专利名称：一种中药胶囊剂及其质量控制方法
技术领域：
本发明涉及一种中药胶囊剂及其质量控制方法，尤其是涉及一种用于治疗新鲜骨折及陈旧骨折、股骨头坏死、骨关节病、腰椎间盘突出症等疾病的中药胶囊剂及其质量控制方法。
背景技术：
传统的合剂质量不稳定，易生成沉淀，使用不方便，生产成本高，有效成份易丢失。胶囊剂具有有效成份保留完全，服用方便，性质稳定，生产、携带及运输均便利的特点。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种治疗新鲜骨折及陈旧骨折、股骨头坏死、骨关节病、腰椎间盘突出症等疾病的中药胶囊剂及其质量控制方法，以克服现有技术存在的不足。
本发明中药胶囊剂的制备方法(1)原料药组成及配比(重量份)陈皮60-180重量份 红花130-270 重量份 三七180-460 重量份杜仲180-500 重量份 人参150-400 重量份 黄芪300-700 重量份洋金花50-100 重量份 钻地风60-180 重量份 鳖甲50-170 重量份其优选配比为(重量份)
陈皮125重量份 红花187.5重量份 三七375 重量份杜仲375重量份 人参250重量份黄芪500 重量份洋金花 75重量份 钻地风 125重量份鳖甲125 重量份以上九味，加水4-12倍量，冷浸6-18小时，煎煮三次，每次1-3小时，同时收集蒸馏液冷藏备用，合并煎液，滤过，滤液浓缩至50℃相对密度为1.03～1.04，离心，静置12小时，滤过，滤液与上述蒸馏液混匀，调节pH值至4.0～6.0，继续浓缩至50℃相对密度为1.15～1.25的清膏，干燥，粉碎，得浸膏粉；加入浸膏粉重量的2-10％的微晶纤维素和浸膏粉重量的0.2-0.4％的硬脂酸镁辅料，混匀，装入胶囊，即得。
本发明中药胶囊剂的质量控制方法包括鉴别和/或含量测定。
鉴别方法包括下列方法中的一种或几种a.取本品内容物0.8g，加甲醇20ml，回流提取30分钟，放冷，滤过；滤液蒸干，残渣加水20ml溶解，加乙醚振摇提取2次，每次20ml，弃去乙醚液，水层加乙酸乙酯提取2次，每次20ml，合并乙酸乙酯液，蒸干，残渣加甲醇1ml使溶解，作为供试品溶液；另取橙皮苷对照品，加甲醇制成饱和溶液，作为对照品溶液；照薄层色谱法试验，吸取上述两种溶液各5μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以乙酸乙酯-丁酮-甲酸-水7∶2∶1∶1为展开剂，展开，取出，晾干，喷以三氯化铝试液，加热片刻，置紫外光灯365nm下检视，供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点；b.取鉴别a项下的乙酸乙酯提取后水液，用氨试液调节PH值使成碱性，加三氯甲烷提取2次，每次20ml，弃去三氯甲烷液，碱水液加水饱和的正丁醇提取2次，每次20ml，合并正丁醇液，用水15ml洗涤，分取正丁醇液，蒸干，残渣加甲醇1ml使溶解，作为供试品溶液；另取人参皂苷Rb1、Rg1、三七皂苷R1、黄芪甲苷对照品，加甲醇制成每1ml各含1mg的混合溶液，作为对照品溶液；照薄层色谱法试验，吸取上述两种溶液各5μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以三氯甲烷-甲醇-水13∶7∶2在10℃以下放置过夜的下层溶液为展开剂，展开，取出，晾干，喷以10％硫酸乙醇溶液，在105℃加热至斑点显色清晰，供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点；c.取本品内容物2g，加氨水1ml、三氯甲烷20ml，超声处理30分钟，滤过，滤液蒸干，残渣加甲醇0.5ml使溶解，作为供试品溶液；另取硫酸阿托品及氢溴酸东莨菪碱对照品，加甲醇制成每1ml各含1mg的混合溶液，作为对照品溶液；照薄层色谱法试验，吸取上述两种溶液各10μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以乙酸乙酯-甲醇-浓氨试液8.5∶1∶0.5为展开剂，饱和20分钟后，展开，取出，晾干，喷以稀碘化铋钾试液，供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。
