治疗丙型肝炎感染的苯并二氮杂衍生物的制作方法

专利名称：：治疗丙型肝炎感染的苯并二氮杂衍生物的制作方法治疗丙型肝炎感染的苯并二氮杂蕈衍生物本发明涉及一系列抗病毒苯并二氮杂蕈衍生物。本发明尤其涉及有效对抗丙型肝炎病毒(HCV)的一系列苯并二氮杂箪衍生物。WO04/026843公开了抑制RSV复制的一系列苯并二氮杂蕈杏亍生物。'本发明因此提供了式(I)苯并二氮杂革或其药学上可接受的盐在制备用于治疗或预防HCV感染的药物中的应用。其中-111代表(:1-6烷基、芳基或杂芳基；-R2代表氬或d—6烷基；-每个R3相同或不同并且代表卤素、羟基、d—6烷基、d—6烷氧基、Cw烷硫基、Cw卣代烷基、d—6卣代烷氧基、氨基、单(Cw烷基)氨基、二(C—6烷基)氨基、硝基、氰基、-C02R'、-COKR'R"、-NH-CO-R'、-S(O)R'、-S(0)2R'、-NH-S(〇)2R'、-8(0)忖!1'11"或-8(0)2服'11〃，其中各R'和R〃相同或不同并且代表氲或d—6烷基；-n为0-3;-W代表氬或d-6烷基；-R5代表d—6烷基、芳基、杂芳基、碳环基、杂环基、芳基-(d.6烷基)-、杂芳基-(C^烷基)-、碳环基-(Cw烷基)-、杂环基-(C^烷基)-、芳基-C(O)-C(O)-、杂芳基-C(O)-C(O)-、碳环基-C(O)-C(O)-、杂环基-C(0)-C(0)-或-XR6;-X代表-CO-、-S(0)-或-S(0)2-;并且-116代表(:1-6烷基、羟基、d—6烷氧基、d—6烷硫基、芳基、杂芳基、碳环基、杂环基、芳基-(Cw烷基)-、杂芳基-(d—6烷基)-、碳环基-(Cw烷基)-、杂环基-(d—6烷基)-、芳基-(d-6羟烷基)-、杂芳基-(C"羟烷基)-、碳环基-(d-6羟烷基)-、杂环基-(Cw羟烷基)-、芳基-(d-6烷基)-O-、杂芳基-(Cw烷基)-O-、碳环基-(C"烷基)-O-、杂环基-(Q—6烷基)-O-或-NR'R",其中各R'和R〃相同或不同并且代表氢、d—6烷基、碳环基、杂环基、芳基、杂芳基、芳基-(C"烷基)-、杂芳基-(Cw烷基)-、碳环基-(d-6烷基)-或杂环基-(d—6烷基)-。通常，R'和R〃不都为氲。本文使用的d-6烷基或部分为包含1-6个碳原子的直链或支链烷基或部分，例如Cw烷基或部分。d.4烷基和部分的实例包括曱基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基。为了避免歧义，当一个基团中存在两个烷基部分时，烷基部分可相同或不同。本文使用的鞋烷基通常是指被一个或多个鞋基取代的所述烷基。其通常被一个、两个或三个羟基取代。优选其被一个羟基取代。优选的羟烷基为(单羟基)乙基。本文使用的酰基为C2-7酰基，例如基团-CO-R,其中R为所述C^烷基。本文使用的芳基通常为C6-1()芳基，例如苯基或萘基。优选为苯基。芳基可未被取代或者于任何位被取代。芳基通常包含0、1、2或3个取代基。芳基上的合适取代基包括囟素、C^烷基、C2.7酰基、羟基、d-6烷氧基、Cw烷硫基、d.6卣代烷基、6卣代烷氧基、硝基、氰基、氨基曱酰基、单(d.6烷基)氨基曱酰基、二(d-6烷基)氨基曱酰基、氨基、单(C卜6烷基)氨基、二(C"烷基)氨基、-C02R'、-CONR'R"、-S(O)R'、-S(0)2R'、-S(O)NR'R"、-S(0)2NR'R〃、-NH-S(0)2R'或-NH-CO-R'，其中各R'和R〃相同或不同并且代表氩或d-6烷基。芳基上的合适取代基的实例包括卤素、Cw烷基、C2-7酰基、羟基、d—6烷氧基、Cw烷硫基、d—6卣代烷基、d-6卣代烷氧基、硝基、氰基、氨基甲酰基、单(Cw烷基)氨基甲酰基、二(CL6烷基)氨基甲酰基、氨基、单(Cw烷基)氨基、二(C"烷基)氨基、-C02R'、-CONR'R"、画S(O)R'、-S(0)2R'、陽S(0)NR'R〃、NH-S(0)2R'或-NH-CO-R'，其中各R'和R〃相同或不同并且代表氢或Ci—6坑基。芳基上的优选取代基包括卤素、Cw烷基、C2_7酰基、羟基、Cw烷氧基、Cw烷硫基、卣代烷基、Cw卣代烷氧基、氨基、单(Cw烷基)氨基、二(Cw烷基)氨基、硝基、氰基、-C02R'、-S(O)R'、-S(0)2R'和-S(0)2NR'R〃，其中各R'和R〃相同或不同并且代表氬或d—4烷基。芳基上的优选取代基的实例包括卣素、Cw烷基、Cw烷氧基、Cw烷硫基、d—6囟代烷基、d—6卣代烷氧基、单(d-6烷基)氨基、二(C^烷基)氨基、硝基和氰基。尤其优选的取代基包括氟、氯、溴、碘、CM烷基、C2_4酰基、羟基、Cw烷氧基、d-4烷硫基、Cw卣代烷基、Cw卣代烷氧基、氨基、单(d-4烷基)氨基、二(Cw烷基)氨基、硝基、-C〇2R'、-S(0)2R*-S(0)2NH2,其中R'代表Cw烷基。尤其优选的取代基的实例包括氟、氯、溴、Cw烷基、d—4烷氧基、Cw囟代烷基和硝基。本文使用的芳基包括稠合环系，其中芳基与单环碳环基、杂环基或杂芳基稠合，或者与稠合于苯环的单环碳环基、杂环基或杂芳基稠合。通常，所述稠合环系为其中芳基与单环碳环基、杂环基或杂芳基稠合的环系。优选这样的环系其中芳基与稠合于苯环的单环杂环基或杂芳基稠合的环系或者与稠合于苯环的单环碳环基稠合的环系，尤其是其中芳基与杂环基或杂芳基稠合的环系。这种稠合环系的实例为其中苯环与噻吩基或者与四氩呋喃基稠合形成苯并噻吩基或者二氢苯并呋喃基的基团。这种稠合环的进一步实例为其中苯环与二氧杂环己烷基、吡咯基或2,3-二氢茚-1-酮基稠合形成苯并二氧杂环己烯基、吲哚基或9H-芴-9-酮基的基团。本文使用的碳环基为通常具有3-6个碳原子的非芳族饱和或不饱和单环烃环。优选其为具有3-6个碳原子的饱和烃环(即环烷基)。实例包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。优选环戊基或环己基。环烷基可未被取代或于任何位被取代。其通常带有0、1、2或3个取代基。碳环基上的合适取代基包括卣素、Q—6烷基、Cw酰基、羟基、Q—6烷氧基、d—6烷硫基、d-6卣代烷基、C^卣代烷氧基、硝基、氰基、氨基甲酰基、单(d-6烷基)氨基曱酰基、二(d-6烷基)氨基曱酰基、氨基、单(C"烷基)氨基、二(C"烷基)氨基、氧代、-C02R'、-CONR'R"、-S(O)R'、-S(0)2R'、-S(O)NR'R"、-S(0)2NR'R"、-NH-S(0)2R'或-NH-CO-R',其中各R'和R〃相同或不同并且代表氢或d—6烷基。碳环基上的合适取代基的实例包括卤素、d-6烷基、Cw酰基、羟基、Cw烷氧基、d-6烷硫基、Cw卤代烷基、Cw卤代烷氧基、硝基、氰基、氨基曱酰基、单(Cw烷基)氨基甲酰基、二(Cw烷基)氨基曱酰基、氨基、单(d-6烷基)氨基、二(C!-6烷基)氨基、-C02R'、-CONR'R"、隱S(O)R'、-S(0)2R'、-S(O)NR'R"、-NH-S(0)2R^-NH-CO-R'，其中各R'和R〃相同或不同并且代表氲或d-6烷基。碳环基上的优选取代基包括卣素、d—6烷基、d—6烷氧基、Cw烷硫基、d.6囟代烷基、d-6卣代烷氧基、单(d—6烷基)氨基、二(d-6烷基)氨基、硝基、氰基和氧代。碳环基上的优选取代基的实例包括卤素、Cw烷基、C"烷氧基、d—6烷硫基、C"卤代烷基、C!-6卤代烷氧基、单(Q-6烷基)氨基、二(Cw烷基)氨基、硝基和氰基。尤其优选的取代基包括氟、氯、溴、d—4烷基、C"烷氧基、d—4卣代烷基、硝基和氧代。尤其优选的取代基的实例包括氟、氯、溴、CM烷基、d—4烷氧基、C"卤代烷基和硝基。尤其优选的取代基的进一步实例包括氟、d—4烷基、d-4烷氧基、d—4卣代烷基和硝基。本文使用的杂环基为通常具有5-10个碳原子的非芳族饱和或不饱和碳环，其中一个或多个(例如1、2或3个)碳原子被选自N、O和S的杂原子置换。优选饱和杂环基。实例包括四氪呋喃基、四氢噻吩基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、二氧戊环基、噻唑烷基、四氢吡喃基、哌咬基、二氧杂环己烷基、哌。秦基、吗啉基、硫代吗啉基和噻嚅烷基。进一步实例包括二硫戊环基、5恶唑烷基、四氢噻喃基和二噻烷基。优选哌漆基、哌啶基和吗啉基。本文使用的杂环基包括其中杂环基与苯基稠合的稠合环系。优选这样的稠合环系为其中5-至6-元杂环基与苯基稠合的稠合环系。这样的稠合环系的实例为其中1H-咪唑-2(3H)-酮基或咪唑烷-2-酉同基与苯环稠合形成lH-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮基的基团。然而最优选杂环基为单环杂环基。杂环基可未被取代或于任何位被取代。其通常具有0、1或2个取代基。杂环基上的合适取代基包括卤素、Cw烷基、C2—7酰基、羟基、d-6烷氧基、d—6烷硫基、C]—6卣代烷基、Cw卣代烷氧基、硝基、氰基、氨基曱酰基、单(Cw烷基)氨基曱酰基、二(Cw烷基)氨基曱酰基、氨基、单(C"烷基)氨基、二(Cw烷基)氨基、氧代、-C〇2R'、-CONR'R"、-S(O)R'、-S(0)2R'、-S(O)NR'R"、-S(0)2NR'R〃、-冊-8(0)211'或画丽-(:0-11',其中各R'和R〃相同或不同并且代表氢或d，6烷基。杂环基上的合适取代基的实例包括卤素、Cw烷基、Cw酰基、羟基、d-6烷氧基、Cw烷硫基、d-6卣代烷基、d.6卣代烷氧基、硝基、氰基、氨基曱酰基、单(d-6烷基)氨基曱酰基、二(Cw烷基)氨基曱酰基、氨基、单(A-6烷基)氨基、二(Cw烷基)氨基、-C02R'、-CONR'R"、國S(O)R'、-S(0)2R'、國S(O)NR'R"、-NH-S(0)2R^-NH-CO-R'，其中各R'和R〃相同或不同并且代表氢或烷基。