分段的药物剂量形式的制作方法

专利名称：：分段的药物剂量形式的制作方法
技术领域：
：本发明涉及分层的药片及其相关方法，该药片包括含有药物的一层或段，和缺乏药物或含有药物的作为不同颗粒化部分的另一层或段，例如以更低浓度的形式。更具体地，本发明关注新剂量形式和用于提供可分割的控释药物产品的方法，其在优选方案中可以提供准确且恒定的分割剂量。所述剂量形式可以包括具有刻痕的段，所述刻痕可以是深的刻痕。
背景技术：
：本发明源自解决制药工业中至少两个相关问题的需要(1)剂量形式断裂后不准确或不恒定的剂量分割，和(2)调节组合剂量形式中仅一种活性成分剂量的不灵活性。关于第一个问题-不恒定或不准确剂量分割，已知药片通常被断裂以调整由整个药片提供的剂量。已经确定，这些经由患者断裂药片的剂量调整是不精确的。药片刻痕是公知的。以分层方式产生的药片刻痕也是已知的，但是未被广泛釆用。进入药片的刻痕深度还没有超过1mm。药片通常被生产为带有帮助断裂的刻痕，但是这样的药片断裂被充分记录为具有许多问题，不论是否提供药片刻痕。尽管刻痕药片的不准确断裂是公知的问题，但是还没有给予通过在药片压制中产生带有段的分段(即分层)药片的关注，所述段在药片断裂时提供一定或儿乎全部的所述断裂区，同时提供对带有深刻痕的药片部分的物理支持。许多药物，例如华法林，需要在治疗过程中进行剂量调整，并且上市华法林产品的刻痕药片经常被断裂以实现这种剂量调整。这些经由患者断裂药片的剂量调整被确定是不精确的。多年来，专家一直呼吁制药工业提高药片断裂质量，而直到本发明为止，这还没有得到优化。1984年，Stimpel等("Stimpd")描述了相对准确的断裂用于治疗心血管问题的各种药片。M.Stimpel等，"BreakingTabletsinHalf(分半断裂药片)"TheLancet(1984):1299。即使断裂是由熟练灵巧的人进行的，Stimpel也发现断裂不是准确的，并且认为现实中患者使用将提供甚至更不令人满意的结果。Rodenhuis等(2004)发现，欧洲管理局在1998年开始了不鼓励药片刻痕的政策。根据Rodenhuis,该政策变化可能与"差功能刻痕线的许多近期才良告"、"许多刻痕药片难以断裂"和"许多刻痕药片显示不令人满意的细分半片的质量均匀度"有关。Rodenhuis报道，一项荷兰研究中所有药片的31%在被吞咽之前被细分。Rodenhuis注意到，"[i]提高刻痕线功能可能是比禁止该[刻痕]剂量形式更实用的方法，，，N.Rodenhuis等，"Therationaleofscoredtabletsasdosageform(刻痕药片作为剂量形式的原理)"EuropeanJ.ofPharmaceuticalSciences21(2004):305-308。还参见，vanSanten,E.,Barends,D.M.和Frijlink,H.W."Breakingofscoredtablets:areview(刻痕药片的断裂综述)"EuropeanJ.ofPharmaceuticsandBiopharmaceutics53(2002):139-145，对该主题的综合性综述文章。Peek等(2002)研究了50-79岁的"老年患者"进行药片分裂。Peek,B.T.,Al-Achi,A.,Coombs,S.J."AccuracyofTabletSplittingbyElderlyPatients(老年患者分裂药片的准确性)"TheJournaloftheAmericanMedicalAssociation288No.4(2002):139-145。使用没有具体指令的机械药片分裂器断裂刻痕药片，导致非常令人不满意的药片分离。例如，华法林5mg平均净皮分裂成1.9mg和3.1mg的药片。这种有效的抗凝剂具有窄的治疗范围，所以生产2mg、2.5mg和3mg的药片剂量。Biron等(1999)，证明华法林10mg也经常被分裂为小于4.25mg或大于5.75mg。Biron,C.,Liczner,P,,Hansel,S.,Schved,J.F.,"OralAnticoagulantDrugs:DoNotCutTabletsinQuarters(口服抗凝血药不要将药片切成四份)"ThrombHaemost1201(1999)。另外，他们证明，华法林药片断裂的破碎或碎屑导致的质量损失是统计学上显著的。他们还证明，药片四分是非常不准确的。McDevitt等(1998)发现，25mg未刻痕氢氯噻溱(HCTZ)药片被手工分裂得很差，以致有12.4%与理想重量的偏差超过20%。McDevitt，J.T.,Gurst,A.H.,Chen,Y."AccuracyofTabletSplitting(药片分裂的准确性)"Pharmacotherapy18No.1(1998):193-197。77%的受试者描述，他们将愿意为单独生产的HCTZ12.5mg药片付额外费用，也不愿意分裂未刻痕的25mg药片。Rosenberg等研究了药剂师调剂的分裂药片。Rosenberg,丄M.,Nathan,J.P.,Plakogiannis,F."WeightVariabilityofPharmacist-DispensedSplitTablets(药剂师调剂的分裂药片的重量差异性)"JournalofAmericanPharmaceuticalAssociation42No.2(2002):200-205。他们发现"药片分裂导致了不能接受的重量差异高发生率"，并建议"应该开发标准品以保证分裂药片的均匀度"。Teng等(2002),利用实验室中经训练的个体分裂药片，得出结论"当评估它们被分裂成等剂量的半药片的能力时，11个测试药品的大部分未能通过宽松解释的USP(美国药典)均匀度测试...对于使用具有更大毒性和陡峭剂量-响应效力曲线的药物的患者，不推荐将药片分离以节省成本或改良剂量方案的实践"Teng,J.，Song,C.K.,Williams,R.L.,Polli,J.E."LackofMedicationDoseUniformityinCommonlySplitTablets(普通分裂药片中缺乏药物治疗齐寸量均匀度"JournalofAmericanPharmaceuticalAssociation42No.2(2002):195-199。在美国，许多"管理护理"保险组织建议或鼓励患者分裂或分离药片，包括未刻痕或不规则形状的药片。美国的许多药品是未刻痕的，或者提供为胶嚢，尽管能够制成药片。本发明的剂量形式和方法可以有利地提供患者以符合管理护理保险组织的这种建议的能力。产生于分离或断裂剂量形式的另一个问题涉及组合药品，即，含有两种或多种活性成分的单或整体剂量形式。组合剂量形式通常生产为均质混合物或胶嚢。开具这些组合产品例如目前可用于治疗动脉高压的组合产品的医师不可能调整组合产品中仅一种活性成分的剂量而不相应按比例调整另一活性成分的剂量。因此，组合剂量形式可能由于处理变化情况例如波动血压或药物副作用出现的不灵活性而是不利的。普遍可获得的组合产品中一种活性成分剂量的调整必然导致同一剂量形式中含有的另一种活性成分的剂量调整。显然，分离含有两种或多种活性成分的均质混合物的药片或胶嚢，分离了所述均质混合物中每种活性成分。即使活性物是隔开分层的，目前可获得的组合剂量形式的层构型使药片断裂导致所有层断裂，由此按比例分离了所有活性成分。该缺点在以往被多次提出，并阻碍了某些组合产品的可接受性，例如在治疗动脉高压("高血压")中。然而，即使具有这些缺点，高血压的组合治疗因为成本和潜在的顺应性原因而被证明是普遍的。因此，需要可以提供灵活调整一种活性物剂量而不必然调整组合剂量形式中含有的其他活性物剂量的组合产品。工业上，现有技术没有提供完全解决这些问题的控释剂量形式。现有技术没有描述药片中不同位置具有两层活性药物、至少一层是控释层的剂量形式，所述药片具有插入中间的不同层，其能够通过手工施加压力而被断裂，以准确并恒定地提供经调整或分离剂量的活性药物。某些具有提供于不同层的两种或多种活性成分的組合药品已经被描述或上市。例如，Conte等的美国专利第5,738,874号描述了多层控释药片，其具有包括即释药物组合物的第一层，包括緩释药物组合物的第二层，和包括调整药物从其相邻层释放的障碍组合物的第三层。该第三、无药层不插入含药层之间，也不用于促进药片的断裂或分裂。公开的美国专利申请2005/0019407Al描述了具有在界面邻接的第一和第二部分的组合剂量形式。这些剂量形式具有第一模制材料和第二压制材料。其中没有公开任何将促进剂量形式断裂成任何细分形式的所公开剂量形式的调整。美国专利第6,602,521号描述了含有至少两个即释药物剂量包的多重药物递送系统，所述药物剂量包被刻痕的、延迟释放室封装。该专利的公开内容没有教导不封装即释室的控释室。具有至少两个由插入中间的非活性层(即，通过缺乏药物的颗粒形成的层)隔开的包含活性药物的层的组合产品是已知的。但是，这些现有技术的剂量形式仅在含有活性药物的不同层之间是物理或化学不相容时才提供。