含量测定方法为以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以乙腈-0.1％磷酸溶液21∶79为流动相，检测波长为283nm，理论板数按橙皮苷峰计算应不低于2000，精密称取橙皮苷对照品适量，加甲醇制成每1ml含32μg的溶液，即得对照品溶液，取装量差异项下的本品内容物约0.4g，精密称定，置具塞锥形瓶中，精密加入甲醇50ml，密塞，称定重量，超声处理30分钟，功率240W，频率40k Hz，放冷，再称定重量，用甲醇补足减失的重量，摇匀，滤过，取续滤液，即得供试品溶液；分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各10μl，注入液相色谱仪，测定，本品每粒含陈皮以橙皮苷(C28H34O15)计，不得少于1.3mg。
本品内容物为棕褐色的粉末；味辛、微苦。具有活血益气、补肝肾、接骨续筋、消肿止痛、促进骨折愈合等功效。本发明剂型有效成份保留完全，服用方便，性质稳定。
本发明口服，成人一次2粒，6～12岁一次1粒，每两日服用1次。饭后1小时服用，12天为一个疗程。
以下通过实验例进一步说明本发明实验例1水提部分的水用量的考察以出膏率和橙皮苷为指标，考察煎煮工艺加水倍数。
1、以出膏率为指标称取各药材，每份陈皮125g、红花187.5g、三七375g、杜仲375g、人参250g、黄芪500g、洋金花75g、钻地风125g、鳖甲125g。按下表要求依次煎煮，浓缩，干燥，得干浸膏见表1。
表1 陈皮等九味药材水煎煮出膏率
*总量2137.5g由表1可见，用8倍量、10倍量水煎煮提取得到的出膏率比较接近，为了节省能源，降低生产成本，选用8倍量水煎煮即可。
2、以橙皮苷含量为指标的考察以陈皮中橙皮苷为指标性成分，考察煎煮工艺加水倍数。
根据表1安排试验并得到干浸膏，以橙皮苷为指标，考察加水倍数，现将加水倍数设定为药材的6倍、8倍、10倍进行考察。
精密称取橙皮苷对照品适量，加甲醇制成每1ml含32μg的溶液，即得对照品溶液；取表1中的干浸膏适量，精密称定，置具塞锥形瓶中，精密加入甲醇50ml，密塞，称定重量，超声处理，功率240W，频率40k Hz，30分钟，放冷，再称定重量，用甲醇补足减失的重量，摇匀，滤过，取续滤液，即得各供试品溶液；以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以乙腈-0.1％磷酸溶液21∶79为流动相，检测波长为283nm，理论板数按橙皮苷峰计算应不低于2000，分别精密吸取供试品溶液和对照品溶液各10μl，注入液相色谱仪，测定其结果见表2。
表2 加水倍数不同对芍药苷提取的影响
从表2可见用8倍量、10倍量水煎煮提取得到的橙皮苷含量比较接近，为了节省能源，降低生产成本，选用8倍量水煎煮即可使提取橙皮苷的含量达到最高的目的。
实验例2浓缩与干燥工艺研究1、浓缩工艺的研究浓缩的程度以相对密度来衡量，过低会延长干燥时间，过高会粘锅、甚至糊化，成分不同，提取液性质不同，浓缩的相对密度也会有区别，经过中试试验，确定将药液浓缩至相对密度为1.15-1.25(50℃)的清膏，这样易于收膏及干燥。
2、干燥工艺的研究在中试生产中采用减压干燥方法，即可防止有效成分的损失，又可缩短干燥时间，同时所得干膏松脆，易于粉碎和保存；经中试样品试验，确定减压干燥条件为70-80℃(0.06-0.07Mpa)。
称取各药材三份，每份陈皮125g、红花187.5g、三七375g、杜仲375g、人参250g、黄芪500g、洋金花75g、钻地风125g、鳖甲125g。按下表要求依次煎煮，浓缩，干燥，得干浸膏，称定重量，计算出膏率，结果列入表3。
表3 出膏率试验
出膏率在18.02～18.93％之间。
实验例3制剂成型工艺研究本品为胶囊剂，成型工艺比较复杂。在完成提取、干燥、粉碎的工作基础上，得到药物原料细粉(过80目)，为了得到具有一定的干燥粘合性及较好的崩解性，容易流动且不易吸潮的优良胶囊剂，另加辅料等填充剂。针对所得到的药物细粉的性质，对胶囊填充剂的种类以及用量进行了筛选，结果如下1、辅料的选择经过提取、干燥、粉碎后所得到的浸膏粉，由于浸膏含量高，粘性较大，流动性差，易吸潮，需加入一定辅料，改善其中间体的性质，使其易于填充，流动性好，改善浸膏粉的吸潮性，试验中选择性质稳定的微晶纤维素作为胶囊填充剂，同时配合加入一定量的硬脂酸镁，改善胶囊填充过程中的流动性，试验中分别采用微晶纤维素、羟丙基纤维素进行实验，试验结果，所用辅料以微晶纤维素制得的胶囊，吸潮性小，崩解时间短。
2、制剂处方设计根据表3实验结果，可设定膏粉总重量及辅料，设计制剂处方见表4。
表4 制剂处方设计
*辅料加入量为提取物重的5％。
