专利名称：七叶皂苷在缓解腹胀和便秘的用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及七叶皂苷及其盐类在缓解腹胀和便秘的用途。
背景技术：
七叶皂苷(Aescin)是从欧马栗(Aesculus hippocastanum)种子中提取的皂苷，在德国应用达30年之久，目前已在世界20多个国家和地区得到认可，1993年被马丁大药典收载。我国自80年代开始生产七叶皂苷注射剂，所用七叶皂苷为《中国药典》一部收载的娑罗子的提取物，经鉴定与国外七叶皂苷为同一物质。日本七叶树(Aesculus turbinataBlume)和中国天师栗(Aesculus wilsonii Rehd)的果实或种子的提取物也含有该化合物。在临床上显示具有消炎、抗渗出，恢复毛细血管通透性，提高静脉张力，改善血液循环，促进脑功能恢复等作用。我们的研究发现其具有明显的促进胃肠蠕动的作用，可以用来治疗各种原因引起的腹胀和便秘。
腹胀和便秘是一种常见消化道动力减弱的病理状态。常见的有老年人习惯性便秘、糖尿病性便秘、应激性便秘、创伤和手术后肠功能紊乱、反流性食管炎、各种原因引起的胃轻瘫以及先天性巨结肠综合症等。目前治疗药物主要有膨松剂(如麦麸、欧车前等)、渗透性通便剂(如聚乙二醇4000、乳果糖等)以及促动力剂(如西沙必利和莫沙必利等)，膨松剂和渗透性通便剂只在轻型便秘患者有一定的疗效，不能用于手术后或长期卧床的病人，尤其是胃肠道部位的手术患者，西沙必利和莫沙必利等在临床上应用被认为有潜在的心血管系统的毒副作用。我们的研究发现，七叶皂苷具有明显地促进消化道动力的作用，其在口服、经皮给药和注射给药等途径都能够明显促进消化道动力。这一新的作用机制的发现，可以用于治疗由于糖尿病、心血管病、老年性疾病、长期卧床病人、小儿发育性缺陷、以及先天性疾病所致便秘。用于治疗糖尿病性胃轻瘫、先天性巨结肠症、反流性食管炎。促进创伤和手术后的肠功能恢复等。
技术内容本发明提供以七叶皂苷及其盐类在治疗腹胀和便秘用途。
本发明提供的七叶皂苷及其盐类等。其结构特征由五环三萜结构(非极性)和糖苷链结构(极性)组成的化合物。主要含有4种有效成分，分别为七叶皂苷A、B、C和D。其中七叶皂苷A的含量在10-98％之间。(见参考文献王绪英，赵永芳。中药娑罗子的化学组分及七叶皂苷药用价值的研究。唐山师范学院学报。2001年第23卷第5期7-11)。
本发明涉及的七叶皂苷及其盐类可以从植物中提取得到，也可以化学合成，或经过生物或化学方法制成盐类。其中包括七叶皂苷钠盐、钾盐、七叶皂苷与碱性氨基酸组成的盐类，例如七叶皂苷精氨酸盐以及与赖氨酸、组氨酸、鸟氨酸，2，4一二氨基丁酸或肌氨酸制成的盐等(见中国专利申请号200510020572.7)。
本发明提供七叶皂苷及其盐类用于治疗由于糖尿病、心血管病、老年性疾病、长期卧床病人、小儿发育性缺陷、创伤和手术以及先天性疾病所致的腹胀、便秘。主要以早饱、饭后饱胀、食量减低、胃胀、过多的嗳气、食欲缺乏、恶心、呕吐或类似溃疡为主诉症状。例如促进创伤和手术后的肠功能恢复、治疗糖尿病性胃轻瘫、先天性巨结肠症、反流性食管炎以及便秘(包括老年性便秘、长期卧床引起的便秘以及其他原因引起的便秘)等。也包括胃-食道反流、食管炎的治疗及维持治疗、与胃肠运动功能失调有关的假性肠梗阻导致的推进性蠕动不足和胃肠内容物滞留和为恢复结肠的推进性运动-作为慢性便秘病人的长期治疗。
本发明提供的七叶皂苷及其盐类可以作为有效成分单独用药，也可以和其他物质合用，在有效剂量可以和药用敷料按照药剂学的方法制成不同类型的制剂，包括注射剂、口服制剂和经皮肤粘膜给药的制剂。也可以添加在食品以及功能食品中应用。
