专利名称：那格列奈软胶囊及其制备方法
技术领域：
本发明涉及那格列奈软胶囊制剂及其制备方法。
背景技术：
那格列奈是一种新型的非磺酰脲类血糖依赖性胰岛素促泌剂，其起效快且作用时间较短，单用即可有效降低餐后血糖水平和HbAlc，与双胍类药物联合应用可发挥协同作用，其疗效不受年龄的影响，几乎不影响病人体重，对肥胖的糖尿病病人同样有效。2型糖尿病患者的早期胰岛素分泌与正常人相比较为缓慢，这被认为是造成餐后高血糖的主要原因。进餐导致血糖水平快速增高时，可迅速促进胰岛素分泌，有效控制餐时血糖升高。而随着餐后血糖水平的回降，其促胰岛素分泌作用亦降低，这样不仅降低了高胰岛素血症和低血糖的风险，还防止了对B细胞的过度刺激，起到保护胰岛功能作用。那格列奈那格列奈安全性、耐受性好，极少发生低血糖，对胰岛素B细胞的作用具有高度选择性，不作用于心血管系统。那格列奈最适用于饮食和运动不能控制高血糖的2型糖尿病病人，可与二甲双胍和格列酮类药物联合用于中、重度高血糖症病人的治疗。此外，对2型糖尿病患者应注意防止继发性治疗失败，体内外研究表明长期使用磺酰脲类药物对胰岛β细胞功能有抑制作用，使β细胞逐渐耗竭，并对药物的敏感性降低；而那格列奈具有优良的药动学性质，其T1P2短，在体内可迅速吸收和消除，因此对β细胞的损害较小，可有效防止继发性治疗失败。在治疗2型糖尿病的传统药物中，常出现严重的乳酸中毒和低血糖，那格列奈却可以克服这些不足。那格列奈具有广阔的临床应用前景。
那格列奈有两种晶型H晶型和B晶型，其中H晶型为本药所要求的晶型，具有降低血糖的药理作用。多晶型物质在有机溶剂、机械研磨等因素的作用下，能够导致其晶型的改变，而制剂的制备过程中又恰恰经常遭遇这两个环节(例如主药的溶解、粉碎等)，因此，要求制剂的制备工艺既要适合工业化生产，又要保证主药的稳定性不受影响。另外，由于那格列奈几乎不溶于水，制剂溶出困难；密度小，质轻，过筛时不仅粉尘飞扬，而且产生静电造成药粉粘筛，导致过筛困难，损失原料药。以上因素均应引起制剂研究者的高度重视，并加以解决。基于那格列奈具有广阔的临床应用前景和诸多制剂影响因素，我们提出了那格列奈软胶囊的制备方法。
发明内容
本发明旨在提高那格列奈在制剂中的稳定性及固体口服制剂溶出量，提高药物疗效，同时减少粉尘飞扬以保护操作人员身体健康及环境，提出了那格列奈软胶囊。
本发明的另一目的是提供那格列奈软胶囊的制备方法。
本发明那格列奈软胶囊可以通过软胶囊制剂的各种合适方法制备得到，其优选制备方法如下将那格列奈和稀释剂、助溶剂、增溶剂、助悬剂、表面活性剂中的多个混合制得内容物；取明胶、水、山梨醇和/或甘油按常规比例充分混匀得胶液，制得适宜厚度的胶带；采用模压法制备软胶囊，软胶囊经冷风固化、干燥，用适当的溶剂清洗软胶囊、干燥，即得产品。
所述的那格列奈软胶囊，其特征在于含有那格列奈和适合制成软胶囊的药物可接受的载体。
所述的那格列奈软胶囊，其特征在于那格列奈为H晶型。
所述的那格列奈软胶囊，其中内容物由那格列奈和稀释剂、助溶剂、增溶剂、助悬剂、表面活性剂中的多个混合制得。
所述的那格列奈软胶囊，其中内容物的组成包含那格列奈和稀释剂混合制得、那格列奈和稀释剂和助溶剂混合制得、那格列奈和稀释剂和增溶剂混合制得、那格列奈和稀释剂和助悬剂混合制得、那格列奈和稀释剂和助悬剂和表面活性剂混合制得、那格列奈和稀释剂和助溶剂和表面活性剂混合制得、那格列奈和稀释剂和增溶剂和表面活性剂混合制得、那格列奈和稀释剂和增溶剂和助溶剂混合制得、那格列奈和稀释剂和助溶剂和增溶剂和表面活性剂混合制得。
所述的那格列奈软胶囊，其中稀释剂包含PEG400或PEG600液态的聚乙二醇、大豆油、红花油、氢化棕榈油、橄榄油、葡萄籽油、玉米油或椰子油，优选PEG400或橄榄油；稀释剂加入量为10％-90％。
所述的那格列奈软胶囊，其中助溶剂包含乙醇、丙二醇、C3-C8的低级脂肪醇或其混合物，优选甘油；助溶剂加入量为1％-20％。
所述的那格列奈软胶囊，其中增溶剂包含葡甲胺、三乙醇胺、二乙醇胺、单乙醇胺、乙二胺或其混合物，羟丙基β-环糊精；优选葡甲胺；增溶剂加入量为1％--20％。
所述的那格列奈软胶囊，其中助悬剂PEG4000或PEG6000固态聚乙二醇、气相二氧化硅、液体石蜡、蔗糖酯、羊毛脂、卵磷脂、蜂蜡、单硬脂酸甘油酯、C8-C22高级脂肪醇或其混合物，优选气相二氧化硅或蜂蜡；助悬剂加入量为1％--30％。
所述的那格列奈软胶囊，其中所述的表面活性剂包含司盘80、司盘60、吐温80、吐温60、十二烷基硫酸钠、中性液体酯，优选吐温80；表面活性剂加入量为1％～20％。
所述的那格列奈软胶囊，其中所述的那格列奈加入量为1％～50％.