在不相容活性层的情况中，现有技术特别教导了所述"分隔层"是隔开所述不相容层所必要的有限尺寸。商业上，我们了解的被生产为高窄(taller-than-wide)剂量形式的唯一药物产品是Concerta⑧，其是具有半透性膜的分层药片，并利用OROS⑧系统用于其控释特征。有关Concerta⑧使用的生产商说明规定，该药片应该从不被断裂。Concerta⑧没有包括刻痕，也没有包括插入活性控释层之间并由此分隔所述活性控释层的非活性层。除了Concerta,还没有生产宽度比高度大的药片，包括那些涉及相互垂直设置的层的药片。如本文所公开的，本发明能够克服或緩解上述两个问题，并且能够提供其他优点并解决本领域公知和公认的其他问题。发明概述本发明一般涉及有利地适合分离与另一段垂直设置的一个段的药片。本发明关注配置药物活性制剂，例如包括在压制片的不同部分中的至少一种活性药物的颗粒化，并且优选在所述活性制剂间插入非活性层。在不相容活性药物制剂的情况中，插入分隔层的高度不同于、优选大于目前关于包括不相容制剂的分层剂量形式的教导。在优选实施方案中，所述分隔层的尺寸(例如，本文所定义或提及的高度)足以实现沿所述分隔层的横向断裂而不导致其他药片段的断裂。本发明提供了具有至少两个不同的垂直设置的层的药片，所述层在受到压制时形成药片段，所述药片包括药物，其中至少一个包括药物的段提供为控释制剂，且0)所述药片包括两个或多个段，且每个段含有相同浓度或量的药物，或者以基本相同的比例含有相同浓度或量的两种或多种药物；否则所述段缺乏任何药理学有效剂量的药物或药物组合；或者(b)所述药片包括含有药物的第一段；含有与所述第一段中药物不同的药物的第三段，并且所述第一和第三段是物理和化学上相容的；和插入所述第一和第三段之间的第二段，其具有不可检测量的或者药理学无效量的任何所述药片中存在的药物；或者(c)所述药片包括含有药物的第一段；含有与所述第一段中药物不同的药物的第三段，其中所述第一和第三段的组分是物理或化学上不相容的；和插入所述第一和所述第三段之间的第二^:,其具有不可检测量的或者药理学无效量的任何所述药片中存在的药物；所述第三段具有的高度为至少1.5mm。根据本发明，至少一个包括活性成分的段被配制为控释组合物。因此，本发明的剂量形式^皮认为是控释剂量形式。因此，例如，本发明的三段实施方案的控释药片包括纵向压制的药片，具有两个"外"层或段和置于其间的"内，，层。外段优选包括含有活性药物成分的第一层(一般称为"上"或"顶"段)和含有活性药物成分的第二层(一般称为"下"或"底"段)。内段优选包括第三个分隔层，优选基本不含活性药物成分，置于顶层和底层之间。插入的内层优选仅在一个界面接触另一层，并且不包围或包裹药片的任何其他层或段。本发明的优选核心药片的替代实施方案可以是、但不限于垂直压制的药片，具有至少两个组成上不同的段，其中第一段含有活性药物，而第二段(a)含有浓度比所述第一段中所述药物浓度低的相同药物，浓度取决于,殳内活性药物与赋形剂的重量/重量比；或者(b)没有可检测的药物或具有药理学无效量的所迷第一段内存在的相同药物，并且所述药片还包括具有所述第一段内存在的相同药物的第三段；或者c)具有所述第一段内存在的所述药物与不是以药理学有效量存在于所述第一段内或者在所述第一段内不能检测到的另一种药物的组合；或者(d)没有可检测的药物或具有药理学无效量的所述第一段内存在的相同药物，并且所述药片还包括具有与所述第一段内存在的药物不同的药物的第三段，其中所述第三段的组分与所述第一段的组分相容；(e)没有可检测的药物或具有药理学无效量的所述第一段内存在的相同药物，并且所述药片还包括具有与所述第一段内存在的药物不同的药物的第三段，所述第二段的垂直高度为至少3mm;或者(f)具有与所述第一段内药物不同的药物，并且所述药片还包括具有所述第一段内存在的相同药物的第三段。含有药学无活性成分、与另一段相同的活性组合物或与另一段不同的以提供药片内4或更多、优选约4至9个分层段。在这些进一步实施方案中，某些内段可以包括插入外段和内段之间或两个内段之间的活性组合物。层或段的数目仅受可用的层压设备和终产品的实用性所限制。在本发明上列实施方案中，药片内至少一层或段是"改变释放"或"控制释放"的组合物。如本领域公知的，术语"改变释放"和"控制释放"预期包括具有以相对于常规"即释"制剂的药物释放速率调整或"改变"的速率从剂量形式释放活性成分的性质的剂量形式或组合物。因此，术语"改变释放"包括"控制释放"、"延迟释放"、"延长释放，，、"长效"、"调整释放"、"緩慢释放"、"持续释放"、"定时释放"等，全部被理解为指比"即释"更迟或更慢的释放。但是，如制药业所公知和理解的，"改变释放"还可以表示比常规即释药片更快的释放速率，例如，迅速溶解药片或快速溶解药片，其在被吞咽之前在嘴或口腔区域中溶解。尽管在延迟后立即释放，但是因制剂具有肠溶衣或其他材料而被延迟的释放在本领域被理解为是一种"控制释放"，并因此被考虑用于本发明的目的。"緩慢释放"、"延长释放"、"长效"、"持续释放，，、"定时释放"等被普遍认为是同义的，并且可以在本文互换使用来指非"延迟释放，，的"改变释放"或"控制释放"制剂。术语"内在改变释放"指药物组合物例如颗粒剂的控制释放性质，其中药物从所述组合物的释放速率受该组合物成分或赋形剂而非该組合物外在的装置或组成(例如，设置于该组合物上或形成于该组合物周围的包衣或膜)的影响。术语"活性剂"、"活性药物"、"药物"、"活性药物成分"和"药理学活性剂"可以在本文互换使用来指当施用至有机体(人或动物)时诱发药理学作用的化学物质或化合物，其包括处方和非处方药物化合物以及例如药理学有效剂量的维生素或辅助因子、矿物等物质，包括生物学有效的盐等。本发明药片属于由两层或多层配制的控释药片类，其中至少一层是控释组合物，因此是非均质的。本发明的一个优选实施方案是具有两个或多个段的药片，具有顶和底，并且高度超过所述药片的宽度，即，所述药片的高度比宽度大，所述高度是所述药片在其中被完全压制的药片模具中完成所述压制后从所述药片的顶到底垂直测量的；并且所述宽度^fe测量为所述药片在所述药片的所述顶和所述底之间中途位置处药片的最大水平尺寸，除非当所述药片的水平^f黄截面基本上是矩形时，所述宽度通过定位所述水平^f黄截面周边的两个短边并测量与所述短边成直角的线长度来确定。术语本发明药片的"垂直"和"水平"("水平"也被称为"横向")轴由压片机或其他成片机(这里为"压片机")中药片在其中被压制的药片模具的定位以及颗粒进入模具的次序来确定，并且具有与压片机或其他成片机(这里为"压片机")中药片在其中被压制的药片模具的相同定位以及颗粒进入模具的次序。本发明的高窄药片被成型为比具有"宽矮"构型的常规的目前生产的药片更容易沿药片理论垂直轴(即，以水平方向)断裂。本发明药片的许多优选用途是沿缺乏药理学有效剂量药物的药片插入段断裂，而无需沿所述插入段之上或之下的段断裂。在另一优选实施方案中，本发明关注具有两个或多个段的控释压制药片，其中第一段包括药理学有效量的药物并具有延伸入所述第一段达约50%或更多的深刻痕。更优选地，在一个实施方案中，所述刻痕可以从所述第一段表面向所述第一段的对面(表面)的70%至99.5%的距离形成，所述第一段在所述对面上具有相邻的第二段。在替代实施方案中，刻痕完全沿第一段形成，并且可以延伸入相邻的第二段。在优选实施方案中，所述第二段具有不可检测的药物量，其最大量可达所述第一段药物浓度的80%。本发明的药片不仅适合用作完整药片，还适合断裂成本文称为"小药片(tablette)"的亚单元，作为完整药片和以小药片形式都具有准确给药。本发明在其大部分优选实施方案中通过利用包括基本不含活性药物的颗粒的段("无活性颗粒"或"无活性段")来实现这些目的。本发明的一个主要目的是产生适合在需要产生完整药片中存在的药物的更低剂量(包括零剂量)时断裂的控释药片，通过允许沿段、优选例如沿无活性段而断裂。"无活性段，，基本不含活性药物，并因此可以包括最小浓度的药物或药物混合物(基于w/w)或药理学无效量的药物或药物混合物。或者，被断裂的段可以是含有大于最低量但相对于药片中另一段降低浓度的药物的段("相对无活性段")。本发明另一主要目的是将本发明应用于单剂产品的准确给药和组合产品。关于本发明用于组合产品的用途，应理解，从一个段与另一个段的可分性的角度，一种颗粒内的药物混合物作为颗粒内的单一药物。在优选实施方案中，例如，其中药物A以治疗有效量存在于上段，缺乏药理学有效量的任何药物的内段插入两个外(即，顶和底或上和下)段之间，而药物B以治疗有效量存在于下^:，然后本发明可用于下述情形所述内^:的高度且特别是"有效高度，，足够大以使所迷内段用作所述药片的断裂区且基本上不断裂任一外段。但是，现有技术使本发明的新颖性不要求所述内段的最小高度，只要所述药片中上段和下段的所有成分是彼此物理和化学相容的。在所述外段的組分间不相容的特定情形中，则现有技术使任何内"分隔"段高度应该被限制至消除任何所述不相容存在所需要的最小值，目的是最小化药片作为整体的尺寸或最小化成本。