专利名称：一种滋阴润肠导滞通便的中药制剂及其制备方法
技术领域：
本发明涉及消化系统药物的技术领域，具体地说是以中药提取物为原料制成的一种滋阴润肠导滞通便的中药制剂及其制备方法，以及质量控制方法。
背景技术：
便秘是一种常见病多发病，是由不同病理过程引起的一种较为复杂的症状，多发于中老年人。其发病率与性别、年龄、职业、膳食结构、饮水量、家族史、文化程度、健康状况等因素有关。祖国医学认为大肠的主要生理功能是运化糟粕。大肠接受经过小肠泌别清浊后所剩的食物残渣，再吸收其中多余的水液，形成粪便，经肛门排出体外。但阴虚津少，年老津枯，产后血亏，病后津液未复及亡血者致使肠燥津枯而便秘。采用泻药来治疗便秘已在临床上应用多年，现已有700余种泻药用于临床，目前仍是便秘治疗的主要手段之一，但这700余种泻药各有其缺点如番泻叶、大黄、芦荟、波希鼠李皮等(皆为含蒽醌甙结构的轻泻药)，主要是刺激大肠粘膜，引起炎症性排便，长期服用能引起慢性结肠炎；酚酞类合成泻药(如果导片、比沙可啶等)，也是刺激大肠粘膜而保留肠道水份，引起排便或轻度泻下的，长期服用能产生耐药性而使效果降低，同时也能引起肠炎，不宜用于老年体弱患者及儿童、孕妇；液体石腊(属于不被胃肠道吸收的矿物油)，服用剂量难于自行掌握，口感差，且常导致粪便失控而污染衣裤；开塞露(为甘露醇，甘油等的复合剂)，由肛门给药后也是激惹直肠而保留水份引起直肠剧烈蠕动，迅速排出大便，常伴有腹痛及水泻现象，不宜用于体弱老人及儿童。
发明内容
本发明的目的在于提供一种滋阴润肠导滞通便的中药制剂及其制备方法。
本发明的另一个目的在于提供一种芝麻素C20H18O6的含量测定方法，以控制中药制剂中有效成分的含量。
本发明的技术方案具体实施如下一种滋阴润肠导滞通便的中药制剂，其特征在于制得有效成分的原料组成为火麻仁1100-2000份，郁李仁320-600份，麻油份64-120份，莱菔子228-422份。
本发明优选滋阴润肠导滞通便的中药制剂，它是由下述重量配比的原料制成药剂
火麻仁1550份，郁李仁460份，麻油92份，莱菔子325份。
本发明所述的药剂是硬胶囊剂或软胶囊剂。其中硬胶囊剂所用的囊壳为结肠溶硬胶囊；软胶囊剂所用的囊壳为结肠溶软胶囊。
本发明所述滋阴润肠导滞通便中药制剂的制备方法包括(1)将火麻仁、郁李仁及莱菔子净制、粉碎、蒸熟，放入压榨机中压榨、过滤，得三种毛油a1、a2、a3和三种仁饼；(2)将三种仁饼分别粉碎、干炒，放入压榨机中压榨、过滤，又分别得三种毛油b1、b2、b3和三种仁饼，将第二次压榨后的三种仁饼弃之；(3)将上述两次压榨后得到的毛油分别合并、混匀，得各单体毛油，再分别精制、静置，得3种合格油a、b、c；(4)将a、b、c三种油混合后，加入麻油、抗氧化剂及适量色拉油，混合均匀，灌装入囊壳并封口，即得硬胶囊剂或软胶囊剂。
本发明所述的抗氧化剂为抗坏血酸棕榈酸酯、去甲双氢愈创木酸、没食子酸丙酯或维生素E。
本发明进一步公开了滋阴润肠导滞通便中药制剂的质量控制方法，其特征在于其麻油按芝麻素C20H18O6的含量测定方法是1)色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，甲醇∶水＝72∶28为流动相，检测波长为288nm；理论板数按芝麻素峰计算应不低于5000；2)对照品溶液的制备取芝麻素对照品10mg，精密称定，置10ml容量瓶中，加乙酸乙酯2ml使溶解，加甲醇稀释至刻度；精密量取2ml，加甲醇稀释成50ml的溶液，摇匀，即得；3)供试