所述那格列奈软胶囊的制备方法，将那格列奈和稀释剂、助溶剂、增溶剂、助悬剂、表面活性剂中的多个混合制得内容物，以明胶、水、山梨醇和/或甘油为囊材，采用模压法制备软胶囊，软胶囊经冷风固化、干燥，用适当的溶剂洗、终干，即得。
具体实施例方式本发明那格列奈软胶囊可以通过软胶囊制剂的各种合适方法制备得到，优选通过如下制备方法制得内容物的制备取那格列奈、稀释剂(包含PEG400或PEG600液态的聚乙二醇、大豆油、红花油、氢化棕榈油、橄榄油、葡萄籽油、玉米油或椰子油)、助溶剂(包含乙醇、丙二醇、C3-C8的低级脂肪醇或其混合物)、增溶剂(包含葡甲胺、三乙醇胺、二乙醇胺、单乙醇胺、乙二胺或其混合物、羟丙基β-环糊精)、助悬剂(包含PEG4000、PEG6000固态的聚乙二醇、气相二氧化硅、液体石蜡、蔗糖酯、羊毛脂、卵磷脂、蜂蜡、单硬脂酸甘油酯、C8-C22高级脂肪醇或其混合物)、表面活性剂(包含司盘80、司盘60、吐温80、吐温60、十二烷基硫酸钠、中性液体酯)中的多个混合制得内容物，备用。
软胶囊成型制备取明胶、水、山梨醇和/或甘油充分混匀得胶液，通过压制机调节压制为适宜厚度的胶带备用；采用模压法制备软胶囊，经冷风固化、干燥，用适当的溶剂清洗软胶囊、干燥，即得。
本发明的有益效果体现在如下方面
1、药物分散均匀，溶出较完全，溶出率稳定；在人体内吸收平稳，提高了生物利用度，疗效稳定。
2、装量精确较易控制，有效成分含量均匀，给药剂量准确，血药浓度比较稳定，疗效稳定，副作用较小。
3、有效保持了药物的稳定性，保证了药物的有效性、安全性。
4、减少生产过程中粉尘的飞扬，保护了操作者身体健康和环境。
列举几个实施例用于进一步说明本发明，但本发明不意味仅仅局限于以下实施例。
以下实施例制备的软胶囊，均是以明胶、水、山梨醇和/或甘油按常规比例为囊材。
通过影响因素试验分别考察软胶囊的外观性状、崩解时限、含量等来进一步说明本发明软胶囊制备方法的可行性。
实施例1)PEG400 280g那格列奈30g甘油10g葡甲胺 10g采用以上配方制得的软胶囊内容物，采用模压法制备软胶囊1000粒，经过药学研究影响因素试验，考察结果如下
结论经过高温、高湿、强光条件的影响因素考察，本品外观检查无变化、崩解时间和含量均稳定，表明此制备方法可行。
实施例2)PEG600350g那格列奈 30g采用以上配方制得的软胶囊内容物，采用模压法制备软胶囊1000粒，经过药学研究影响因素试验，考察结果如下
结论经过高温、高湿、强光条件的影响因素考察，本品外观检查无变化、崩解时间和含量均稳定，表明此制备方法可行。
实施例3)PEG600280g那格列奈 30g丙二醇20g采用以上配方制得的软胶囊内容物，采用模压法制备软胶囊1000粒，经过药学研究影响因素试验，考察结果如下
结论经过高温、高湿、强光条件的影响因素考察，本品外观检查无变化、崩解时间和含量均稳定，表明此制备方法可行。
实施例4)橄榄油 310g那格列奈60g卵磷脂 10g蜂蜡30g采用以上配方制得软胶囊内容物，采用模压法制备软胶囊1000粒，经过药学研究影响因素试验，考察结果如下
结论经过高温、高湿、强光条件的影响因素考察，本品外观检查无变化、崩解时间和含量均稳定，表明此制备方法可行。
实施例5)玉米油310g那格列奈 60g吐温8010g蜂蜡 30g采用以上配方制得软胶囊内容物，采用模压法制备软胶囊1000粒，经过药学研究影响因素试验，考察结果如下
结论经过高温、高湿、强光条件的影响因素考察，本品外观检查无变化、崩解时间和含量均稳定，表明此制备方法可行。
实施例6)大豆油 310g那格列奈30g卵磷脂 10g蜂蜡15g气相二氧化硅5g采用以上配方制得软胶囊内容物，采用模压法制备软胶囊1000粒，经过药学研究影响因素试验，考察结果如下
