专利名称：咪喹莫特乳膏及其制备方法
技术领域：
本发明属于一种免疫反应调节剂的药物，具体涉及咪喹莫特乳膏制剂及制备方法。
背景技术：
疣是人乳头状瘤病毒(HPV)感染皮肤和粘膜所引起的疾病之一，可分为足底疣、普通疣、生殖器疣(尖锐湿疣)等。其中尖锐湿疣是世界范围内最常见的性传播疾病，据美国疾病控制和预防中心(CDC)报告，15～49年龄人群中，有5～20％感染此病，且每年新增患者75万人，一旦患上此病，患者不但肉体上十分痛苦，而且精神上也常有耻辱感和犯罪感。
目前治疗外部生殖器和肛周疣的方法有化学疗法和物理切除法。鬼臼毒素、干扰素是迄今已批准用于治疗生殖器疣的药物，鬼臼毒素是唯一采用自我疗法的药物，其缺点是局部刺激性强，有一定的全身毒性。其它化学疗法如三氯乙酸或二氯乙酸腐蚀法的危险性相当高，腐蚀的深度难以控制，并有可能引起难以愈合的溃疡和疤痕。外科手术根治生殖器和肛周疣的疗效不尽一致，常用的方法有液氮、干冰冷却疗法、二氧化碳激光喷雾法、电烙术、环形电手术切除术等，虽有效，但疼痛、出血、继发感染是其主要缺点，一些方法还需进行全身麻醉，成功的关键取决于医生的技术。总之，上述疗法不论是化学治疗还是物理切除，主要着眼于破坏看得见的损伤，而不是去除疾病之根——病毒。虽然疣可物理切除或细胞毒试剂等方法暂清除，但并未针对潜伏在疣周围正常区内的病毒，因此复发率常高达90％，患者急切希望一种既能根除疾病又无痛苦的新疗法出现。
咪喹莫特为一类新型化合物，它的抗病毒能力并不是该药物本身直接起作用，而是通过刺激单核巨噬细胞按特有的次序产生一系列的细胞素，激发人体免疫系统，诱导机体产生干扰素、白细胞介素等细胞因子而发生作用，为目前临床治疗男、女成人外生殖器及肛门周围部位的尖锐湿疣的首选药物。
乳膏剂是常用的外用制剂，临床上使用的乳膏剂要求起效快、持久且无刺激性、过敏性及其它不良反应，有些药物为使产品起效快且完全，采用透皮促进剂来增加药物透皮量。但主药咪喹莫特本身对皮肤有一定刺激作用，乳膏中加入透皮促进剂，会出现皮肤表面红肿等不良反应，同时大量药物进入人体血液循环后，也产生全身毒副反应，严重影响患者用药。
发明内容
本发明所要解决的问题是提供一种咪喹莫特乳膏及其制备方法，所得咪喹莫特乳膏可与创面渗出物混合，刺激性小，对皮肤的正常功能影响小，且易清洗。
本发明提供的技术方案是咪喹莫特乳膏，含有咪喹莫特、油相、水和乳化剂，其中咪喹莫特的含量为1.0wt％～10.0wt％，咪喹莫特的粒径≤100μm。
上述咪喹莫特乳膏还含有常规剂量的增稠剂、保湿剂、防腐剂和/或止痛剂。
所述乳化剂是选择吐温20、吐温-40、吐温-60、吐温-80、司盘-20、司盘-40、司盘-60、司盘-60、司盘-80、平平加O、乳化剂OP、十二烷基硫酸钠、硬脂酸中的一种或一种以上的混合物，含量为5.0wt％～15.0wt％；优选吐温-60-司盘-60复合乳化剂。所述油相是选择十六醇、白凡士林、硬脂酸及液体石蜡中的一种或一种以上的混合物，含量为5.0wt％～20.0wt％；所述保湿剂是选择丙二醇、甘油中的一种或一种以上混合物。所述增稠剂是选择黄原胶以及卡波姆、羧甲基纤维素钠，优选黄原胶。所述防腐剂是选择三氯叔丁醇、羟苯乙酯、尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、苯甲醇中的一种或一种以上混合，优选尼泊金甲酯-尼泊金丙酯复合防腐剂。所述止痛剂是选择苯甲醇、利多卡因、丁卡因等，优选苯甲醇。