品溶液的制备取本品重量差异项下的样品，混匀，取0.5g，精密称定，加石油醚30-60℃5ml，混匀，上氧化铝柱，加石油醚30-60℃50ml洗脱，洗脱液弃去，用醋酸乙酯50ml洗脱，收集洗脱液，减压浓缩至干；加醋酸乙酯2ml使溶解，转移至25ml的量瓶中，再用甲醇洗涤容器，洗液并入量瓶中，用甲醇稀释至刻度，摇匀，即得；4)测定法精密吸取上述两种溶液各10μl，分别注入液相色谱仪，测定，即得；本品每粒含麻油按芝麻素C20H18O6，不得少于0.25mg。
方解火麻仁滋阴润燥、滑肠通便为君药；郁李仁润肠通便，降结下气，除其气滞便结以助君药之功为臣药；麻油滋阴养血，润燥滑肠以助君、臣之药通便而不伤正，莱菔子消滞除胀，降气通便共为佐使药，四药共伍，共奏滋阴润肠，导滞通便之效，使大肠得润，气滞得降，则大便自然畅通。
本发明提出滋阴润肠导滞通便的中药制剂具有以下特点①结肠定位给药，提高结肠局部药物浓度；②剂量小、疗效高、副作用低；③服用方便，患者易接受；④国内第一家批准临床的灌装液体硬胶囊。
下面通过药理及临床试验进一步说明本发明的有益效果一、通过药效学试验结果表明，本发明所述的中药制剂(原商品名通便通，现商品名润畅胶囊)具有以下作用1.对正常小鼠及老年便秘小鼠排便的影响用通便通胶囊内装的油类药物灌胃对正常小鼠及老年便秘小鼠均有促进排便的作用，其特点是以排软便为主，作用较温和。
2.对大、小鼠肠内容物推进速度的影响通便通胶囊对大、小鼠肠内容物的推进有加速作用，其中通过结肠预埋导管直接注入较小剂量的通便通胶囊内容物即可明显增加大鼠结肠内容物的推进速度。表明直接结肠给药可提高疗效、降低用药剂量及不良反应，为本品结肠定位给药提供了实验依据。
3.对大鼠肠袢容积的影响实验结果表明，通便通胶囊在大鼠肠袢内吸收较慢，能在肠腔内保持一定容积而发挥软化粪便、润滑肠腔的作用。
4.对家兔离体肠肌收缩作用的影响通便通胶囊内容物具有拮抗肾上腺素抑制肠肌收缩的作用，而物理性状相近的花生油则无此作用。提示通便通胶囊内容物对收缩功能受抑制的肠道平滑肌有一定的兴奋作用，为本品在临床上用于肠蠕动功能减弱所致便秘提供了实验支持。
二、毒性试验1.急性毒性试验结果表明，小鼠灌胃通便通最大耐受量为72ml/kg，七日后均成活，相当于临床用量的1440倍，无法测出小鼠的LD50。
2.长期毒性试验结果表明，大鼠连续口服灌胃2.5和5.0ml/kg/d(约相当于临床用量的100倍和200倍)30天的毒性试验表明，对动物进食量和饮水量、毛发生长、呼吸循环、行为活动和血液学指标等均无明显影响。高剂量10ml/kg/d(最大限量给药)能使雄性大鼠体重增长速度降低，两性动物血清GOT略降低，雌性大鼠肌酐略升高，但均在正常范围内，尿常规基本正常。主要脏器重量和组织病理学等均无明显变化。停药两周后各生化指标与正常对照组相比均无明显差异，表明这些作用是可逆的。
三、临床试验通便通胶囊于2001年7月至2004年4月在中国中医研究院西苑医院、天津中医学院第一附属医院、天津中医学院第二附属医院、广州中医药大学第一附属医院、辽宁中医学院附属医院进行了2、3期临床试验，目的是评价中药6类通便通胶囊治疗便秘(阴津不足兼气滞证)的有效性、安全性。这次临床试验试验组有效病例470例，对照组有效病例232例。本次临床试验统计结果通便通胶囊对阴津不足或兼有气滞的便秘的治疗治愈率61.7％，总有效率为94.47％；服用本品期间未见任何副作用，说明本品疗效确切，安全可靠。
