6’位上具有羧基的吲哚并吗啡喃衍生物的制作方法

专利名称：：6’位上具有羧基的吲哚并吗啡喃衍生物的制作方法
技术领域：
：本发明涉及可用作恶心、作呕和/或呕吐，特别是由具有阿片类受体(例如阿片类p受体)激动作用的化合物所诱发的作呕和/或呕吐的治疗和/或预防药的吲咮并吗啡喃衍生物。
背景技术：
：吗啡等阿片类|Ll受体激动剂对于癌症疼痛患者来说可作为非常有效的镇痛剂使用，但是作为副作用，诱发强烈的恶心、作呕、呕吐、尿潴留、瘙痒等。有各种止吐药在临床中应用，但均不能说显示充分的效果，为了改善患者的QOL,人们希望有优异的副作用减轻药物。专利文献1~3中记载了与本发明化合物类似的化合物对于阿片类p激动剂所诱发的恶心、呕吐的治疗或预防有效，但并未具体记栽本发明化合物。专利文献1:国际专利申请公开WO2004/007503号小册子专利文献2:国际专利申请公开W095/31463号小册子专利文献3:国际专利申请公开WO94/07896号小册子
发明内容发明所要解决的课题本发明提供可用作与阿片类受体有关的作呕和/或呕吐的治疗和/或预防药的吲咪并吗啡喃衍生物。解决课题的方法本发明提供(1)式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐或它们的溶剂合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>(式中，W为氢或-CHRARB，其中RA是低级烷氧基羰基氧基、环烷氧基羰基氧基、酰氧基或下式所示基团，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>式中，ie为氢或可具有取代基的低级烷基，RB为氢或曱基)。(2)上述(l)的化合物或其药学上可接受的盐或它们的溶剂合物，其中W为氢。(3)药物组合物，其特征在于含有上述(l)的化合物或其药学上可接受的盐或它们的溶剂合物。(4)阿片类受体拮抗剂，其特征在于含有上述(l)的化合物或其药学上可接受的盐或它们的溶剂合物。(5)上述(3)的药物组合物，其中，上述(2)的化合物或其药学上可接受的盐或它们的溶剂合物是药物活性成分。(6)上述(3)的药物组合物，其是作呕和/或呕吐的治疗和/或预防药。(7)上述(3)的药物组合物，其是由具有阿片类受体激动作用的化合物所诱发的副作用的减轻和/或预防药。(8)上述(7)的治疗和/或预防药，其中副作用是作呕和/或呕吐。(9)上迷(7)或(8)的治疗和/或预防药，其中具有阿片类受体激动作用的化合物是吗啡、羟考酮、它们的药学上可接受的盐或它们的溶剂合物。(10)上述(1)或(2)的化合物或其药学上可接受的盐或它们的溶剂合物在制备具有阿片类受体拮抗作用的药物中的应用。(11)上述(1)或(2)的化合物或其药学上可接受的盐或它们的溶剂合物在制备用于作呕和/或呕吐的治疗和/或预防的药物中的应用。(12)上述(1)或(2)的化合物或其药学上可接受的盐或它们的溶剂合物在制备用于减轻和/或预防由具有阿片类受体激动作用的化合物所诱发的副作用的药物中的应用。(13)抑制阿片类受体的方法，其特征在于给予上述(1)或(2)的化合物或其药学上可接受的盐或它们的溶剂合物。(14)作呕和/或呕吐的治疗和/或预防方法，其特征在于给予上述(1)或(2)的化合物或其药学上可接受的盐或它们的溶剂合物。(15)减轻和/或预防由具有阿片类受体激动作用的化合物所诱发的副作用的方法，其特征在于给予上述(1)或(2)的化合物或其药学上可接受的盐或它们的溶剂合物。(16)镇痛药，其是将具有阿片类受体激动作用的化合物、和用于减轻和/或预防由给予该化合物所诱发的副作用的有效量的上述(1)或(2)的化合物或其药学上可接受的盐或它们的溶剂合物组合而成。(17)镇痛药，其是将具有阿片类受体激动作用的化合物、和用于治疗和/或预防由给予该化合物所诱发的作呕和/或呕吐的有效量的上述(1)或(2)的化合物或其药学上可接受的盐或它们的溶剂合物组合而成。发明效果本发明的化合物(I)对作呕和/或呕吐，特别是由具有阿片类受体(例如阿片类p受体)激动作用的化合物所-漆发的作呕和/或呕吐具有治疗和/或预防作用，可用作要给予具有阿片类受体激动作用的化合物或正在给予中的患者的副作用减轻药。实施发明的最佳方式本说明书中，"卤素"包含氟、氯、溴和碘。"低级烷基"包含碳原子数1~10、优选碳原子数1~6、进一步优选碳原子数1~3的直链或支链状烷基，例如有曱基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、己基、异己基、正庚基、异庚基、正辛基、异辛基、正壬基和正癸基等。优选曱基或乙基。"可具有取代基的低级烷基"的取代基有囟素、低级烷氧基、酰基或酰氧基等。"