那些，并可方便地选择以用于本发明的活性成 分。因此，本发明包括适合口服给药的单一单位剂型，例如但不限于适合
用于控制释放的片剂、胶囊、胶丸和囊片。
所有控制释放药物产品的一个共同目的，使其药物疗效优于其不可控制 的对应物的疗效。理想情况下，在药物治疗中使用最佳设计的控制释放制 剂能够在最短时间内用最少的药物来治愈或控制症状。控释制剂的优点包 括药物活性延长、给药频率降低以及患者顺应性提高。此外，控释制剂可 用来影响起效时间或其它特性，例如药物的血液水平，因此可影响副作用(例 如不良作用)的发生。
大多数控释制剂被设计成最初释放能迅速产生所需治疗效果的药物(活 性成分)量，并逐步且连续释放其它药物量以在较长时间内保持这种治疗或 预防效果的水平。为在体内维持这种恒定的药物水平，药物必须以能够替 换被代谢并排出体外的药物的量的速度从剂型中释放。可通过各种条件刺
激活性成分的受控释放，其中包括但不限于pH、温度、酶、水，或其它生 理条件或化合物。
4.4.3.肠胃外剂型
肠胃外剂型可通过各种途径施用于患者，其中包括但不限于皮下、静脉 内(包括大丸注射)、肌肉内和动脉内。由于这种剂型的施用通常绕过患者对 污染物的天然防御，因此肠胃外剂型优选为无菌的或者能够在用于患者之 前被灭菌。肠胃外剂型的例子包括但不限于注射用溶液、将溶解或悬浮于 药学上可接受的注射用载体中的干燥产品、注射用悬液以及乳剂。
可用于本发明的肠胃外剂型的合适的载体是本领域普通技术人员熟知 的。其例子包括但不限于USP注射用水；水性载体，例如但不限于氯化 钠注射液、Ringer's注射液、葡萄糖注射液、葡萄糖和氯化钠注射液以及乳
酸盐Ringer's注射液；可与水混溶的载体，例如但不限于乙醇、聚乙二醇 和聚丙二醇；以及非水性载体，例如但不限于玉米油、棉籽油、花生油、 芝麻油、油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯和苯曱酸千酯。
可以将能够提高本文所披露的一种或多种活性成分的溶解度的化合物 掺入本发明的肠胃外剂型。例如，可用环糊精及其衍生物来提高本发明的 免疫调节化合物及其衍生物的溶解度。参见例如美国专利号5,134,127，该 专利被纳入本文作为参考。
4.4.4.局部和粘膜剂型
本发明的局部和粘膜剂型包括但不限于喷雾剂、气溶胶、溶液、乳剂、 悬浮剂、滴眼剂或其它眼制剂，或其它本领域普通技术人员已知的形式。 参见例如《,坊凝秀參存夢》，第16和18版，Mack Publishing, EastonPA(1980 和1990);以及《秀參//^^介趁》(7"^0<^(:"0" to尸/KW附aceW/ca/ Dose Fwvw^ ， 第4版，Lea&Febiger， Philadelphia(1985)。适用于治疗口腔粘膜组织的剂 型可被制成漱口液或口腔凝胶。
可用于本发明的局部和粘膜剂型的合适的赋形剂(例如载体和稀释剂)以 及其它材料是制药领域普通技术人员熟知的，并取决于所给药物組合物或 剂型将施用的具体组织。典型的赋形剂包括但不限于水、丙醇、乙醇、乙 二醇、丙二醇、丁-l,3-二醇、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、矿物油， 以及它们的混合物，用来形成无毒且药学上可接受的溶液、乳剂或凝胶。 如果需要的话也可在药物组合物和剂型中添加润湿剂或保湿剂。这种添加 成分的例子是本领域熟知的。参见例如《#绍银秀參存夢》，第16和18版， Mack Publishing ， Easton PA(1980和1990)。