通便通胶囊中芝麻素含量测定方法学考察通便通胶囊是用火麻仁、郁李仁及莱菔子经压榨得到的油类药物与麻油合并，装入“结肠溶空心胶囊”研制而成的一种新型便秘治疗药品。因其处方中含有多种油性物质，故采用氧化铝柱层析和高效液相色谱法分离测定通便通胶囊中芝麻素，方法快速、准确、专属性强、重现性好。
1.仪器与试剂、样品及色谱条件仪器日本SHIMADZU SIL10A自动进样器，LC10AD高效液相色谱仪，SPD10AV紫外检测器，CR5A数据处理机。
试剂甲醇、石油醚、乙酸乙酯为分析纯，水为重蒸馏水。中性氧化铝100～200目，层析用为中国医药(集团)上海化学试剂公司。
对照品芝麻素购自中国药品生物制品检定所(批号为0836-9501)。经回归法计算，纯度为98.92％。
样品通便通胶囊由天津达仁堂制药厂提供(批号20011001)。
2波长和流动相的选择2.1波长的选择 原标准的检测波长采用288nm。通过紫外分光光度法在200-400nm扫描检测显示，在288nm±1nm处有最大吸收，故选用288nm为检测波长。
2.2流动相的选择 芝麻素液相色谱的流动相文献报道较少，通过试验选用甲醇-水(72∶28)分离效果好，速度快，样品峰和杂质峰的分离度符合规定。故选用做该方法的流动相。
3.氧化铝柱层析的考察3.1层析柱的选择由于样品中含有大量脂肪油，故试验中需除去脂肪油的干扰才能进行分析。通过对氧化铝、硅胶两种柱层析和不同洗脱液的比较观察，用氧化铝柱层析(氧化铝柱，内径1.0cm，2g，干法装柱)，分别用石油醚50ml和乙酸乙酯50ml洗脱效果好。将石油醚50ml浓缩成1ml点样，薄层层析检视，未见芝麻素斑点。用乙酸乙酯50ml洗脱后，再用乙酸乙酯洗脱50ml，浓缩，用高效液相检测未见芝麻素色谱峰。
3.2提取和分离过程中溶剂的选择 芝麻素在乙酸乙酯中的溶解度极好，在氯仿、乙醚、丙酮中亦溶解，在甲醇中溶解度较小，在石油醚中溶解度差。因样品为油，用石油醚和样品混和溶解后上柱，用石油醚洗脱，可使脂肪油洗脱下来，而芝麻素被吸附在色谱柱上。用乙酸乙酯可使芝麻素洗脱下来。乙酸乙酯减压浓缩至干后，加入2ml乙酸乙酯溶解，可使容器中浓缩物充分洗脱下来，便于溶解和转移。
4试验方法与结果4.1色谱条件 色谱柱Turner C18柱(4.6×200mm，5um)；流动相∶甲醇-水(72∶28)；柱温25℃；流速1ml/min；检测波长288nm；理论板数按芝麻素峰计算应不低于5000。
4.2溶液的制备4.2.1对照品溶液的制备 取芝麻素对照品10mg，精密称定，置10ml容量瓶中，加乙酸乙酯2ml使溶解，加甲醇稀释至刻度。精密量取2ml，加甲醇稀释成50ml的溶液，摇匀，即得。(每1ml含芝麻素40μg)测定结果见图一。
4.2.2供试品溶液的制备 取本品重量差异项下的样品，混匀，取0.5g，精密称定，加石油醚(30-60℃)5ml，混匀，上氧化铝柱(中性氧化铝100～200目，2g，内径1.0cm，干法装柱)，加石油醚(30-60℃)50ml洗脱，洗脱液弃去，用醋酸乙酯50ml洗脱，收集洗脱液，减压浓缩至干。加醋酸乙酯2ml使溶解，转移至25ml的量瓶中，再用甲醇洗涤容器，洗液并入量瓶中，用甲醇稀释至刻度，摇匀，即得。测定结果见图二。
4.2.3阴性样品溶液的制备 按处方配比，取除麻油的其他药材，按[制法]项下的工艺制成胶囊，再按上述供试品溶液制备方法制得阴性样品溶液，测定结果见图三。
从图中显示，在与芝麻素峰相对应的保留时间处，阴性样品无干扰，故该方法可行。