如制成胶囊剂，设定每粒重0.40g，则约制成10000粒。
本发明还可以加入制备不同剂型时所需的各种常规辅料制成糖浆剂、片剂、分散片、缓释片、泡腾片、滴丸、软胶囊等。
实施例1本发明胶囊剂的制备陈皮125g 红花187.5g 三七375g
杜仲375g 人参250g黄芪 500g洋金花 75g 钻地风 125g鳖甲 125g以上九味，加水8倍量，冷浸12小时，煎煮三次，每次1小时，同时收集蒸馏液冷藏备用，合并滤液，滤过，滤液浓缩至50℃相对密度为1.03～1.04，离心，静置12小时，滤过，滤液与上述蒸馏液混匀，调节pH值至4.0～6.0，继续浓缩至50℃相对密度为1.15～1.25的清膏，干燥，粉碎，得浸膏粉；加入16g微晶纤维素和2g硬脂酸镁辅料，混匀，装入胶囊，制成1000粒，即得。
实施例2本发明胶囊剂的鉴别方法取实施例1制备的本发明胶囊内容物0.8g，加甲醇20ml，回流提取30分钟，放冷，滤过；滤液蒸干，残渣加水20ml溶解，加乙醚振摇提取2次，每次20ml，弃去乙醚液，水层加乙酸乙酯提取2次，每次20ml，合并乙酸乙酯液，蒸干，残渣加甲醇1ml使溶解，作为供试品溶液；另取橙皮苷对照品，加甲醇制成饱和溶液，作为对照品溶液；照薄层色谱法试验，吸取上述两种溶液各5μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以乙酸乙酯-丁酮-甲酸-水(7∶2∶1∶1)为展开剂，展开，取出，晾干，喷以三氯化铝试液，加热片刻，置紫外光灯365nm下检视，供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点。
实施例3本发明胶囊剂的鉴别方法取实施例2的乙酸乙酯提取后水液，用氨试液调节PH值使成碱性，加三氯甲烷提取2次，每次20ml，弃去三氯甲烷液，碱水液加水饱和的正丁醇提取2次，每次20ml，合并正丁醇液，用水15ml洗涤，分取正丁醇液，蒸干，残渣加甲醇1ml使溶解，作为供试品溶液；另取人参皂苷Rb1、Rg1、三七皂苷R1、黄芪甲苷对照品，加甲醇制成每1ml各含1mg的混合溶液，作为对照品溶液；照薄层色谱法试验，吸取上述两种溶液各5μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以三氯甲烷-甲醇-水(13∶7∶2)在10℃以下放置过夜的下层溶液为展开剂，展开，取出，晾干，喷以10％硫酸乙醇溶液，在105℃加热至斑点显色清晰，供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。
实施例4本发明胶囊剂的鉴别方法取实施例1制备的本发明胶囊内容物2g，加氨水1ml、三氯甲烷20ml，超声处理30分钟，滤过，滤液蒸干，残渣加甲醇0.5ml使溶解，作为供试品溶液；另取硫酸阿托品及氢溴酸东莨菪碱对照品，加甲醇制成每1ml各含1mg的混合溶液，作为对照品溶液；照薄层色谱法试验，吸取上述两种溶液各10μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以乙酸乙酯-甲醇-浓氨试液(8.5∶1∶0.5)为展开剂，饱和20分钟后，展开，取出，晾干，喷以稀碘化铋钾试液，供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。
实施例5本发明胶囊剂的含量测定方法以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以乙腈-0.1％磷酸溶液(21∶79)为流动相；检测波长为283nm。理论板数按橙皮苷峰计算应不低于2000；精密称取橙皮苷对照品适量，加甲醇制成每1ml含32μg的溶液，即得对照品溶液，取装量差异项下的本品内容物约0.4g，精密称定，置具塞锥形瓶中，精密加入甲醇50ml，密塞，称定重量，超声处理30分钟，功率240W，频率40k Hz，放冷，再称定重量，用甲醇补足减失的重量，摇匀，滤过，取续滤液，即得供试品溶液；分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各10μl，注入液相色谱仪，测定，本品每粒含陈皮以橙皮苷(C28H34O15)计，不得少于1.3mg。
权利要求