本发明还提供了上述咪喹莫特乳膏的制备方法油相加热熔化，加热保温至75～85℃；另将水相加热至75～85℃；将粒径≤100μm的咪喹莫特，加至油相或水中，将油相及水混匀，保温搅拌，15-20分钟后，停止保温，继续搅拌至室温；调pH值至4.0～7.0，灌装，包装，即得咪喹莫特乳膏。
或者，将油相加热熔化，加入增稠剂及止痛剂，加热保温至75～85℃；另将保湿剂与水混合，制为水相，将水相加热至75～85℃；将粒径≤100μm的咪喹莫特、乳化剂及防腐剂加至油相或水相中，将油相及水相混匀，保温搅拌，15-20分钟后，停止保温，继续搅拌至室温；调pH值至4.0～7.0，灌装，包装，即得咪喹莫特乳膏。
上述粒径≤100μm(优选80μm以下)的咪喹莫特原料咪喹莫特通过微粉化处理得到。
本发明由于采用上述技术方案，并选用粒径≤100μm的咪喹莫特，经体外渗透试验和临床试验验证，既能增加药物的渗透吸收，提高疗效，又能在一定程度上减轻刺激性，临床使用安全有效，同时制药成本也大大降低。
本发明临床治疗男、女成人外生殖器及肛门周围部位的尖锐湿疣，疗效好，毒副反应小，成本低。
具体实施例方式
实施例1咪喹莫特 50g硬脂酸 70g十六醇 15g十八醇 15g白凡士林 55g液体石蜡 55g黄原胶 5g苯甲醇 20g甘油 40g尼泊金丙酯 2g尼泊金甲酯 0.2g吐温-60 60g司盘-60 15g蒸馏水 加至1000g将咪喹莫特微粉化处理备用(粒径控制在80μm以下)。取十六醇、十八醇、硬脂酸、白凡士林、液体石蜡加热熔化为油相，将司盘60、黄原胶、苯甲醇、尼泊金丙酯加入油相中，保温至(75～85℃)。另将甘油及蒸馏水加热至75～85℃，再加入吐温-60及尼泊金甲酯溶解为水相。将主药咪喹莫特加入到油相中，搅匀，然后将水相倒入油相中，边加边搅，15-20分钟后，停止加热，继续搅拌至室温。测含量及pH值(pH值应为4.0～7.0，如果不在范围内，加入盐酸或氢氧化钠调节至pH值4.0～7.0，下同)，灌装，包装，即得咪喹莫特乳膏。
实施例2咪喹莫特 50g硬脂酸 70g十六醇 15g十八醇 15g白凡士林 55g液体石蜡 55g
卡波姆 5g苯甲醇 20g丙二醇 40g三氯叔丁醇 5g尼泊金甲酯 0.2g十二烷基硫酸钠 10蒸馏水 加至1000g将咪喹莫特微粉化处理备用(粒径控制在80μm以下)。取十六醇、十八醇、硬脂酸、白凡士林、液体石蜡加热熔化为油相，将苯甲醇、加入油相中，保温至(75～85℃)。另将丙二醇及蒸馏水加热至75～85℃，再加入十二烷基硫酸钠、三氯叔丁醇及溶胀后的卡泊姆溶液至水相。将主药咪喹莫特加入到水相中，搅匀，然后将水相倒入油相中，边加边搅，15-20分钟后，停止加热，继续搅拌至室温。测含量及pH值(应为4.0～7.0)，灌装，包装，即得咪喹莫特乳膏。
实施例3咪喹莫特 90g硬脂酸 200g三乙醇胺 10十六醇 15g十八醇 15g白凡士林 55g液体石蜡 55g羧甲基纤维素钠 5g苯甲醇 30g甘油 40g蒸馏水 加至1000g将咪喹莫特微粉化处理备用(粒径控制在80μm以下)。取十六醇、十八醇、硬脂酸、白凡士林、液体石蜡加热熔化为油相，将苯甲醇加入油相中，保温至(75～85℃)。另将甘油及蒸馏水加热至75～85℃，再加入三乙醇胺及溶胀后的羧甲基纤维素钠溶液至上述水相中。将主药咪喹莫特加入到油相中，搅匀，然后将水相倒入油相中，边加边搅，15-20分钟后，停止加热，继续搅拌至室温。测含量及pH值(应为4.0～7.0)，灌装，包装，即得咪喹莫特乳膏。