可调节药物组合物或剂型的pH值以促进一种或多种活性成分的递送。 类似地，可调节溶剂载体的极性、其离子强度或张力以促进递送。可在药 物组合物或剂型中添加硬脂酸酯之类的化合物以有利的改变一种或多种活 性成分的亲水性或亲脂性，以便促进递送。在这点上，^J旨酸酯可作为制 剂的脂质载体、乳化剂或表面活性制剂，以及作为递送增强剂或渗透增强 剂。还可用活性成分的不同的盐、水合物或溶剂化物来调节所得组合物的 特性。
4.4.5.试剂盒
通常，本发明的活性成分优选不同时或不通过相同给药途径施用于患 者。因此，本发明包括试剂盒，当执业医师使用这种试剂盒时能够简化将 适当量的活性成分施用于患者。
典型的本发明的试剂盒包含本发明的免疫调节化合物或其药学上可接 受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、前药或包合物的剂型。本发明 的试剂盒中还可含有其它活性成分。其它活性成分的例子包括但不限于这 里所述的那些(参见例如4.2节)。
本发明的试剂盒还可包含用来施用所述活性成分的装置。这种装置的例 子包括但不限于针筒、滴液袋、贴片和吸入器。
本发明的试剂盒还可包括移植用的细胞或血液以及用于施用一种或多 种活性成分的药学上可接受的运载体。例如，如果活性成分以必须重新配 制以进行胃肠外给药的固体形式提供，则试剂盒可含有装有合适载体的密 封容器，所述活性成分可溶于这种运载体以形成适合肠胃外给药的不含颗 粒的无菌溶液。药学上可接受的载体的例子包括但不限于USP注射用水；
水性运载体，例如但不限于氯化钠注射液、Ringer's注射液、葡萄糖注射液、 葡萄糖和氯化钠注射液以及乳酸盐Ringer's注射液；可与水混溶的运载体， 例如但不限于乙醇、聚乙二醇和聚丙二醇；以及非水性运载体，例如但不 限于玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯和苯 甲酸千酯。
5.实施例
以下非限制性实施例列举了本发明的某些实施方案。 5.1.细胞因子产生的调节
进行了一系列非临床药理学和毒理学研究以支持免疫调节化合物在人 类个体中的临床评价。除非另有说明，这些研究是按照国际公认的研究设 计指南进行的，并符合药品安全性试验规范(GLP)的要求。
在体外研究了 4-(氨基)-2-(2,6-二氧代(3-吡啶基))-异吲哚啉-l,3-二酮、 3-(4-氨基-l-氧代-l，3-二氩-异吲咮-2-基)-哌啶-2,6-二酮和沙利度胺对LPS刺 激人PBMC和人全血之后TNF-a的生成的抑制作用(Muller等，历oorg. A/ed 0^附.丄故9: 1625-1630, 1999)。 4画(氨基)-2-(2,6誦二氧代(3國吡咬基))國异巧l哚 啉-l,3-二酮在LPS刺激PBMC和人全血之后抑制TNF-a产生的IC5o分别为 约24 nM(6.55 ng/mL)和约25 nM(6.83 ng/mL)。体外研究提示，3-(4-氨基-1-氧代-l,3-二氬-异吲咪-2-基)-哌啶-2,6-二铜的药理学活性特征类似于沙利度 胺，但比沙利度胺至少更有效200倍。体外研究还证实，浓度为2.73至27.3 ng/mL(0.01-0.1 pM)的4-(氨基)-2-(2,6-二氧代(3-吡啶基))-异吲哚啉-l,3-二酮 可对MM.IS和Hs Sultan细胞的增殖产生50%抑制。