杂环基上的优选取代基包括卣素、d，6烷基、d-6烷氧基、C^烷硫基、d-6卣代烷基、d-6卣代烷氧基、单(d-6烷基)氨基、二(d-6烷基)氨基、硝基、氰基和氧代。杂环基上的优选取代基的实例包括卣素、Cw烷基、C"烷氧基、d-6烷硫基、d-6卣代烷基、Cw卣代烷氧基、单(Cw烷基)氨基、二(Cw烷基)氨基、硝基和氰基。尤其优选的取代基包括氟、氯、溴、CM烷基、d-4烷氧基、d-4卣代烷基、硝基和氧代。尤其优选的取代基的实例包括氟、氯、溴、Cl4坑基、d-4烷氧基、d-4卣代^烷基和硝基。尤其优选的取代基的进一步实例包括氟、d-4烷基、CM烷氧基、d-4卣代烷基和硝基。最优选杂环基未被取代或被1或2个Cw烷基取代。本文使用的卣素通常为氯、氟、溴或碘。优选氯、氟或溴。更优选氯或氟。本文使用的烷氧基通常为连接氧原子的所述烷基。烷硫基通常为连接硫基的所述烷基。卣代烷基或卣代烷氧基通常为被一个或多个所述卣素原子取代的所述烷基或烷氧基。其通常被l、2或3个所述卤素原子取代。优选的卣代烷基和囟代烷氧基包括全卣代烷基和全卣代烷氧基，例如-CX3和-OCX3，其中X为所述卣素原子，例如氯或氟。尤其优选的卣代烷基为-CF3和-CCls。尤其优选的囟代烷氧基为-OCF3和-OCCl3。本文使用的杂芳基通常为5-至10-元芳族环，例如5-或6-元环，其包含至少一个杂原子，例如l、2或3个杂原子，所述杂原子选自O、S和N。实例包括吡啶基、吡。秦基、嘧啶基、哒嗪基、呋喃基、噻吩基、吡唑烷基、吡咯基、喁二唑基、异喁唑基、p塞二唑基、噻唑基、咪唑基和吡哇基。进一步实例包括哺唑基和异p塞唑基。优选的杂芳基为吡啶基、噻吩基、嗜唑基、异喁唑基、呋喃基和吡唑基。优选的杂芳基的实例为吡啶基、噻吩基、异嚅唑基和呋喃基。本文使用的杂芳基包括杂芳基与苯基稠合的稠合环系。优选这样的稠合环系为其中5-至6-元杂芳基与苯基稠合的环系。这样的稠合环系的实例为苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并嚅唑基、喹啉基、喹唑啉基和异喹啉基。然而最优选杂环基为单环杂环基。杂芳基可未被取代或于任何位被取代。其通常具有0、1、2或3个取代基。杂芳基上的合适取代基包括卤素、Cw烷基、C2—7酰基、羟基、d.烷氧基、d—6烷硫基、d-6卣代烷基、d-6卣代烷氧基、硝基、氰基、氨基曱酰基、单(d-6烷基)氨基曱酰基、二(d-6烷基)氨基甲酰基、氨基、单(C!-6烷基)氨基、二(Cw烷基)氨基、-C02R'、-CONR'R"、-S(O)R'、-S(0)2R'、匪S(0)NR'R〃、-S(0)2NR'R〃、-NH-S(0)2R'或-NH-CO-R',其中各R'和R〃相同或不同并且代表氩或d-6烷基。杂芳基上的合适取代基的实例包括卤素、6烷基、(32-7酰基、羟基、d-6烷氧基、C"烷硫基、d-6卣代烷基、d-6卣代烷氧基、硝基、氰基、氨基甲酰基、单(C!-6烷基)氨基甲酰基、二(d-6烷基)氨基甲酰基、氨基、单(C"烷基)氨基、二(d-6烷基)氨基、-C02R'、-CONR'R"、-S(O)R"、-S(0)2R'、-S(O)NR'R"、-NH-S(0)2R'或-NH-CO-R',其中各R'和R〃相同或不同并且代表氬或d-6烷基。杂芳基上的优选取代基包括卤素、d—6烷基、Cw烷氧基、C!-6烷硫基、Cw囟代烷基、d-6囟代烷氧基、单(d-6烷基)氨基、二(Cw烷基)氨基、硝基和氰基。尤其优选的取代基包括氟、氯、溴、Cw烷基、d_4烷氧基、d-4卣代烷基和硝基。进一步优选的取代基包括氟、氯、溴、d.2烷基、d—2囟代烷基和二(d.2烷基)氨基。本文使用的杂芳基包括其中杂芳基与单环的所述芳基、碳环基或杂环基稠合或者与其它杂芳基稠合的稠合环系。优选这样的环系为其中杂芳基与芳基(例如苯基)稠合的环系。这种稠合环系的实例为其中噻吩基与苯环稠合形成苯并噻吩基的基团。这种稠合环系的进一步实例为其中呋喃基与苯环稠合形成苯并呋喃基的基团。当W为芳基或杂芳基时，其通常未被取代或被l、2或3个选自以下的取代基取代卤素、Cw烷基、d—6烷氧基、6烷硫基、Cw卤代烷基或Cw卣代烷氧基。优选R1未被取代或被1或2个选自以下的取代基取代氟、氯、溴、Cw烷基、C!-4烷氧基、Cw烷硫基、d-4卤代烷基或d—4卣代烷氧基。更优选R^未被取代或被一个氟、氯、Cw烷基、Cu烷氧基、d-2烷硫基、Cw卣代烷基或d-2面代烷氧基取代基取代。W通常为d-6烷基或芳基。优选W为d-2烷基或芳基。更优选R1为d.2烷基或苯基。更优选W为苯基。W通常为氬或Cw烷基。优选f为氢。R3通常为卤素、羟基、Cw烷基、C"烷氧基、Cw烷硫基、Cw卤代烷基、Cw卣代烷氧基、氨基、单(d-4烷基)氨基或二(d-4烷基)氨基。优选RS为氟、氯、溴、Cw烷基、Cw烷氧基、Cw烷硫基、C!-2卤代烷基、d.2卣代烷氧基、氨基、单(CL2烷基)-氨基或二(d-2烷基)氨基。更优选R为甲基、三氟曱基、氟、氯或溴。最优选R为曱基或氯。最优选基团的一个实例为Rs为氯。n通常为0、l或2。优选n为0或l。R"通常为氩或d-4烷基。优选I^为氢或d-2烷基。更优选R"为氢或曱基。最优选R"为氢。当RS为杂环基时，其通常通过碳原子连接。W通常为Cw烷基、芳基、杂芳基、碳环基、杂环基、芳基-(d—4烷基)-、杂芳基-(C!-4烷基)-、碳环基-(d-4烷基)-、杂环基-(d-4烷基)-、芳基-C(O)-C(O)-、杂芳基-C(0)-C(0;m^-XR6。典型115基团的实例为C^烷基、芳基、杂芳基、碳环基、杂环基、芳基-(Cw烷基)-、杂芳基-(Cw烷基)-、碳环基-(Cw烷基)-、杂环基-(d—4烷基)-或-XR6。优选RS为d-4烷基；芳基，例如苯基和二氲苯并呋喃基；杂芳基，例如噻吩基、呋喃基、异嚅唑基、吡啶基和苯并噻吩基；碳环基，例如环戊基和环己基；杂环基，例如哌啶基、吗啉基和哌嗪基；苯基-(C"2烷基)-,例如千基；杂芳基-(C^烷基)-、苯基-C(O)-C(O)-、杂芳基-〇(0)-0;0)-或-乂116。优选115基团的实例为CM烷基；芳基，例如苯基和二氬苯并吹喃基；杂芳基，例如噻吩基、吹喃基、异嚅唑基、吡啶基和苯并參吩基；碳环基，例如环戊基和环己基；杂环基，例如哌啶基、吗啉基和哌嗪基；苯基-(Cw烷基)-，例如苄基；杂芳基-(C^烷基)-或-XR6。更优选W为d—4烷基、苯基、噻吩基、呋喃基、异哺唑基、吡啶基、环戊基、环己基、苯并噻吩基、二氢苯并呋喃基、苯基-CH2-、呋喃基-CH2-、苯基-C(O)-C(O)-、噻吩基-C(0)-C(0)-或-XR6。更优选115基团的实例为d—4烷基、苯基、噻吩基、呋喃基、异哺唑基、吡啶基、环戊基、环己基、苯并噻吩基、二氢苯并呋喃基、苯基-CH2-、呋喃基-CH2-或-XR6。最优选RS为苯基-CH2-、吹喃基-CHr、-(:(0)-0:(0)-噻吩基或-乂116。最优选的W的实例为苯基-CH2-、呋喃基-CHr或-XR6。X通常为-CO-、-s(o)-或陽s(ov。优选X为-CO-或-S(0)2-。当W为基团-NR'R〃而且R'或R〃包括芳基、杂芳基、碳环基或杂环基时，其通常未被取代或被l、2或3个选自以下的取代基取代卤素、d-6烷基、d-6烷氧基、Ci-6烷硫基、Cw卤代烷基、C^-6卤代烷氧基、硝基和氰基。优选芳基、杂芳基、碳环基或杂环基未被取代或被1或2个选自以下的取代基取代氟、氯、溴、Cw烷基、CM烷氧基、Cw烷硫基、d.4卣代烷基、d-4卣代烷氧基和硝基。优选取代基的例子为芳基、杂芳基、碳环基或杂环基部分，其未被取代或被l或2个选自以下的取代基取代氟、氯、溴、Cw烷基、Cw烷氧基、d—4卣代烷基和硝基。更优选芳基、杂芳基、碳环基或杂环基部分未被取代或被1或2个选自以下的取代基取代氟、氯、溴、d—2烷基、d—2烷氧基、Cu烷硫基、Cw卣代烷基和硝基。更优选的取代基的例子为芳基、杂芳基、碳环基或杂环基部分，其未被取代或被一个氟、氯、曱基、曱氧基或硝基取代基取代。当R'或R〃为杂芳基或杂环基时，其通过碳原子连接。R'和R〃通常不都为氲。通常，各R'和R〃相同或不同并且代表氢、Cw烷基、芳基、杂芳基、碳环基、芳基-(d，4烷基)-或杂芳基-(d-4烷基)-。典型R'和R〃的实例为各R'和R〃相同或不同并且代表氢；d—4烷基；苯基；杂芳基，例如噻吩基；碳环基，例如环己基或环戊基；或苯基-(Cw烷基)-。典型R'和R〃的进一步实例为其中各R'和R〃相同或不同并且代表氢、d—4烷基、苯基、噻吩基、环己基、环戊基或笨基-(CH2)-的基团。优选各R'和R〃相同或不同并且代表氩、d—4烷基、苯基、苯基-CH2-、环己基或环戊基。更优选R'和R〃之一代表氢。最优选R'和R〃之一为氩而另一个为C^烷基、苯基、苯基-CH2-、环己基或环戊基。另外，优选R'和R〃之一为氢而另一个为d—4烷基、苯基、噻吩基或苯基-CH2-。W通常为Cw烷基、羟基、Cw烷氧基、d-6烷硫基、芳基、杂芳基、碳环基、杂环基、芳基-(Cw烷基)-、杂芳基-(d—4烷基)-、碳环基-(Q-4烷基)-、杂环基-(d—4烷基)-、芳基-(Cp4羟烷基)-、杂芳基-(Cw羟烷基)-、碳环基-(C!-4羟烷基)-、杂环基-(d—4羟烷基)-、芳基-(C!-4烷基)-0-、杂芳基-(Cm烷基)-O-、碳环基-(Cw烷基)-O-、杂环基-(C!-4烷基)-O-或-NR'R",其中R'和R〃的定义同前。