具体实施例实施例1.七叶皂苷片口服对正常小鼠小肠推进运动的影响动物与试剂七叶皂苷钠片由山东绿叶制药股份有限公司生产，规格30mg/片。昆明小鼠购自青岛大学动物中心。
方法取KM小鼠50只，体重18～20g，雌雄各半。随机分成5组，每组10只，分别为药物高剂量组、中剂量组、低剂量组、空白对照组和西沙必利对照组。高、中、低剂量组的剂量分别为50mg/kg、25mg/kg和12.5mg/kg，西沙必利的用药剂量为10mg/kg，给药体积为0.3ml/只，每日灌胃给药1次，连续给药3天。空白对照组灌服等容积生理盐水。于末次给药后30min，每只小鼠分别以0.1g/ml炭末混悬液(混悬于2％羧甲基纤维素溶液中)0.3mL灌胃。20min后，将小鼠脱臼致死，打开腹腔取出小肠，平铺于托盘上，测量从幽门至回盲部之间距离(小肠全长)及炭末推进距离，求出炭末推进百分率。
炭末推进率(％)＝炭末在小肠内推进距离(cm)÷小肠全长(cm)×100％。
所有数据均以X±sd表示，采用组间比较t检验，以p＜0.05作为统计学显著性指标。
结果显示七叶皂苷及其盐类能够明显提高小肠的炭末推进率，表明七叶皂苷及其盐类具有增加小肠推进的作用(表1)。
表1.七叶皂苷钠对小鼠小肠炭末推进距离的影响
与空白对照组比较p＜0.01实施例2。七叶皂苷钠静脉注射对吗啡所致肠运动功能低下小鼠肠炭末推进的影响七叶皂苷钠由山东绿叶制药股份有限公司生产。动物来源同实施例1。
取KM小鼠25只，雌雄各半，体重18～22g，禁食不禁水24h，随机分为6组，分别为空白对照组、模型组、高剂量组、中剂量组、低剂量组和新斯的明对照组，除空白对照组外，各组小鼠预先皮下注射吗啡0.5mg/kg，20min后，尾静脉注射给药，高、中、低剂量组的剂量分别为5、2.5、1.25mg/kg，新斯的明的剂量为4mg/kg，给药体积为每只0.3ml。空白对照组给予等容积的生理盐水。给药后10min各组小鼠灌服0.1g/ml的炭末混悬液，再过20min，脱颈椎处死小鼠，按实施例1的方法计算炭末推进率。
结果显示模型组小肠推进率明显受抑制，与空白对照组比较P＜0.01。七叶皂苷钠能明显增加小肠功能受抑制时的小肠推进率(表2)。
表2.七叶皂苷及钠静脉注射对吗啡所致肠运动功能低下小鼠肠炭末推进的影响
*与模型对照组比较p＜0.01；Δ与空白对照组比较p＜0.01实施例3.娑罗子动力丸对老年性腹胀人员胃肠功能的影响娑罗子动力丸由青岛启元药品研究所提供，由娑罗子提取物和海参等组成，每丸含七叶皂苷10mg。选用老年腹胀人员30例，随机分为甲、乙两组，甲组口服安慰剂，乙组服用海参动力丸，每次1粒，每天3次，观察嗝气和腹胀的恢复情况，并根据粪便排出情况进行评分腹胀、排便未改善，计为0分；腹胀减轻，排便感觉比以前有力，粪便比用药前变软，计为1分，腹胀基本消失，排便轻松，粪便比用药前明显变软，计为2分；腹胀消失，粪便变稀，计为3分。
结果显示，娑罗子动力丸服用3天后90％以上病人胃肠功能明显改善(表4)。
表3海参动力丸对老年性腹胀人员肠功能的影响
*与空白对照组比较p＜0.01实施例4.七叶皂苷精氨酸乳膏对大鼠腹部手术后肠功能恢复的影响动物和试剂，动物来源同实施例1，七叶皂苷精氨酸乳膏(自制，批号20050102，规格为100mg/g)。