在这种情况下，本发明以其任何更优选的形式保持新颖，其中提供了相对于已知为单独隔开不相容层所提供的量过量的所迷内分隔段以使其被断裂。附图简述图la是高窄药片的横截面，面向具有刻痕的药片侧；图lb是图la药片的横截面，看到其中刻痕终止的药片侧；图2a-b和2c-d分别是药片沿刻痕断裂时的图la和图lb的视图。图3是有两段的高窄药片的横截面，一个段为药片高度的约四分之三。图4a-b是当药片横向断裂时的图3视图。图5是有五段的高窄药片的横截面。图6a-b是当药片沿一个段断裂时的图5的视图。图7a-c是当药片以两步沿两个段有效断裂时的图5的一见图，首先通过断裂药片，然后通过断裂图6b的小药片。图8是有三段的药片的横截面。图9是有三段的刻痕药片的外部透视图。图IO是有三段并且具有延伸至边的围绕药片中(内)段宽度的带的药片的外部前^L图。图11是有三段的药片的外部前视图，在中段产生穿孔。图12是有三段的药片的外部视图，其中间段上有两条靠近的水平(横向)虚线。图13是有两段的宽矮药片的横截面，一个段有深刻痕。图14a和14b是当药片以垂直角度断裂时的图12的视图。图15是有两段的药片的横截面，一个段基本无活性。图16是有三段的药片的横截面视图，其中有两个段是单一段(unitarysegments)。图17a和17b描述了通过沿刻痕顶分裂图16药片而形成的两个小药片。图18是有三个段的药片的横截面视图，其中有两个段是单一段。图19a是有两个单一段的三段药片的外部透视图。图19b是图19a中所示相同药片的外部前视图。图20显示有四个段的药片，其中两个段是单一段。图21a和21b是通过沿中段断裂图20药片而形成的每个小药片的横截面。图22a和22b描述了通过刻痕指导断裂图22b小药片而形成的小药片。所有上述完整药片包括至少一个内在具有改变释放特征的段。本发明的药片包括至少两个组成上不同的段。发明详述本文描述和显示的所有完整药片包括至少一个内在具有改变释放特征的段。内在改变释放特征指组合物自身的释放性质，即药物从组合物改变或控制释^:(与即释相比较)而不使用用于改变或控制所述释放的所述段组合物外在装置或组成例如包衣或膜等。本发明的药片将包括至少两个組成上不同的段。本发明药片在本文描述。所有基本缺乏药物活性的段是内在的即释性质。因此，药片由于有意配制为具有这种改变释i丈性质的一个或多个段的组合物而具有改变释放或控制释放性质。本发明药片优选在层压制机上产生，例如由德国KorschAG生产的三层或五层高速压制才几。通过引用结合入本文的Remington'sPharmaceuticalSciences第20版，MackPublishingCo.,Easton,Pa.(2000),45章，描述了用于制备压制药片的各种技术。本发明药片主要将用于口服给药，但是它们也可以用于其他应用。除了在层或段制剂中使用的具有粘合性质的赋形剂外，本发明药片不使用粘固剂、胶水、粘合剂等来形成，并优选不被包衣。药片通过例如垂直压制至少两个不同的药物制剂组合物例如^皮配置为分隔层或药片段的颗粒而形成；更优选的药片包括三个垂直设置的段。本发明的实施方案包括但不限于其高度比其宽度大的垂直压制药片("高窄"药片)和单一分段药片。这些实施方案可以包括分离标记或刻痕。通过将一定量的个体颗粒引入药片模具以填充至少一部分模具而产生层。层被认为是存在的，不论其是未夯实的、夯实的还是完全压制的颗粒形式。作为本发明优选药片的生产方法的实例，首先，含有药理学有效剂量药物的颗粒进入模具并被夯实以形成第一段。其次，缺乏药物的颗粒("无活性颗粒")进入模具并被夯实。无活性颗粒形成药片的一部分，该部分可以被识别并断裂以便含有显著浓度药物的药物部分不被断裂。最后，含有药理学有效量药物的第二颗粒进入模具，任选被夯实，然后最后压制形成第三段，产生最终压制药片。虽然一个或全部段可以单独具有比高度更大的宽度，但药片作为整体具有超过其宽度的高度。根据本发明药片的适当尺寸为高度6至24mm，优选10至18mm，更优选10至14mm;宽度(在水平轴最宽尺度)2至16mm，优选3至10mm，更优选4至8mm。非限制地，当高与宽的比例为约1.5:1至约3:1时的药片尺寸可以是最佳的。在药片形成后，任选将刻痕置于所述药片的侧面中，优选横向地。或者，在药片形成后，可以将印刷线或其他形式的记号例如虚线、符号或穿孔置于药片表面上或药片表面中，从实现准确分离含有分离药物剂量的药片部分的角度，其全部服务于实现所述药片预期断裂区的识别目的。可以利用其他帮助识别潜在预期药片断裂的区域的方式，例如在不同段中使用对比颜色。另外，压制药片可以被进一步加工以提供惰性包覆物，例如明胶胶囊或药嚢。在使用时，包覆物可以被切除或者以其他方式除去，例如通过扭开常规明胶胶嚢，移出其中药片，并如本文对非包囊实施方案所描述的分开药片。或者，提供在胶嚢或药嚢上的分离标记可以指导使用者在指定位置分开药片及其包覆物，以实现本发明药片的准确分裂。包覆物可以有利地用于最小化或防止部分患者使用者查看本发明分段或分层药片的混淆。在本发明某些优选药片中，层(及其从中衍生的颗粒)将不需要被置于基本相同层(或颗粒)的之上或之下(例如，邻接或连续)。在这种情况中，一个层将产生为单纯段的亚型段。术语"段，，的使用允许段是单纯的或组合的。因为本发明的药片适以在需要时被断裂，所以所述断裂产生的主要片段的术语已经一皮确定。在这一点上，本发明使用术语"小药片"。小药片形成的实例如下断裂标准单刻痕、单层、均质的药片。所述断裂产生两个主要片段，每个被称为小药片。可以产生优选量更小的一些碎片和碎屑。在本发明的分段、分层药片中，适当利用本发明可以使其有利于使刻痕横向置入段例如内段，可以使用工具例如锉来完成。成功地沿所述刻痕断裂所述药'片将导致两个小药片，其代表药片的两个主要片段，且不包括更小片段例如碎屑或碎片。可以根据本发明产生的许多药片中，在多层压片机中生产的药片实例为包括药物A的第一颗粒在第一填充位置进入才莫具；包括无活性赋形剂的第二颗粒在第二填充位置进入所述第一颗粒之上；与所述第一颗粒在组成和量(重量)上基本相同的颗粒在第三填充位置进入。在最后压制后，所述药片从沖莫具推出。每种颗粒在完全进入才莫具之后形成最终药片产品的层或段。理想地，在用以形成本发明药片的任何生产方法中，不存在一个段与另一段之间的药物或赋形剂混合。但是，实际上，在层形成中不同颗粒之间最低限度的不慎混合可以发生。因此，一些混合是^皮预期的，并不改变从本发明可断裂药片产生准确给药的技术的改进。不同的颗粒可以是相同或不同的颜色。湿润颗粒通常是优选的，以限制材料从一种颗粒转移至另一种颗粒。粉末直接压制也是优选的生产技术。根据本文规定，在讨论本发明最终药片时，术语"段，，一般可以代替"层，，使用，因为其^皮如下解释。另外，为提及方便和本说明书一致性，本文说明书可以将段称为包括或利用特定"颗粒"。这样的术语不限于本质上为在湿制粒过程中形成的颗粒。其他制剂组合物例如直接压制基质制剂中使用的均质混合物或掺合物、压制药片中使用的包衣或未包衣珠或片或者本领域公知并适合用于常规分层压制药片技术的类似组合物，可以容易取代这种"颗粒，，并^皮认为在本发明范围内。明确希望本发明包括这些替代可用且公知的可压制制剂技术的每一种。段代表基本均质连续药片部分的整体。段可以由超过一层形成，但是如杲两种基本相同的颗粒例如在自动高速药片生产中的两个连续填充位置依次进入药片模具，且第二种颗粒紧跟第一种进入并置于其上，那么这两种颗粒将在进入后各自形成单独的层，但是当被压制时，它们将构成一个段。因此，段是如何证明本发明药片有效的基本单元。但是，如果两种不同的活性药物或相同活性药物的不同盐被压制为一种在另一种之上，则它们将形成两个段。包括相同活性药物但具有不同赋形剂的颗粒也将形成两个段，只要一种颗粒被压制在另一种颗粒之上。由基本相同颗粒形成的多层形成的段被称为复合段。复合段可以证明在相对大量的无活性颗粒或含有药物的颗粒情况中是有效的，以便可以发生两个或多个基本相同颗粒的连续填充("进料")。并非设置于基本相同颗粒之上或之下(即，不邻接也不连续)的颗粒所形成的层是单纯段。非复合段为单纯段。本文使用的如"水平"("横向")和"垂直"这些术语在涉及药片使用时，是基于当药片在模具中形成时和之后但在从模具移出或推出之前的空间定位。目前的生产方法产生具有一种在另一种之上进入才莫具的颗粒的药片，以便以这种方式生产的本发明药片包括一个或多个顶(外)段、一个或多个底(外)段以及任选一个或多个中(内)段。非顶或底(即，外)段的段被认为是内段。在根据本发明的药片的任何构型中，任何外段或内段的侧部具有外露表面。如果分开的颗粒被水平地(并排)而非如目前实践中垂直地依次置入^f莫具，则如此生产的药片将在本发明的范围内，因为通过水平压制方法将生产出同样结果的产品。当图1药片例如置于平台上时，其将趋于与其在模具中形成的方式成直角纵向放置，以便如果三段是完全不同的颜色，则段将表现为非垂直(一个在另一个之上)而是水平(并排)排列。但是为了术语的一致性，这种段在本文被认为是垂直设置于彼此之上的。