实施例4咪喹莫特 10g硬脂酸 70g十六醇 15g十八醇 15g白凡士林 55g液体石蜡 55g黄原胶 5g苯甲醇 20g丙二醇 40g平平加O 3g羟苯乙酯 lg蒸馏水 加至1000g将咪喹莫特微粉化处理备用(粒径控制在80μm以下)。取十六醇、十八醇、硬脂酸、白凡士林、液体石蜡加热熔化为油相，将黄原胶、苯甲醇、加入油相中，保温至(75～85℃)。另将丙二醇及蒸馏水加热至75～85℃，再加入平平加O及羟苯乙酯溶解为水相。将主药咪喹莫特加入到水相中，搅匀，然后将水相倒入油相中，边加边搅，15-20分钟后，停止加热，继续搅拌至室温。测含量及pH值(应为4.0～7.0)，灌装，包装，即得咪喹莫特乳膏。
实施例5咪喹莫特 30g硬脂酸 80g三乙醇胺 4g乳化剂OP 3ml十六醇 15g十八醇 15g白凡士林 55g液体石蜡 55g
黄原胶 5g苯甲醇 20g甘油 40g尼泊金丙酯 2g尼泊金甲酯 0.2g蒸馏水 加至1000g将咪喹莫特微粉化处理备用(粒径控制在80μm以下)。取十六醇、十八醇、硬脂酸、白凡士林、液体石蜡加热熔化为油相，将黄原胶、苯甲醇、尼泊金丙酯加入油相中，保温至(75～85℃)。另将甘油及蒸馏水加热至75～85℃，再加入乳化剂OP及三乙醇胺、尼泊金甲酯溶解为水相。将主药咪喹莫特加入到油相中，搅匀，然后搅拌下将水相加入油相中，15-20分钟后，停止加热，继续搅拌至室温。测含量及pH值(应为4.0～7.0)，灌装，包装，即得咪喹莫特乳膏。
一、处方及制备工艺性能考核1、按选定处方及制备工艺制备咪喹莫特乳膏小试样品5批(按实施例1-5得到的5批)，观察外观，测定含量、有关物质、pH值，结果见表1。
表1小试样品质量检查结果
由上表可以看出，五批小试样品性能稳定，说明我们选定的处方制备工艺是合理的。
2、中试样品制备及质量检查每批按100kg投料，制备咪喹莫特乳膏五批(按实施例1-5比例放大得到的5批)，进行质量检查，结果见表2。
表2、中试样品性能考核结果
中试样品各项指标均符合药品注册标准，进一步说明所定处方及工艺是合理的。
二、稳定性试验(一)、加速试验1、样品来源、批号及试验条件将咪喹莫特乳膏(规格为3g0.15g，批号A、B、C)，封装入涂塑铝管中，置于30℃，相对湿度为60％的条件下(底部盛有NaNO2饱和水溶液的密封干燥器置于30℃恒温烘箱中)，于1、2、3、6月取样考察，结果与0时的数据和图谱比较。
2、试验结果见表3。上述包装样品三批，加速试验(30℃，相对湿度为75％)6个月，各项考察指标与0月比较，均无明显变化，产品质量稳定。
表3咪喹莫特乳膏加速稳定性试验结果
(二)、长期试验1、试验样品同加速试验2、试验条件25℃±2℃，相对湿度为60％±5％。
3、试验方法
将上述包装的三批样品放入相对温度(饱和亚硝酸钠溶液)的干燥器中，然后将干燥器放入25℃±2℃生化培养箱中，于1、3、6、9、12、18、24、36月取样考察，其结果与0月时结果比较。
4、试验结果及结论结果见表4。上述包装的三批样品在25℃±2℃，相对湿度为60％±5％条件下存放36个月，考察指标与0月时比较无明显变化，产品质量稳定。
表4咪喹莫特乳膏长期试验结果
三、上述制备的咪喹莫特乳膏进行如下安全试验(一)、一般药理试验观察咪喹莫特乳膏对神经系统、心血管系统和呼吸系统的影响。其结果表明咪喹莫特乳膏低、高剂量对神经系统、心血管系统和呼吸系统均无明显影响。
