专利名称：含有FBPase抑制剂的药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及将FBPase抑制剂与胰岛素增敏剂5-[4-(6-曱氧基-1-曱基-lH-苯并咪唑-2-基曱氧基)千基]噻唑烷-2,4-二酮或其药理上可接 受的盐组合而成的用于糖尿病、高血糖、糖耐能低减、肥胖症、糖 尿病并发症(例如视网膜病、白内障、肾病、末梢神经障碍等)、甾类 糖尿病、糖原病、外科性糖尿病样病态、糖毒性、胰p细胞功能衰 竭等(优选糖尿病、糖尿病并发症、糖毒性、胰|3细胞功能衰竭)的治 疗或预防药的药物组合物。本发明还涉及上述化合物在制备上述本发明药物组合物中的应 用，或将上述药物组合物给予温血动物(优选人类)的上述疾病的预防 或治疗方法。
背景技术：
糖尿病是以高血糖为主要特征的慢性代谢疾病的一种，到1999 年时，日本国的患者人数约为690万人，世界据称有约1.5亿人，并 且显示逐年增加的倾向。因此糖尿病及其相关病症治疗方法的开发 成为重要的课题。由糖尿病引发的持续的慢性高血糖导致合成、分泌在血糖值控 制中发挥重要作用的胰岛素的胰(3细胞减少等功能障碍，还导致高 血糖的迁延、病情严重(例如参照非专利文献l和2)。因此，近年来， 从防止糖尿病病情严重的角度考虑，人们特别强烈希望开发能够保 护胰P细胞、同时可治疗糖尿病的药物。已知FBPase抑制剂抑制FBPase,抑制糖异生，从而降低血糖值。 还已知胰岛素增敏剂通过改善胰岛素感受性的功能障碍，在降低血
糖值的同时还可以改善在糖尿病状态中观察到的胰岛素含量减少等胰|3细胞功能障碍(例如参照非专利文献3和4)。但是，通过胰岛素增敏剂改善p细胞功能的程度尚不足以应用于糖尿病治疗。在专利文献1中已经公开了通过胰岛素增敏剂和FBPase抑制剂 的组合来降低血糖值的作用。但是，通过胰岛素增敏剂和FBPase抑 制剂的联合使用，对糖尿病病人中的胰P细胞功能的显著改善作用 则完全未知。专利文献l:国际公开第WOOO/52015号公报非专利文献l: Endocrine Reviews (美国)、13巻、415-31页(1992年) 非专利文献2: Diabetes (美国)、43巻、1085~89页(1994年) 非专利文献3: Metabolism (美国)、53巻、488~494页(2004年) 非专利文献4: Diabetes(美国)、50巻、1021~29页(2001年)发明内容发明所要解决的课题本发明人等为了开发可发挥优异的降血糖作用、且对胰P细胞 功能障碍具有改善作用的糖尿病的治疗方法，进行了深入的研究， 结果发现将胰岛素增敏剂5-[4-(6-曱氧基-l-曱基-lH-苯并咪唑-2-基 曱氧基)苄基]噻唑烷-2,4-二酮或其药理上可接受的盐与FBPase抑制 剂组合，可以实现上迷目的，从而完成了本发明。解决课题的方法本发明涉及以下内容。(1) 药物组合物，其含有5-[4-(6-曱氧基-1-曱基-冚-苯并咪唑-2-基甲氧基)苄基]噻唑烷-2,4-二酮或其药理上可接受的盐和FBPase抑 制剂作为有效成分。(2) 上述(l)的药物组合物，其中FBPase抑制剂是抑制人类FBPase 活性的药物。3) 上述(l)的药物组合物，其中FBPase抑制剂是磷酰胺酯化合物。