本发明药片优选为未包衣的，但是可以使用常规包衣为美观或功能或其他目的而包衣。但是，这些包衣不被认为是本发明药片的"层"或"段"。这些包衣不显著改变本发明药片的药物的释放动力学。术语"活性剂"、"药物"、"活性药物"、"活性药剂"和"药理学活性剂"可互换使用，并且包括但不限于处方和非处方药物化合物以及药理学有效剂量的维生素、辅助因子等。诸如粮食、"推荐日允许"量的维生素等物质不祐j人为是本文的"药物"。术语"不可检测量"表示当使用例如高效液相色谱(HPLC)、核磁共振显像(NMRI)等常规分析技术时，不能确定活性化合物存在。术语"药理学无效量"指具有或没有可测量药理学作用的药物量。由于高速自动压片设备操作的条件，不同颗粒混合可以在药片形成中发生，其可以导致例如一种颗粒中存在的药物的材料出现在其不应该置于的层或段内。术语"相对无活性段"指含有不可检测量的任何药物或者含有降低浓度的在另一段中以药理学有效量含有的任何药物的段。术语"降低浓度"指所述相对无活性段中药物浓度不超过另一段中所述药物的80%,更优选不超过所述另外段药物浓度的20%;但是最优选所述比例不超过5%。段中药物浓度在本文表示，按重量比重量基础，所述段中药物与所述段总重量的比例，所述段总重量包括所述药物和无活性赋形剂。本发明药片优选4黄向断裂以实现它们的益处或优点。它们可以根据本发明以标准方式断裂，例如通过手工施力(或者为普遍理解的术语"通过手")来导致药片在希望的位置断裂，或者通过使用工具例如切缘(cuttingedge)来直接施力至希望断裂区域中提供的分离标记。分离标记是要指导具有刻痕的任选药片以公知的普通方式断裂，以便当需要药片断裂时，可以在分离标记处或附近以基本上垂直于将引起药片断裂的表面的方向施加力以断裂药片。根据本发明的药片可以通过直接对分离标记或者对药片其他区域例如外段手工施加力或通过工具例如切缘而寻皮断裂，以导致药片在分离标记处或附近且以分离标记的方向断裂。分离标记可以包括下述一种或多种(a)—侧中的刻痕，其中所述刻痕不是垂直定向的；(b)在药片至少一侧或侧面上的记号，其指示或定位所述药片的希望断裂区；(c)位于一个段上或两个段界面处的带；或(d)所述药片的内段，其中第一下段和第二上段具有相同的颜色并含有药理学有效量的相同药物或者都缺乏药理学有效量的任何药物，和笫三内段或插入段，其具有不同于所述第一段的颜色并在所述第一段有药理学有效量的药物时具有与所述第一段相同的药物，或者在所述第一段缺乏药理学有效量的任何药物时没有药理学有效量的药物。本发明具体实施方案的实例参考附图被最好地描迷。附图描述了本发明药片和小药片的垂直横截面视图。药片被描绘为似乎它们在模具中，以便药片在纸上定位时顶与模具中药片的顶相对应。换言之，所示药片的顶段含有最后进入模具的颗粒。小药片被描绘为它们在从完整药片分离之前已经在冲莫具中。阴影区代表由活性颗粒(即，含有药物的那些颗粒)得到的段；清洁(空白)区代表由无活性颗粒(即，那些用无活性药物配制的颗粒)得到的段。"前视图"指药片的横截面视图，其具有相对于任意指定为前的侧面而穿过药片的理论几何平面。也具有相应"前视图"的记号为"侧视图"的图^L采用为从前视图右侧穿过完整药片的横截面，即，侧视图是通过1^吏平面以与横截面前视图成90。角度穿过完整药片垂直轴而得到的横截面。每个前视图代表从药片前穿过水平横截面中点至药片或小药片后的示意性横截面。前视图还与药片主轴平行(例如，对于具有矩形(但非正方形)橫截面的药片，周边的长边与描绘-f黄截面前^L图的平面平行)。该平面位于所述药片前表面和后表面之间的中途。图lb和2c-d的侧视图从穿过较长横向尺寸(即，宽度)的中点的垂直定向平面得到，并因此位于前视图中点处并与之垂直。附图是在药片垂直中点具有矩形但非正方形水平横截面的药片。含有药理学活性量的药物的段显示为有阴影交叉线；药理学无效段显示为空白(清洁，没有阴影交叉线或斑点)。为了一致，小药片以与药片形成相同的定位而描绘，尽管小药片在药片从;f莫具中推出后产生。图中描绘的药片中的虚线可以代表存在于药片表面上或药片表面中的印记或其他记号或者刻痕，并且如果它们代表刻痕，则所述刻痕不足够深地延伸入药片以在横截面前视图中呈现。图中所示反映刻痕的横向虚线不暗示要限制本发明药片的任何刻痕的深度。代表表面刻痕的前视图上的水平虚线是示意性的，并且不必然代表刻痕、印记等的完全垂直程度。如锯齿模式所指示的，小药片被描绘为具有断裂表面。这种锯齿描绘是示意性的，并不是要代表药片(或小药片)的真实断裂冲莫式，如果所述药片沿刻痕断裂其通常导致不规则边缘。图中描绘的药片中的分离标记被描绘为存在于药片表面上或药片表面中并且不足够深地延伸入药片以呈现在^f黄截面前视图中的刻痕，在附图中被描绘为虚线以反映所述刻痕在所述药片表面上或药片表面中的位置(未显示)。应理解，分离标记或其他刻痕的深度可以比特定实施方案中药片最宽横截面的一半深，因此，反映图中所示分离标记的刻痕的横向虚线不暗示限制本发明药片的任何刻痕的深度。同样，含有刻痕的所示药片不限制所述刻痕的宽度或程度。代表表面刻痕的前视图上的水平虚线是示意性的，并且不必然代表刻痕的完全垂直程度。(沿药片宽度或深度的穿孔或不连续刻痕未在本文描绘，但是依然在本发明范围内，其为产生分离标记的药片上的其他标记或对药片的物理改变)。用作分离标记的任何刻痕或印记在本文为方便而被假设为在药片的前表面，其任选自药片的垂直定向的表面。药片的"侧视图"是前视图旋转90度的药片的横截面视图，示于图2c和2d。分离标记的尺寸不受其在任何图中描述为虚线的限制。本发明药片在这里比上文更详细地描述。所有基本缺乏药物活性的段内在为即释性质。因此，由于有意配制为具有这种性质的一个或多个段的组合，药片具有改变释放或控制释放性质。图la和lb描绘了具有组成基本相同的上段40和下段44的药片。在优选实施方案中，美托洛尔盐的控释制剂存在于每个段中。内段42含有痕量的药物，该药物以治疗有效量存在于段40和44的每一个中；在优选实施方案中，所述药物包括美托洛尔的包衣粒子。界面46和48代表其中段42上部分和段42下部分分别邻接上段40和下段44的区域。弯曲界面产生自为弯曲的上药片冲头的外形。刻痕52描绘于图lb。图la中的虚线50反映了药片表面上的刻痕52(未显示)，其没有中途贯穿药片较短的横向轴。图2a-d描绘了图la和lb的药片沿刻痕52断裂形成的小药片。图la的内段42不再以完整段存在。图la和lc的上小药片含有邻接完整上段40的段80，而下小药片含有段82和完整段44。图la和lb的药片沿位于段42的刻痕的断裂显然比药片沿其垂直方向断裂更容易，这是目前刻痕分层(分段)药片的实践，但是应该注意，目前有限的刻痕分层药片实践大概排他性地包括高度比宽度大的药片。在断裂所述药片的优选方法中没有断裂其中含有活性药物的药片部分的事实，提供了对药片中含有的活性药物的特别准确的断裂。图3表示两段式药片，每段由含有药理学有效量药物的颗粒形成。在优选实施方案中，产生所述药物控制释放的包衣的维拉帕米粒子包括上段124，而即释维拉帕米颗粒包括下段126。上(外)段124大于下(外)段126。界面128指示所述段为连续的区域(界面)。药片外表面上的印记(未显示)表示潜在断裂点，如箭头130位置所示，其反映了所述表面印记的位置。两个段124和126还具有不同的颜色；但是，进一步允许识别药片哪部分含有哪l殳。图4a和4b描绘了图3药片未通过沿如箭头130所示印记所指导的断裂而形成的两个小药片。图4a的小药片由段118组成，其代表图3段124的大块。图4b中描绘的小药片含有完整形式的段112和段120，其代表图3段124的小于一半的部分。界面116指示所述段为连续的区域。界面116的曲率归因于上药片冲头的外形。图5描述了比之前所述的那些更长的药片。所述药片甚至比其他药片更适合容易沿一个段断裂。上段600提供有治疗量的药物；斑点的内段604提供有治疗量的不同药物；而下段608提供有治疗量的不同于以治疗量存在于段600和604中的药物。清洁(空白)内段602和606含有药理学无效量的药片中存在的三种药物的每一种，尽管在次优选的实施方案中，三种不同颗粒的不慎混合足以产生药理学有效^f旦非治疗有效剂量的药物。而在不同实施方案中，段604提供有治疗量的维生素例如叶酸；另外，在次优选的实施方案中，段606也可以提供有治疗量的药物。界面610、612、614和616代表两个连续段邻接的区域。图5的药片提供有每个段不同的颜色，尽管对于本发明药片存在的段不需要这种颜色差别。尽管没有表面刻痕或记号，但是颜色设计使人的注意力可以被导向应用力以沿段602断裂药片以产生图6a和6b中描绘的小药片。图6a描绘了通过沿段602以横向方式断裂图5的药片而产生的更小的小药片。段620已经通过所述断裂产生，并且图5的段602不再作为完整段存在。图6b描绘了由图5药片的所述断裂产生的更大小药片。新的上段622已经被产生。图5药片的段608包括选自本领域公知的那些改变释放药剂。所述药片的五个,爻相对于完整药片的尺寸的比例没有存在限制。