1、药物对神经系统的影响
1.1.咪喹莫特乳膏对大体行为的影响两个试验组(给药组与空白对照组)未发现如下变化耳壳血管及尾部的色泽变化，瞳孔大小、竖毛、眼裂大小、步态肌力的变化，对声触觉刺激反应、震颤和攻击咬架也无异常变化。
1.2对动物一般活动的影响——自主活动试验阳性药与空白对照组比较，明显抑制小鼠自发活动。而咪喹莫特乳膏低、高剂量组与空白对照组比较均无统计学差异。
表5小鼠自主活动试验结果
※p＜0.001(与空白对照组比较)1.3对戊巴比妥钠阈下催眠剂量的影响阳性药与空白对照组比较，明显抑制小鼠自发活动。而咪喹莫特乳膏低、高剂量组与空白对照组比较均无统计学差异。
表6小鼠合并戊巴比妥钠睡眠试验结果
※p＜0.01(与空白对照组比较)1.4咪喹莫特对家兔体温的影响咪喹莫特乳膏低、高剂量组对家兔体温无明显影响，与空白对照组比较无统计学差异，阳性药对家兔有升温作用，与空白对照组比较有统计学差异。
表7家兔体温测定结果
※p＜0.05(与空白对照组比较)2、药物对呼吸系统的影响2.1对呼吸频率的影响试验各组大鼠给药前及给药后240min，对呼吸频率的影响见表6。
表8、咪喹莫特乳膏对麻醉大鼠呼吸频率的影响(X±SD)Δn＝10
各给药组与空白对照组比较P＞0.05。
2.2对呼吸幅度的影响试验各组大鼠给药前及给药后240min，对呼吸幅度的影响见表9。
表9、咪喹莫特乳膏对麻醉大鼠呼吸幅度的影响(X±SD)Δn＝10
由表6、7可以看出低、高剂量咪喹莫特乳膏外用对呼吸无明显影响，与空白对照组比较无统计学显著差异(P＞0.05)。
2、药物对心血管系统的影响2.1对血压的影响咪喹莫特乳膏外用对麻醉大鼠血压的影响见表8。可以看出与空白对照组比较，低、高剂量咪喹莫特乳膏外用对大鼠血压均无明显影响(P＞0.05)。
表10、咪喹莫特乳膏对麻醉大鼠血压的影响(X±SD)Δn＝10
<p>表7 乳酸链球菌肽和ε-聚-L-赖氨酸之间在RTD饮料中的抗微生物活性的协同作用
表7的结果清楚地证明了在RTD饮料中，由于存在非常低水平的ε-聚-L-赖氨酸而显著增强了表观乳酸链球菌肽活性。
表11、表12、表13数据表明外用低、高剂量咪喹莫特乳膏对麻醉大鼠心率及心电图各波均无明显影响。
(二)、急性毒性试验家兔10％体表面积涂皮给予5％咪喹莫特乳膏3000mg/kg，完整及破损皮肤共8只家兔无1只死亡，亦未见明显毒性反应。详见表14。
表14咪喹莫特乳膏对家兔体重的影响
(三)、局部用药毒性试验1、皮肤刺激性试验1.1咪喹莫特乳膏单次给药对家兔的皮肤刺激试验结果表明，1％和5％的咪喹莫特乳膏在完整及破损皮肤单次给药均未见皮肤刺激反应。详见表15。
表15咪喹莫特乳膏单次给药皮肤刺激试验结果
1.2咪喹莫特乳膏多次给药对家兔的皮肤刺激试验结果表明，多次给药1％咪喹莫特乳膏对家兔完整皮肤无刺激性，对破损皮肤有可逆性轻度刺激；5％咪喹莫特乳膏对完整皮肤有可逆性轻度刺激，对破损皮肤有可逆性中度刺激性。详见表16。
表16咪喹莫特乳膏多次给药皮肤刺激试验结果<p>
由上表可以看出，经过本工艺处理后的燕麦米的营养成份十分均衡，其指标与人体正常需求的指标最为接近，上述指标数据由陕西省粮油产品质量监督检验站检测。
由表1数据分析(1)、蒸炒后的燕麦米，其营养成分有明显的提高。主要体现在蛋白质、脂肪(不饱和脂肪酸占80％以上)，纤维含量等；而糖类所占比例明显下降(2)、从营养的全面性来看，各种人体必需的氨基酸含量有了全面而明显的增加。