低级烷氧基"、"低级烷氧基羰基氧基"、"芳基低级烷基"、"三低级烷基曱硅烷基"、"低级烷基二芳基曱硅烷基"、"三芳基低级烷基曱硅烷基"、"低级烷氧基低级烷基"、"低级烷氧基低级烷氧基低级烷基"、"低级烷硫基低级烷基"、"芳基低级烷基氧基低级烷基"、"低级烷基磺酰基"的低级烷基部分与上述"低级烷基"同样。"环烷氧基羰基氧基"的环烷部分包含碳原子数3~8的脂环式碳环，包含环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、环庚烷和环辛烷。"芳基"包含苯基、萘基、蒽基和菲基等，特别优选苯基。"芳基羰基"、"芳基低级烷基"、"低级烷基二芳基甲硅烷基"、"三芳基低级烷基曱硅烷基"、"芳基低级烷基氧基低级烷基"、"芳基磺酰基"的芳基部分与上述"芳基"相同。"酰基"包含(l)碳原子数110、进一步优选碳原子数1~6、最优选碳原子数1~4的直链或支链烷基羰基或烯基羰基，(2)碳原子数49、优选碳原子数47的环烷基羰基和(3)碳原子数7~11的芳基羰基。此处"烷基羰基"的烷基部分与上述"低级烷基"相同。"烯基羰基"的烯基部分包含在任意的位置上具有1个以上双键的碳原子数2~10、优选碳原子数2~8、进一步优选碳原子数3~6的直链或支链的烯基。具体包含乙烯基、烯丙基、丙烯基、异丙烯基、丁烯基、异丁烯基、异戊烯基(prenyl)、丁二烯基、戊烯基、异戊烯基(isopentenyl)、戊二烯基、己烯基、异己烯基、己二烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯基和癸烯基等。"环烷基羰基"的环烷基部分是碳原子数310、优选碳原子数38、更优选碳原子数4~8的碳环基，例如包含环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基和环癸基等。"酰基，，的具体例子有曱酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、新戊酰基、己酰基、丙烯酰基、丙炔酰基、曱基丙烯酰基、巴豆酰基、环丙基羰基、环己基羰基、环辛基羰基和苯曱酰基等。"酰氧基"的酰基部分与上述"酰基"相同。本说明书中，"溶剂合物"例如包含与有机溶剂的溶剂合物、水合物等。形成水合物时，可以与任意数量的水分子配位。化合物(I)包含药学上可接受的盐。例如有与碱金属(锂、钠或钾等)、碱土金属(镁或钙等)、铵、有机碱以及氨基酸的盐，或者与无机酸(盐酸、硫酸、硝酸、氢溴酸、磷酸或氢碘酸等)、以及有机酸(乙酸、柠檬酸、乳酸、酒石酸、草酸、马来酸、富马酸、扁桃酸、戊二酸、苹果酸、苯甲酸、邻苯二曱酸、苯磺酸、对曱苯磺酸、曱磺酸或乙磺酸等)的盐。特别优选盐酸、磷酸、酒石酸或曱磺酸等。这些盐可按照通常进行的方法形成。化合物(I)并不限于特定的异构体，包含所有可能的异构体或外消旋体。本发明的化合物(I)可按照下述方法制备。(式中，Re为氬或低级烷基，Rd为羟基的保护基团，Z为羟基或卣素，其它符号与前述相同)。首先，在适当的溶剂(例如曱醇、乙醇、异丙醇、二曱基曱酰胺、二曱基亚砜、乙酸、丙酸或它们的混合物等)中，在酸(例如盐酸、硫酸、磷酸、曱磺酸、对曱苯磺酸、乙酸、多磷酸等)存在下，在约o。C200。C、优选约20。C15(TC附近，使公知的纳曲酮(VII)和间肼基苯甲酸低级烷基酯(VI)反应约5分钟约24小时、优选约1小时约5小时左右，得到化合物(V)。所得化合物(V)的Re为低级烷基时，通过水解获得化合物(I-1)。水解可在适当的溶剂(二嗨烷、四氢呋喃、曱醇、乙醇、水或它们的混合物等)中，在碱(氬氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化钡、碳酸钾、碳酸钠等)存在下，在约0。C200。C、优选约30。C约IO(TC附近反应约5分钟约24小时，优选约1小时约5小时左右。接着，将所得的化合物(I-1)的羟基进行保护，得到化合物(IV)。对羟基的保护基团没有特别限定，例如可以是低级烷基(曱基、叔丁基等)、芳基低级烷基(三苯基曱基、苄基等)、三低级烷基曱硅烷基(三曱基曱硅烷基、叔丁基二曱基曱硅烷基、三乙基曱硅烷基、三异丙基曱硅烷基等)、低级烷基二芳基曱硅烷基(叔丁基二苯基曱硅烷基等)、三芳基低级烷基曱硅烷基(三千基曱硅烷基等)、低级烷氧基低级烷基(曱氧基曱基、1-乙氧基乙基、l-曱基-l-曱氧基乙基等)、低级烷氧基低级烷氧基低级烷基(曱氧基乙氧基曱基等)、低级烷硫基低级烷基(曱硫基曱基等)、可被低级烷基或低级烷氧基等取代的四氬吡喃基(四氢吡喃-2-基、4-甲氧基四氬吡喃-4-基等)、四氢硫代吡喃基(四氢硫代吡喃-2-基等)、四氢呋喃基(四氢呋喃-2-基等)、四氢硫代呋喃基(四氢硫代呋喃-2-基等)、芳基低级烷基氧基低级烷基(千氧基曱基等)、低级烷基磺酰基(曱磺酰基、乙磺酰基等)、酰基(乙酰基等)、或者可被低级烷基或低级烷氧基等取代的芳基磺酰基(对曱苯磺酰基等)。