图7a-c描绘了图6b小药片随后断裂所产生的三个小药片。新的段630和段632被产生，而段606不再作为完整段存在。假设最低限度形成图5的药片的每段的材料之间没有混合，并假设图7c的段632基本不含任何活性药物，则图7c的小药片代表新的改变释放剂量形式，部分因为其由邻接即释基本无活性段的成段的改变释放产品组成。图8是具有三段的药片的横截面视图。图9是本发明药片的透视图，其显示作为前表面上分离标记的刻痕701和顶活性(含药的)段702;中间药理学无活性段704(无药理学有效量的药物)和底活性段706。当药片沿刻痕701断裂时，顶段和底段将保持完整。段702和706各自含有组成上相同的维拉帕米控释珠制剂+即释氢氯噻溱("HCTZ")。药学无效量的维拉帕米和HCTZ存在于段704中。图10是本发明药片的前视图，显示了明胶带901。例如U.S.4，922,682(其通过引用结合入本文)中公开的那些用于带胶嚢的技术可以被改变以提供在制备根据本发明药片中的带。段902和906組成上不同并含有不同体积的材料。下段906在基质制剂中包括氯化钾；上段902包括即释氯噻酮组合物。中(内)段903含有小量但非药学有效量的氯漆酮。图11显示一系列穿孔100，其可以在药片表面形成，以形成根据本发明的分离标记。这些穿孔可以通过机械或激光钻1-2mm直径的孔来形成，所述孔延伸入表面至1-2mm的深度。斑点的上段802和下段804含有改变释放的pentoxyphylline制品。含有穿孔100的未编号中段包括无活性赋形剂。图12显示了根据本发明的药片的前视图，其具有两条用作根据本发明的分离标记的印刷虚线。中段808包括治疗有效量的叶酸和维生素B12。下段810包括治疗量的美托洛尔盐的控释珠，而上段806包括治疗量的氨氯地平。在下述段中存在亚治疗量的下述药物段806和810中的叶酸和维生素B12,段806和808中的美托洛尔，以及808和810中的氨氯地平。图13描绘了有刻痕316的即释药片，所述刻痕沿底段312延伸大约90%。上段310允许药片的结构稳定，尽管具有深刻痕316。在该药片中，段310中不存在药理学有效剂量的段312存在的药物。在另一优选实施方案中，段310可以含有优选为药理学有效量的不同于段312中存在的药物。在次优选的实施方案中，段310含有药理学有效量的段312中存在的药物，但以相对于每个段中赋形剂降低的浓度。存在界面318。在该药片中，具有改变释放特征的组合物中的活性药物以治疗量存在于段312,并且段310缺乏治疗量的相同或任何其他药物。药片设计的新颖性将保持，但是，段310提供有例如药学有效或治疗有效量的不同药物的药物。例如，如果改变释放组合物以治疗有效量存在于未刻痕的段310中并且治疗有效量的不同即释药物组合物存在于刻痕的段316中，也将存在新颖性。图13药片的断裂可以产生图14a和14b所示的两个小药片，尽管没有要限制药片断裂的方向。大多图1的无活性段310被分成两段，如图2a所示的较小小药片700，和图2b的较大小药片702。即使所描述的断裂远不是垂直的，但是显然，从图1段312产生的新段314和315中的药物量是相似的。两个新段，图2b中的706和图2a中的704，由所述两个小药片的产生而产生。新界面708和710位于段702和706以及700和704分别邻接的区域。图15描绘了两段式药片。在该药片中，下(底)段324含有不同于上(顶)部分322中含有的药物。刻痕328将段324切割成锯齿状。界面326存在于段322和324相遇区域。图8的药片不是高窄药片。图8描绘了现有技术的双层药片的药片示意图。可以容易理解试图仅沿一段水平断裂例如图8药片的药片的固有难度，或者类似地断裂类似于图8但是另外提供有段324之下段的药片。图16以垂直横截面前视图描绘了含有单一段272和274的药片。所述单一段都邻接段270的相同面(表面)，段270由单一颗粒形成并由于颗粒混合而含有小量存在于段272和274中的药物。界面276和278分别代表段270邻接段272和274的区域。刻痕280将段270切割成锯齿状，并且也代表段272和274之间的空间。单一段272和274含有改变释放的药物組合物。段270由无活性赋形剂形成，其不影响所述药物从所述药片的释放速率。图17a和17b描绘了图16药片沿段270断裂而产生的两个小药片。在图17a中，段302代表与完整段274邻接的段270部分。界面278代表段302和274相遇的区域。在图17b中，界面276代表段304和272相遇的区域。图16的刻痕280和段270被认为当小药片形成时即不存在。图17a和17b的每个小药片基本含有相等质量，假设图16的刻痕280是相对于层的二等分刻痕，所述层在产生段272和274时被分开。图16的药片性质的药片可以在单一段中含有药物混合物或者如图1所示一种药物。另外，形成图16段270的颗粒可以提供有与分开层药物相同或不同的药物。在这种情况下，优选的是上层(段)中提供的所述药物将具有治疗作用和副作用特征，这对剂量细分的准确性不是非常敏感的。另外，对于在段270高处(即，上方)形成的一个或多个另外段或者其组合的存在没有限制。而且，尽管较不可能，但可以有段272和274低处(即，下方)的另一组不同的单一段。图18以横截面视图描绘了类似于图13中描绘的药片，但是图18药片的刻痕300比图3的刻痕280更深地延伸入非单一段290。优选的产生刻痕300的方法是使用压紋和用于图13药片的生产技术，然后例如使用锉从段290除去材料。或者，适当尺寸和形状的压紋能够被用于直接产生刻痕300。图18的药片含有单一段292和294。界面296和298分别存在于,史292和290以及294和290之间。图19a描绘了含有位于药片底的单一段604a和606a的药片的外部视图。在该药片中，刻痕610a贯穿入清洁的非单一上段608a。界面602a代表段608与段604a相遇的区域。界面612a代表段606a与段608a相遇的区域。图19b描绘了图19a中描绘的相同药片。该垂直^黄截面是沿刻痕610a垂直得到的，其占据了药片环状横截面的直径。图19a和19b的药片的单一段包括治疗量的珠形式的地尔硫卓，产生了至少治疗作用持续12小时的地尔硫卓的控制释放。段608a没有治疗有效量的任何药物。图20描绘了含有四个段的药片。与所有单一段一样，单一段6和8彼此不是连续的。刻痕10贯穿入段4。段4是由依次添加的、组成上基本相同的、具有即释特征的无活性颗粒形成的复合段。顶段2含有治疗量的药物，其不同于段6和8中以治疗量存在的药物。虚线12反映了横跨段4的表面刻痕。图20的药片的优选水平尺寸为12-18mm,但是所述尺寸不受限制。界面14描绘了其中段2和4是连续的地方。界面15和16描绘了其中段6和8分别与段4邻接的地方。段4含有治疗无关量的段6和2中存在的药物。图20的药片可以通常以两种方式断裂。一种方式是以段2方向沿刻痕10垂直地；这种断裂将不利用虚线12反映的刻痕，但是将给出段6和8中存在的药物的一半剂量，尽管可能因为上述本发明背景中记录的断裂刻痕药片的难度而不产生段2中存在的药物的精确二等分。断裂所述药片的另一种方式的结果示意描绘于图21a和21b。图20的药片中段的相对尺寸不受限制。在所迷药片中，坎地沙坦的即释制剂存在于顶段，中段缺乏药理学活性，并且单一段包括持续释放的美托洛尔。图21a显示了图5药片沿虚线12反映的水平刻痕断裂所形成的小药片。与本文描绘的其他小药片一样，不是假设断裂是平均的，但是小药片被如此描绘以便断裂基本包含在段12内，段12是插于图5药片中上段2和下段6和8之间的段。图21a的小药片说明段2是完整的，如按界面14。段3由图5药片的治疗无活性段4的部分形成，其与段2保持连续。图21b的小药片描绘了段6和8以及界面15和16，与图5药片无变化。段7是图5药片的段4的部分，其变成图6b的小药片的部分。如图20所示，具有相对大无活性中段的宽矮药片说明具有可断裂无活性段的药片的发明不要求药片的高度比其宽度大。另外，如果显示能够说明单一段的发明能够轻易实现三裂或四裂，则不显示从图20或图21b的单一段向上看的外部底视图。本发明的另一优选实施方案利用了上述变化，例如包括氢氯噻噢(HCTZ)的第一颗粒进入模具，随后无活性颗粒进入模具两次，随后在第四和最后填充位置由包括美托洛尔(一种(3-阻滞剂)的控释颗粒进入。在最后压制后，产生了由三段(由四层组成)组成的药片。由第一颗粒形成的单纯段是底层，由无活性赋形剂形成的层是两个内层并在药片形成后一起构成中间(内)复合段，最后颗粒构成顶层，其在最后压制后被称为顶段，其是如本文定义的单纯段。因此，本文所有尺寸和方向与药片生产方法有关。这种优选高窄药片可以在中段和顶段含有一定量的HCTZ，并且可以在中段和底段含有一定量的美托洛尔。在完全沿中段断裂上述延长释放的美托洛尔/氢氯噻溱(HCTZ)药片后，形成两个小药片。一个小药片主要含有完全治疗有效量的HCTZ并且可以含有一定量、优选痕量的美托洛尔；另一个小药片主要含有完全量的美托洛尔并且可以含有一定量、优选痕量的HCTZ以及一定量的所述中段。