1.一种中药胶囊剂，其特征在于该胶囊剂是由如下方法制成的陈皮60-180重量份 红花130-270重量份 三七180-460重量份杜仲180-500重量份人参150-400重量份 黄芪300-700重量份洋金花50-100重量份 钻地风60-180重量份 鳖甲50-170重量份以上九味，加水4-12倍量，冷浸6-18小时，煎煮三次，每次1-3小时，同时收集蒸馏液冷藏备用，合并煎液，滤过，50℃下滤液浓缩至相对密度为1.03～1.04，离心，静置12小时，滤过，滤液与上述蒸馏液混匀，调节pH值至4.0～6.0，继续在50℃下浓缩至相对密度为1.15～1.25的清膏，干燥，粉碎，得浸膏粉；加入浸膏粉重量的2-10％的微晶纤维素和浸膏粉重量的0.2-0.4％的硬脂酸镁辅料，混匀，装入胶囊，即得。
2.根据权利要求1所述的一种中药胶囊剂，其特征在于该胶囊剂是由如下方法制成的陈皮125重量份红花187.5重量份 三七375重量份杜仲375重量份人参250重量份黄芪500重量份洋金花75重量份 钻地风125重量份 鳖甲125重量份以上九味，加水8倍量，冷浸12小时，煎煮三次，每次1小时，同时收集蒸馏液冷藏备用，合并滤液，滤过，滤液浓缩至50℃相对密度为1.03～1.04，离心，静置12小时，滤过，滤液与上述蒸馏液混匀，调节pH值至4.0～6.0，继续浓缩至50℃相对密度为1.15～1.25的清膏，干燥，粉碎，得浸膏粉；加入浸膏粉重量的4.8％的微晶纤维素和浸膏粉重量的0.2％的硬脂酸镁辅料，混匀，装入胶囊，即得。
3.根据权利要求1或2所述的一种中药胶囊剂的质量控制方法，其特征在于该方法包括如下鉴别方法中的一种或几种a、取本品内容物0.8g，加甲醇20ml，回流提取30分钟，放冷，滤过；滤液蒸干，残渣加水20ml溶解，加乙醚振摇提取2次，每次20ml，弃去乙醚液，水层加乙酸乙酯提取2次，每次20ml，合并乙酸乙酯液，蒸干，残渣加甲醇1ml使溶解，作为供试品溶液；另取橙皮苷对照品，加甲醇制成饱和溶液，作为对照品溶液；照薄层色谱法试验，吸取上述两种溶液各5μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以乙酸乙酯-丁酮-甲酸-水7∶2∶1∶1为展开剂，展开，取出，晾干，喷以三氯化铝试液，加热片刻，置紫外光灯365nm下检视，供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点；b、取鉴别a项下的乙酸乙酯提取后水液，用氨试液调节PH值使成碱性，加三氯甲烷提取2次，每次20ml，弃去三氯甲烷液，碱水液加水饱和的正丁醇提取2次，每次20ml，合并正丁醇液，用水15ml洗涤，分取正丁醇液，蒸干，残渣加甲醇1ml使溶解，作为供试品溶液；另取人参皂苷Rb1、Rg1、三七皂苷R1、黄芪甲苷对照品，加甲醇制成每1ml各含1mg的混合溶液，作为对照品溶液；照薄层色谱法试验，吸取上述两种溶液各5μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以三氯甲烷-甲醇-水13∶7∶2在10℃以下放置过夜的下层溶液为展开剂，展开，取出，晾干，喷以10％硫酸乙醇溶液，在105℃加热至斑点显色清晰，供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点；c、取本品内容物2g，加氨水1ml、三氯甲烷20ml，超声处理30分钟，滤过，滤液蒸干，残渣加甲醇0.5ml使溶解，作为供试品溶液；另取硫酸阿托品及氢溴酸东莨菪碱对照品，加甲醇制成每1ml各含1mg的混合溶液，作为对照品溶液；照薄层色谱法试验，吸取上述两种溶液各10μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以乙酸乙酯-甲醇-浓氨试液8.5∶1∶0.5为展开剂，饱和20分钟后，展开，取出，晾干，喷以稀碘化铋钾试液，供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。
4.根据权利要求1或2所述的一种中药胶囊剂的质量控制方法，其特征在于该方法包括如下含量测定方法以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以乙腈-0.1％磷酸溶液21∶79为流动相，检测波长为283nm，理论板数按橙皮苷峰计算应不低于2000，精密称取橙皮苷对照品适量，加甲醇制成每1ml含32μg的溶液，即得对照品溶液，取装量差异项下的本品内容物约0.4g，精密称定，置具塞锥形瓶中，精密加入甲醇50ml，密塞，称定重量，超声处理30分钟，功率240W，频率40k Hz，放冷，再称定重量，用甲醇补足减失的重量，摇匀，滤过，取续滤液，即得供试品溶液；分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各10μl，注入液相色谱仪，测定，本品每粒含陈皮以橙皮苷计，不得少于1.3mg。