典型W基团的实例为其中116为Cw烷基、羟基、C!-6烷氧基、C!-6烷硫基、芳基、杂芳基、碳环基、杂环基、芳基-(Cw烷基)-、杂芳基-(d-4烷基)-、碳环基-(C"烷基)-、杂环基-(Cw烷基)-或-NR'R"的基团,其中R'和R〃的定义同前。优选RS为d—6烷基；Cw烷氧基；d—6烷硫基；芳基，例如苯基、萘基、二氪苯并呋喃基、苯并二氧杂环己烯基、9H-芴-9-酮基和吲哚基；杂芳基，例如噻吩基、呋喃基、哺唑基、异-恶唑基、吡唑基、吡啶基、苯并噻吩基和苯并呋喃基；碳环基，例如环戊基和环己基；杂环基，例如哌嗪基、哌咬基、吗啉基和lH-苯并[d]咪唑啉-2(3H)-酮基；苯基-(Cw烷基)-、苯基-(d—2烷基)-0-、苯基-(Cw羟烷基)-、杂芳基-(d.2羟烷基)-、杂芳基-(Cw烷基)-或-NR'R〃，其中R'和R〃的定义同前。优选116基团的实例为其中116为CM烷基；芳基，例如苯基和二氢苯并呋喃基；杂芳基，例如p塞吩基、呔喃基、异嚅唑基、吡啶基和苯并噻吩基；碳环基，例如环戊基和环己基；杂环基，例如N-杂环基；苯基-(CL2烷基)-,例如千基；杂芳基-(CL2烷基)-或-NR'R"的基团，其中R'和R〃的定义同前。更优选W为d—4烷基、Cw烷氧基、苯基、萘基、二氲苯并呋喃基、苯并二氧杂环己烯基、9H-芴-9-酮基、巧l咮基、噻吩基、呋喃基、嚅唑基、异^恶唑基、吡唑基、吡啶基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、环戊基、环己基、哌。秦基、哌啶基、吗啉基、苯基-(Q—2烷基)-、苯基-CH2-CH(OH)-、苯基-CH(OH)-CH2-、苯基-(d—2烷基)-0-、lH-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮基或-NR'R",其中R'和R〃的定义同前。最优选的W基团的实例为其中R6为CM烷基；苯基；噻吩基；呋喃基；吡啶基；环戊基；环己基；苯并瘗吩基；二氳苯并呋喃基；异喝唑基；哌啶基，例如N-哌啶基；吗啉基，例如N-吗啉基；哌。秦基，例如N-哌。秦基，或-NR'R〃的基团，其中R'和R〃的定义同前。优选本发明化合物为这些化合物，其中-W为C^烷基或芳基；-R2为氢或d—4烷基；陽R3为卣素、羟基、d—4烷基、C-4烷氧基、d-4烷硫基、C!-4卤代烷基、CM卣代烷氧基、氨基、单(d-4烷基)氨基或二(d-4烷基)氨基，或者优选尺3为氟、氯、溴、Q-2烷基、Cw烷氧基、d-2烷硫基、d-2卣代烷基、d-2卣代烷氧基、氨基、单(d-2烷基)氨基或二(d-2烷基)氨基；隱n为0、1或2;-R4为氢或d—4烷基；-RS为d—6烷基、芳基、杂芳基、碳环基、杂环基、芳基-(Cw烷基)-、杂芳基-(C^烷基)-、碳环基-(d-4烷基)-、杂环基-(d-4烷基)-、芳基-C(O)-C(O)-、杂芳基-C(0)-C(0)-或-XR6;陽X为画CO-、画S(O)-或-S(0)2-;并且-尺6为d—6烷基、羟基、Cw烷氧基、d—6烷硫基、芳基、杂芳基、碳环基、杂环基、芳基-(d-4烷基)-、杂芳基-(Cw烷基)-、碳环基-(C!-4烷基)-、杂环基-(Cw烷基)-、芳基-(d-4羟烷基)-、杂芳基-(C"羟烷基)-、碳环基-(d—4羟烷基)-、杂环基-(Cw羟烷基)-、芳基-(d—4烷基)-0-、杂芳基-(d-4烷基)-O-、碳环基-(d-4烷基)-O-、杂环基-(d-4烷基)-O-或-NR'R",其中各R'和R〃相同或不同并且代表氢、C!—4烷基、芳基、杂芳基、碳环基、芳基-(d-4烷基)-或杂芳基-(CM烷基)-,W基团中的芳基部分未被取代或被1-3个选自以下的取代基取代卣素、d—6烷基、d-6烷氧基、d—6烷硫基、囟代烷基或d-6囟代烷氧基；R5和116基团中的芳基和杂芳基部分未被取代或被1、2或3个选自以下的取代基取代卤素、Cw烷基、Cw酰基、羟基、Cw烷氧基、d-6烷硫基、d-6卣代烷基、d-6卣代烷氧基、硝基、氰基、氨基甲酰基、单(C"烷基)氨基甲酰基、二(d-6烷基)氨基曱酰基、氨基、单(d-6烷基)氨基、二(Cw烷基)氨基、-C02R'、-CONR'R"、-S(O)R'、-S(〇)2R'、-S(O)NR'R"、-S(0)2NR'R〃、誦NH画S(0)2R'或画NH画CO-R',其中各R'和R〃相同或不同并且代表氢或Cw烷基；115和116基团中的碳环基和杂环基部分未被取代或被1、2或3个选自以下的取代基取代卣素、Cw烷基、Cw酰基、羟基、d—6烷氧基、d—6烷硫基、d-6卣代烷基、Cw面代烷氧基、硝基、氰基、氨基甲酰基、单(Cw烷基)氨基甲酰基、二(d-6烷基)氨基曱酰基、氨基、单(C"烷基)氨基、二(Cw烷基)氨基、氧代、-C02R'、-CONR'R"、-S(O)R'、-S(〇)2R'、画S(O)NR'R"、-S(〇)2NR'R"、陽NH-S(0)2R'或-NH-CO隱R',其中各R'和R〃相同或不同并且代表氪或Cw烷基；且R6的芳基-(Cw烷基)-、杂芳基-(Cw烷基)-、碳环基-(Cw烷基)-、杂环基-(CV4烷基)-的烷基部分未被取代或被1或2个羟基取代基取代。在式(I)的这些优选化合物中，优选R'和R〃基团中的芳基、杂芳基和碳环基部分未被取代或被1、2或3个选自以下的取代基取代囟素、C!-6烷基、d-6烷氧基、d-6烷硫基、d-6卣代烷基、Cw卣代烷氧基、硝基和氰基。进一步优选的式(I)化合物为这些化合物，其中-Ri为d—2烷基或苯基；-R2为氢或d—4烷基；-W为甲基、三氟甲基、氟、氯或溴；-n为0或1;-R4为氬或d—2烷基；-RS为d-4烷基；芳基，例如苯基和二氢苯并呋喃基；杂芳基，例如噻吩基、呋喃基、异嚅唑基、吡啶基和苯并p塞吩基；碳环基，例如环戊基和环己基；杂环基，例如哌啶基、吗啉基和哌嗪基；苯基-(Cw烷基)-,例如苄基；杂芳基-(C^烷基)-、苯基-C(O)-C(O)-、杂芳基-C(0)-C(0)-或-XR6,前提条件是当RS为杂环基时，其通过碳原子连接；隱X为國CO画、-8(0)隱或隱8(0)2画；且-RS为d-6烷基；Cw烷氧基；Cw烷硫基；芳基，例如苯基、萘基、二氢苯并呋喃基、苯并二氧杂环己烯基、9H-芴-9-酮基和吲哚基；杂芳基，例如噻吩基、呋喃基、喁唑基、异喁唑基、吡唑基、吡啶基、苯并噻吩基和苯并呋喃基；碳环基，例如环戊基和环己基；杂环基，例如哌嗪基、哌啶基、吗啉基和lH-苯并[d]咪唑啉-2-(3H)-酮基；苯基-(Cw烷基)-、苯基-(d-2烷基)-0-、苯基-(Cw羟烷基)-、杂芳基-(Cw羟烷基)-、杂芳基-(Cw烷基)-或-NR'R〃，其中各R'和R〃相同或不同并且代表氢；Cw烷基；苯基；杂芳基，例如噻吩基；碳环基，例如环己基或环戊基；或苯基-(Cw烷基)-,R^基团中的苯基部分未被取代或被1或2个选自以下的取代基取代氟、氯、溴、d-4烷基、Cw烷氧基、d—4烷石危基、Cw卣代烷基或d-4卣代烷氧基；R5和R6基团中的芳基部分未被取代或被1、2或3个选自以下的取代基取代卣素、Cw烷基、C2.7酰基、羟基、d-6烷氧基、CL6烷硫基、d—6卤代烷基、Cw卤代烷氧基、氨基、单(Cw烷基)氨基、二(d-6烷基)氨基、硝基、氰基、-C02R'、-S(O)R'、-S(0)2R'和-S(0)2NR'R〃，其中各R'和R〃相同或不同并且代表氢或d-4烷基；R5和R6基团中的杂芳基部分未被取代或被1、2或3个选自以下的取代基取代闺素、Cw烷基、Cw烷氧基、C!-6烷硫基、d-6卤代烷基、d-6卣代烷氧基、单(CL6烷基)氨基、二(Cw烷基)氨基、硝基和氰基；且115和116基团中的碳环基和杂环基部分未被取代或被1、2或3个选自以下的取代基取代卤素、d—6烷基、d—6烷氧基、Cw烷石克基、d-6卣代烷基、d-6囟代烷氧基、单(C"烷基)氨基、二(d-6烷基)氨基、硝基、氰基和氧代；且R6的苯基-(d-2烷基)-和杂芳基-(d-2烷基)-的烷基部分未被取代或被一个羟基取代基取代。在这些进一步优选的式(I)化合物中，优选R'和R〃基团中的苯基、杂芳基和碳环基部分未被取代或被1或2个选自以下的取代基取代氟、氯、溴、d-4烷基、Cw烷氧基、CM烷硫基、d-4卤代烷基、Cm卤代烷氧基和硝基。尤其优选的式(I)化合物为式(Ia)化合物和其药学可接受的盐，其中-R/为苯基或曱基；-W为曱基或氯；-n为0或1;-W为氢或曱基；-115为苯基-012-、呋喃基-CHr、噻吩基-C(0)-C(0)-或-XR6;-X为-CO-或-S(0)2-;且-R^为d-4烷基、d—4烷氧基、苯基、萘基、二氢苯并呋喃基、苯并二氧杂环己烯基、9H-药-9-酮基、巧l咮基、噻吩基、呋喃基、嚅唑基、异噹唑基、吡唑基、吡啶基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、环戊基、环己基、哌嗪基、哌啶基、吗啉基、苯基-(CM烷基)-、苯基-CH2-CH(OH)-、苯基-CH(OH)-CH2-、苯基-(Cw烷基)-O-、lH-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮基或-NR'R",其中各R'和R〃相同或不同并且代表氲、d—4烷基、苯基、瘗吩基、环己基、环戊基或苯基-(CH2)-,R/基团中的苯基部分未被取代或被一个氟、氯、Cw烷基、d—2烷氧基、d—2烷硫基、d-2卣代烷基或d-2卣代烷氧基取代基取代；R5和R6基团中的芳基部分未4皮取代或被1、2或3个选自以下的取代基取代氟、氯、溴、碘、C"烷基、C2—4酰基、羟基、Cw烷氧基、Cw烷硫基、Cw卣代烷基、d-4面代烷氧基、氨基、单(Cw烷基)氨基、二(CM烷基)氨基、硝基、-C02R'、-S(0)2R'和-S(0)2NH2,其中R'代表C^烷基；115和116基团中的杂芳基部分未被取代或被1或2个选自以下的取代基取代氟、氯、溴、Cw烷基、d-2卤代烷基和二(Cw烷基)氨基；且116基团中的杂环基和碳环基部分未被取代或被1或2个选自以下的取代基取代氟、氯、溴、d—4烷基、d—4烷氧基、d—4卤代烷基和硝基。