(4) 上述(l)的药物组合物，其中FBPase抑制剂是2-氨基-5-异丁 基-4-(2-[5-(N,N，-双((S)-l-乙氧基羰基)乙基)膦酰氨基]呋喃基〉噻唑或 其药理上可接受的盐。(5) 上述(1) (4)中任一项的药物组合物，其中，5-[4-(6-曱氧基-1-曱基-lH-苯并咪唑-2-基曱氧基)千基]噻唑烷-2,4-二酮或其药理上可接 受的盐是5-[4-(6-曱氧基-1 -曱基-lH-苯并咪唑-2-基曱氧基)千基]噻唑 烷-2，4-二酮盐酸盐。(6) 糖尿病预防药或治疗药，其含有5-[4-(6-曱氧基-l-曱基-lH-苯并咪唑-2-基曱氧基)千基]噻唑烷-2,4-二酮或其药理上可接受的盐和 FBPase抑制剂作为有效成分。(7) 糖尿病预防药或治疗药，其特征在于含有5-[4-(6-曱氧基-1-曱基-lH-苯并咪唑-2-基曱氧基)千基]噻唑烷-2,4-二酮或其药理上可接 受的盐和FBPase抑制剂作为有效成分，改善胰卩细胞的功能。(8) 上述(6)或(7)的糖尿病预防药或治疗药，其中FBPase抑制剂 是磷酰胺酯化合物。(9) 上述(7)或(8)的糖尿病预防药或治疗药，其中FBPase抑制剂 是2-氨基-5-异丁基-4-(2-[5-(N,N，-双((S)小乙氧基羰基)乙基)膦酰氨 基]呋喃基}噻唑或其药理上可接受的盐。(10) 上述(7) (9)中任一项的糖尿病预防药或治疗药，其中，5-[4-(6-曱氧基-l-曱基-lH-苯并咪唑-2-基曱氧基)千基]噻唑烷-2,4-二酮 或其药理上可接受的盐是5-[4-(6-曱氧基-l-曱基-lH-苯并咪唑-2-基曱 氧基)千基]噻唑烷-2,4-二酮盐酸盐。(11) 上述(6) (10)中任一项的糖尿病预防药或治疗药，其中所述药物是用于药物组合物的药物。(12) 上述(6) (11)中任一项的糖尿病预防药或治疗药，其是用于口服给药的药物组合物。 (13) 胰P细胞功能改善药，其含有5-[4-(6-甲氧基-l-甲基-lH-苯 并咪唑-2-基曱氧基)千基]噻唑烷-2,4-二酮或其药理上可接受的盐和 FBPase抑制剂作为有效成分。(14) 上述(13)的胰|3细胞功能改善药，其中FBPase抑制剂是2國 氨基-5-异丁基-4-(2-[5-(N，N，-双((S)小乙氧基羰基)乙基)膦酰氨基]呋 喃基}噻唑或其药理上可接受的盐。(15) 糖毒性的预防药或治疗药，其含有5-[4-(6-曱氧基-1-曱基-1H-苯并咪唑-2-基曱氧基)千基]噻唑烷-2，4-二酮或其药理上可接受的 盐和FBPase抑制剂作为有效成分。(16) 上述(15)的糖毒性的预防药或治疗药，其中FBPase抑制剂 是2-氨基-5-异丁基-4-(2-[S-(N,N，-双((S)-l-乙氧基羰基)乙基)膦酰氨 基]呋喃基}噻唑或其药理上可接受的盐。(17) 糖基化血红蛋白率降低药，其含有5-[4-(6-曱氧基-1-曱基-1H-苯并咪唑-2-基曱氧基)千基]噻唑烷-2，4-二酮或其药理上可接受的 盐和FBPase抑制剂作为有效成分。(18) 上述(17)的糖基化血红蛋白率降低药，其中BPase抑制剂是 2-氨基-5-异丁基-4-口-[S-(N,N，-双((S)-l-乙氧基羰基)乙基)膦酰氨基]呋喃基}噻唑或其药理上可接受的盐作为有效成分。