保护基的导入反应可按照常规方法进行。例如，使用叔丁基二曱基曱硅烷基作为保护基团时，使用二曱基曱酰胺、乙腈、四氢呋喃、二曱基曱酰胺、二氯曱烷、氯仿、曱苯或它们的混合物等作为溶剂，在咪唑、三乙胺、2,6-二曱基吡啶等存在下，与叔丁基二曱基曱硅烷基氯、叔丁基二甲基甲硅烷基三氟曱磺酸酯等反应，即可得到化合物(IV)。反应在约-80。C10(TC、优选约-20。O约25'C附近反应约5分钟约24小时、优选约1小时约10小时左右。向所得化合物(IV)中导入可在生物体内水解的CHRARB基团。本反应例如可如下获得目标化合物在适当的溶剂(二曱基甲酰胺、二曱基亚砜、乙腈、四氲呋喃、二氯曱烷、二乙醚、丙酮等)中，在碱(吡啶、三乙胺、二异丙基乙胺等有机碱，氢氧化钠、叔丁醇钾、碳酸钾、碳酸氢钾或碳酸氢钠等无机碱)存在或不存在下，使化合物(IV)与卤代烷基(III)在约-8(TC10(rC、优选-20。C6(TC下反应约5分钟~约24小时、优选约30分钟约3小时左右。化合物(iv)与化合物(ni)可在酸(盐酸、硫酸、曱磺酸)存在下，通过脱水缩合进行酯化。最后，将化合物(n)的羟基保护基团进行脱保护，得到化合物(r)。脱保护反应可根据保护基团，采用公知的方法进行。例如保护基团使用叔丁基二甲基曱硅烷基时，可使用四氢呋喃、曱醇、乙醇、乙酸、水等作为溶剂，用氟化阴离子(四丁基氟化铵、氢氟酸、氢氟酸-吡啶、氟化钾等)处理，或者用乙酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、三氟乙酸、三氟曱磺酸等有机酸或盐酸等无机酸进行处理。反应在约-80°C~100°C、优选约(TC约40。C附近进行约5分钟约24小时、优选约30分钟约io小时左右，即可得到目标化合物(r)。本发明的化合物对于急性消化不良、急性酒精中毒、食物中毒、感冒、胃溃疡、十二指肠溃疡、胃癌、肠梗阻、阑尾炎、腹膜炎、胆结石、肝炎、肝脏炎症、脑炎、脑膜炎、脑压增高、头部外伤、晕车、妊娠呕吐、化学疗法的副作用、放射线疗法的副作用、抗癌药等的副作用、消化道压迫狭窄或手术后肠粘连等原因引起的消化道通过障碍、脑瘤.脑出血.脑膜炎，脑放射线照射等引起的脑压升高等原因引起的作呕、呕吐的治疗和/或预防有效，特别是对于由摄取具有阿片类受体(例如阿片类受体)激动作用的化合物所诱发的恶心、作呕和/或呕吐有效。"具有阿片类受体激动作用的化合物"具体有吗啡、羟考酮、芬太尼、美沙酮、可待因、二氢可待因、氢吗啡酮、左啡诺、哌替啶、丙氧芬、右丙氧芬、曲马多、它们的药学上可接受的盐或它们的溶剂合物，特别是对于吗啡、羟考酮、它们的药学上可接受的盐或它们的溶剂合物，本发明的化合物特别有效。本发明的化合物显示强烈的阿片类5受体拮抗作用。另外，由后述的试验例可知，本发明化合物的脑移行性低，因此几乎不会抑制对伴随有疼痛的疾病(例如癌症性疼痛(骨转移、神经压迫、颅内高压、软组织浸润或肌肉萎缩引起的疼痛，内脏、肌肉.筋膜、腰或肩关节周围的疼痛、术后的慢性疼痛)、AIDS等)的患者给予的具有阿片类受体激动作用的化合物的镇痛作用，而对由受体激动剂所诱发的副作用则显示高的减轻效果。并且还具有高受体选择性、高口服吸收性、低毒性、在人血浆中高稳定性、高生物有效性等特征，作为药物非常有效。在为了减轻由具有阿片类受体激动作用的化合物所谦发的副作用而给予本发明的化合物时，本发明化合物的给予可以在具有阿片类受体激动作用的化合物给予前、给予后或同时给予。对这两种药物的给予间隔没有特别限定。例如，将本发明的化合物在给予具有阿片类受体激动作用的化合物之后给予时，只要在刚给予阿片类受体激动剂之后约3天以内、优选刚给予之后约1天以内，就可更有效发挥作用。另外，在给予阿片类受体激动剂之前给予本发明的化合物时，只要在临给予阿片类受体激动剂之前~约l天前、优选临给予之前约12小时之前，就可更有效发挥作用。本发明的化合物作为作呕和/或呕吐治疗药和/或预防药给予时，也可以与其它作呕和/或呕吐治疗药和/或预防药联合使用。例如可以与盐酸昂丹司琼、肾上腺皮质类固醇(曱泼尼龙、泼尼松龙、地塞米松等)、丙氯拉嗪、氟哌啶醇、替米哌隆、奋乃静、甲氧氯普胺、多潘立酮、东^菪碱、盐酸氯丙n秦、氟哌利多联合使用。还可以将本发明的化合物以与具有阿片类受体激动作用的化合物组合而成的混合剂、与其它作呕和/或呕吐治疗药和/或预防药组合而成的混合剂的形式给予。将本发明的化合物给予人时，可以以散剂、颗粒剂、片剂、胶嚢剂、丸剂、液体制剂等口服形式，或者注射剂、栓剂、经皮吸收剂、吸入剂等非口服形式给药。可以根据需要，在本化合物的有效量中混合与其剂型相适应的赋形剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、润滑剂等药用添加剂，制成药物制剂。