在式(Ia)化合物中，R1优选为苯基。R3优选为氯。R5优选为-CO-R6。RM尤选为苯基、5-6元杂芳基(例如呋喃基)或-NH-苯基。优选W未取代或者被囟素或d-C2卣代烷基取代基取代。优选R6中的苯基和杂芳基未取代或者被1或2个d-C2烷基、d-C2烷氧基、卤素、CrC2卤代烷基、d-C2卣代烷氧基或硝基取代基取代。更优选W中的杂芳基部分未取代。本发明另外优选的化合物为式(Ib)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>其中-112为氢或CrQ烷基；-W为氩或甲基；-R5为苯基、-CO-CO-苯基、-CO-CO-(5-至6-元杂芳基)或-X-R6;-X为-CO;-R^为CrC4烷基、苯基或5-至6-元杂芳基；-m为0或1;并且画每个Rx相同或不同并且表示氟、氯、d-C2烷基、d-Q烷氧基、CrC2卣代烷基或CrC2卣代烷氧基，116基团中的苯基部分未被取代或被1、2或3个选自卤素、d-C4烷基、C2-C4酰基、C广C4烷氧基、羟基、d-Q卤代烷基或C广Cj卤代烷氧基的取代基取代；并且R"基团中的杂芳基部分未被取代或被1或2个选自以下的取代基取代卣素、d-C2烷基、d-C2烷氧基、CrC2卣代烷基和d-C2卣代烷氧基。式(Ib)中R"尤选为氢。式(Ib)中RM尤选为氢。式(Ib)中RS优选为-CO-R6。式(lb)中RM尤选为苯基或5-至6-元杂芳基(例如噻吩基)，其未取代或者被1或2个选自下组的取代基取代d-C2烷基、CrQ烷氧基、卣素、d-C2卣代烷基或d-C2卣代烷氧基。R6更优选为未取代或者被1或2个d-C2烷基、d-C2烷氧基或卣素取代基取代的苯基，或为未取代或者被1或2个卣素原子取代的噻吩基。式(Ib)中m优选为1。式(Ib)中Rx优选存在于对位。式(Ib)中Rx优选为卣素，更优选为氯。本发明更优选的化合物为式(Ib」)化合物其中-Rx为卣素，优选为氯；并且-116为苯基或5-至6-元杂芳基(例如噻吩基)，其未取代或者被1或2个选自下组的取代基取代Cr。2烷基、d-C2烷氧基、卣素、CVQ卣代烷基或CrC2卣代烷氧基取代基。包含一个或多个手性中心的式(I)化合物可以对映异构体纯或非对映异构体纯形式使用，或者以异构体的混合物形式使用。为了避免歧义，本文描述的化学结构意在包括所示化合物的所有立体异构体，包括外消旋和非外消旋混合物以及纯对映异构体和/或纯非对映异构体。优选的式(I)化合物为光学活性异构体。因此，例如，仅包含一个上纯形式的;对映异构体以及包含i量R对映i构体或过量s"对映;构体的对映异构体混合物。为了避免歧义，如果需要，式(I)化合物可以溶剂化物形式使用。此处使用的药学可接受的盐为与药学可接受的酸或碱形成的盐。药学可接受的酸包括无机酸例如盐酸、硫酸、磷酸、二磷酸、氢溴酸或硝酸，以及有机酸例如柠檬酸、富马酸、马来酸、苹果酸、抗坏血酸、琥珀酸、酒石酸、苯曱酸、乙酸、曱磺酸、乙磺酸、苯磺酸或对曱苯磺酸。药学可接受的碱包括碱金属(例如钠或钾)和碱土金属(例如钙或镁)氢氧化物和有机碱例如烷基胺、芳烷基胺或杂环胺。优选的式(I)化合物为^[5-(4-氯-苯基)-2-氧代-2,3-二氢-111-苯并[6][1,4]二氮杂革-3-基]-2-乙氧基苯曱酰胺；(3)-^[5-(4-氯-苯基)-2-氧代-2,3-二氢-111-苯并^][1,4]二氮杂革-3-基]-2-乙氧基-苯曱酰胺；N-[5-(4-氯-苯基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂革-3-基]-2,5-二甲氧基-苯甲酰胺；(8)-^[5-(4-氯-苯基)-2-氧代-2,3-二氳-111-苯并问[1,4]二氮杂蕈-3-基]-2,5-二曱氧基-苯甲酰胺；(11)^-[5-(4-氯-苯基)-2-氧代-2,3-二氢-111-苯并问[1,4]二氮杂蕈-3-基]-2，5-二甲氧基-苯曱酰胺；1[5-(4-氯-苯基)-2-氧代-2,3-二氢-111-苯并问[1，4]二氮杂蕈-3-基]-5-氟-2-甲氧基-苯曱酰胺；(8)-化[5-(4-氯-苯基)-2-氧代-2,3-二氢-111-苯并问[1,4]二氮杂蕈-3-基]-5-氟-2-曱氧基-苯甲酰胺；(11)->^-[5-(4-氯-苯基)-2-氧代-2,3-二氢-1^1-苯并问[1,4]二氮杂蕈-3-基]_5-氟-2-曱氧基-苯甲酰胺；5-氯_^-[5-(4-氯-苯基)-2-氧代-2,3-二氢-111-苯并[司[1,4]-二氮杂蕈-3-基]-2-甲氧基-苯曱酰胺；(S)-5-氯-N-[5-(4-氯-苯基)-2-氧代-2,3-二氢-lH-苯并[e][l,4]-二氮杂蕈_3_基]_2_曱氧基-苯甲酰胺；(11)^-[5-(4-氯-苯基)-2-氧代-2,3-二氢-1:-苯并问[1,4]二氮杂蕈-3-基]-5-氟-2-曱氧基-苯甲酰胺；3-溴-噻吩-2-羧酸[5-(4-氯-苯基)-2-氧代-2,3-二氢-lH-苯并[e][l,4]二氮杂蕈-3-基]-酰胺；(S)-3-溴-噻吩-2-羧酸[5-(4-氯-苯基)-2-氧代-2,3-二氢-lH-苯并[e][1,4]二氮杂蕈-3-基]-酰胺；以及其药学上可接受的盐。此外，WO04/026843的公开内容并入此处作为参考。根据本发明，该文件中公开的作为RSV抑制剂的任何化合物可用于治疗或预防HCV感染。式(I)化合物可如下制备乙醛酸(HCO-C〇2H)、苯并三唑与适当的氨基甲酸千酯在Dean-Stark条件下在曱苯中回流得到关键的受保护的式(ir)氨基酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>由此得到的式(ir)的氨基酸然后可与合适的氯化剂如草酰氯反应接着与式(nr)的2-氨基二苯甲酮反应以得到式(IV」)的中间体酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>其无须表征。式(IV)化合物然后进行氨解，随后在含有乙酸铵的乙酸中进行闭环以得到式(V」)的苯并二氮杂蕈式(vo化合物然后使用溴化氢在乙酸中脱保护以得到式(vr)脱保护的胺。其中115为XRS并且X为-CO-的式(i)化合物可通过如上所定义的式(vr)化合物与酸酐在合适的溶剂(优选吡啶)中在环境温度下反应制备，或者与酰基氯在合适的溶剂中在碱的存在下，优选在thf中在环境温度下在三乙胺的存在下反应制备。或者，该化合物可通过式(vr)化合物与酸在合适的溶剂中在碱和偶联剂的存在下反应而制备，优选在THF中在环境温度下在三乙胺和O-苯并三唑-l-基N，N,N，，N，-四甲基脲六氟磷酸酯(HBTU)的存在下反应制备。如果使用的酰基氯为氨基碳酰氯，式(i)化合物为叔脲。在r6为nh-r'的情况下，这种化合物可通过式(vr)化合物与异氰酸酯的反应制备。该反应优选在thf中在环境温度下进行。或者，异氰酸酯可以由有关的胺和光气在碱的存在下在thf中原位制备，碱通常为三乙胺。式(i)化合物(其中R5为-xR6并且x为-s(o)2-)可通过式(vr)化合物与合适的磺酰氯的反应制备。类似地，其中RS为-XRe并且X为-s(o)-的式(i)化合物可通过式(vr)化合物与合适的亚磺酰氯的反应制备。式(I)化合物(其中R5不为XR6)可通过已知方法制备。例如，式(vr)化合物可与式R5-L化合物(其中L为离去基团，例如氯原子、曱磺酸酯基或三氟曱磺酸酯基)反应。当RS为芳基或杂芳基时，L可为-B(OH)2且该反应可在醋酸铜存在下进行。本领域技术人员当然熟悉这类硼酸偶合反应。其中R5为芳基或杂芳基的化合物也可通过Buchwald反应制备，或者通过式(vr)化合物与适当的氟芳基或氟杂芳基化合物反应制备。其中r5为杂芳基的化合物也可通过式(vr)化合物与适当的氯杂芳基或溴杂芳基化合物反应制备。其中R5为碳环基的化合物也可通过已知方法制备，例如其中r5为环己基的化合物可通过式(vr)化合物与环己酮在还原剂存在下反应制备。式(I)化合物(其中RS为芳基-(d-6烷基)-、杂芳基-(C"烷基)-、碳环基-(Cw烷基)-、杂环基-(d-6烷基)-)也可通过式(vr)化合物与醛在还原剂的存在下反应制备。优选这类在式(vr)化合物和醛之间的反应在二氯曱烷和乙酸的混合物中在(三乙酰氧基)硼氬化钠存在下于周围环境温度下进行。在制备苯并二氮杂革骨架中，可能的情况下可使用商购的式(m，)氨基二苯曱酮化合物。不能商购的式(m')化合物可通过已知方法制备，例如通过以下式(Vir)的Weinreb型酰胺与W-Li基团或格利雅试剂(例如R匸MgBr)反应制备O(vn')优选该反应在THF中于-100。C进行。式(vir)化合物为已知化合物或者可通过类似的已知方法制备。例如，它们可由以下式(vnr)的衣托酸酐与N,o-二曱基羟胺在标准反应条件下反应制备(W)式(ir)、(nr)、(vir)和(vnr)的起始原料为已知化合物，或者可根据类似的已知方法制备。可通过常规方法进一步合成处理如此获得的式(i)化合物，以便获得其它式(i)化合物。式(i)的苯并二氮杂萆可用适当的酸或碱处理成盐。