(19) 5-[4-(6-甲氧基-l-曱基-lH-苯并咪唑-2-基曱氧基)千基]塞唑 烷-2,4-二酮或其药理上可接受的盐和FBPase抑制剂在制备含有5-[4-(6-曱氧基-l-曱基-lH-苯并咪唑-2-基曱氧基)千基]噻唑烷-2,4-二酮或 其药理上可接受的盐和FBPase抑制剂作为有效成分的药物组合物中 的应用。(20) 5-[4-(6-曱氧基-l-曱基-lH-苯并咪唑-2-基曱氧基)千基]漆唑 烷-2，4-二酮或其药理上可接受的盐和FBPase抑制剂在制备含有将5-[4-(6-曱氧基-l-甲基-lH-苯并咪唑-2-基曱氧基)千基]瘗唑烷-2,4-二酮及其药理上可接受的盐和FBPase抑制剂同时或确定间隔时间分别给 药的药物组合物中的应用。
(21) 2-氨基-5-异丁基-4-(2-[5-(N,N，-双((S)-l-乙氧基a^)乙基)膦 酰氨基]呋喃基}噻唑或其药理上可接受的盐在制备上述(19)或(20)的 药物组合物中的应用，其中FBPase抑制剂是2-氨基_5_异丁基-4-{2-[5-(N，N，-双((S)-l-乙氧基羰基)乙基)膦酰氨基]呋喃基〉噻唑或其药理 上可接受的盐。(22) 糖尿病的治疗方法，其特征在于通过将5-[4-(6-甲氧基-1-曱基-lH-苯并咪唑-2-基曱氧基)千基]噻唑烷-2,4-二酮或其药理上可接 受的盐和FBPase抑制剂组合给药，改善胰p细胞功能，同时治疗糖 尿病。本发明中，"FBPase抑制剂"只要是抑制FBPase (果糖-l,6-二磷 酸酶)活性的药物即可，没有特别限定，例如有国际公开WO01/47935 号公报中记载的具有磷酰胺酯结构的前药骨架的磷酰胺酯化合物、 国际公开第WO00/14095号公报、Journal of Medicinal Chemistry, 45 巻3865~3877页2002年、Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 11 巻17 21页2001年中记载的化合物等，优选为磷酰胺酯化合物，特 别优选为2-氨基-5-异丁基-4-(2-[5-(N，N，-双((S)-l-乙氧基羰基)乙基) 膦酰氨基]呋喃基}噻唑及其药理上可接受的盐。本发明中，"胰岛素增敏剂"是改善胰岛素抗性、增强胰岛素感受 性的药物的总称。5-[4-(6-曱氧基-l-曱基-lH-苯并咪唑-2-基曱氧基)千基]噻唑烷-2，4-二酮及其药理上可接受的盐优选5-[4-(6-曱氧基-l-曱基-lH-苯并 咪唑-2-基曱氧基)千基]噻唑烷-2,4-二酮盐酸盐。5-[4-(6-甲氧基小甲 基-lH-苯并咪唑-2-基甲氧基)千基]噻唑烷-2,4-二酮及其药理上可接受 的盐可按照日本特开平9-295970号、EP第0745600号、美国专利笫 5886014号和国际公开第WO00/71540号公报中记载的方法制备。本发明的药物组合物例如对于糖尿病、高血糖、糖耐能低减、 肥胖症、糖尿病并发症(例如视网膜病、白内障、肾病、末梢神经障 碍等)、甾类糖尿病、糖原病、外科性糖尿病样病态、糖毒性、胰|3