蒸炒后的燕麦米与简单混合的燕麦米相比，其营养成分有了明显的提高本发明的燕麦米，经过蒸炒处理后不仅使燕麦子粒中被束缚的可溶性活性成分得以释放和活化，而且对不溶性的活性成分实现了多功能转化，有效地解决了不经过蒸炒口感粗糙和生理活性低的不足，加工特性和实用品质均得到明显提高。
表2本发明所得籽粒数据与其它标准对比表
表2中GB的指标都是没有经过蒸炒这一步骤，所以水份较高，含杂质率<p>2、豚鼠皮肤过敏反应结果表明，5％咪喹莫特乳膏无皮肤致敏性。详见表17。
表17咪喹莫特乳膏对豚鼠皮肤过敏反应试验结果
权利要求
1.咪喹莫特乳膏，含有咪喹莫特、油相、水和乳化剂，其中咪喹莫特的含量为1.0wt％～10.0wt％，咪喹莫特的粒径≤100μm。
2.根据权利要求1所述的咪喹莫特乳膏，其特征是所述油相为十六醇、白凡士林、硬脂酸和/或液体石蜡，含量为5.0wt％～20.0wt％；所述乳化剂为吐温20、吐温-40、吐温-60、吐温-80、司盘-20、司盘-40、司盘-60、司盘-60、司盘-80、平平加0、乳化剂OP、十二烷基硫酸钠和/或硬脂酸，含量为5.0wt％～15.0wt％。
3.根据权利要求1及2所述的咪喹莫特乳膏，其特征是还含有增稠剂、保湿剂、防腐剂和/或止痛剂。
4.根据权利要求3所述的咪喹莫特乳膏，其特征是所述保湿剂为丙二醇和/或甘油；所述增稠剂为黄原胶、卡波姆或羧甲基纤维素钠；所述防腐剂为三氯叔丁醇、羟苯乙酯、尼泊金甲酯、尼泊金乙酯和/或苯甲醇；所述止痛剂为苯甲醇、利多卡因或丁卡因。
5.权利要求1或2所述咪喹莫特乳膏的制备方法，其特征是油相加热熔化，加热保温至75～85℃；另将水加热至75～85℃；将粒径≤100μm的咪喹莫特，加至油相或水中，将油相及水混匀，保温搅拌，15-20分钟后，停止保温，继续搅拌至室温；调pH值至4.0～7.0，灌装，包装，即得咪喹莫特乳膏。
6.权利要求3所述咪喹莫特乳膏的制备方法，其特征是油相加热熔化，加入增稠剂及止痛剂，加热保温至75～85℃；另将保湿剂与水混合，制为水相，将水相加热至75～85℃；将粒径≤100μm的咪喹莫特、乳化剂及防腐剂加至油相或水相中，将油相及水相混匀，保温搅拌，15-20分钟后，停止保温，继续搅拌至室温；调pH值至4.0～7.0，灌装，包装，即得咪喹莫特乳膏。
7.根据权利要求5或6所述咪喹莫特乳膏的制备方法，其特征是粒径≤100μm的咪喹莫特通过微粉化处理得到。
全文摘要
本发明涉及咪喹莫特乳膏，含有咪喹莫特、油相、水和乳化剂，其中咪喹莫特的含量为1.0wt％～10.0wt％，咪喹莫特的粒径≤100μm。其制法为油相加热熔化，加入增稠剂及止痛剂，加热保温至75～85℃；另将保湿剂与水混合，制为水相，将水相加热至75～85℃；将粒径≤100μm的咪喹莫特、乳化剂及防腐剂加至油相或水相中，将油相及水相混匀，保温搅拌，15－20分钟后，停止保温，继续搅拌至室温；调pH值至4.0～7.0，即得咪喹莫特乳膏。本发明能增加药物的渗透吸收，提高疗效，且能在一定程度上减轻刺激性，临床使用安全有效，同时制药成本也大大降低。本发明可用于治疗男、女成人外生殖器及肛门周围部位的尖锐湿疣。
文档编号A61P15/00GK1864664SQ20061001934
公开日2006年11月22日 申请日期2006年6月13日 优先权日2006年6月13日
发明者刘红, 章雁, 史自东, 周一平, 甘斌 申请人:湖北科益药业股份有限公司