本发明的化合物还可以制成混合了具有阿片类受体激动作用的化合物和/或其它作呕和/或呕吐治疗药和/或预防药、以及根据需要的各种药用添加剂的合剂。给药量根据疾病的状态、给药途径、患者的年龄或体重而不同，对成人口服给药时，通常为1吗~10g/天，优选0.01200mg/天，非口服给药时，通常为0.1昭~1g/天，优选0.12g/天。以下给出实施例和试验例，进一步详细说明本发明，但本发明并不受此限定。实施例117-环丙基曱基-6,7-二脱氢-4>1-环氧基-3,1邻-二羟基-6，-羧基-6,7-2',3'-吲哚并吗啡喃<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>(第一步骤)17-环丙基曱基-6,7-二脱氢-4,501-环氧基-3,14卩-二羟基-6，-乙氧基羰基-6，7-2，,3，-叼l哚并吗啡喃将500mg(1.32mmol)^知的纳曲酮盐酸盐和221mg(1.46mmol)间肼基苯曱酸悬浮于3ml乙醇中，在50。C下加热搅拌。用10分钟时间向其中緩慢滴加0.86ml(13.2mmol)曱磺酸的2ml乙醇溶液。滴加结束后，在回流下持续搅拌2小时。冷却至室温，然后向反应液中加入饱和碳酸氬钠水溶液和乙酸乙酯，分离有机层，用水和饱和食盐水依次洗涤。用硫酸钠干燥有机层，然后馏去溶剂。将残余物通过硅胶柱层析(氯仿:甲醇=99:1)纯化，得到379mg(59%)为淡黄色固体的标题化合物。固R(300MHz、CDCI)350.14-0.18(m,2H),0.55-0.59(m,2H),0.89(m,1H),1.41(t,3H，J=6.9Hz),l.75(d,1H,J=11.4Hz),2,20-2.91(m,8H)'3.10(d,1H,J=18.6Hz),3.38(d,1H，J=6.3Hz),4.38(q,2H，J-6.9Hz),5.5(brs,1H〉，5.69(s,1H),6.46(d,1H，J=8.1Hz),6.55(d,1H,J=8.1Hz),7.34(d,J=8.4Hz),7.67(d,J=8.4Hz)'7.92(s,1H),8.36(s,1H).(第二步骤)17-环丙基甲基-6,7-二脱氢-4，501-环氧基-3,14^二羟基-6，-羧基-6,7-2，,3，-p引咮并吗啡喃向654mg(1.20mmol)笫一步骤中得到的化合物的2.4ml曱醇溶液中加入2.4ml2mol/L氢氧化钠水溶液，回流下搅拌1小时。将反应液冷却至室温，然后用曱醇稀释，用稀盐酸调节至pH6.0。滤取析出的晶体，用水洗涤、干燥，得到534mg(97%)为无色晶体的标题化合物。隨(300MHz,d6-DMSO)50.14-0.18(m,2H),0.48-0.54(m,2H),O.卯(m,1H),1.59(d,1H,J=11.7Hz),2.09-2.82(m,8H),3.07(d,1H,J=18.6Hz),5.55(s,1H),6.49(d,1H,J=7.8Hz),6.52(d,1H,J=7.8Hz),7.42(d,J=8.4Hz),7.55(dd,J=1,5,8.4Hz)，7.97(d,J=1.5Hz,1H),8.98(brs,1H),11.54(s,1H).(笫一步骤)3-叔丁基二曱基曱硅烷氧基-17-环丙基曱基-6,7-二脱氢-4,5a-环氧基-l邻-幾基-6，-羧基-6,7-2，,3，-吲哚并吗啡喃向459mg(1mmol)实施例1中所得的化合物(I-1)的5ml二甲基曱酰胺溶液中加入332mg(2.2mmol)^又丁基二曱基曱硅烷基氯和170mg(2.5mmol)咪哇，在室温下搅拌过夜。将反应液注入到水水-饱和碳酸氬钠水溶液中，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，然后减压浓缩。所得油状物3-叔丁基二曱基曱硅烷氧基-17-环丙基曱基-6,7-二脱氢-4,501-环氧基-1邻-羟基-6'-叔丁基二曱基曱硅烷氧基羰基-6，7-2',3'-吲哚并吗啡喃不经纯化用于随后的反应中。向上迷油状物的2ml四氢呋喃和2ml水的混合溶液中加入6ml乙酸，在室温下搅拌1.5小时。将反应液注入到水水-2M碳酸钠水溶液中，调节至pH=6~7，用乙酸乙酯萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，然后减压浓缩。将残余物通过硅胶层析(氯仿/曱醇-10/1—8/1—/6/1)纯化，得到405mg为无色晶体的标题化合物(收率71%)。'