细胞功能衰竭等的治疗或预防有效。优选对糖尿病、糖尿病并发症、 糖毒性和胰P细胞功能衰竭的治疗或预防有效。本发明中，FBPase抑制剂可以使用一种或多种。FBPase抑制剂和5 - [4-(6-曱氧基-1 -曱基-1 H-苯并咪峻-2-基曱氧基) 千基]噻唑烷-2,4-二酮及其药理上可接受的盐可以以药物组合物的形 式给药。也可以将各有效成分单独和同时给药。还可以将各有效成 分以适当的时间间隔先后给药。可实现由所述药物的给药而带来效 果的可接受的给药时间间隔可通过临床或动物试验确认。本发明的药物组合物可以以各种形式给药。该给药形式没有特 别限定，可根据各种制剂形态、患者年龄、性别及其它条件、疾病 的严重程度等确定。例如为片剂、丸剂、散剂、颗粒剂、糖浆剂、 液体制剂、混悬剂、乳剂、颗粒剂和胶嚢剂时，它们是口服给药。这些药物制剂可按照常规方法，在主药中使用赋形剂、粘结剂、 崩解剂、润滑剂、溶解剂、矫味矫臭剂、包衣剂等已知的药物制剂 领域中通常使用的已知附加剂制成制剂。成型为片剂形态时，非活性成分可广泛使用该领域中以往公知 的成分，例如有乳糖、蔗糖、氯化钠、葡萄糖、尿素、淀粉、碳酸 钙、高岭土、结晶纤维素、硅酸等赋形剂，水、乙醇、丙醇、单糖 浆、葡萄糖液、淀粉液、明胶溶液、羧曱基纤维素、虫胶、曱基纤 维素、磷酸钾、聚乙烯吡咯烷酮等粘结剂，干燥淀粉、海藻酸钠、 琼脂粉末、昆布多糖粉末、碳酸氢钠、碳酸钙、聚氧乙烯失水山梨 醇脂肪酸酯类、月桂基硫酸钠、硬脂酸单甘油酯、淀粉、乳糖等崩 解剂，蔗糖、硬脂精、可可脂、氢化油等崩解抑制剂，季铵碱、月 桂基硫酸钠等吸收促进剂，甘油、淀粉等保湿剂，淀粉、乳糖、高 岭土、皂土、胶体硅酸等吸附剂，精制滑石粉、硬脂酸盐、硼酸粉 末、聚乙二醇等润滑剂等。片剂还可以根据需要制成通常的包衣的 片剂，例如糖衣片、明胶包衣片、肠溶包衣片、薄膜包衣片或双层 包衣片、多层包衣片。 成型为丸剂的形态时，非活性成分可广泛使用该领域以往公知 的成分，例如葡萄糖、乳糖、淀粉、可可脂、氢化植物油、高岭土、 滑石粉等赋形剂，阿拉伯树胶粉末、西黄蓍胶粉末、明胶、乙醇等 粘结剂，昆布多糖、琼脂等崩解剂等。还可根据需要含有着色剂、防腐剂、香料、风味剂、甜味剂或 其它药物。对上述药物制剂中所含有的有效成分的量没有特别限定，可在广范围内适当选择，通常含有总组合物的1~70%重量，优选1 30% 重量的量较为适当。本发明中使用的各种糖尿病治疗药的给药量与给药比例根据各 种物质的活性、患者的症状、年龄、体重等各种条件而可大副变化。对上述药物制剂中含有的FBPase抑制剂的量没有特别限定，可 在广范围内适当选择，通常含有总组合物中的1 70%重量、优选 1~40%重量的量较为适当。其给药量根据症状、年龄、体重、剂型等而不同，通常，成人 适宜的给药量是每天的下限为0.001 mg (优选0.01 mg,进一步优选O.l mg)，上限为2000 mg (优选200 mg,进一步优选100 mg)。对上述药物制剂中含有的5-[4-(6-曱氧基-l-曱基-lH-苯并咪唑-2-基曱氧基)千基]噻唑烷-2,4-二酮或其药理上可接受的盐的量没有特别 限定，可在广范围内适当选择，通常含有总组合物中的1 70%重量、 优选1 30%重量的量较为适当。其给药量根据症状、年龄、体重、剂型等而不同，通常，成人 适宜的给药量是每天的下限为0.001 mg(优选0.01 mg,进一步优选O.l mg),上限为2000 mg(优选200 mg,进一步优选20mg)。本发明中，FBPase抑制剂和5-[4-(6-甲氧基-l-曱基-lH-苯并咪唑 -2-基甲氧基)节基]噻唑烷-2,4-二酮或其药理上可接受的盐可将上述各 有效成分的给药量分成每天一次或数次，各自同时或不同时间分别 给药。