选用wistar大鼠30只，随机分为3组，分别为假手术组、药物组和对照组，每组10只。大鼠禁食16小时，水合氯醛麻醉后灌胃给予钡剂，假手术组做腹部切口，不探察腹腔接着缝合，其余2组打开腹腔，将肠管自胃端至结肠端探察，连续操作2遍后，在盲肠上1cm处的回肠剪开约1/2后行间断缝合，关闭腹腔。假手术组和对照组刀口涂抹乳剂基质，药物组涂抹七叶皂苷精氨酸乳膏，每只约0.5g，连续3天。手术后单笼饲养，每天在上午8点和晚上8点观察大鼠的排便情况。以见到白色粪便的时间点作为首次排便时间。手术后第5天拆线，观察刀口愈合情况，按照炎细胞浸润程度，将炎症反应分为0、1、2、3级。结果显示七叶皂苷精氨酸乳膏可明显缩短大鼠的排便时间，减轻刀口周围组织的炎症反应(表4)。
表4七叶皂苷精氨酸乳膏对大鼠手术后肠功能恢复的影响
与对照组比较p＜0.0权利要求
1.七叶皂苷在缓解腹胀和便秘的用途。
2.七叶皂苷的有机盐和无机盐缓解腹胀和便秘的用途。
3.以七叶皂苷及其盐类为活性成分在缓解腹胀和便秘的用途途。
4.按照权利要求1-3所述的七叶皂苷及其盐类等。其结构特征由五环三萜结构(非极性)和糖苷链结构(极性)组成的化合物。主要含有4种有效成分，分别为七叶皂苷A、B、C和D。其中七叶皂苷A的含量在10-98％之间。
5.按照权利要求1-4所述的七叶皂苷及其盐类可以从植物中提取得到，也可以化学合成，或经过生物或化学方法制成盐类。其中包括七叶皂苷钠盐、钾盐、七叶皂苷与碱性氨基酸组成的盐类，例如七叶皂苷精氨酸盐以及与赖氨酸、组氨酸、鸟氨酸，2，4一二氨基丁酸或肌氨酸制成的盐等。
6.按照权利要求1-3所述的缓解腹胀和便秘的用途可以用于治疗包括由于糖尿病、心血管病、老年性疾病、长期卧床病人、小儿发育性缺陷、创伤和手术以及先天性疾病所致的腹胀和便秘。例如促进创伤和手术后的肠功能恢复、治疗糖尿病性胃轻瘫、先天性巨结肠症、反流性食管炎以及便秘(包括老年性便秘、长期卧床引起的便秘以及其他原因引起的便秘)等。主要以早饱、饭后饱胀、食量减低、胃胀、过多的嗳气、食欲缺乏、恶心、呕吐或类似溃疡为主诉症状。也包括胃-食道反流、食管炎的治疗及维持治疗、与胃肠运动功能失调有关的假性肠梗阻导致的推进性蠕动不足和胃肠内容物滞留和为恢复结肠的推进性运动-作为慢性便秘病人的长期治疗。
7.按照权利要求1～7所述的七叶皂苷及其盐类可以用一个或一类化学组分作为有效成分制成药物或食品，也可以与其他化学物质合用作为有效成分制成药物和食品。
8.按照权利要求1-6所述的七叶皂苷及其盐类在有效剂量可以和药用敷料按照药剂学的方法制成不同类型的制剂，包括注射剂、口服制剂和经皮肤粘膜给药的制剂。例如制成注射液、注射粉针剂、片剂、胶囊、含片、纱条、凝胶、栓剂等，以注射途径、口服、含化途径以及皮肤粘膜给药途径对患者给药。也可以添加在食品中，作为食品添加剂应用。
9.按照权利要求1～8所述的七叶皂苷及其盐类的人每天的临床使用剂量在5～800mg范围内，注射途径优选的剂量为5mg～30mg范围，其他途径优选的剂量为60～300mg范围。
全文摘要
本发明提供七叶皂苷在缓解腹胀和便秘的用途，可以用于治疗包括由于糖尿病、心血管病、老年性疾病、长期卧床病人、小儿发育性缺陷、创伤和手术以及先天性疾病所致的胃肠蠕动降低。主要以早饱、饭后饱胀、食量减低、胃胀、过多的嗳气、食欲缺乏、恶心、呕吐或类似溃疡为主诉症状。也包括胃－食道反流、食管炎的治疗及维持治疗、与胃肠运动功能失调有关的假性肠梗阻导致的胃肠推进性蠕动不足和胃肠内容物滞留和为恢复结肠的推进性运动－作为慢性便秘病人的长期治疗。
文档编号A61K9/00GK101023952SQ20061000918
公开日2007年8月29日 申请日期2006年2月20日 优先权日2006年2月20日
发明者张丽娟, 李静, 彭康康, 刘振 申请人:张丽娟