4.2.4不同取样量测定结果比较 取通便通胶囊(批号为20011001)样品，分别取样0.25g、0.5g、1g精密称定，按“4.2.2”供试品溶液制备方法制备成供试品溶液，按“4.1”项下色谱条件分析，测定结果相同，见表1。为了试验方便，采用0.5g取样量。
表1
4.3标准曲线的制备精密称取芝麻素对照品9.60mg，置10ml量瓶中，加乙酸乙酯2ml使溶解，加甲醇稀释至刻度。精密量取2ml，置50ml的量瓶中，加甲醇稀释至刻度，摇匀。精密量取5ml，置10ml量瓶中，加甲醇至刻度，摇匀。分别进样5、10、15、20、25μl，测定，按“4.1”项下色谱条件测定芝麻素的峰面积，以进样量(μg)为横坐标，峰面积值为纵坐标，绘制标准曲线。得标准曲线方程Y＝1292211.19x+1126.31r＝0.9999结果表明芝麻素在0.096～0.576μg范围内线性关系良好，测定结果见表2。
表2
4.4精密度试验取通便通胶囊(批号为20011001)1份，按“4.2.2”供试品溶液制备方法制备成供试品溶液，按“4.1”项下色谱条件分析，精密吸取供试品溶液10μl，连续进样六次，供试品中芝麻素峰面积值的RSD为0.17％，结果表明，精密度试验符合要求，测定结果见表3。
表3
4.5稳定性试验取通便通胶囊(批号为20011001)1份，按“4.2.2”供试品溶液制备方法制备成供试品溶液，按“4.1”项下色谱条件分析，精密吸取供试品溶液10μl，分别在0，4，8，12，14小时进样，供试品中芝麻素峰面积值的RSD为0.18％，结果表明，供试品在14小时内测定稳定，测定结果见表4。
表4
4.6重现性试验取通便通胶囊(批号为20011001)6份，按“4.2.2”供试品溶液制备方法制备成供试品溶液，按“4.1”项下色谱条件测定各自芝麻素含量，结果测得平均含量为1.350mg/g，RSD为0.43％，结果表明，重现性试验符合要求，结果见表5。
表5
4.7回收率试验取已知含量通便通胶囊(批号为20011001)5份，各取0.25g，精密称定，分别精密加入每1ml含芝麻素0.048mg的对照品溶液10ml，减压浓缩至近干，再按“4.2.2”供试品溶液制备方法制备供回收率测定用供试品溶液，按“4.1”项下色谱条件测定各自芝麻素含量，计算回收率。结果平均回收率为98.5％，RSD为0.38％，结果见表6。
表6
4.8样品测定取通便通胶囊3批，按“4.2.2”供试品溶液制备方法制备成供试品溶液，按“4.1”项下色谱条件测定各自芝麻素含量，测定结果见表7。
表7
4.9含量限度制定本品麻油中芝麻素的含量规定不小于0.35％，处方中每粒胶囊相当麻油0.092g。成品中的芝麻素含量应为0.32mg/粒，但考虑到原料及中试与大生产之间的差异，暂定本品中麻油的含量以芝麻素(C20H18O6)计为每1粒不得少于0.25mg。
说明书附1为芝麻素含量对照品溶液的测定结果。
图2为芝麻素含量供试品溶液的测定结果。
图3为芝麻素含量阴性样品溶液的测定结果。
具体实施例方式
下面结合实施例对本发明做进一步的描述。
实施例一将火麻仁1100g、郁李仁600g及莱菔子422g净制、粉碎、蒸熟；蒸熟后，放入压榨机中压榨、过滤，各得三种毛油和三种仁饼；再将三种仁饼分别粉碎、干炒；干炒后的三种仁饼放入压榨机中压榨、过滤，又分别得三种毛油和三种仁饼，第二次压榨后的三种仁饼弃之；将上述两次压榨后得到的毛油分别合并、混匀，得各单体毛油，再分别精制、静置，混合后，加入麻油120g、去甲双氢愈创木酸0.90g及适量色拉油，混合均匀，灌装入硬胶囊囊壳或软胶囊囊壳并封口，制得1000粒。每粒含麻油按芝麻素(C20H18O6)计为0.56g。