发明效果根据本发明，通过将胰岛素增敏剂5-[4-(6-甲氧基-l-甲基-lH-苯 并咪唑-2-基曱氧基)千基]噻唑烷-2,4-二酮或其药理上可接受的盐与 FBPase抑制剂组合使用，在对糖尿病的高血糖显示优异的降血糖作 用的同时，可以对胰P细胞功能不全发挥优异的改善作用，可有效 地预防或改善糖尿病。另外，该药物组合物对于由高血糖引起的糖 尿病并发症也有效。根据症状适当选择各种药物的种类、给药方法、 给药量等，可以迅速地改善高血糖，长期给药也有望获得稳定的血 糖降低作用，副作用的表现极少，可制成上述疾病的预防和治疗药。实施发明的最佳方式下面给出试验例，进一步详细说明本发明，但本发明并不受这 些例子的限定。实施例受试化合物的FBPase抑制活性可按照国际公开笫WO00/14095 号公报的方法测定。2-氨基-5-异丁基-4-(2-[5-(N,N，-双((S)-l-乙氧基 羰基)乙基)膦酰氨基]呋喃基}噻唑(化合物A)可按照国际公开第 WO01/47935号/>才艮的方法制备。胰岛素增敏剂5-[4-(6-曱氧基-1 -曱基-1 H-苯并咪唑-2-基甲氧基) 千基]噻唑烷-2,4-二酮盐酸盐(化合物B)可按照日本特开平9-295970 号、EP笫O745600号、美国专利第5886014号和国际公开笫 WO00/71540号公报中记栽的方法制备。胰岛素增敏剂5-(4-((6-羟基-2,5,7,8-四曱基苯并二氢吡喃-2-基)曱 氧基)千基)-2,4-噻唑烷二酮(曲格列酮；化合物T)可按照美国专利笫 4,572,912号、日本特公平2-31079号的方法制备。<试验例1> FBPase抑制剂2-氨基-S-异丁基-4-(2-[5-(N,N，-双((S)-l-乙氧基羰基)乙 基)膦酰氨基]呋喃基》噻唑或其药理上可接受的盐(化合物A)与5-[4-(6-甲氧基-l-曱基-lH-苯并咪唑-2-基曱氧基)千基]遂唑烷-2,4-二酮盐酸盐 (化合物B)的联合用药效果将呈现糖尿病的8周龄的雄性Zucker糖尿病肥胖(ZDF)大鼠(曰 本Charles River(林)销售)分成对照组、化合物A给药組(A组)、化合 物B给药组(B组)、化合物T给药组(T组)、化合物B和A联合用药 组(B+A组)、化合物T和A联合用药组(T+A)组六组。对照组是使其 自由摄取粉末饲料(FR-2粉末饲料、船桥农场(抹)制备)6周。A组、 B+A和T+A组是将化合物A与粉末饲料混合，得到0.2%浓度；B 组和B+A组是将化合物B与粉末饲料混合，得到0.4 ppm; T组和T+A 组是胰岛素增敏剂曲格列酮(化合物T)与粉末饲料混合，得到0.1%浓 度，均在相同期间使每组大鼠自由摄取制备的含有一种试验化合物 或二种试验化合物的粉末饲料。通过观察期间，在任何一组中均未 见到摄食量的降低。开始给予试验化合物6周后，由每只大鼠的尾静脉采集血液样 本，使用Bayer Medical制造的DCA2000测定糖基化血红蛋白率 (HbAlc)。糖基化血红蛋白是血液中的葡萄糖与血红蛋白非酶性结合 生成，由于高血糖的持续而使其比例增高，因此，作为糖尿病患者 长期治疗(血糖控制)的指标广泛应用(N. Eng丄Med, 310巻，341~346 页(1984))。试验化合物给药结束后，处死大鼠摘取胰腺，测定其胰岛素含 量。