3-(4-氨基-l-氧代-l,3-二氢-异吲哚-2-基)-哌咬-2,6-二酮在LPS刺激
PBMC和人全血之后抑制TNF-a产生的IC5q分别为约100 nM (25.9 ng/mL) 和约480 nM (103.6 ng/mL)。相反，沙利度胺在LPS刺激PBMC之后抑制 TNF-a产生的IC50约为194 nM (50.2 ng/mL)。体外研究提示，3-(4-氨基-1-氧代-l,3-二氢-异吲咮-2-基)-哌咬-2，6-二酮的药理学活性特征类似于沙利度 胺，但比沙利度胺有效50至2000倍。还显示，该化合物在T细胞受体(TCR) 激活初步诱导之后刺激T细胞增殖方面比沙利度胺有效约50至100倍。3-(4曙 氨基-l-氧代-l，3-二氬-异吲哚-2-基)-哌啶-2,6-二酮在PBMC(IL-2)或T细胞
50至100倍。此外，3-(4-氨基-l-氧代-l，3-二氬-异p引哚-2-基)-哌啶-2,6-二酮 显示出剂量依赖性地抑制LPS-刺激的PBMC产生促炎性细胞因子TNF-a、 IL-lj3和IL-6，但它增加了抗炎性细胞因子IL-IO的产生。
5.2.具体实施方案
在一具体实施方案中，本发明包括一种治疗、预防和/或控制中枢神经系 统损伤的方法，该方法包括向需要这种治疗、预防和/或控制的患者施用治 疗或预防有效量的3-(4-氨基-l-氧代-l,3-二氢-异吲咪-2-基)-哌咬-2,6-二酮。
在一具体实施方案中，本发明包括一种治疗、预防和/或控制中枢神经系 统损伤的方法，该方法包括向需要这种治疗、预防和/或控制的患者施用治 疗或预防有效量的3-(4-氨基-l-氧代-l,3-二氬-异吲哚-2-基)-哌咬-2,6-二酮或 其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体。
在一具体实施方案中，本发明包括一种治疗、预防和/或控制中枢神经系 统损伤的方法，该方法包括向需要这种治疗、预防和/或控制的患者施用治 疗或预防有效量的3-(4-氨基-l,3-二氧代-l,3-二氬-异p引咮-2-基)-哌啶-2，6-二
酮。
在一具体实施方案中，本发明包括一种治疗、预防和/或控制中枢神经系 统损伤的方法，该方法包括向需要这种治疗、预防和/或控制的患者施用治
疗或预防有效量的3-(4-氨基-l,3-二氧代-l，3-二氩-异吲哚-2-基)-哌咬-2,6-二 酮或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体。
在一具体实施方案中，本发明包括一种治疗、预防和/或控制中枢神经系 统损伤的方法，该方法包括向需要这种治疗、预防和/或控制的患者施用治 疗或预防有效量的对映异构体纯的3-(4-氨基-1-氧代-1,3-二氬-异吲咪-2-基)-哌咬-2,6-二酮或3-(4-氨基-l，3-二氧代-l，3-二氩-异吲哚-2-基)-哌啶-2,6-二酮 的R或S异构体。
在一具体实施方案中，本发明包括一种治疗、预防和/或控制中枢神经系 统损伤的方法，该方法包括向需要这种治疗、预防和/或控制的患者施用治 疗或预防有效量的3-(4-氨基-l-氧代-l,3-二氲-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮或 3-(4-氨基-l，3-二氧代-l,3-二氬-异吲哚-2-基)-哌咬-2，6-二酮或其药学上可接 受的盐、溶剂化物或立体异构体以及治疗或预防有效量的第二活性制剂。