尽管对要求保护的化合物介绍的途径为实验室规模制备提供了适当的合成方法，但还在寻找具有生产途径潜力的替代途径。两种方法都使用相同的起始原料(2-氨基-二苯甲酮)(i),然而在替代途径中，通过首先与溴乙酰溴(或同等试剂)反应，然后用氨进行环闭合形成苯并二氮杂革环系。这些反应在适当的溶剂中(例如二氯曱烷)于适当的温度(范围可为-2(TC至150°C)进行。为了保护NH官能团，在这个阶段，将未取代苯并二氮杂萆与碱和烷化剂反应。例如DMF中的氢化钠，然后加入4-曱氧基-千基氯，获得下列的中间体(2)。这种物质与碱(例如叔丁醇钾)在适当的溶剂(例如THF或DMF)中进一步反应，然后用亚硝酸异戊酯(或替代的类似试剂)淬灭，获得肟中间体(3)，用包括使用氢和适当催化剂的方法可将其转换为外消旋伯胺。然后将这种胺进行动态动力学拆分(DynamicKineticResolution)(DKR)步骤，由此外消旋胺在适当的光学活性酸和适当的醛存在下，以高产率和异常高的对映异构过量产生所需的(S)-胺(4)沉淀。用于该转换的适当的酸可为例如樟脑磺酸、Boc-苯基丙氨酸等，而适当的醛可为苯曱醛(例如3,5-二氯水杨醛)。然后，将如此形成的光学胺转换为所需衍生物(例如酰胺或脲)。酰胺形成可使用适当的羧酸和偶联剂，或者碳酰氯或其它适当的试剂进行，而制备脲则用适当的异氰酸酯，或可替代地与光气反应然后与适当的胺反应而制备。然后，将如此形成的这些衍生物去除保护基。反应可在存在路易斯酸(例如氯化铝、三氟化硼、四氯化钛等)下完成。这些反应在适当的惰性溶剂(例如二氯曱烷)中进行。反应温度可为-2(TC至15(TC,但通常于室温或低于室温时进行。用于制备式(I)苯并二氮杂蕈的其它方法在WO04/026843中给出。本发明提供如上所述式(I)苯并二氮杂蕈衍生物或其药学上可接受的盐在制造用于治疗或预防丙型肝炎感染的药物中的应用。此外，本发明某些化合物被认为是新的。因此本发明还提供式(lb)和(IbO的化合物以及其药学上可接受的盐本身。上述化合物通常用于人或动物体的治疗。本发明还提供含有如上所定义的化合物以及药学上可接受的载体或稀释剂的药物组合物。本发明还提供一种用于在患者中治疗或预防丙型肝炎感染的方法，所述方法包括向所述患者给药如上所定义的式(I)苯并二氮杂蕈衍生物或其药学上可接受的盐。式(I)的抗HCV苯并二氮杂蕈可以各种剂型给药。因此，其可以口服给药，例如以片剂、锭剂、糖锭剂、水性或油性悬浮液、可分散性粉剂或粒剂的形式给药。本发明化合物还可肠胃外给药，不管是皮下、l争i^内、月几内、胸骨内、经皮或通过iir注方法给药。该化合物还可以栓剂的方式给药。在优选实施方案中，通过静脉内、鼻内或支气管内方式给药。式(I)的抗HCV苯并二氮杂蕈通常与药学可接受的载体或稀释剂配制给药。例如，固体口服剂型可包含与活性化合物一起的稀释剂，例如乳糖、葡萄糖、蔗糖、纤维素、玉米淀粉或马铃薯淀粉；润滑剂，例如二氧化硅、滑石、硬脂酸、硬脂酸镁或钓、和/或聚乙二醇；结合剂，例如淀粉、阿拉伯胶、明胶、曱基纤维素、羧甲基纤维素或聚乙烯吡咯烷酮；崩解剂，例如淀粉、海藻酸、藻酸盐或羟乙酸淀粉钠；泡腾混合物；染料；甜味剂；湿润剂，例如卵磷脂、聚山梨醇酯、硫酸月桂酯；以及药物制剂中通常使用的无毒和药理学非活性物质。这样的药物制剂可用已知方法生产，例如，通过混合、制粒、压片、糖包衣或膜包衣方法制备。用于口服给药的液体分散剂可为糖浆剂、乳剂和混悬剂。糖浆剂可包含载体，例如，蔗糖或者蔗糖与丙三醇和/或甘露糖醇和/或山梨醇。混悬剂和乳剂可包含载体，例如天然树胶、琼脂、藻酸钠、果胶、甲基纤维素、羧曱基纤维素或聚乙烯醇。用于肌内注射的混悬剂或溶液剂可包含与活性化合物一起的药学可接受的载体，例如无菌水、橄榄油、油酸乙酯、二元醇类(如丙二醇)以及适当量的盐酸利多卡因(如果需要的话)。用于注射或输注的溶液可包含载体，例如，无菌水，或者优选为无菌等渗盐水溶液。式(I)的抗HCV苯并二氮杂革优选溶于含有(a)药学上可接受的油类(选自甘油酯与链长为CVCu)的植物油脂肪酸的酯化或聚醚产物)和(b)药学上可接受的表面活性剂(选自与环氧乙烷共聚合的多元醇的油酸酯和月桂酸脂)的载体中。特别优选含有作为油类的Labrafil和作为表面活性剂的吐温20或吐温80的载体。式(I)的抗HCV苯并二氮杂革还可悬浮在PEG400中用于口服给药。治疗有效量的本发明抗HCV苯并二氮杂革给药到患者。根据特定组合物的活性、受治疗主体的年龄、体重和身体状况、疾病的种类和严重程度以及给药途径，典型剂量为每千克体重约0.001-50毫克，通常为0.5-30毫克，优选1-20毫克活性组分。优选日剂量为约5毫克至2克活性组分。以下实施例说明本发明。然而这些实施例没有以任何方式限制本发明。关于这一点，重要的是应当理解，实施例部分中使用的特定分析仅仅用于提供抗病毒活性的指示。多种分析可用于测定所给出化合物的抗HCV活性，并因而任何特定分析中的负的结果不是决定性的。实施例在这部分中，所有温度以。C表示。快速柱色谱法用Merck9385硅胶进行。固相萃取(SPE)色i普法用Jones色镨法(Si)柱于l5mmHg真空下以逐步梯度洗脱进行。薄层色谱法(TLC)在塑胶板上进行。LC-MS条件样品用同时检测阳-阴离子的电喷雾在MicroMassZMD上运行。柱YMC-PACKFL-ODSAQ,50x4.6mmI.DS-5jum。梯度95:5-5:95v/vH20/CH3CN+0.05%曱酸(4.0分钟)，保持3分钟，回到95:5v/vH20/CH3CN+0.05%甲酸(0.2分钟)，保持在95:5v/vH20/CH3CN+0.05%曱酸(3分钟)。检测PDA250-340mm。流速1.5ml/分钟。中间体1苯并三唑-l-基-千氧基羰基氨基-乙酸将乙醛酸一水合物(4.60g)、苯并三唑(5.95g)和氨基曱酸节酯(7.55g)的混合物于Dean-Stark条件下在曱苯(100ml)中加热至回流18小时。然后将混合物冷却至室温，过滤收集所得沉淀物。然后用二乙醚重结晶所得沉淀物，获得灰白色固体(11.66g)。1HNMR(d6DMSO，5)5.07(q+s,3H)7.25(d，1H)7.3画7.63(m，6H)7.92-8.10(m,2H)9.32(d，1H)LC/MS实测值ES-=325RT=4.68分钟中间体2[苯并三唑-l-基(2-(4-氯-苯曱酰基)-苯基氨曱酰基)-曱基]-氨基甲酸节酯中间体1(7.2g)在无水THF(100ml)中的冷((TC)溶液在氮气气氛下搅拌，并且使用草酰氯(4.4g)在无水二氯甲烷(50ml)中的溶液滴加处理，然后滴加无水二曱基曱酰胺(2ml)处理。所得混合物搅拌2小时，然后使用一种溶液处理。在0。C将其加入到(2-氨基苯基)-4-氯苯基-曱酮(3.48g)和N-甲基吗啉(3.1g)于THF(40ml)的搅拌溶液中。加入后将所得混合物加热至室温，并且搅拌l小时。通过过滤除去沉淀，并蒸发溶剂以得到胶状固体，其无须纯化或表征直接使用。中间体3(2-氧代-5-(4-氯)-苯基-2,3-二氢-lH-苯并[e][l,4]二氮杂革-3-基)-氨基曱酸千酯中间体2在7M氨中的曱醇(100ml)中的溶液在室温下搅拌5小时。蒸发溶剂，残余物在乙酸乙酯和1M氢氧化钠之间分配。蒸发干燥的有机层，将残余物溶于包含醋酸铵(5.8g)的乙酸(200ml)。所得混合物于室温搅拌18小时，然后蒸发溶剂。将残余物溶于水和乙酸乙酯，用氢氧化钠将pH调节至约8。蒸发干燥的有机萃取物，用二乙醚研磨残余物，获得米色固体(3.1g)。LC/MS实测值ES+=420、422(C23H13C1N303=419.5)中间体43-氨基-5-(4-氯-苯基)-l,3-二氢-苯并[e][l,4]二氮杂革-2-酮将45%溴化氬中的中间体3(3.25g)的乙酸(85ml)溶液加热至70°C2小时。然后冷却混合物，用二乙醚稀释。过滤获得标题化合物的氬溴酸盐，干燥后获得嫩黄色固体(2.2g)。NMR(S,d6DMSO)5.18(d，1H)7.32(d,1H)7.40(d,1H)7.47-7.53(m,5H)7.77(dd,1H)9.07(brs,2H)11.41(s,1H)中间体5(l-[5-(4-氯-苯基)-2-氧代-2,3-二氢-lH-苯并[e][l,4]二氮杂革-3-基氨基曱酰基]-2-苯基-乙基}}-氨基甲酸叔丁酯中间体4(1.3g)在无水THF的溶液使用三乙胺、O-(苯并三唑-l-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯和Boc-D-苯丙氨酸处理。混合物在氮气气氛下在室温搅拌5小时。混合物然后在DCM和1M碳酸钾溶液之间分配。有机层干燥并浓缩以粗品黑色粗残余物(4.5g)得到产物，其在LC-MS后以粗品用于下一步。LC/MSRT=2.89分钟，实测值ES+=533.07(C29H29C1N404=533.03)中间体6和7的制备2-氨基-N-[5-(4-氯-苯基)-2-氧代-2,3-二氢-lH-苯并[e][l,4]二氮杂革_3-基]-3-苯基-丙酰胺的对映体中间体5(粗品，4.5g)使用2MHC1的二乙醚溶液处理并且在室温下搅拌16小时过夜。然后真空除去溶剂，并且通过柱色谱(800:8:1DCM:EtOH:NH3)分离两种对映体，以浅黄色固体6(360mg)和7(205mg)得到标题化合物。