胰腺中的胰岛素通过盐酸乙醇法提取(Diabetelogia, 27巻，454 459 页(1984)),使用Linco Research公司制备的大鼠胰岛素RIA试剂盒测 定提取液中的胰岛素浓度，由此计算胰腺的胰岛素含量。胰腺的胰 岛素含量作为表示胰岛素分泌细胞一胰卩细胞的状态的指标广泛使 用，已知随着糖尿病的病情恶化而减少(Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 96 巻，10857-10862页(1999); Diabetes, 48巻，2398~2406页(1999)等)。
测定的糖基化血红蛋白率、胰腺的胰岛素含量按照每组计算平 均值、标准误差。给予化合物6周后血液糖基化血红蛋白率如
图1所示，给予化合物6周后胰腺的胰岛素含量如图2所示。由图1可知，在B+A组(化合物A和化合物B联合用药组)和T+A 组(化合物A和化合物T的联合用药组)两组中，没有削弱每种化合 物的各自效果，可4吏血液中糖基化血红蛋白率显著降低(双因素方差 分析)。因此可知，胰岛素增敏剂与FBPase抑制剂的联合用药可用作 糖尿病的治疗方法。由图2可知，通过将FBPase抑制剂(化合物A)与化合物B联合 使用，显示胰腺的胰岛素含量的协同增力口(双因素方差分析)。而在化 合物A和化合物T的联合用药中，虽然不会削弱每种化合物的效果， 胰腺的胰岛素含量增加，但该效果不是协同性的，只不过是相叠加 的增加作用(双因素方差分析)。由以上可知，在将化合物A和化合物B联合使用时(B+A组)、 以及将化合物A和化合物T联合使用时(T+A组)，糖基化血红蛋白 率的降低为相同程度(图1, p=0.4108, t检验)，在将化合物A和化 合物B联合使用时(B+A组)，胰腺的胰岛素含量协同增加，由此可 以认为，胰島素增敏剂(化合物B)与FBPase抑制剂的组合是发挥改 善胰|3细胞功能作用的极有效的糖尿病治疗方法。在糖尿病状态中，胰岛素含量减少等胰|3细胞功能障碍的原因 尚未明确，有人指出，其中原因之一是糖尿病状态的慢性高血糖导 致(Endocrine Review (美国)，13巻，415~31页(1992年))。长期持续高 血糖时，则全身的很多组织、器官中，诱导各种蛋白质的糖基化， 另外，使线粒体的电子传递系统活化，由此，在很多组织的氧化应 力增加。胰(3细胞也不例外，胰岛中抗氧化代谢酶的表达极弱(为肝 脏的0~15%左右)，因此与其它组织、器官相比，容易强烈受到氧化 应力的影响。这可能是导致胰P细胞功能恶化的原因，该概念被称 为"糖毒性"。通过将胰岛素增敏剂与FBPase抑制剂联合使用，血液 中糖基化血红蛋白率改善、同时显示胰腺的P细胞胰岛素含量增加， 产生本试验例1的结果的很大的原因可能是由于糖毒性的解除。通常，被称为胰岛素增敏剂的药物是核内受体PPARy的配体，不仅对糖代谢和脂肪代谢，而且通过对与脂肪细胞的分化或增殖等 相关的各种蛋白的转录进行活化或失活而改善高血糖，但是，哪一 种蛋白的转录的活化或失活在高血糖改善中发挥重要作用，这依然 有很多不明之处。另外，即使是相同的胰岛素增敏剂，目前上市的Actos (武田药品工业(4朱))和Avandia (GlaxoSmithKline GmbH & Co KG)两种药物的临床结果中，对脂肪代谢的作用等方面也可见差异 (Drug, 63巻，1373 405页(2003》。