根据上述药片设计以及任选基本上完全地从组合产品产生两个单独剂量形式的能力，获得了在剂量调整、副作用管理等方面的重要的治疗益处。如图8所示，上冲头的挤压或倒角(cuppingorbeveling)通常导致除了完全实现每个发明的"分隔段"的益处，最好是横向平面能够置于高设置段的最低部分和低设置段的最高部分之间，且所述平面穿过插入的优选药理学无活性段之间。高设置段的最低部分和低设置段的最高部分之间的垂直距离在本文称为有效高度H，其因为上沖头的挤压而小于图8中中间段的高度HT。一般，测量将来自于从药片底至上段的外周水平拉出的平面的垂直高度(归因于这种段的挤压或倒角)以及从药片底至下段中央的垂直高度。如药片顶的形状中轻易反映的，在段倒角或挤压情况下的有效高度通常小于断裂将沿其发生的分隔段或插入段的高度。插入段的高度是从其最高点至连续高设置,殳的最高点的垂直距离。在分隔段或插入段的情况中，现有技术限制即释药片的高度为大约1mm。有效高度H被限制为小于即释药片的高度。本发明的另一实施方案包括双层药片，其优选包括单一段。生产可以包括首先使含有活性药物的颗粒进入具有压紋下冲头的模具，以便所述颗粒通过所述压紋形成从下压成的锯齿状的未分开层。所述压紋的图案不受限制。在任选和优选夯实后，无活性颗粒进入;f莫具，并且在任选预压制后，通过最后的全力压制形成药片。这种压制使第一下层几乎推向最高的压紋面，以便可以产生特别深的刻痕。每种颗粒在进入才莫具后形成层。在药片最后压制后，每个层还可以称为药片的段。除非颗粒之间不慎混合，否则上段是无活性的，以便药片断裂可以基本上沿无活性段发生，从而从剂量细分准确性角度提供对现有刻痕药片方法的实质改进。次优选地，第二颗粒可以含有稀释量的构成所述第一颗粒的活性成分。如果难以将足够药物完全^L入所述第一颗粒，则这样的操作将是有用的。其他优选实施方案来自图13的药片。在其中希望在上述深刻痕段的段中提供其他活性药物的情况中，三层设计可能是有用的，存在有关压紋高度的某些实际局限。在该实例中，高浓度的药物颗粒形成第一颗粒，其尽可能紧密地被推至压紋顶；包括相同活性成分的第二、较小浓度(w/w0/0)颗粒进入模具，第三、无活性颗粒最后进入模具。在最后压制后，产生了优选具有相对于第一^^非常深刻痕的药片，而趋于比外li更准确断裂的中段提高了所述药片相对于更简单设计的药片断裂的准确性。与图13药片提供的实例有关的另一优选实施方案如下。第一活性颗粒进入模具至压紋的下沖头之上并被夯实。第二无活性颗粒在第二填充位置然后再次在第三填充位置进入纟莫具，并任选和优选在每种所述颗粒进入所述才莫具之后^^夯实。在第四填充位置，与首先进入片莫具不同的颗粒任选并优选被夯实，然后进行最后的压制，将所述第一颗粒向下推入模具，以便所述第一颗粒的最上部保持在所述压紋的最上部之上。因此，所述第一颗粒已经形成了未分开的层。在该实例中，使用两种相同颗粒形成组成上基本相同的两层对于形成一个高段是有用的。无论是由两种或多种基本相同的无活性颗粒还是由包括活性药物的颗粒形成，这样的段在本文都^^皮称为复合段。剂量形式的实用性在于其允许不同活性药物主要放置在"高窄"药片的相对端，以便两种药物可以一起被提供在完整药片中，但是所述药片还可以沿中段断裂以产生两个包括完全不同药物的小药片(忽略颗粒之间的任何不慎混合)。本发明在这种任选药片沿所述中段断裂后最有效使用，之后第一段自身可以按需要再分开，产生多个准确剂量的小药片。上迷实例可以容易地利用组成上与所述第一颗粒基本相同的颗粒在第四填充位置进入(再次)。另一段可以作为第五段添加，超越作为限制因素的药片生产技术能力。而且，所述第二段可以包括在上述实例中第一段和第三段中存在的活性药物或者药物混合物，本发明的实用性将保持，尽管在医疗或兽医实践中的关联性与所述中段中药物的性质有关。次优选实施方案如下。包括药物的第一颗粒进入药片模具。0.3mm高的压故对分下沖头。第二无活性颗粒进入所述模具，在所述第一颗粒之上。药片被压制。最后压制后，第一段为1(1.0)mm高。因此，刻痕是在沿所述第一段路途的30%。药片具有即释特征。药片是新颖的，但是缺乏超越本领域已知的缺乏基本无活性段的药片的实质性优点，但是第二段确实提供了对药片的结构支持，所以可能存在某种优点。因此，本发明教导了生产在药理学活性部分内深刻痕药片的新方法。法采用了没有任何印紋的上冲头，或者所述上沖头在存在于所述下冲头基底之上并向上延伸的压紋之上具有小垂直尺寸的压紋。可以采用不同的生产^t式，使用压紋的上冲头和优选平面的下冲头。在该技术中，本发明最优选的药片可以如下生产。首先，无活性颗粒进入模具并任选被夯实。然后，包括药物的第二颗粒进入模具，任选被夯实，进行最后压制。一定量的药物位于所述压紋下部之下，但是第二颗粒的大块与断裂区分开，因此，当以常规垂直方式将力施加至刻痕最低面时，将发生针对活性药物的高度准确的药片断裂。上述设计的药片不限于两个段。一段代表本发明药片的连续部分，其由同时进入药片模具的一种颗粒形成，除非例如下述情况如果两种连续颗粒包括相同活性药物和类似赋形剂，则当被压制时，它们将构成一个段。但是，如果两种不同的活性药物，例如不同的活性药物或相同活性药物的不同盐，被压制在彼此之上，它们将构成两个段。包括相同活性药物但不相似赋形剂的颗粒在一种颗粒压制在另一种颗粒之上时将构成两个段。成分的所有段可以含有相同的药物，或者段可以含有不同的药物。为了完全实现本发明的益处，可以将刻痕置入药片的段(或者段间界面)。该刻痕可以用锉以基本水平的方式在内段形成，以便药片沿所述刻痕的断裂可以导致沿内段的断裂，同时保持外段完整。其他实施方案包括单一段构型，其中压紋或生产后刻痕完全沿外段例如底纟支设置。另外，标记药片的类似方法可以被采用，例如使可食用墨水置于药片上，从而画出希望的药片区域，例如其中段。这样的应用是本领域公知的。其他应用记号的方法包括在本发明范围内。本发明优选药片通常使用都大于4mm并可以超过6mm的高度和有效高度H。当由于药片尺寸限制而需要时，使用更小的高度和有效高度。优选实施方案的生产说明实施例1一琥珀酸美托洛尔和氢氯噻溱(HCTZ)的组合药片可以制备具有三段的琥珀酸美托洛尔和氢氯瘗"秦(HCTZ)的组合药片由(3)基本无活性中段分开的(l)活性顶段或上段和(2)活性下段或底段。可以一使用Stokes27-位三层^走转压片才几(Stokes27-stationtrilayertotarytabletpress)来分层药片段。所有制剂包括直接压制的组合物，并使用制药领域公知的常规技术和方法生产。例如，粉末混合配制可以在Patterson-Kelly"V"混合机中进行。包衣可以通过行业公知的任何方法来应用，但是如果要使抗粘剂在包衣过程中被沾到核心上，则优选使用旋转式制粒机或槽式涂布器用于包衣过程。如果通过使其悬浮于包衣溶液来应用抗粘剂，则优选使用流化床涂布器或旋转式制粒机用于包衣过程。中间无活性层由194mg的Nu-Tab⑧组成并且不需要混合。使用例如0.131英寸x0.3222英寸的椭圓形凹面药片沖头来压制药片至硬度为35千克力。底段被首先引入模具。药片重量为300mg。药片被如此制备为约llmm高；无活性中段高度范围约5-8mm，宽度范围约4-6mm。包括各段的制剂如下A.底段以平均粒径为0.42mm的紧密球状颗粒形式的100%琥珀酸美托洛尔开始。聚合混合物溶于有机溶剂例如乙醇、异丙醇和/或二氯甲烷。然后使用喷雾方法涂布颗粒。喷雾可以在涂布槽中进行，但优选在流化床中进行。粒子小于0.63mm的400g上述琥珀酸美托洛尔颗粒用如下物质涂布乙基纤维素10cps177.1g羟丙基甲基纤维素38.9g乙酰基柠檬酸三丁酯24.0g二氯甲烷4094g异丙醇1029g其他药片块状物(mass)通过将微晶纤维素和玉米淀粉与马铃薯淀粉的干混合物在行星式混合器中用水溶液湿制粒而制备。所述块状物被干燥，粒径减小。等量(150g)的活性包衣颗粒和其他颗粒最终与0.1%硬脂酸镁混合并压制形成药片底段。B.中段Nu-Tab(可压缩糖30/35N.F.)194.00C.顶段乳糖310—水合物42.03mg氢氯奮秦50.00mg交聚维酮2.16mg石更脂酸镁0.54mgFD&C红色斜O铝色淀0.27mg总计.00生产说明1.称重各成分。2.筛选各成分。3.使用适当混合器用等比例主要稀释剂与颜料一起研磨。4.添加除润滑剂之外的其他成分至来自步骤#3的有色混合物并混合需要的时间。5.将来自步骤斜的混合物添加润滑剂并混合需要的时间。6.将混合物添加至安装有希望工具的适当压制机中，并压制成药片。成片说明1.将用于活性层的粉末放入漏斗#1。2.将用于空白层的粉末放入漏斗弁2。3.将用于活性层的粉末放入漏斗弁3。4.将层#1药片压制成希望重量(层弁l药片应该形成软压紧物)。5.压制层#1&层#2药片至层#1和层#2重量的希望合并重量(药片应该形成软压紧物)。6.压制三层药片成希望总药片重量(层#1重量+层#2重量+层#3重量)。药片应该为希望的硬度。