实施例二将火麻仁1325g、郁李仁530g及莱菔子374g净制、粉碎、蒸熟；蒸熟后，放入压榨机中压榨、过滤，各得三种毛油和三种仁饼；再将三种仁饼分别粉碎、干炒；干炒后的三种仁饼放入压榨机中压榨、过滤，又分别得三种毛油和三种仁饼，第二次压榨后的三种仁饼弃之；将上述两次压榨后得到的毛油分别合并、混匀，得各单体毛油，再分别精制、静置，混合后，加入麻油106g、抗坏血酸棕榈酸酯1.0g及适量色拉油，混合均匀，灌装入硬胶囊囊壳或软胶囊囊壳并封口，制得1000粒。每粒含麻油按芝麻素(C20H18O6)计为0.41g。
实施例三将火麻仁1550g、郁李仁460g及莱菔子325g净制、粉碎、蒸熟；蒸熟后，放入压榨机中压榨、过滤，各得三种毛油和三种仁饼；再将三种仁饼分别粉碎、干炒；干炒后的三种仁饼放入压榨机中压榨、过滤，又分别得三种毛油和三种仁饼，第二次压榨后的三种仁饼弃之；将上述两次压榨后得到的毛油分别合并、混匀，得各单体毛油，再分别精制、静置，混合后，加入麻油92g、维生素E0.92g及适量色拉油，混合均匀，灌装入结肠溶硬胶囊囊壳或结肠溶软胶囊囊壳并封口，制得1000粒。每粒含麻油按芝麻素(C20H18O6)计为0.49g。
实施例四将火麻仁1775g、郁李仁390g及莱菔子276.5g净制、粉碎、蒸熟；蒸熟后，放入压榨机中压榨、过滤，各得三种毛油和三种仁饼；再将三种仁饼分别粉碎、干炒；干炒后的三种仁饼放入压榨机中压榨、过滤，又分别得三种毛油和三种仁饼，第二次压榨后的三种仁饼弃之；将上述两次压榨后得到的毛油分别合并、混匀，得各单体毛油，再分别精制、静置，混合后，加入麻油78g、没食子酸丙酯0.9g及适量色拉油，混合均匀，灌装入结肠溶硬胶囊囊壳或结肠溶软胶囊囊壳并封口，制得1000粒。每粒含麻油按芝麻素(C20H18O6)计为0.34g。
实施例五将火麻仁2000g、郁李仁320g及莱菔子228g净制、粉碎、蒸熟；蒸熟后，放入压榨机中压榨、过滤，各得三种毛油和三种仁饼；再将三种仁饼分别粉碎、干炒；干炒后的三种仁饼放入压榨机中压榨、过滤，又分别得三种毛油和三种仁饼，第二次压榨后的三种仁饼弃之；将上述两次压榨后得到的毛油分别合并、混匀，得各单体毛油，再分别精制、静置，混合后，加入麻油64g、去甲双氢愈创木酸0.9g及适量色拉油，混合均匀，灌装入结肠溶软胶囊壳并封口，即得结肠溶软胶囊剂。每粒含麻油按芝麻素(C20H18O6)计为0.33g。
实施例六麻油按芝麻素C20H18O6的含量测定方法是1)色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，甲醇∶水＝72∶28为流动相，检测波长为288nm；理论板数按芝麻素峰计算应不低于5000；2)对照品溶液的制备取芝麻素对照品10mg，精密称定，置10ml容量瓶中，加乙酸乙酯2ml使溶解，加甲醇稀释至刻度；精密量取2ml，加甲醇稀释成50ml的溶液，摇匀，即得；3)供试品溶液的制备取(实施例一)样品0.5g，精密称定，加石油醚30-60℃5ml，混匀，上氧化铝柱，加石油醚30-60℃50ml洗脱，洗脱液弃去，用醋酸乙酯50ml洗脱，收集洗脱液，减压浓缩至干；加醋酸乙酯2ml使溶解，转移至25ml的量瓶中，再用甲醇洗涤容器，洗液并入量瓶中，用甲醇稀释至刻度，摇匀，即得；4)测定法精密吸取上述两种溶液各10μl，分别注入液相色谱仪，测定，即得；每粒含麻油按芝麻素(C20H18O6)计为0.56g。