在本发明的一个具体实施方案中，所述第二活性制剂是抗炎性制剂、类 固醇、cAMP类似物、抗高血压药、抗惊厥药、纤维蛋白溶解剂、抗血小板 剂、抗精神病药、抗抑郁药、苯二氮卓类、丁螺环酮、兴奋剂、金刚胺、 利尿剂、巴比妥酸盐(酯)、免疫抑制剂或免疫调节剂。
在一具体实施方案中，本发明包括一种治疗、预防和/或控制中枢神经系 统损伤的方法，所述方法包括将治疗或预防有效量的3-(4-氨基-1-氧代-1,3-二氩-异吲咮-2-基)-哌p定-2,6-二酮、3-(4-氨基-1,3-二氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基)-哌咬-2,6-二酮或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体与神经移
植或干细胞移植联合施用于需要这种治疗、预防和/或控制的患者。
在本发明的 一个具体实施方案中，所述中枢神经系统损伤是原发性脑损 伤、继发性脑损伤、创伤性脑损伤、局部脑损伤、弥漫性轴索损伤、头部 损伤、脑震荡、脑震荡后综合征、脑挫伤和撕裂伤、硬膜下血肿、表皮血 肿、创伤后癫痫、慢性植物状态、完全性脊髓损伤、不完全性脊髓损伤、 急性脊髓损伤、亚急性脊髓损伤、慢性脊髓损伤、脊髓中央损伤综合征、
Brown-Sequard综合征、脊髓前角综合征、脊髓圆锥综合征、马尾综合征、 神经原性休克或脊髓休克。
在一具体实施方案中，本发明包括治疗、预防和/或控制中枢神经系统损 伤的方法，该方法包括向需要这种治疗、预防和/或控制的患者施用治疗或 预防有效量的具有式(I)结构的免疫调节化合物或其药学上可接受的盐、溶 剂化物或立体异构体
式中，X和Y中的一个是C-O, X和Y中的另一个是C-0或CH2, R2 是氢或低级烷基。
在一具体实施方案中，本发明包括一种治疗、预防和/或控制中枢神经系 统损伤的方法，该方法包括向需要这种治疗、预防和/或控制的患者施用治 疗或预防有效量的具有式(II)结构的免疫调节化合物或其药学上可接受的 盐、溶剂化物或立体异构体<formula>formula see original document page 58</formula>(H〉
式中，X和Y中的一个是C-O，另一个是CH2或CO;
W是h、 (c广q)烷基、(C3-c )环烷基、(C2-q)烯基、(C2-q)炔基、苄基、
芳基、(Q)-C4)烷基-(d-C6)杂环烷基、(Co-C4)烷基-(C2-C5)杂芳基、C(o)r3、
C(S)R3、 C(O)OR4、 (d-Cs)烷基-N(R6)2、 (d-Cs)烷基-OR5、 (C广Cs)烷基 -C(o)or5、 C(o)nhr3、 C(s)nhr3、 C(0)nr3r3'、 C(S)NR3r3'或(C广C8)坑基 -0(co)r5;
R2是H、 F、苄基、(C广Cs)烷基、(C2-Cs)燁基或(C2-C8)炔基； RS和W独立地为(d-C8)烷基、(C3-C7)环烷基、(C2-Q)烯基、(C2-Q)炔基、 苄基、芳基、(CVC4)烷基-(d-C6)杂环烷基、(QrC4)烷基-(C2-C5)杂芳基、(QrC8) 烷基國N(R6)2、 (C广C8)烷基國OR5、 (C广C8)烷基-C(0)OR5、 (C广C8)烷基-0(CO)R5 或C(0)OR5;
R4是(C广Q)烷基、(C2-Cs)烯基、(C2-Cs)炔基、(C广C4)烷基-OR5、苄基、 芳基、(Co-C4)烷基-(CrC6)杂环烷基或(C()-C4)烷基-(C2-C5)杂芳基；
R5是(C广Q)烷基、(C2-Q)烯基、(C2-Cs)炔基、千基、芳基或(CVC5)杂芳