类似的本发明药片使用如上相同的顶段和底段单独制备，但是使用了下述成分取代Nu-Tab⑧用于中段。使用Patterson-Kelly"V"混合机混合下述物质用于中段的成分Mg.无水二碱式磷酸铐158.59硬脂酸镁2.79PVPK-302.62总计164.00生产说明1.称重各成分。2.将各成分过筛。3.将除了润滑剂外的所有成分放入适当混合器并混合希望的时间。4.添加润滑剂至来自步骤#3的混合物并混合希望的时间。5.将混合物添加至安装有希望工具的适当压制机中并压制成药片。使用0.131英寸x0.3222英寸的椭圓形凹面药片冲头压制药片至硬度为35千克力。底段被首先引入模具。药片重量为280mg。具有所述中段的药片为6mm高，无活性中段为3.5-4mm高。成片说明1.将用于活性层的粉末放入漏斗弁1。2.将用于空白层的粉末放入漏斗弁2。3.将用于活性层的粉末放入漏斗弁3。4.将层#1药片压制成希望重量(层弁1药片应该形成软压紧物)。5.压制层#1&层#2药片至层#1和层#2重量的希望合并重量(药片应该形成软压紧物)。6.压制三层药片成希望总药片重量(层#1重量+层#2重量+层#3重量)。药片应该为希望的硬度。以类似方式，其他"高窄，，药片可以在压片机例如KorschTRP900上制备，其可以产生更高的药片，因为其设计为深填充凸轮，其实现更深填充和上和下压缩工具之间更大距离。为在KorschTRP900上制备0.131英寸x0.3222英寸的12mm高的椭圓形凹面药片，配制者将必须增加无活性Nu-Tab中段的重量至约323mg。类似地，为使最终药片高度为14mm,药片将被配制为具有重量约388mg的中段。如果优选，配制者可以使用第二实施例的中间层，即，二碱式磷酸钙(DCP)制剂。在KorschTRP900上制备0.131英寸x0,3222英寸的12mm高的椭圆形凹面药片的情况中，配制者将必须增加无活性DCP中段的重量至约410mg。类似地，为使最终药片高度为14mm,药片将被配制为具有重量约492mg的中段。本发明还包括通过例如本发明的药片和小药片等剂量形式为需要药物的患者、哺乳动物或其他动物施用一种或多种药物用于预防或治疗疾病、保持良好健康、延緩衰老或其他目的的方法。包括使用来自组合产品的仅一种药物例如使用本发明的新小药片治疗患者的方法，实现为多种原因的向下剂量调整；或者，在类似静脉中，患者可以使用含有多种活性药物的一个完整药片治疗并另外接受来自类似药片的仅一种药物，从而实现向上的剂量调整。可受益于本发明的组合产品，其中一种药物在外活性段、第二种不同的药物在另一外活性段并且实施方案中药理学无效内段例如如上描述，包括含有下述药物对的那些氨氯地平和贝那普利或氯蓉酮或阿托伐他汀；贝那普利和氢氯噻溱；奥美沙坦和氢氯瘗溱；以及其他，包括多数目前生产的组合产品。还包括使用来自完整药片的精确部分剂量药物治疗患者的方法，其可以是完整剂量的一半或四分之一，但是可以有效地为不同部分。下列可能的多种药物的组合是示例性和非限制性的。所提及的组合可以包括两种或多种所列类别的成员。下面和本文所列药物可以为了方便不提任何药物盐；例如列出"阿托伐他汀"，即使其销售形式为阿托伐他汀钙。非限制地，有用的组合可以包括下述六类药物中的多种药物。另外，本发明的药片可以^皮产生为仅含有下列的一种药物。关于组合用途，两种使用方法可以应用于本发明。这些方法的一种是将一种药物放入一种颗粒并将一种不同的药物(或药物组合)放入不同的颗粒，可能有无活性颗粒插入它们之间；另一种方法是将多种药物放入一个或多个段。下列任何具体药物实例的非代表性存在能够以药学可接受的内在改变释^:組合物的形式产生。1.抗心绞痛剂，例如A.钙拮抗剂C见下列)；B.p-阻滞剂(见下列)；C.有才几硝酸制品(例如，单硝酸或二硝酸异山梨酯)。2.抗心绞痛剂+抗血小板剂，例如阿司匹林、氯吡格雷或噻氯匹定。3.两种降血糖剂(见下列)。4.氯化钾和任何瘗。秦类或袢利尿剂(见下列)。5.降脂剂+:降血糖剂、抗血小板剂、抗心绞痛剂和/或抗高血压剂(见上列和下列)。降血糖剂包括瘗唑烷二酮类吡格列酮、罗格列酮；磺脲类格列本脲、格列曱嚷、格列美脲、氯磺丙脲；双胍二甲双胍；氯茴苯酸类那格列奈、瑞格列奈；葡萄糖普酶抑制剂阿卡波糖、米格列醇。6.抗高血压剂P-阻滞剂醋丁洛尔、阿替洛尔、比索洛尔、塞利洛尔、美托洛尔、mebivolol、卡维地洛(混合的a-|3阻滞剂)、纳多洛尔、氧烯洛尔、喷布洛尔、W咮洛尔、普萘洛尔、瘗吗洛尔、倍他洛尔、卡替洛尔；钙拮抗剂(4丐通道阻滞剂)硝苯地平、氨氯地平、维拉帕米、地尔硫卓、尼索地平、非洛地平、伊拉地平、拉西地平、乐卡地平、尼卡地平、马尼地平；噻溱类利尿剂(有或没有钾潴留利尿剂例如氨苯蝶啶、阿米洛利或螺内酯)氢氯噻溱、氯噻。秦、环戊噻溱、泊利噻溱、千氟噻溱、氢氟噻嗪、氯p塞酮、p引达帕胺、methylclothiazide、美衽4立宗；血管紧张素转换酶抑制剂卡托普利、依那普利、赖诺普利、雷米普利、群多普利、喹那普利、培哚普利、莫昔普利、贝那普利、福辛普利；血管紧张素受体阻滞剂氯沙坦、缬沙坦、坎地沙坦、替米沙坦、依普沙坦、依贝沙坦；强效(袢)利尿剂(有或没有钾潴留利尿剂例如氨苯蝶啶、阿米洛利或螺内酯)呋塞米、托塞米、依他尼酸、布美他尼；醛甾酮拮抗剂利尿剂螺内酯、依普利酮；a-阻滞剂多沙唑嚷、特拉唑溱、哌唑溱、吲哚拉明、labetolol(混合的a-|3阻滞剂)；中枢a-激动剂可乐定、甲基多巴；咪唑啉莫索尼定；直接血管扩张剂肼屈溱、米诺地尔；肾上腺素能神经元阻滞剂胍乙啶。降脂剂包括抑制素洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、罗苏伐他汀、阿托伐他汀、氟伐地汀；氯贝特氯贝丁酯、苯扎贝特、非i若贝特、吉非贝齐、环丙贝特；其他ezethnide、烟酸、阿昔莫司。本文公开的药物组合用于描述目的并不是要限制本发明范围。关于本发明药片和小药片的重要用途，涉及药片分成含有类似活性段的小药片，如果可以以最佳精确方式分割的可以经历剂量调整的大部分药物将是优选的。将以该方式特别受益于本发明优点的药物实例包括窄治疗指数药物，例如华法林、地高辛、L-甲状腺素；血管活性药物，例如氨氯地平；降血糖剂，例如罗格列酮和格列甲溱；以及抗焦虑药物，例如阿普唑仑。这些只是将受益于本发明各种实施方案和方法的大量药物的小部分。存在多种本发明剂量形式包括其药片和小药片的使用方法。医学和制药领域技术人员将理解，本发明各种实施方案实现超过目前产品的许多优点。本发明涉及精确含有一种类似活性段的药片的益处的一些实例即将在下文描述。本发明的另一益处可以涉及儿科或老人剂量，其不是以适当剂量强度就可以生成。在氨氯地平的情况下，1.25mg日剂量可以用于患有高血压的小孩和患有心绞痛或高血压的虚弱老年患者，他们可能具有肝功能障碍。尽管美国食品药品管理局(FDA)还没批准1.25mg剂量，但是批准的2.5mg剂量的精确分割将实现1.25mg日剂量。另外，批准的2.5mg剂量的精确分割将实现3.75mg的每日精确给药剂量。本发明的另一用途是实现对保险公司和患者成本节约的方法。本发明实现其是因为许多药物的不同剂量之间的价格存在小(假如根本就没有)差别。因为对于大部分刻痕药片的药片分裂是不精确的，大部分医生和药剂师组织反对强制分裂的实践。本发明实现药片分裂，因为如本文所述，当本发明药片(或一些小药片)被断裂时提供了准确的剂量给药。从该创新可以预见实质益处。另外，将组合产品中一种活性药物与另一种分离的能力也具有节约成本的优点。应理解，相关发明可以在本文公开内容的精神之内。而且，本申请中的省略不是要将发明人限制于本权利要求或公开内容。虽然已经为公开本发明目的而提出了本发明的某些优选和替代实施方案，但是本领域技术人员可以对所公开的实施方案进行调整。权利要求1.一种药物剂量形式，其包括药片，所述药片包括段，其中第一段包括内在改变释放的组合物，该组合物包括药理学有效量的药剂，并且第二段包括a)基本上即释的组合物，该组合物缺乏药理学有效量的任何药物，或者包括药理学有效量的任何药物而非治疗有效量的任何药物，所述第二段形成i)外段，其与包括药理学有效量的任何药物的段相邻，或ii)内段，其下邻或上邻包括药理学有效量的任何药物或基本上仅具有即释特征的段；或b)任选的刻痕，该刻痕大于所述刻痕段最大高度的50％并优选大于70％；或c)内在改变的释放性质，含有药理学有效量的任何药物，并且邻接所述第一段或者通过第三段与所述第一段隔开，所述第三段i)是具有基本上即释性质的组合物，或ii)具有内在改变的释放性质并包括药理学有效量的任何药物；或d)无限制地，所述药片的段，其中所述药片的高度大于任何横向尺寸，并且i)缺乏半透性膜包衣，或ii)缺乏实现内在改变释放的渗透压活性组分，或iii)缺乏药物外涂层，或iiii)所述第一和第二段含有药理学有效量的任何药物，其中有关方向例如“上”、“下”、“高”和“横向尺寸”的术语指在药片压制完成后但在所述药片从药片模具推出之前所述药片在所述模具中的位置，并且药片压制发生在压片机中，其中多个层垂直地形成，且第二或随后层置于上方并与之前层接触。