HNMR(DMSO-d,Sppm):0.07(s,3H),0.02(s,3H),0.11-0.21(m,2H),0.45-06.57(m,2H〉，0.84(s,9H),0.88(m,1H),1.58(d,J=11.4Hz,1H),2.03-2.88(m,9H),3,10(d,J=18.6Hz,1H),4.75(brs,1H),5.60(s,1H),6.52(d,J=8.1Hz,1H),6.56(d，J=8.1Hz,1H)，7.41(d,J=8.4Hz,1H)，7.53(d,J=8.4Hz,1H),7.96(d,J-0.6Hz'1H),11.63(brs,1H)(第二步骤)3-叔丁基二甲基曱硅烷氧基-17-环丙基甲基-6,7-二脱氢-4,5a-环氧基-l邻-羟基-6，-l"-(异丙氧基羰基氧基)乙氧基羰基-6,7-2，,3，-吲哚并吗啡喃在水冷却下，向120mg(0.210mmol)第一步骤中所得化合物的2ml二甲基甲酰胺溶液中加入44mg(0.325mmol)碳酸钟和108mg(0.42mmol)l-(异丙氧基羰基氧基)乙基碘，在该温度下搅拌1小时。将反应液注入到水水中，用乙酸乙酯萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，然后减压浓缩。将残余物通过硅胶层析(氯仿/甲醇-100/1—50/1—30/1—20/1)纯化，得到118mg为浅橙色泡沫的标题化合物(收率80%)。'H随(CDC1,5pptn):0.02(d'J=4.5Hz,3H),0.02(d,J=3,0Hz,3H),0.13-30.25(m,2H),0.53-0.65(m,2H),0.88(d,J=2.7Hz,9H),0.95(m,1H),1.29(d,J=6.3Hz,6H),1.66(d,J-5.1Hz,3H),1.79(d,J=12.6Hz,1H),2.22-2.97(m,8H),3.15(d,J=18,9Hz'1H),3,39(brs,1H〉，4.90(m,1H),5.62(s,1H),6.54(dd,J=2.1,8.1Hz,1H),6.58(dd,J=2.1,8.1Hz,1H),7.07(m,1H),7.37(t,J=8.1Hz,1H),7.68(m，1H),8.02(s,1H),8.36(d,J=4.8Hz,1H〉(第三步骤)17-环丙基甲基-6,7-二脱氢-4,501-环氧基-14|3-羟基-6，-1"-(异丙氧基tt氧基)乙氧基絲-6,7-2，,3，-口引哚并吗啡喃向118mg(0.168mmol)3-叔丁基二曱基曱硅烷氧基-17-环丙基曱基-6，7-二脱氢-4,5a-环氧基-l邻-羟基-6，-l"-(异丙氧基羰基氧基)乙氧基羰基-6,7-2，,3，-吲哚并吗啡喃的1.5ml四氢呋喃溶液中加入252pl(0.252mmol)1M氟化四丁基铵/四氬呋喃溶液，在室温下搅拌1小时。将反应液注入到水水-饱和碳酸氬钠水溶液中，用乙酸乙酯萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涂有机层，用无水硫酸钠干燥，然后减压浓缩。将残余物通过硅胶层析(氯仿/甲醇=100/1—50/1—30/1—20/1)纯化，通过己烷/乙酸乙酯结晶，得到67mg为无色晶体的标题化合物(收率68%)。NMR(CDC1,3ppm):0.10-0.22(m,2H),0.50-0.64(m,2H),0.88(m,1H),1.330(d,J=6.3Hz,6H),1.67(d,J=5.4Hz,3H),1.76(d,J=11.4Hz,1H),2.20-2.92(m,8H),3.13(d,J=19.2Hz,1H),3.37(d,J=5.1Hz,1H),4.91(m,1H),5.30(brs,1H),5.67(s,1H),6.53(d,J-8.1Hz,1H),6.61(d,J=8.1Hz,1H),7.05(m,1H),7.24(m,1H)，7.59(m,1H),7.84(brs,1H)，8.43(brs,1H)同样操作合成其它化合物(I)。以下表示结构式和物理常数。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>'HNMR(CDC1,Sppm):0.15-0.2(m,2H),0.55-0.6(m,2H),0.85-0.95(m,1H),31.21(s,9H),1.81(d,J=13.5Hz,1H),2.2-2.95(m,8H),3.16(d,J=18,3Hz,1H),3.35-3.45(m，1H),4.9-5.1(brs,1H),5.70(s,m),5.99-6.03(ABq,J=5.4Hz,2H),6.57(d,J=8.3Hz,1H〉，6.64(d,J=8.3Hz,1H),7.41(d,J=8.6Hz,1H〉，7.73(d,J=8.6Hz,1H),8.07(s,1H),8.47(brs,1H).I一3'HNMR(d-DMSO,Sppm〉0.1-0.2(m,2H〉,0.45-0.6(m,2H〉，0.85-0.95(m,1H〉,1.60(d,J-12.2-Hz,1H),2.1-2.85(m,11H),3