5.根据权利要求1或2所述的一种中药胶囊剂的质量控制方法包括如下步骤鉴别a、取本品内容物0.8g，加甲醇20ml，回流提取30分钟，放冷，滤过；滤液蒸干，残渣加水20ml溶解，加乙醚振摇提取2次，每次20ml，弃去乙醚液，水层加乙酸乙酯提取2次，每次20ml，合并乙酸乙酯液，蒸干，残渣加甲醇1ml使溶解，作为供试品溶液；另取橙皮苷对照品，加甲醇制成饱和溶液，作为对照品溶液；照薄层色谱法试验，吸取上述两种溶液各5μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以乙酸乙酯-丁酮-甲酸-水7∶2∶1∶1为展开剂，展开，取出，晾干，喷以三氯化铝试液，加热片刻，置紫外光灯365nm下检视，供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点；b、取鉴别a项下的乙酸乙酯提取后水液，用氨试液调节PH值使成碱性，加三氯甲烷提取2次，每次20ml，弃去三氯甲烷液，碱水液加水饱和的正丁醇提取2次，每次20ml，合并正丁醇液，用水15ml洗涤，分取正丁醇液，蒸干，残渣加甲醇1ml使溶解，作为供试品溶液；另取人参皂苷Rb1、Rg1、三七皂苷R1、黄芪甲苷对照品，加甲醇制成每1ml各含1mg的混合溶液，作为对照品溶液；照薄层色谱法试验，吸取上述两种溶液各5μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以三氯甲烷-甲醇-水13∶7∶2在10℃以下放置过夜的下层溶液为展开剂，展开，取出，晾干，喷以10％硫酸乙醇溶液，在105℃加热至斑点显色清晰，供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点；c、取本品内容物2g，加氨水1ml、三氯甲烷20ml，超声处理30分钟，滤过，滤液蒸干，残渣加甲醇0.5ml使溶解，作为供试品溶液；另取硫酸阿托品及氢溴酸东莨菪碱对照品，加甲醇制成每1ml各含1mg的混合溶液，作为对照品溶液；照薄层色谱法试验，吸取上述两种溶液各10μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以乙酸乙酯-甲醇-浓氨试液8.5∶1∶0.5为展开剂，饱和20分钟后，展开，取出，晾干，喷以稀碘化铋钾试液，供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点；含量测定方法以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以乙腈-0.1％磷酸溶液21∶79为流动相，检测波长为283nm，理论板数按橙皮苷峰计算应不低于2000，精密称取橙皮苷对照品适量，加甲醇制成每1ml含32μg的溶液，即得对照品溶液，取装量差异项下的本品内容物约0.4g，精密称定，置具塞锥形瓶中，精密加入甲醇50ml，密塞，称定重量，超声处理30分钟，功率240W，频率40k Hz，放冷，再称定重量，用甲醇补足减失的重量，摇匀，滤过，取续滤液，即得供试品溶液；分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各10μl，注入液相色谱仪，测定，本品每粒含陈皮以橙皮苷计，不得少于1.3mg。
全文摘要
一种中药胶囊剂，由陈皮、红花、三七、杜仲、人参、黄芪、洋金花、钻地风、鳖甲混合加水4－12倍量，冷浸6－18小时，煎煮三次，每次1－3小时，同时收集蒸馏液冷藏备用，合并煎液，滤过，50℃下滤液浓缩至相对密度为1.03～1.04，离心，静置12小时，滤过，滤液与上述蒸馏液混匀，调节pH值至4.0～6.0，继续在50℃下浓缩至相对密度为1.15～1.25的清膏，干燥，粉碎，得提取物；加入提取物重量的2－10％的微晶纤维素和提取物重量的0.2－0.4％的硬脂酸镁辅料，混匀，装入胶囊，即得。本发明疗效确切、可靠，质量可控。
文档编号A61P19/00GK101057907SQ200610016769
公开日2007年10月24日 申请日期2006年4月17日 优先权日2006年4月17日
发明者吴英萍 申请人:吴英萍