2.如权利要求1所述的剂量形式，其中所述第一段包括药学有效量的所述药剂。3.如权利要求1所述的剂量形式，其中所述第一段包括治疗有效量的所述药剂。4.如权利要求1所述的剂量形式，其中所述改变释放的组合物包括但不限于例如以下的组合物延迟释放、调整释放、控制释放、口服快速溶解、持续释放、含服和含有溶解度调节剂的那些改变释放的组合物。5.如权利要求1所述的剂量形式，其中所述第二段是外段并包括治疗有效量的任何药物。6.如权利要求1所述的剂量形式，其中所述第二段是内段并包括治疗有效量的任何药物。7.如权利要求1所述的剂量形式，其中所述第一段被刻痕，该刻痕大于所述段最大高度的50%并优选大于70%。8.—种药片，其包括第一段和第二段，其中至少一个所述段被配制用于所述药物的改变的释放，其中(a)所述第一段被刻痕并包括药物，并且所迷第二段基本不含药物；或(b)所述第一段和所述第二段包括配制为非渗透组合物的相同药物；或(c)所述第一段和所述第二段包括相同的药物，所述段被在组成上与所述第一和第二段不同的第三段隔开；或(d)所述第一段包括药理学有效量的第一药物，所述第二段包括药理学有效量的第二药物并且基本不含所述第一药物，其中所述药片进一步包括插入物理和化学上相容的第一和第二段之间的第三段，所述第三段基本不含治疗有效量的所述第一和第二药物，或(e)所述第一段包括药理学有效量的第一药物，所述第二段包括第二药物并基本不含治疗有效量的所述第一药物，其中所述药片进一步包括插入物理上或化学上不相容的第一和第二段之间的第三段，所述第三段基本不含治疗有效量的所述第一或第二药物并且具有超过隔开不相容层所需最低量的高度。9.如权利要求1所述的药片，其中所述第一和第二段包括相同的药物，所述第二段具有浓度低于所述第一段中所述药物浓度的所述药物。10.如权利要求1所述的药片，其中所述第一段包括第一药物并且所述第二段包括第一药物和第二药物，其中所述第一段基本不含所述第二药物。11.如权利要求1所述的药片，其中所述第三段包括第三药物并且所述第一和第二段基本不含所述第三药物。12.如权利要求1所述的药片，其中所述第三段具有的高度大于所述第一段和所述第三段的组合高度。13.如权利要求7所述的药片，其包括基本水平定向在段上或段内的分离标记以指导药片基本沿一个段断裂而不沿另一个段断裂，所述分离标记选自由刻痕、穿孔、颜色、印记或记号、明胶带或其组合组成的组。14.如权利要求7所述的药片，其包括刻痕，该刻痕为所述段水平尺寸或宽度的至少70%。15.如权利要求1所述的药片，其中所述第一和第二段中药物的浓度基本上相同。16.如权利要求1所述的药片，其中所述第一和第二段中药物的量基本上相同。17.如权利要求1所述的药片，其具有垂直轴和水平轴，所述药片包括与所述药片的垂直轴平行、沿至少一个段的一侧设置的基本水平的分离标记，所述垂直轴与所述药片在其中制备的药片才莫具的垂直轴方向相同。18.如权利要求8所述的药片，其具有插入的第三段，其中所述第一段和所述第二段组成基本上相同。19.如权利要求1所述的药片，其包括在至少一个段中用于视觉区别所述段与另一段的颜色。20.如权利要求1所述的药片，其中所述药片沿段的断裂产生具有预定量药物的小药片。21.如权利要求20所述的药片，其中所述段的断裂是沿插入的第三段。22.—种药物剂量形式，其包括药片，所述药片包括依次由下述物质形成的具有改变释放组合物的颗粒含有第一活性药物或第一活性药物组合的第一颗粒；组成上基本不同于所述第一颗粒的第二颗粒；和包括活性药物的第三颗粒，其中(a)所述药片中的全部颗粒是在物理和化学上相容的，并且所述第二颗粒基本缺乏任何活性药物；或者(b)所述第二颗粒缺乏任何活性药物并在药片压制后产生有效高度至少0.5mm的段；或者(c)所述第二颗粒含有以重量/重量计算降低浓度的所述第一或第三颗粒中存在的药物；或者(d)所述第二颗粒含有所述第一或第三颗粒中都不存在的药物。23.如权利要求22所述的药片，其中所述第二段的有效高度为约1.5mm至约3mm。24.如权利要求22所述的药片，其中所述第二颗粒基本不含治疗有效量的药物。25.如权利要求22所述的药片，其包括压制形成相应另外段的另外颗粒。26.如权利要求22所述的药片，其中所述第二段包括基本上水平定向的分离标记，所述分离标记选自刻痕、记号或穿孔。27.如权利要求22所述的药片，其中沿所述第二段的断裂提供了所述第一段与所述第三段的准确分离，且不断裂所述第一或第三,爻。28.—种药物剂量形式，其包括药片，所述药片包括具有改变释J:特征的颗粒，其中即释颗粒当药片压制时形成外(顶或底)段。29.如权利要求1所述的药片，其中所述药片包括选自下述组的结构A-I、A-B、A-a、A-a國B、A-I-A、A-I-a、A-I隱B、A陽B-A、A-B-C、A-I-B-I-A、A隱I-B-I-B、A-I-B-I-C和A國B陽I-C，其中"A"代表包括第一活性药物或多于一种活性药物组合的活性段；"a"代表包括浓度不同于"A"的所述第一活性药物的段；"B"代表包括第二活性药物或活性药物组合的活性段；"C"代表包括第三活性药物或药物组合的活性段；和T代表基本不含活性药物或活性药物组合的无活性段；其中每个所代表的段垂直设置在另一个段上。30.—种断裂权利要求1的药片的方法，所述方法包括施加压力至所述药片以沿一个段断裂，而不沿与所述一个段相邻的另一段断裂。31.如权利要求30所述的方法，其中所述被断裂的段是基本不含药物或药物组合的段。32.如权利要求30所述的方法，其中所述被断裂的段包括选自刻痕、记号或穿孔的分离标记。33.—种施用部分剂量的权利要求1的药片中含有的药物的方法，所述方法包括如下步骤沿一个段断裂所述药片以形成两个或多个小药片，并将至少一个所述小药片施用至患者。34.如权利要求33所述的方法，其中所述一个段被断裂，且不沿相邻的段断裂。35.如权利要求1所述的药片，其中所述药片被进一步用惰性或药学无活性组合物包覆。36.如权利要求35所述的药片，其中所述惰性组合物包覆所述药片包括胶囊或所述药片被置于药囊中。37.—种在治疗中使用权利要求35的被包覆药片降低风险或防止患者混淆的方法，所述方法包括任选除去所述被包覆药片的包覆物；使所迷药片断裂成小药片；和对患者施用至少一个所述小药片。38.如权利要求1所述的药片，其包括药理上有效治疗选自下述組的病症、疾病或疾患的药物心血管病症、精神病病症、糖尿病、曱状腺疾患、疼痛和血栓疾患。39.—种压制药片，其包括至少两个段，其中至少一个所述段包括配制为控释组合物的药物，所述药片具有顶和底以及高度和宽度，所述高度是在该药片被完全压制的药片模具中时从所述药片的所述顶到所述底垂直测量的，所述宽度是所述药片在所述药片的所述顶和所述底之间的约中途位置的最大水平尺度，所述高度超过所述药片的宽度。40.如权利要求1所述的药片，其基本由第一端段、第二端段和插入其间的第三段组成，所述第一和第二端段各自占据不超过所述药片高度的20%。41.如权利要求40所述的药片，其中所述第一和第二端段各自占据不超过所述药片高度的10%。42.—种断裂权利要求39的药片的方法，其中所述药片沿其最短尺寸断裂。43.如权利要求39所述的方法，其中所述药片沿一个段断裂而不沿与所述一个段相邻的段断裂。44.一种产生精确量的药物的方法，其通过沿权利要求1的药片的段断裂而进行。45.—种压制药片，其具有包括配制为控释組合物的药物的第一段，所述第一段具有刻痕，所述药片进一步包括第二段，其中a)所述第二段基本不含所述第一段中的药物；或者b)所述第一段中的所述刻痕从所述第一段的顶表面向所述第一和第二段的界面延伸至少50%并优选至少70%的距离，所述距离沿从所述表面至所述界面的最短距离线测量。46.如权利要求45所述的药片，其中所述距离为约50%至多达约99.5%,并且所述第二段基本不含药物。47.如权利要求46所述的药片，其中所述第二段在所述第二段与所述第一和第二段界面相对的面邻接第三段。48.如权利要求45所述的药片，其中D/d比是5-99.5%,其中所述第二段基本不含药物。49.一种断裂权利要求8的药片的方法，其包括沿刻痕断裂所述药片，其中所述刻痕距离不小于所述刻痕段高度的50%。50.如权利要求49所述的方法，所述方法包括沿所迷刻痕断裂所述第一段，并且也断裂所述第二段。51.—种药物剂量形式，其包括药片，所述药片含有美托洛尔或其药学可接受的盐或多晶型物、前药或异构体，其中所述药片包括至少一个含有美托洛尔的段并具有改变释放特征，并且所迷药片含有基本无活性的段。52.如权利要求51所述的药物剂量形式，其中所述含美托洛尔的段在基本无活性的即释段之上和之下。全文摘要适合将药物剂量准确分成两个或多个更小剂量的药片，所述药片有两个或多个段。文档编号A61K9/22GK101351195SQ200580052485公开日2009年1月21日申请日期2005年11月18日优先权日2005年11月18日发明者劳伦斯·索罗门,艾伦·S·卡普兰申请人:阿库布莱克科技公司