>07(d,J"18.7Hz，IH),3.25-3.35(m,IH),4.78(brs,IH),5.20(s,2H),5.57(s,IH),6.51(s,2H),7-48(d'J=8.3Hz,IH),7.59(d,J=8.3Hz,IH),8.01(s,IH),8.97(s,IH),11.62(s,IH).!HNMR(d-DMSO,Sppm):(U-0.2(m,2H),0.45-0.6(m,2H),0,8-1.0(m,4H),61.5-1.65(m,3H),2.1-2.85(m,10H),3.07(d,J=17.6Hz,IH),3.25-3.4(m,IH),4.78(brs,IH),5.57(s,IH),5.95(s'2H),6.51(s,2H),7.49(d,J=8.0Hz'IH),7.55(d,J-8.0Hz,IH),8.01(s,IH)，8.97(s，IH),11,67(s:IH).1-6'HNMR(CDCl,5ppm):0.15-0.2(m,2H),0.55-0.6(m，2H),0.85-0.95(m,IH),31.25-1.35(m,3H),1.67(d,J=5.4Hz,3H),1.75(d,J=10.5Hz,IH),2.2-2.9(m,8H),3.13(d,J=18.6Hz,IH),3.35-3.45(m,IH),4.23(q,J=7.0Hz,2H),5.1-5.3(brs,IH),5.68(s,IH),6.52(d,J=8,1Hz,IH),6.60(d,J=8.1Hz,IH),7.06(q,J=5.3Hz,IH),7.22,7.23(twod,J=8.3Hz,IH),7.56,7.60(twod,J-8.4Hz,IH),7.82(s,IH)，8.43(brs,IH).'HNMR(d-DMSO,Sppm):0.1-0.2(m,2H),0.45-0.6(m,2H〉，0.85-0.95(tn,IH)6,1.15(s,9H),1.57(d,J=5.4Hz),1.55-1.65(m,IH),2.1—2.85(m,8H),3.08(d,J=18.0Hz,IH),3.25-3.35(m,IH),4.77(brs,IH),5.57(s,IH),6.51(s,2H),6.96(q,J=5.2Hz,IH),7.47(d,J=8.3Hz,IH),7.56(d,J=8.3Hz,1H〉，7.99(s,IH),8.98(s,1H〉，11.65(s,IH).I一8'HNMR(CDCl,5ppm):0.15-0.2(m，2H〉，0.55-0,6(m,2H〉，0.85-0.95(m,IH),31.63(d,J=5.4Hz,3H),1.77(d,J=11.4Hz,1H〉，2,10,2.11(twos,3U),2.2_2.9(m,8H),3.13(d,J=18.6Hz,IH),3.35-3.45(m,IH),5.0.-5.3(brs,IH),5.68(s,1H),6.53(d,J=8.1Hz,IH),6.60(d,J=8.1Hz,IH),7.1-7.2(m,IH),7.31(d,J=9.0Hz,IH),7.62,7.65(twod,J=8.0Hz，IH),7.93(s,1H),8.47(brs,IH).I一9'HNMR(CDCl，5ppm):0.15-0.2(m,2H),0.55-0.6(m,2H),0.85-0.95(m,1H),31.15-1.25(m,6H),1.62(d,J=5.4Hz,3H),1.78(d,J=11.7Hz,1H),2,2-2.9(m,9H),3.14(d,J=18.3Hz,1H),3.35-3.4(m,1H),5.0-5.2(brs,1H),5.67(s,1H),6.5-6.6(m,1H),6.62(d,J=7.8Hz,1H),7,1-7.2(m,1H),7.25,7.31(twod,J=7.8Hz,1H)'7.56,7.51(twod,J=8.4Hz,1H),7.89,7.92(twos,1H),8.40,8.45(twobrs,1H),I一IO'H,R(CDC1,5ppm):0.15-0.2(m'2H),0.55-0.6(m,2H),0.85-0.95(m,1H),31.15-2.0(m,10H),1.66(d,J=5.7Hz,3H),2.2-2.9(m,9H),3.14(d,J=18.3Hz,1H),3.35-3.4(m,1H),4.6-4.7(m,1H),4.9-5.3(brs,1H),5.67(s,1H),6.5-6.6(m,1H),6.63(d,J=8.1Hz,1H),7.0-7.1(m,1H),7.28,7.31(twod,J=9IIz,111),7.60,7.66(twod,J=8.7Hz,1H),7.91,7.92(twos,1H),8.35,8.39(twobrs,1H)试验例1对吗啡诱发的作呕、呕吐的影响1)受试物质使用了上述化合物(I-l)。