基；
W每次出现时独立地为H、 (C广C8)烷基、(C2-Q)烯基、(C2-Cs)炔基、千 基、芳基、(CrC5)杂芳基或(QrC8)烷基-C(0)0-R5，或者多个W基团一起构 成杂环烷基；
n是0或l;和
*表示手性中心。
在一个实施方案中，本发明包括一种治疗或预防中枢神经系统损伤的方 法，该方法包括向需要这种治疗或预防的患者施用治疗或预防有效量的免 疫调节化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体。
在一个实施方案中，本发明包括一种控制中枢神经系统损伤的方法，该 方法包括向需要这种控制的患者施用预防有效量的免疫调节化合物或其药 学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体。
在本发明的一个实施方案中，所述免疫调节化合物的立体异构体是对映 异构体纯的。
在一个实施方案中，本发明包括一种治疗、预防和/或控制中枢神经系统 损伤的方法，该方法包括向需要这种治疗、预防和/或控制的患者施用治疗 或预防有效量的免疫调节化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体 异构体以及治疗或预防有效量的第二活性制剂。
在一个实施方案中，本发明包括一种治疗、预防和/或控制中枢神经系统 损伤的方法，该方法包括将治疗或预防有效量的免疫调节化合物或其药学 上可接受的盐、溶剂化物或立体异构休与神经移植或干细胞移植联合施用 于需要这种治疗、预防和/或控制的患者。
在一个实施方案中，本发明包括一种减轻或避免与向中枢神经系统损伤 患者施用第二活性制剂有关的副作用的方法，该方法包括向需要这种减轻 或避免的患者施用治疗或预防有效量的免疫调节化合物或其药学上可接受 的盐、溶剂化物或立体异构体。
上面描述的本发明的实施方案只是列举性的，本领域的技术人员应该知 道、或者能够采用常规实验，具体化合物、材料和方法的各种等同物或等
同方法。所有这些等同都包括在本发明范围之内。
权利要求
1.一种治疗、预防或控制中枢神经系统损伤和相关综合征的方法，所述方法包括向有此需要的患者施用治疗或预防有效量的免疫调节化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体。
2. 如权利要求1所述的方法，其中所述免疫调节化合物是
3.如权利要求1所述的方法，其中所述免疫调节化合物是
4.如权利要求1所述的方法，其中所述免疫调节化合物是
5.如权利要求1、 2、 3或4所述的方法，其中所述免疫调节化合物的立 体异构体是R或S对映异构体。
6. 如权利要求1所述的方法，其中所述中枢神经系统损伤和相关综合征 是原发性脑损伤、继发性脑损伤、创伤性脑损伤、局部脑损伤、弥漫性轴 索损伤、头部损伤、脑震荡、脑震荡后综合征、脑挫伤、脑撕裂伤、硬膜 下血肿、表皮血肿、创伤后癫痫、慢性植物状态、完全性脊髓损伤、不完 全性脊髓损伤、急性脊髓损伤、亚急性脊髓损伤、慢性脊髓损伤、脊髓中 央损伤综合征、Brown-Sequard综合征、脊髓前角综合征、脊髓圆锥综合征、 马尾综合征、神经原性休克、脊髓休克、认知水平改变、头痛、恶心、呕 吐、记忆丧失、眩晕、复视、视力模糊、情绪不稳、睡眠障碍、易激惹、 集中不能、神经质、行为损伤、认知缺陷或癫痫发作。