结论经过高温、高湿、强光条件的影响因素考察，本品外观检查无变化、崩解时间和含量均稳定，表明此制备方法可行。
实施例7)PEG600300g那格列奈 30g丙二醇20g中性液体酯5g采用以上配方制得的软胶囊内容物，采用模压法制备软胶囊1000粒，经过药学研究影响因素试验，考察结果如下
结论经过高温、高湿、强光条件的影响因素考察，本品外观检查无变化、崩解时间和含量均稳定，表明此制备方法可行。
实施例8)PEG400310g那格列奈 30g葡甲胺10g吐温805g
采用以上配方制得软胶囊内容物，采用模压法制备软胶囊1000粒，经过药学研究影响因素试验，考察结果如下
结论经过高温、高湿、强光条件的影响因素考察，本品外观检查无变化、崩解时间和含量均稳定，表明此制备方法可行。
实施例9)PEG400310g那格列奈 60g葡甲胺10g吐温8010g甘油 10g采用以上配方制得软胶囊内容物，采用模压法制备软胶囊1000粒，经过药学研究影响因素试验，考察结果如下
结论经过高温、高湿、强光条件的影响因素考察，本品外观检查无变化、崩解时间和含量均稳定，表明此制备方法可行。
实施例10)PEG600 310g那格列奈60g葡甲胺 10g吐温80 10g采用以上配方制得软胶囊内容物，采用模压法制备软胶囊1000粒，经过药学研究影响因素试验，考察结果如下
结论经过高温、高湿、强光条件的影响因素考察，本品外观检查无变化、崩解时间和含量均稳定，表明此制备方法可行。
权利要求
1.一种那格列奈软胶囊，其特征在于含有那格列奈和适合制成软胶囊的药物可接受的载体。
2.权利要求1所述的那格列奈软胶囊，其特征在于那格列奈为H晶型。
3.权利要求1-2所述的那格列奈软胶囊，其特征在于其内容物曲那格列奈和稀释剂、助溶剂、增溶剂、助悬剂、表面活性剂中的多个混合制得。
4.权利要求1-3所述的那格列奈软胶囊，其中所述的稀释剂包含PEG400或PEG600液态的聚乙二醇、大豆油、红花油、氢化棕榈油、橄榄油、葡萄籽油、玉米油或椰子油；稀释剂加入量为10％--90％。
5.权利要求1-3所述的那格列奈软胶囊，其中所述的助溶剂包含乙醇、丙二醇、C3-C8的低级脂肪醇或其混合物；助溶剂加入量为1％--20％。
6.权利要求1-3所述的那格列奈软胶囊，其中增溶剂包含葡甲胺、三乙醇胺、单乙醇胺、二乙醇胺、乙二胺或其混合物，羟丙基β-环糊精；增溶剂加入量为1％--20％。
7.权利要求1-3所述的那格列奈软胶囊，其中所述的助悬剂包含PEG4000或PEG6000固态聚乙二醇、气相二氧化硅、液体石蜡、蔗糖酯、羊毛脂、卵磷脂、蜂蜡、单硬脂酸甘油酯、C8-C22高级脂肪醇或其混合物；助悬剂加入量为1％--30％。
8.权利要求1-3所述的那格列奈软胶囊，其中所述的表面活性剂包含司盘80、司盘60、吐温80、吐温60、十二烷基硫酸钠、中性液体酯；表面活性剂加入量为1％～20％。
9.上述权利要求任一项所述的那格列奈软胶囊，其中所述的那格列奈加入量为1％～50％。
10.权利要求1-9任一项所述那格列奈软胶囊的制备方法，其特征在于将那格列奈和稀释剂、助溶剂、增溶剂、助悬剂、表面活性剂中的多个混合制得内容物，以明胶、水、山梨醇和/或甘油为囊材，采用模压法制备软胶囊，软胶囊经冷风固化、干燥，用适当的溶剂洗、终干，即得。
全文摘要
本发明涉及那格列奈软胶囊及其制备方法，所述软胶囊由那格列奈和稀释剂、助溶剂、增溶剂、助悬剂、表面活性剂中的多个混合制得内容物，制备软胶囊。软胶囊提高了主药的稳定性和溶出量，提高了药物疗效。
文档编号A61K9/48GK1823755SQ20061000066
公开日2006年8月30日 申请日期2006年1月11日 优先权日2006年1月11日
发明者宛六一 申请人:宛六一, 温光辉