2)试验方法在摄食约30分钟之后，将白鼬转移到观察笼中，给予受试物质。受试物质溶解于含有5%N,N-二曱基乙酰胺、5%N-曱基葡糖胺的15%Solutol(注册商标)HS15中，以5mg/kg给予。给予受试液30分钟之后，以1ml/kg的量皮下给予0.6mg/kg吗啡，在给予吗啡后30分钟之内，肉眼只见察作呕、呕吐症状。对作呕(腹部有节律的收缩运动)、呕吐(排泄呕吐物的呕吐行为或者其类似行为)以及作呕与呕吐的合计，分别统计其出现次数、潜伏时间(从给予吗啡至呕吐症状初次出现的时间)和持续时间O人初次呕吐至最终呕吐的时间)。未出现呕吐的例子的潜伏时间为观察结束时的最大值30分钟，为便于统计，将出现呕吐但持续时间低于1分钟的例子记作1分钟。结果如表l所示。[表l]给予量症状个体数(症状个体粉例数)潜伏时间(分钟)持续时间(分钟)出现次数作呕对照》>-3/33±19±247±131-10.050/630±00±00±00.50/630±00±00±0&0/630±00±00±0呕吐对照')一3/34±17±34±21-10.050/630±00±00±00.50/630±00±00±050/630±00±00±0作呕+呕吐对照"—3/33±19±251±141-10.050/630±00±00±00.50/630±00±00±050/630±00±00±0各值以平均值±标准误差表示。a):含有lS。/oN,N-二曱基乙酰胺、5%1^-曱基葡糖胺的15。/。Solutol(注册商标)HS15、0.25ml/kg由以上结果可知，化合物(I)对于由给予吗啡所诱发的作呕、呕吐显示拮抗作用。试验例2脑移行性试验1)受试化合物使用了化合物(I-1)的甲磺酸盐。2)使用动物Crj:CD(SD)IGS系雄性大鼠7周龄3)给予测试液向1mg受试化合物中加入600plN,N-二曱基乙酰胺(DMAA),使其溶解，然后加入1.4ml丙二醇(PG),充分搅拌。4)釆集试样血液和脑*5)试验方法以0.5mg/ml/kg对未断食的大鼠(11=2)静脉内给予受试化合物，给予30分钟后由颈静脉采血。测定脑和血浆中未变化物的浓度，计算Kp值。需要说明的是，大鼠在试验前三天时，将采血用软管插入右颈静脉内，正常饲养。6)试样处理方法血液进行离心分离(3000rpm、10分钟、4'C),然后将分离的全部血浆装入试管中，脑是以25%匀浆的形式，通过LC/MS/MS法定量。7)结果由所得的浓度求出Kp值，为0.03。由此可知，本发明的化合物难以通过血脑屏障，不会抑制阿片类受体激动剂的镇痛作用，可以减轻作为副作用的作呕、呕吐。试验例3与阿片类受体的结合测定方法1)结合测定用膜标品的制备将保存在-80'C的大鼠大脑(Slc:SD)用于试验。向进行了重量测定的大脑中加入水冷却的20倍量的10mMTris-HCl緩冲液(pH7.0),用匕只卜；r口/(NlTI國ON)进行匀浆(25000rpm、30秒)，以36600xg离心沉淀20分钟。向所得颗粒中加入15ml相同的緩冲液，同样进4亍匕7卜3口》处理，然后离心沉淀。该洗涤操作实施两次。离心沉淀后，向所得颗粒中加入15ml50mMTris-HCl緩冲液(pH7.4),进行匕7卜；r口》处理，再悬浮于最终10倍量的该緩沖液中，将其作为粗膜组分(LifeSci.48，111-116，1991)。将制备的膜标本在-80。C冷冻保存，在试验时迅速融解，进行与上述相同的离心和匕义卜3口》处理，然后用50mMTris-HCl緩冲液(pH7.4)稀释至约900jug/ml,用于试验。膜标本的蛋白浓度测定使用MicroBCA蛋白测定试剂盒(PIERCE)。2)5受体结合测定实施方法以及数据分析向分段稀释10倍的10^受试化合物中加入10[il最终浓度为3nM的卩H]-DADLE(5l.5Ci/mmol:PerkinElmer)作为配体。将添加有100mM氯化胆石咸、3mMMnCl2和100nMDAMGO的480[il大鼠大脑膜组分装入试管中，在25。C下温育2小时。温育后，在预先用0.5%聚乙烯亚胺处理的WhatmanGF/C滤器上进行吸滤，用水冷却的2.5ml10mMTris-HCl緩沖液(pH7.4)洗涤四次。洗涤后，将滤器转移至液体闪烁计数器用的微管形瓶中，加入5ml闪烁剂(CleasolI),静置过夜，然后用液体闪烁计数器Tri-Carb2200CA(PACKARD)测定3分钟的放射活性。测定用于数据分析的总结合(TB)时使用DMSO,测定非特异性结合(NB)时使用20pM左洛啡烷，受试化合物的Ki值使用预先通过斯卡查德图分析求出的配体的KD值(2.93nM)计算。结果如表2所示。[表2]<table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>制剂例1制备含有以下成分的颗粒剂。