考虑到以上情况，与将胰岛素增敏剂化合物T和FBPase联合使 用的情况相比，将化合物B与FBPase联^使用时，可以相同程度地 改善高血糖，但更有效地改善胰P细胞的功能，其理由可能是由于 与胰卩细胞的改善所相关的作用的强度有差异。以上可知，胰岛素增敏剂5-[4-(6-曱氧基-1-曱基-1 1-苯并咪唑-2-基曱氧基)苄基]噻唑烷-2,4-二酮或其药理上可接受的盐与FBPase抑 制剂组合，可以积极改善胰J3细胞的功能，同时可以良好地控制血 糖值，因此对于糖尿病患者来说是前途有望的新型治疗方法。附图简述图1是表示在FBPase抑制剂(化合物A)和胰岛素增敏剂(化合物 B或化合物T)的联合使用中，在给予化合物6周后血液糖基化血红 蛋白率变化的图(试验例1)图2是表示在FBPase抑制剂(化合物A)和胰岛素增敏剂(化合物 B或化合物T)的联合使用中，给予化合物6周后胰腺的胰岛素含量 变化的图(试验例1)。
权利要求
1.药物组合物，其含有5-[4-(6-甲氧基-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲氧基)苄基]噻唑烷-2，4-二酮或其药理上可接受的盐和FBPase抑制剂作为有效成分。
2. 权利要求1的药物组合物，其中FBPase抑制剂是抑制人类 FBPase活性的药物。
3. 权利要求1的药物组合物，其中FBPase抑制剂是磷酰胺酯 化合物。
4. 权利要求1的药物组合物，其中FBPase抑制剂是2-氨基-5-异丁基-4-(2-[5-(N,N，-双((S)-l-乙氧基羰基)乙基)膦酰氨基],喃基〉噻 唑或其药理上可接受的盐。
5. 权利要求1 4中任一项的药物组合物，其中，5-[4-(6-曱氧基 -l-曱基-lH-苯并咪唑-2-基曱氧基)卡基]噻唑烷-2,4-二酮或其药理上可 接受的盐是5-[4-(6-曱氧基-1 -曱基-lH-苯并咪唑-2-基曱氧基)千基]噻 唑烷-2,4-二酮盐酸盐。
6. 糖尿病预防药或治疗药，其含有5-[4-(6-曱氧基-1-曱基-111-苯并咪唑-2-基曱氧基)千基]噻唑烷-2,4-二酮或其药理上可接受的盐和 FBPase抑制剂作为有效成分。
7. 糖尿病预防药或治疗药，其特征在于含有5-[4-(6-曱氧基-1-曱基-lH-苯并咪唑-2-基曱氧基)千基]噻唑烷-2,4-二酮或其药理上可接 受的盐和FBPase抑制剂作为有效成分，改善胰P细胞的功能。
8. 权利要求6或7的糖尿病预防药或治疗药，其中FBPase抑 制剂是磷酰胺酯化合物。
9. 权利要求7或8的糖尿病预防药或治疗药，其中FBPase抑 制剂是2-氨基-5-异丁基-4-(2-[5-(N,N，-双((S)-l-乙氧基羰基)乙基)膦酰氨基]呋喃基}噻唑或其药理上可接受的盐。
10. 权利要求7 9中任一项的糖尿病预防药或治疗药，其中，5-[4-(6-甲氧基-l-甲基-lH-苯并咪唑-2-基曱氧基)千基]噻唑烷-2,4-二酮 或其药理上可接受的盐是5-[4-(6-曱氧基-l-曱基-lH-苯并咪唑-2-基曱 氧基)千基]噻唑烷-2,4-二酮盐酸盐。
11. 权利要求6~10中任一项的糖尿病预防药或治疗药，其中所 述药物是用于药物组合物的药物。
12. 权利要求6 11中任一项的糖尿病预防药或治疗药，其是用 于口服给药的药物组合物。
13. 胰P细胞功能改善药，其含有5-[4-(6-曱氧基-l-曱基-lH-苯 并咪唑-2-基曱氧基)千基]噻唑烷-2,4-二酮或其药理上可接受的盐和 FBPase抑制剂作为有效成分。