权利要求
1.一种滋阴润肠导滞通便的中药制剂，其特征在于制得有效成分的原料组成为火麻仁1100份-2000份，郁李仁320份-600份，麻油份64份-120份， 莱菔子228份-422份。
2.根据权利要求1所述的中药制剂，其特征在于它是由下述重量配比的原料制成药剂火麻仁1550份，郁李仁460份，麻油92份，莱菔子325份。
3.根据权利要求1或2所述的中药制剂，其特征在于所述的药剂是硬胶囊剂或软胶囊剂。
4.权利要求1或2所述中药制剂的制备方法，其特征在于(1)将火麻仁、郁李仁及莱菔子净制、粉碎、蒸熟，放入压榨机中压榨、过滤，得三种毛油a1、b2、c2和三种仁饼；(2)将三种仁饼分别粉碎、干炒，放入压榨机中压榨、过滤，又分别得三种毛油a2、b2、c2和三种仁饼，将第二次压榨后的三种仁饼弃之；(3)将上述两次压榨后得到的毛油分别合并、混匀，得各单体毛油，再分别精制、静置，得3种合格油a、b、c；(4)将a、b、c三种油混合后，加入麻油、抗氧化剂及适量色拉油，混合均匀，灌装入囊壳并封口，即得硬胶囊剂或软胶囊剂。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于硬胶囊剂所用的囊壳为结肠溶硬胶囊；软胶囊剂所用的囊壳为结肠溶软胶囊。
6.根据权利要求4所述中药制剂的制备方法，其中的抗氧化剂为抗坏血酸棕榈酸酯、去甲双氢愈创木酸、没食子酸丙酯或维生素E。
7.权利要求1～3任何一项中所述中药制剂的质量控制方法，其特征在于其麻油按芝麻素C20H18O6的含量测定方法是1)色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，甲醇∶水＝72∶28为流动相，检测波长为288nm；理论板数按芝麻素峰计算应不低于5000；2)对照品溶液的制备取芝麻素对照品10mg，精密称定，置10ml容量瓶中，加乙酸乙酯2ml使溶解，加甲醇稀释至刻度；精密量取2ml，加甲醇稀释成50ml的溶液，摇匀，即得；3)供试品溶液的制备取本品重量差异项下的样品，混匀，取0.5g，精密称定，加石油醚30-60℃5ml，混匀，上氧化铝柱，加石油醚30-60℃50ml洗脱，洗脱液弃去，用醋酸乙酯50ml洗脱，收集洗脱液，减压浓缩至干；加醋酸乙酯2ml使溶解，转移至25ml的量瓶中，再用甲醇洗涤容器，洗液并入量瓶中，用甲醇稀释至刻度，摇匀，即得；4)测定法精密吸取上述两种溶液各10μl，分别注入液相色谱仪，测定，即得；本品每粒含麻油按芝麻素C20H18O6，不得少于0.25mg。
全文摘要
本发明涉及一种滋阴润肠导滞通便的中药制剂及其制备方法，它由下列的中药组分制成火麻仁1100份－2000份，郁李仁320份－600份，麻油份64份－120份，莱菔子228份－422份。本发明制备的便通胶囊采用结肠定位给药，提高结肠局部药物浓度；同时具有剂量小、疗效高、副作用低；服用方便，患者易接受的特点是国内第一家批准临床的灌装液体硬胶囊。本发明的便通胶囊对阴津不足或兼有气滞的便秘的治疗治愈率66.20％，总有效率为98.59％；服用本品期间未见任何副作用，说明本品疗效确切，安全可靠。
文档编号A61P1/10GK1895396SQ20061001446
公开日2007年1月17日 申请日期2006年6月27日 优先权日2006年6月27日
发明者徐晓阳 申请人:天津中新药业集团股份有限公司达仁堂制药厂