中间体6(R异构体)LC/MSRT=2.10分钟，实测值ES+=432.98(C24H21C1N402=432.91)!HNMR(CDC13,S)2.76(dd,1H)3.29(dd,1H)3.66(m,1H)5.49(d,1H)7.11(d,2H)7.19-7.30(m,8H)7.46(m,3H)8.34(s,1H)8.85(d,1H)中间体7(S异构体)LC/MSRT=2.23分钟，实测值ES+=432.97(C24H21C1N402=432.91)&NMR(CDC13,S)2.76(dd,1H)3.29(dd,1H)3.66(m,1H)5.49(d,1H)7.09(d,2H)7.16-7.30(m,8H)7.43(m，3H)8.05(s,1H)8.83(d,1H)中间体8和9的制备1^-[5-(4-氯-苯基)-2-氧代-2,3-二氪-111-苯并问[1,4]二氮杂革-3-基]-3-苯基_2_(3-苯基-硫脲基)-丙酰胺的对映体向各中间体6(360mg)和7(205mg)在无水DCM中的溶液加入异硫氰酸苯酯并将混合物在氮气气氛下室温搅拌15小时过夜。然后在减压下除去溶剂以得到黄色残余物。将其分别溶于最少量的DCM中并使用石油醚沉淀。混合物过滤，以灰白色固体8(420mg)和9(302mg)得到标题化合物。中间体8(R异构体)LC/MSRT=2.86分钟，实测值ES+=568.07(C31H26C1N502S=568.10)&NMR(CDC13，5)3.36(m，2H)5.37(d,2H)6.65(d,1H)6.97(d,2H)7.10-7.29(m,13H)，7.39(d，2H)7.48(t,2H)7.84(s，1H)8.65(s，1H)中间体9(S异构体)LC/MSRT=2.90分钟，实测值ES+=568.09(C31H26C1N502S=568.10)&NMR(CDC13,S)3.27(m,2H)5.37(d,1H)5.53(q,1H)6.72(d,1H)6.97(d,2H)7.13-7.33(m,14H)，7.45(d,2H)7.63(s,1H)8.85(s,1H)8.67(s,1H)中间体IO和11的制备3-氨基-5-(4-氯-苯基)-l,3-二氢-苯并[e][l,4]二氮杂蕈-2-酮的对映体各中间体8(420mg)和9(302mg)使用2MHC1的二乙醚溶液处理并在室温下搅拌16小时过夜。然后在真空中除去溶剂以得到浅黄色残余物。将其分别溶于最少量的DCM中并使用石油醚沉淀。混合物过滤，以灰白色固体IO(303mg)和ll(118mg)得到标题化合物。中间体10(R异构体)LC/MSRT-1.98分钟，实测值ES+=285.92(C15H12C1N30=285.74)!HNMR(MeOD,5)4.94(s,1H)7.28-7.52(m,5H)7.61-7.71(m,3H)9.55(brs,2H)11.20(s,1H)中间体11(S异构体)LC/MSRT=1.97分钟，实测值ES+=285.90(C15H12C1N30=285.74)&NMR(MeOD,5)4.75(s,1H)6.54(d,1H)6.95-7.20(m,5H)7.31(d,2H)9.15(brs，2H)10.81(s,1H)实施例1]^-[5-(4-氯-苯基)-2-氧代-2,3-二氢-111-苯并^][1,4]二氮杂蕈-3-基]-2-乙氧基-苯甲酰胺向中间体4(30mg)在DMF(lml)的溶液中加入三乙胺(22u1)、O-苯并三唑-l-基-N，N,N+,N'-四曱基脲六氟磷酸酯(40mg)和2-乙氧基苯曱酸(20mg)。该混合物在氮气气氛下室温搅拌18小时。通过加入水沉淀产物并且滤出沉淀，通过制备HPLC纯化以白色固体得到标题化合物(llmg)。LC/MSRT=2.80分钟，实测值ES+=434.02(C24H20ClN3O3=433.90)NMR(S,d6DMSO)1.56(t,3H)4.30(q,2H)5,43(d,1H)7.11(t,1H)7.25-7.41(m,4H))7.51-7.55(m,5H)7.66(t,1H)8.02(dd,1H)9.77(d,1H)实施例2(S)-N-[5-(4-氯-苯基)-2-氧代-2，3-二氬-lH-苯并[e][l,4]二氮杂革-3-基]-2-乙氧基-苯甲酰胺向中间体11(30mg)在DMF(lml)的溶液中加入三乙胺(22u1)、O-(苯并三唑-l-基)-N,N,N',N'-四曱基脲六氟磷酸盐(40mg)和2-乙氧基苯甲酸(18mg)。该混合物在氮气气氛下室温搅拌18小时。通过加入水沉淀产物并且滤出沉淀，通过制备HPLC纯化以白色固体得到标题化合物(llmg)。LC/MSRT=2.80分钟，实测值ES+=434.02(C24H2()C1N303=433.90)画R(S,d6DMSO)1.56(t,3H)4.30(q,2H)5,43(d,1H)7.11(t,1H)7.25-7.41(m,4H))7.51-7.55(m,5H)7.66(t,1H)8.02(dd,1H)9.77(d,1H)实施例3N-[5-(4-氯-苯基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[e][l,4]二氮杂革-3-基]-2,5-二甲氧基-苯曱酰胺如实施例1所示由中间体4使用2,5-二甲氧基苯曱酸(23mg)制备。LC/MSRT=2.73分钟，实测值ES+=450.00(C24H20ClN3O4=449.90)NMR(5，d6DMSO)3.83(s,3H)4.08(s,3H)5.49(d,1H)7.25-7.44(m，6H))7.59(m,4H)7.75(t,1H)9.72(d,1H)11.11(brs,1H)实施例4(8)-^[5-(4-氯-苯基)-2-氧代-2,3-二氬-111-苯并[￡][1,4]二氮杂箪-3-基]-2,5-二甲氧基-苯曱酰胺如实施例1所示由中间体11使用2,5-二甲氧基苯曱酸(20mg)制备。LC/MSRT=2.73分钟，实测值ES+=450.00(C24H20ClN3O4=449.90)NMR(5,d6DMSO)3.83(s，3H)4.08(s,3H)5.49(d,1H)7.25-7.44(m，6H))7.59(m,4H)7.75(t,1H)9.72(d,1H)11.11(brs,1H)实施例5(11)-:^[5-(4-氯-苯基)-2-氧代-2,3-二氲-11^苯并问[1,4]二氮杂蕈-3-基]-2,5-二曱氧基-苯曱酰胺如实施例1所示由中间体10使用2,5-二曱氧基苯甲酸(20mg)制备。LC/MSRT=2.74分钟，实测值ES+=450.01(C24H20ClN3O4=449.卯)NMR(5,d6DMSO)3.94(s,3H)4.18(s,3H)5.49(d,1H)7.25-7.44(m,6H))7.59(m,4H)7.75(t,1H)9.85(d,1H)11.23(brs,1H)实施例6^[5-(4-氯-苯基)-2-氧代-2,3-二氬-111-苯并^][1,4]二氮杂蕈-3-基]-5-氟-2-甲氧基-苯曱酰胺如实施例1所示由中间体4使用5-氟-2-曱氧基苯曱酸(19mg)制备。LC/MSRT=2.77分钟，实测值ES+=438.01(C23H17C1FN303=437.86)NMR(S,d6DMSO)4.25(s,3H)5.63(d,1H)7.51-7.73(m,9H))7.89(m,2H)9.85(d,1H)11.26(brs,1H)实施例7(8)^-[5-(4-氯-苯基)-2-氧代-2,3-二氢-111-苯并问[1,4]二氮杂革-3-基]_5-氟-2-甲氧基-苯甲酰胺如实施例l所示由中间体ll使用5-氟-2-甲氧基苯甲酸U8mg)制备。LC/MSRT=2.77分钟，实测值ES+=438.01(C23H17C1FN3〇3=437.86)NMR(5,d6DMSO)4.25(s,3H)5.63(d,1H)7.51-7.73(m,9H))7.89(m,2H)9.85(d,1H)11.26(brs,1H)实施例8(尺)^-[5-(4-氯-苯基)-2-氧代-2,3-二氬-111-苯并问[1,4]二氮杂蕈-3-基]_5-氟-2-甲氧基-苯甲酰胺如实施例1所示由中间体10使用5-氟-2-甲氧基苯曱酸(18mg)制备。LC/MSRT=2.77分钟，实测值ES+=437.98(C23H17C1FN303=437.86)NMR(5,d6DMSO)4.05(s,3H)5.42(d，1H)7.30-7.41(m,9H))7.68O,2H)9.64(d,1H)实施例95-氯^-[5-(4-氯-苯基)-2-氧代-2,3-二氢-111-苯并间[1,4]二氮杂蕈-3-基]-2-甲氧基-苯曱酰胺如实施例1所示由中间体4使用5-氯-2-甲氧基苯甲酸(20mg)制备。LC/MSRT=2.85分钟，实测值ES+=453.98(C23H17C12N303=454.32)NMR(5,d6DMSO)3.98(s,3H)5.33(d,1H)7.23-7.33(m,4H))7.44(m,4H)7.56(m,2H)7.82(d,1H)9.50(d,1H)10.98(brs,1H)实施例10(S)-5-氯-N-[5-(4-氯-苯基)-2-氧代-2,3-二氢-lH-苯并[e][l,4]二氮杂輩_3_基]_2-甲氧基-苯甲酰胺如实施例l所示由中间体ll使用5-氯-2-曱氧基苯曱酸(20mg)制备。LC/MSRT=2.85分钟，实测值ES+=453.98(C23H17C12N303=454.32)NMR(5,d6DMSO)3.98(s,3H)5.33(d,1H)7.23-7.33(m,4H))7.44(m,4H)7.56(m,2H)7.82(d,1H)9.50(d,1H)10.98(brs，1H)实施例11(R)-5-氯-N-[5-(4-氯-苯基)-2-氧代-2,3-二氢-lH-苯并[e][l,4]二氮杂蕈_3_基]_2_甲氧基-苯甲酰胺如实施例1所示由中间体10使用5-氯-2-曱氧基苯曱酸(20mg)制备。