14. 权利要求13的胰J3细胞功能改善药，其中FBPase抑制剂 是2-氨基-5-异丁基-4-(2-[5-(N,N，-双((S)-l-乙氧基羰基)乙基)膦酰氨 基]呋喃基}噻唑或其药理上可接受的盐。
15. 糖毒性的预防药或治疗药，其含有5-[4-(6-曱氧基-1-曱基-111-苯并咪唑-2-基甲氧基)节基]遙唑烷-2,4-二酮或其药理上可接受的盐和 FBPase抑制剂作为有效成分。
16. 权利要求15的糖毒性的预防药或治疗药，其中FBPase抑 制剂是2-氨基-5-异丁基-4-口-[5-(N,N，-双((S)-l-乙氧基羰基)乙基)膦 酰氨基]呋喃基}噻唑或其药理上可接受的盐。
17. 糖基化血红蛋白率降低药，其含有5-[4-(6-甲氧基-1-曱基-111-苯并咪唑-2-基曱氧基)千基]噻唑烷-2,4-二酮或其药理上可接受的盐和 FBPase抑制剂作为有效成分。
18. 权利要求17的糖基化血红蛋白率降低药，其中FBPase抑 制剂是2-氨基-5-异丁基-4-(2-[5-(N,N，-双((S)-l-乙氧基羰基)乙基)膦 酰氨基]呋喃基}噻唑或其药理上可接受的盐。
19. 5-[4-(6-曱氧基-l-曱基-lH-苯并咪唑-2-基甲氧基)千基]瘗唑 烷-2,4-二酮或其药理上可接受的盐和FBPase抑制剂在制备含有5-[4-(6-曱氧基-l-曱基-lH-苯并咪唑-2-基曱氧基)千基]噻唑烷-2,4-二酮或 其药理上可接受的盐和FBPase抑制剂作为有效成分的药物组合物中 的应用。
20. 5-[4-(6-曱氧基-l-甲基-lH-苯并咪唑-2-基曱氧基)千基]噻唑 烷-2,4-二酮或其药理上可接受的盐和FBPase抑制剂在制备含有将5-[4-(6-曱氧基-l-曱基-lH-苯并咪唑-2-基曱氧基)苄基]噻唑烷-2，4-二酮 及其药理上可接受的盐和FBPase抑制剂同时或确定间隔时间分别给 药的药物组合物中的应用。
21. 2-氨基-5-异丁基-4-(2-[5-(N,:Nr-双((S)-l-乙氧基羰基)乙基)膦酰氨基]呋喃基}噻唑或其药理上可接受的盐在制备权利要求19或20 的药物组合物中的应用，其中FBPase抑制剂是2-氨基-5-异丁基-4-(2-[5-(N,N，-双((S)-l-乙氧基羰基)乙基)膦酰氨基]呋喃基〉噻唑或其药 理上可接受的盐。
22. 糖尿病的治疗方法，其特征在于通过将5-[4-(6-曱氧基-1-曱基-lH-苯并咪唑-2-基曱氧基)千基]噻唑烷-2,4-二酮或其药理上可接 受的盐和FBPase抑制剂组合给药，改善胰卩细胞功能，同时治疗糖 尿病。
全文摘要
本发明提供糖尿病的治疗方法，该治疗方法对糖尿病病人具有优异的降血糖效能、且对胰β细胞功能障碍具有改善作用。本发明的药物组合物包含FBPase抑制剂和胰岛素增敏剂5-[4-(6-甲氧基-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲氧基)苄基]噻唑烷-2，4-二酮或其药理上可接受的盐。
文档编号A61P3/10GK101115483SQ20058004797
公开日2008年1月30日 申请日期2005年12月14日 优先权日2004年12月15日
发明者吉田大志, 奥野晃 申请人:第一三共株式会社