7. —种治疗、预防或控制中枢神经系统损伤和相关综合征的方法，该方 法包括向有此需要的患者施用治疗或预防有效量的免疫调节化合物或其药 学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，以及治疗或预防有效量的第二 活性制剂。
8. 如权利要求7所述的方法，其中所述中枢神经系统损伤和相关综合征 是原发性脑损伤、继发性脑损伤、创伤性脑损伤、局部脑损伤、弥漫性轴 索损伤、头部损伤、脑震荡、脑震荡岩综合征、脑挫伤、脑撕裂伤、硬膜 下血肿、表皮血胂、创伤后癫痫、慢性植物状态、完全性脊髓损伤、不完 全性脊髓损伤、急性脊髓损伤、亚急性脊髓损伤、慢性脊髓损伤、脊髓中 央损伤综合征、Brown-Sequard综合征、脊髓前角综合征、脊髓圆锥综合征、 马尾综合征、神经原性休克、脊髓休克、认知水平改变、头痛、恶心、呕 吐、记忆丧失、眩晕、复视、视力模糊、情绪不稳、睡眠障碍、易激惹、 集中不能、神经质、行为损伤、认知缺陷或癫痫发作。
9. 如权利要求7所述的方法，其中所述第二活性制剂是类固醇。
10. 如权利要求9所述的方法，其中所述类固醇是甲基强的松龙、地塞 米々>或倍他米+>。
11. 如权利要求7所述的方法，其中所述第二活性制剂是抗炎性制剂。
12. 如权利要求11所述的方法，其中所述抗炎性制剂是甲氧萘丙酸钠、 双氯芬酸钠、双氯芬酸钾、塞来昔布、舒林酸、奥沙普秦、双氟尼酸、依 托度酸、美洛昔康、布洛芬、酮洛芬、萘丁美酮、罗非昔布、氨甲喋呤、 来氟米特、疏氮磺胺吡啶、金盐、RHo-D免疫球蛋白、吗替麦考酚酯、环 孢菌素、疏唑嘌呤、他克莫司、巴利昔单抗、达克珠单抗、水杨酸、乙酰 水杨酸、水杨酸甲酯、双氟尼酸、双水杨酯、奥沙拉秦、疏氮磺胺吡啶、 对乙酰氨基酚、消炎痛、舒林酸、甲芬那酸、甲氯芬那酸钠、托美汀、酮 咯酸、双氯芬酸、氟比洛芬、奥沙普秦、吡罗昔康、美洛昔康、安吡昔康、 屈噁昔康、吡罗昔康、替诺昔康、保泰松、羟基保泰松、安替比林、氨基 比林、阿扎丙宗、齐留通、金硫葡糖、硫代苹果酸金钠、金诺芬、氨甲喋 呤、秋7jc仙素、别噤呤醇、丙磺舒、磺吡酮或苯溴马隆。
13. 如权利要求7所述的方法，其中所述第二活性制剂是cAMP类似物。
14. 如权利要求13所述的方法，其中所述cAMP类似物是db-cAMP。
15. 如权利要求7所述的方法，其中所述第二活性制剂是哌曱酯类药物。
16. 如权利要求15所述的方法，其中所述派甲酯类药物是1-苏型-哌甲酯、 d-苏型-哌甲酯、1-赤型-哌曱酯、d-赤型-哌曱酯、dl-苏型-哌甲酯、dl-赤型-哌曱酯或其混合物。
17. 如权利要求7所述的方法，其中所述第二活性制剂是利尿剂。
18. 如权利要求17所述的方法，其中所述利尿剂是甘露醇、呋塞米、甘油或尿素。
19. 如权利要求7所述的方法，其中所述第二活性制剂是巴比妥酸盐或酯。
20. 如权利要求7所述的方法，其中所述第二活性制剂是免疫调节剂、 免疫抑制剂、抗高血压药、抗惊厥药、纤维蛋白溶解剂、抗血小板剂、抗 精神病药、抗抑郁药、苯二氮卓类、丁螺环酮或金刚胺。
全文摘要
公开了治疗、预防和/或控制中枢神经系统损伤/损害及相关综合征的方法。具体的方法包括单独施用或与第二活性制剂联合施用免疫调节化合物。还揭示了适用于本发明方法的药物组合物、单一单位剂型和试剂盒。
文档编号A61P25/00GK101102771SQ200580047031
公开日2008年1月9日 申请日期2005年11月18日 优先权日2004年11月23日
发明者唐纳德·C·曼宁, 杰罗米·杰奥迪斯, 赫伯特·费莱克 申请人:细胞基因公司