LC/MSRT=2.86分钟，实测值ES+=453.98(C23H17C12N303=454.32)NMR(5,d6DMSO)3.98(s,3H)5.34(d,1H)7.21-7.31(m,4H))7.49(m,4H)7.61(m,1H)8.22(s,1H)9.86(d，1H)10.88(brs,1H)实施例123-溴-噻吩-2-羧酸[5-(4-氯-苯基)-2-氧代-2,3-二氢-lH-苯并[e][l,4]二氮杂革-3-基]-酰胺如实施例1所示由中间4使用3-溴噻吩-2-羧酸(22mg)制备。LC/MSRT=2.78分钟，实测值ES+=475.84(C20H13BrClN3O2S=474.77)NMR(S,d6DMSO)5.16(d,1H)7.06-7.13(m,4H))7.28(m,4H)7.42(t,1H)7.70(d,IH)8.83(d,1H)10.85(brs,1H)实施例13(S)-3-溴噻吩-2-羧酸[5-(4-氯-苯基)-2-氧代-2,3-二氢-lH-苯并[e][1,4]二氮杂蕈-3-基]-酰胺如实施例1所示由中间11使用3-溴噻吩-2-羧酸(22mg)制备。LC/MSRT=2.78分钟，实测值ES+=475.84(C20H13BrClN3O2S=474.77)NMR(5,d6DMSO)5.16(d,1H)7.06-7.13(m,4H))7.28(m,4H)7.42(t,1H)7.70(d，1H)8.83(d,1H)10.85(brs,1H)活性实施例基于聚合酶96孔微滴定板的IC^分析原理HCV聚合酶的抑制可通过使用链霉抗生物素涂布的闪烁板(FlashPlates)监测RNA模板/双-引物体系内33P-UTP的加入放射活性地测定。用于反应的才莫板和引物外购自Amersham(PolyA)和MWG-Dharmacon(生物素化的-U13)。冷UTP可以购自Roche,并且HCV聚合酶由英国NewcastleUniversity的AlistairHawkins教4受表达并纯化。步骤2试剂的制备50^1底物，40^1酶，10^11化合物=100^1测试物2.1IC5o稀释板的制备将化合物稀释以使DMSO总是保持10%。例如5^1化合物(10mM)+5)tdDMSO+90pl緩冲液(緩冲液参见下文)<table>tableseeoriginaldocumentpage37</column></row><table>(浓度以pM表示)2.2试剂的制备一些20mMTris陽HCl，pH7.5、5mMMgCl2、25mMKCl、3mMDTT和0.05%BSA配制在一起。酶空白40pl20mMTris-HCl緩冲液(如上所述)pH7.5底物混合物(使用前即刻制备)总共32000pl酶混合物(使用前即刻制备)总共30000^13进行测试PolyA和生物素化的U13在7CTC退火5分钟以成为40pMU13(212|ig/mlpolyA.)，并且在4吏用前在水上温和冷却(l10(^1引物(80^M)+5.5^1polyA+104.5[ildH20.)。部分200W退火的引物/才莫板与12.8(ilUTP(lmM原液)、25.6^133p-UTP和31761.6^1緩沖液混合以制备底物混合物。从IC5。稀释板上将10^1从第3列转移到两个独立的测试板的第3列和第3列上。对全部化合物稀释物重复上迷操作转移到两个独立的测试板上。然后向阳性、阴性对照组中加入10pl10。/。DMSO溶液(参见以下板图)。此外，40nl20mMTris-HCl緩沖液加入到阴性对照中。然后向全部孔中加入50|il底物混合物。ABCDEFGH37然后向全部其它孔中加入40^1酶混合物并且反应在25。C振荡进行100分钟。反应通过加入lOOpl，100mMEDTA终止，并且反应物转移到4连霉抗生物素涂布的闪烁板上，覆盖并且静置l小时。全部板在SkanWasher板-洗涤机中(SkatronInstruments)以'AH'程序洗涤3次。洗涤緩冲液含有0.01M磷酸盐緩冲液、0.0027M氯化钾和0.137M氯化钠，25。C时pH为7.4，0.05%吐温。全部板回收，并且以TopCount(DPM溶液提供)方案6进行cpmB读数。测试浓度和最优化板图+ve+veCmpCmpCmpCmpCmpCmpCmpCmpCmpCmpctrlCtrl12345678910+ve+veCmpCnq>CmpCmpCmpCmpCmpCmpCmpCmpctrlctrl12345678910十ve+veCmpCmpCmpCmpCmpCmpCnq)CmpCmpCmpCtrlctrl12.345678910-vs-veCmpCmpCmpCn^>CmpCropCmpCmpCmpCmpCtrlctrl12345678910-vsCnq>CmpCmpCmpCmpCmpCmpCmpCmpCmpCtrlctrl1234678910-veCmpCmpCmpCmpCmpCmpCmpCmpCmpCmpctrlctri12345678910StdStdCmpCmpCmpCmpCmpCmpCmpCmpCmpCmp12345678910CmpCmpCmpCmpCmpCmpCmpCrapCmpCmp12345678910+vectrl=50|il底物混合物，40|li1聚合酶混合物，10^1DMSO(10%)。-vectrl=50pl聚合酶混合物，40(ilpH为7.5的Tris-HCl緩沖液，lOplDMSO(10%)Cmp=50(il底物混合物，40|ilHCV聚合酶混合物，10^110%DMSO测试化合物Std=50^1底物混合物，40^120mMTris-HCl緩冲液，lOpl10%DMSO标准化合物结果<table>tableseeoriginaldocumentpage39</column></row><table>权利要求1.式(I)苯并二氮杂或其药学上可接受的盐在制备用于治疗或预防丙型肝炎感染的药物中的应用，其中-R1代表C1-6烷基、芳基或杂芳基；-R2代表氢或C1-6烷基；-每个R3相同或不同并且代表卤素、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、氨基、单(C1-6烷基)氨基、二(C1-6烷基)氨基、硝基、氰基、-CO2R′、-CONR′R″、-NH-CO-R′、-S(O)R′、-S(O)2R′、-NH-S(O)2R′、-S(O)NR′R″或-S(O)2NR′R″，其中各R′和R″相同或不同并且代表氢或C1-6烷基；-n为0-3；-R4代表氢或C1-6烷基；-R5代表C1-6烷基、芳基、杂芳基、碳环基、杂环基、芳基-(C1-6烷基)-、杂芳基-(C1-6烷基)-、碳环基-(C1-6烷基)-、杂环基-(C1-6烷基)-、芳基-(C1-6羟烷基)-、杂芳基-(C1-6羟烷基)-、碳环基-(C1-6羟烷基)-、杂环基-(C1-6羟烷基)-、芳基-C(O)-C(O)-、杂芳基-C(O)-C(O)-、碳环基-C(O)-C(O)-、杂环基-C(O)-C(O)-或-XR6；-X代表-CO-、-S(O)-或-S(O)2-；并且-R6代表C1-6烷基、羟基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、芳基、杂芳基、碳环基、杂环基、芳基-(C1-6烷基)-、杂芳基-(C1-6烷基)-、碳环基-(C1-6烷基)-、杂环基-(C1-6烷基)-、芳基-(C1-6烷基)-O-、杂芳基-(C1-6烷基)-O-、碳环基-(C1-6烷基)-O-、杂环基-(C1-6烷基)-O-或-NR′R″，其中各R′和R″相同或不同并且代表氢、C1-6烷基、碳环基、杂环基、芳基、杂芳基、芳基-(C1-6烷基)-、杂芳基-(C1-6烷基)-、碳环基-(C1-6烷基)-或杂环基-(C1-6烷基)-。2.根据权利要求l的应用，其中-每个R3相同或不同并且代表卤素、羟基、d-6烷基、Cw烷氧基、d-6烷硫基、d-6卤代烷基、d-6卤代烷氧基、氨基、单(d—6烷基)氨基、二(C^6烷基)氨基、硝基、氰基、-C02R'、-CONR'R"、-NH-CO-R'、-S(O)R'、-S(0)2R'、-NH-S(0)2R'或-S(O)NR'R"，其中每个R'和R〃相同或不同并且4戈表氢或C"烷基；-R5代表d-6烷基、芳基、杂芳基、碳环基、杂环基、芳基-(Cw烷基)-、杂芳基-(Cw烷基)-、碳环基-(d-6烷基)-、杂环基-(Cw烷基)-或-XR6;-X代表-CO-、-S(0)-或画S(0)2-;并且-W代表d-6烷基、羟基、Cw烷氧基、Cw烷硫基、芳基、杂芳基、碳环基、杂环基、芳基-(d-6烷基)-、杂芳基-(Cw烷基)-、碳环基-(Cw烷基)-、杂环基-(Cw烷基)-或-NR'R",其中各R'和R〃相同或不同并且代表氢、d-6烷基、碳环基、杂环基、芳基、杂芳基、芳基-(Cw烷基)-或杂芳基-(Cw烷基)-。3.根据权利要求1或权利要求2的应用，其中R1为Cw烷基或芳基。4.根据权利要求1-3中任意一项的应用，其中W为氢。5.根据权利要求1-4中任意一项的应用，其中RS为卤素、羟基、d-4烷基、Cw烷氧基、d-4烷硫基、d-4卤代烷基、d-4卤代烷氧基、氨基、单(CM烷基)氨基或二(d-4烷基)氨基。6.根据权利要求5的应用，其中RS为氟、氯、溴、d-2烷基、d-2烷氧基、Cw烷硫基、d-2卣代烷基、Cw卣代烷氧基、氨基、单(d-2烷基)氨基或二(Cw烷基)氨基。7.