成分式(I)所示的化合物10mg乳糖700mg玉米淀4分274mgHECrL_16mg1000mg将式(I)所示的化合物和乳糖过60目的筛。将玉米淀粉过120目的筛。将它们用V型混合机混合。向混合粉末中添加HPC-L(低粘度羟丙纤维素)水溶液，进行混炼、制粒(挤出制粒、孔径0.5~1mm)、干燥步骤。将所得干燥颗粒用振动筛(12/60目)过筛，得到颗粒剂。制剂例2制备含有以下成分的胶嚢填充用颗粒剂。成分式(I)所示的化合物15mg乳糖90mg玉米淀4分42mgHPC-L_ling150mg将式(I)所示的化合物、乳糖过60目的筛。将玉米淀粉过120目的筛。将它们混合，向混^盼末中添加HPC-L溶液，进行混炼、制粒、干燥。将所得干燥颗粒进行整粒，然后将150mg填充到4号硬明胶j交嚢中。制剂例3制备含有以下成分的片剂。成分式(I)所示的化合物10mg乳糖90mg孩t晶纤维素30mgCMC-Na15mg硬脂酸镁_150mg将式(I)所示的化合物、乳糖、微晶纤维素、CMC-Na(羧曱基纤维素钠盐)过60目的筛，混合。向混合粉末中混合硬脂酸镁，得到制片用混合粉末。将该混^#末直接压片，得到150mg的片剂。制剂例4将以下成分加温混合，然后灭菌，制成注射剂。成分式(I)所示的化合物3mg非离子表面活性剂15mg注射用纯净水1ml产业实用性本发明的化合物可用作作呕和/或呕吐的治疗和/或预防药，以及阿片类受体激动剂的副作用的减轻和/或预防药。权利要求1.式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐或它们的溶剂合物式中，R1为氢或-CHRARB，其中RA是低级烷氧基羰基氧基、环烷氧基羰基氧基、酰氧基或下式所示基团，式中R2为氢或可具有取代基的低级烷基；RB为氢或甲基。2.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐或它们的溶剂合物，其中W为氢。3.药物组合物，其特征在于含有权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐或它们的溶剂合物。4.阿片类受体拮抗剂，其特征在于含有权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐或它们的溶剂合物。5.权利要求3的药物组合物，其中，权利要求2的化合物或其药学上可接受的盐或它们的溶剂合物是药物活性成分。6.权利要求3的药物组合物，其是作呕和/或呕吐的治疗和/或预防药。7.权利要求3的药物组合物，其是由具有阿片类受体激动作用的化合物所请发的副作用的减轻和/或预防药。8.权利要求7的治疗和/或预防药，其中副作用是作呕和/或呕吐。9.权利要求7或8的治疗和/或预防药，其中具有阿片类受体激动作用的化合物是吗啡、羟考酮、它们的药学上可接受的盐或它们的溶剂合物。10.权利要求1或2的化合物或其药学上可接受的盐或它们的溶剂合物在制备具有阿片类受体拮抗作用的药物中的应用。11.权利要求1或2的化合物或其药学上可接受的盐或它们的溶剂合物在制备用于作呕和/或呕吐的治疗和/或预防的药物中的应用。12.权利要求1或2的化合物或其药学上可接受的盐或它们的溶剂合物在制备用于减轻和/或预防由具有阿片类受体激动作用的化合物所诱发的副作用的药物中的应用。13.抑制阿片类受体的方法，其特征在于给予权利要求1或2的化合物或其药学上可接受的盐或它们的溶剂合物。14.作呕和/或呕吐的治疗和/或预防方法，其特征在于给予权利要求1或2的化合物或其药学上可接受的盐或它们的溶剂合物。15.减轻和/或预防由具有阿片类受体激动作用的化合物所诱发的副作用的方法，其特征在于给予权利要求1或2的化合物或其药学上可接受的盐或它们的溶剂合物。16.镇痛药，其是将具有阿片类受体激动作用的化合物、与减轻和/或预防由给予该化合物所诱发的副作用的有效量的权利要求1或2的化合物或其药学上可接受的盐或它们的溶剂合物组合而成的。17.镇痛药，其是将具有阿片类受体激动作用的化合物、与用于治疗和/或预防由给予该化合物所诱发的作呕和/或呕吐的有效量的权利要求1或2的化合物或其药学上可接受的盐或它们的溶剂合物纟且合而成的。全文摘要本发明提供可用作作呕和/或呕吐的治疗和/或预防药的新型化合物。本发明提供式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐或它们的溶剂合物。(式中，R¹为氢或-CHR^AR^B，其中R^A为低级烷氧基羰基氧基等，R^B为氢或甲基)。文档编号A61P1/08GK101119728SQ20058004808公开日2008年2月6日申请日期2005年12月13日优先权日2004年12月14日发明者稻垣雅尚,粂昌治申请人:盐野义制药株式会社