根据前述任意一项权利要求的应用，其中R"为氢或Cw烷基。8.根据前述任意一项权利要求的应用，其中RS为d-6烷基、芳基、杂芳基、碳环基、杂环基、芳基-(d-4烷基)-、杂芳基-(d-4烷基)-、碳环基-(d-4烷基)-、杂环基-(d-4烷基)-、芳基-C(O)-C(O)-、杂芳基-C(0)-C(0)-或-XR6。9.根据权利要求8的应用，其中RS为Cw烷基、芳基、杂芳基、碳环基、杂环基、苯基-(Cw烷基)-、杂芳基-(Cw烷基)-、苯基-C(O)-C(O)-、杂芳基-C(0)-C(0)-或-XR6。10.根据权利要求9的应用，其中RS为d—4烷基、苯基、p塞吩基、呋喃基、异-恶唑基、吡啶基、环戊基、环己基、苯并噻吩基、二氲苯并呋喃基、苯基-CHr、呋喃基-CHr、苯基-C(O)-C(O)-、噻吩基-C(O)-C(O)-或誦XR6。11.根据前述任意一项权利要求的应用，其中X为-CO-或-S(0)2-。12.根据前述任意一项权利要求的应用，其中当RS为基团-NR'R"时，其中各R'和R〃相同或不同并且代表氢、Cw烷基、芳基、碳环基、杂环基、芳基-(Cm烷基)-或杂芳基-(d.4烷基)-。13.根据权利要求12的应用，其中当RS为基团-NR'R〃时，每个R'和R〃相同或不同并且代表氢、Cw烷基、苯基、噻吩基、环己基、环戊基或苯基-CHr。14.根据权利要求13的应用，其中当RS为基团-NR'R〃时，R'和R〃中一个为氢。15.根据前述任意一项权利要求的应用，其中116为Cw烷基、羟基、Cw烷氧基、Cw烷硫基、芳基、杂芳基、碳环基、杂环基、芳基-(Cw烷基)-、杂芳基-(CM烷基)-、碳环基-(CM烷基)-、杂环基-(d-4烷基)-、芳基-(CL4羟烷基)-、杂芳基-(d-4羟烷基)-、碳环基-(d-4羟烷基)-、杂环基-(d—4羟烷基)-、芳基-(d-4烷基)-0-、杂芳基-(d-4烷基)-0-、碳环基-(d.4烷基)-O-、杂环基-(d-4烷基)-0-或-NR'R"。16.根据权利要求15的应用，其中RS为d—6烷基、d-6烷氧基、d-6烷疏基、芳基、杂芳基、碳环基、杂环基、苯基-(d.2烷基)-、苯基-(Cw烷基)-O-、杂芳基-(C^烷基)-、苯基-(CL2羟烷基)-、杂芳基-(d-2羟烷基)-或-NR'R〃。17.根据权利要求16的应用，其中RS为d-4烷基、d—4烷氧基、苯基、萘基、二氢苯并呋喃基、苯并二氧杂环己烯基、9H-芴-9-酮基、口引咮基、噻吩基、呋喃基、嚅唑基、异p恶唑基、吡唑基、吡啶基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、环戊基、环己基、哌嗪基、哌啶基、吗啉基、苯基-(C!-2烷基)-、苯基-CH2-CH(OH)國、苯基國CH(OH)國CHr、苯基國(d—2烷基)-O-、lH-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮基或-NR'R"。18.根据前述任意一项权利要求的应用，其中式(I)的苯并二氮杂蕈为式(Ib)的苯并二氮杂革衍生物，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>(Ib)其中-R2为氢或d-C4烷基；-W为氢或曱基；-RS为苯基、-CO-CO-苯基、^0^0-(5-6元杂芳基)或-乂-116;誦X为-CO國；-RS为d-C4烷基、苯基或5-6元杂芳基；-m为0或1;并且-每个Rx相同或不同并且表示氟、氯、d-C2烷基、C广C2烷氧基、d-C2卣代烷基或CrC2卣代烷氧基，116基团中的苯基部分未被取代或被1、2或3个选自卣素、CrC4烷基、C2-Q酰基、d-C4烷氧基、羟基、CrC4卣代烷基和d-C4面代烷氧基的取代基取代；并且代卣素、d-C2烷基、d-C2烷氧基、d-C2囟代烷基和d-C2卣代烷氧基。19.根据权利要求18的应用，其中W为氢和/或114为氢和/或R5为-CO-R6和/或R6为苯基或5-6元杂芳基，其未取代或者被1或2个d-C2烷基、d-C2烷氧基、卣素、CrC2自代烷基或CrC2卣代烷基取代基取代，和/或m为l，和/或Rx存在于对位和/或Rx为卤素。20.根据权利要求18的应用，其中式(Ib)化合物为式(IbO化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>其中-Rx为卣素，优选为氯；并且-R6为苯基或5-6元杂芳基，其未取代或者被1或2个CrC2烷基、CrC2烷氧基、卣素、CrC2卣代烷基或d-C2卣代烷氧基取代基取代。21.根据权利要求20的应用，其中式(IbO的苯并二氮杂革衍生物为]^-[5-(4-氯-苯基)-2-氧代-2,3-二氢-111-苯并[6][1,4]二氮杂革-3-基]-2-乙氧基苯曱酰胺；(8)"^-[5-(4-氯-苯基)-2-氧代-2,3-二氢-111-苯并[6][1,4]二氮杂革-3-基]-2-乙氧基-苯曱酰胺；N-[5-(4-氯-苯基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂革-3-基]-2,5-二甲氧基-苯曱酰胺；(S)-N-[5-(4-氯-苯基)-2-氧代-2,3-二氢-lH-苯并[e][l,4]二氮杂革-3-基]-2,5-二曱氧基-苯曱酰胺；(11)^-[5-(4-氯-苯基)-2-氧代-2,3-二氢-旧-苯并问[1,4]二氮杂革-3-基]-2,5-二曱氧基-苯甲酰胺；^[5-(4-氯-苯基)-2-氧代-2,3-二氢-111-苯并[司[1,4]二氮杂革-3-基]-5-氟-2-曱氧基-苯曱酰胺；(3)-^[5-(4-氯-苯基)-2-氧代-2,3-二氢-111-苯并^][1,4]二氮杂革-3-基]-5-氟-2-曱氧基-苯曱酰胺；(11)-^[5-(4-氯-苯基)-2-氧代-2,3-二氢-冚-苯并^][1,4]二氮杂革-3-基]_5_氟-2_曱氧基-苯曱酰胺；5-氯_^-[5-(4-氯-苯基)-2-氧代-2,3-二氢-111-苯并^][1,4]-二氮杂革-3-基]-2-曱氧基-苯曱酰胺；(S)-5-氯-N-[5-(4-氯-苯基)-2-氧代-2,3-二氢-lH-苯并[e][l,4]-二氮杂革_3_基]_2_曱氧基-苯曱酰胺；(11)-:^-[5-(4-氯-苯基)-2-氧代-2,3-二氬-1^1-苯并[6][1,4]二氮杂箪-3-基]-5-氟-2-曱氧基-苯曱酰胺；3-溴-噻吩-2-羧酸[5-(4-氯-苯基)-2-氧代-2,3-二氢-lH-苯并[e][l,4]二氮杂革-3-基]-酰胺；(S)-3-溴-噻吩-2-羧酸[5-(4-氯-苯基)-2-氧代-2,3-二氢-lH-苯并[e][1,4]二氮杂革-3-基]-酰胺。22.在患者中治疗或预防丙型肝炎病毒感染的方法，所述方法包括向所述患者给药权利要求1-21中任意一项所定义的式(I)的苯并二氮杂革衍生物或其药学上可接受的盐。23.权利要求18-21中任意一项所定义的式(Ib)的苯并二氮杂革衍生物或其药学上可接受的盐。24.根据权利要求23的化合物，其用于人或动物体治疗。25.药物组合物，包括根据权利要求23的化合物和药学上可接受的载体或稀释剂。全文摘要式(I)苯并二氮杂或其药学上可接受的盐在制备用于治疗或预防丙型肝炎病毒感染的药物中的应用。其中-R¹代表C_1-6烷基、芳基或杂芳基；-R²代表氢或C_1-6烷基；-每个R³相同或不同并且代表卤素、羟基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷硫基、C_1-6卤代烷基、C_1-6卤代烷氧基、氨基、单(C_1-6烷基)氨基、二(C_1-6烷基)氨基、硝基、氰基、-CO₂R′、-CONR′R″、-NH-CO-R′、-S(O)R′、-S(O)₂R′、-NH-S(O)₂R′、-S(O)NR′R″或-S(O)₂NR′R″，其中各R′和R″相同或不同并且代表氢或C_1-6烷基；-n为0-3；-R⁴代表氢或C_1-6烷基；-R⁵代表C_1-6烷基、芳基、杂芳基、碳环基、杂环基、芳基-(C_1-6烷基)-、杂芳基-(C_1-6烷基)-、碳环基-(C_1-6烷基)-、杂环基-(C_1-6烷基)-、芳基-(C_1-6羟烷基)、杂芳基-(C_1-6羟烷基)、碳环基-(C_1-6羟烷基)、杂环基-(C_1-6羟烷基)、芳基-C(O)-C(O)-、杂芳基-C(O)-C(O)-、碳环基-C(O)-C(O)-、杂环基-C(O)-C(O)-或-XR⁶；-X代表-CO-、-S(O)-或-S(O)₂-；并且-R⁶代表C_1-6烷基、羟基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷硫基、芳基、杂芳基、碳环基、杂环基、芳基-(C_1-6烷基)-、杂芳基-(C_1-6烷基)-、碳环基-(C_1-6烷基)-、杂环基-(C_1-6烷基)-、芳基-(C_1-6烷基)-O-、杂芳基-(C_1-6烷基)-O-、碳环基-(C_1-6烷基)-O-、杂环基-(C_1-6烷基)-O-或-NR′R″，其中各R′和R″相同或不同并且代表氢、C_1-6烷基、碳环基、杂环基、芳基、杂芳基、芳基-(C_1-6烷基)-、杂芳基-(C_1-6烷基)-、碳环基-(C_1-6烷基)-或杂环基-(C_1-6烷基)-。文档编号A61P31/14GK101267825SQ200580051609公开日2008年9月17日申请日期2005年9月19日优先权日2005年9月19日发明者G·科克里尔,H·登尼森,J·卢姆利,J·沃恩,K·斯彭塞申请人:阿罗治疗有限公司