专利名称：一种治疗脑组织损伤药物的制备方法
技术领域：
制药技术背景技术 脑中风是一组以脑部缺血及出血性损伤症状为主要临床表现的疾病，又称脑卒中或脑血管意外，具有极高的病死率和致残率，主要分为出血性脑中风(脑出血或蛛网膜下腔出血)和缺血性脑中风(脑梗塞、脑血栓形成)二大类。脑中风发病急，病死率高，为发达国家前三位死因之一。在我国35～59岁人群脑中风发病率为3.2％。由于脑中风治疗难度很大，一旦发病，其死亡率极高，我国城市死亡人口中约有1/5是死于脑血管病，即使幸存者，也有3/4不同程度地丧失生活和劳动能力，而且随着近年来医疗水平的进步和科学技术的发展，脑中风在诊治方面有了很大的提高，其死亡率和致残率也有了比较明显下降，但是由于后遗症较多，严重影响患者的生存质量，因此，脑中风后遗症仍是困扰广大医学工作者的一大难题。尽快恢复患者缺失的功能，减轻后遗症，提高患者的生存质量，就显得尤为重要。另一方面，随着现代化的进程，交通、建筑事业的发展以及运功损伤、意外事故和自然灾害等致伤因素的存在，创伤的发生率持续增多。就以致伤原因最多的交通事故为例，概括国内22个收治交通事故伤1000例以上至18556例的医疗单位分析结果，颅脑损伤的发生率约在第一位至第二位。颅脑损伤后，不少病人可留有某些神经方面或精神方面障碍的表现，约有20％的病人伤后有此症状。
发明内容
冰龙醒脑胶囊配方由水蛭900-1100g人工牛黄20-30g冰片3-7g组成，按以下方法制备人工牛黄过80目筛，收集人工牛黄粉；取水蛭，切碎，用水浸泡，加水煎煮三次，每次煎煮2小时，滤过，滤液减压浓缩至清膏相对密度为1.10～1.15(60C)，喷雾干燥，收集浸膏粉；取冰片用倍他环糊精包合，粉碎，过80目筛，收集冰片包合物；将人工牛黄粉、水蛭浸膏粉、冰片包合物与淀粉(过80目筛)，混合均匀，混合物填充入胶囊，即得。醒脑胶囊处方由著名老中医依据多年临床经验从古方安宫牛黄丸、薯蓣丸等化裁而来，古方多用牛黄、水蛭、冰片等药以化痰祛瘀、醒脑开窍。经临床观察药味减少，疗效强，并对其作用机理做了较深入研究。历经10余年的临床观察疗效肯定。我们通过前期的研究，选用具有化痰祛瘀、醒脑开窍功效的中药以促进脑部血管扩张，血流量增加，和能营养和恢复脑细胞功能的西药，共同提高脑细胞代谢活性，促进细胞功能的恢复，提高神经细胞的兴奋性，使处于抑制状态的脑细胞重新“苏醒”，恢复其正常功能。因此全方由冰片、水蛭、人工牛磺组成，具有化痰祛瘀、醒脑开窍之效，能改善微循环，增加血流量，达到脑通神明的目的。用于中风、脑外伤等引起的脑组织损失。
冰龙醒脑胶囊的主要药效学研究资料综述经过药效学试验结果表明，冰龙醒脑胶囊可通过下列五方面的主要药效作用及作用机制而治疗脑损伤后遗症。
1.对三种动物脑损伤模型具有显著治疗作用(1)对大鼠开放型脑损伤模型的治疗作用冰龙醒脑胶囊对开放型脑损伤的治疗作用，主要表现在①增强神经-肌肉力量显著地延长开放型脑损伤大鼠附着于细铁丝上而不落地的时间。三种剂量可使开放型脑损伤大鼠的附着的时间较模型对照组分别延长95.04％(P＜0.01)、53.72％(P＜0.05)和17.36％(P＞0.05)。提示可减轻脑损伤引起的脑水肿，减轻脑神经细胞的损害，有益于恢复脑损伤后遗症神经-肌肉的功能，使肢体附着的能力显著增强和提高。②增加脑损伤区巨噬细胞数量三种剂量组较模型对照组分别增加29.88％(P＜0.01)、21.34％(P＜0.01)和9.15％(P＞0.05)。可加速清除坏死组织和细胞的碎片，加速脑损伤的修复。③增加脑损伤区神经细胞数量三种剂量组较模型对照组分别增加37.92％、49.60％和47.36％，P均＜0.05～＜0.01。④增加神经细胞胞浆内尼氏小体含量与模型对照组比较，三种剂量可使神经细胞胞浆内尼氏小体面积总和分别增加166.39％、218.85％和112.77％，P均＜0.01；使尼氏小体平均光密度总和分别增加25.85％(P＞0.05)、27.48％(P＞0.05)和38.77％(P＜0.01)；使尼氏小体积分光密度总和分别增加121.95％、128.29％和88.10％，P均＜0.01；使尼氏小体平均黑度总和分别增加88.18％、141.72％和83.16％，P均＜0.01。神经细胞胞浆内尼氏小体含量多，表明神经细胞代谢功能旺盛、细胞生命力强。冰龙醒脑胶囊增加神经细胞数量及增高胞浆内尼氏小体含量的作用，是其保护神经细胞、促进脑损伤恢复、减轻脑损伤后遗症的重要作用。⑤减轻脑损伤区病理变化在显微镜下模型组大鼠脑组织损伤区面积较大，脑组织损伤区周围邻近神经细胞数目明显减少，残存的神经细胞水肿、体积增大、胞浆较空壳，其内所含尼氏小体明显减少，胞核水肿、增大、染色较浅，核仁清楚。同时脑组织损伤区周围吞噬含铁血黄素的巨噬细胞较少。冰龙醒脑胶囊组大鼠脑组织损伤区面积不同程度缩小，脑组织损伤区周围邻近神经细胞数目较多，神经细胞水肿不同程度减轻，胞浆内所含尼氏小体不同程度增多，胞核水肿不同程度减轻，染色较深，核仁清楚。同时脑组织损伤区周围吞噬含铁血黄素的巨噬细胞增多。
(2)对大鼠闭合型脑损伤模型的治疗作用冰龙醒脑胶囊可显著地延长闭合型脑损伤大鼠附着于细铁丝上而不落地的时间。与模型对照组比较，三种剂量可使附着的时间分别延长106.53％、60.82％和45.31％，P均＜0.01。表明冰龙醒脑胶囊具有显著的增强闭合型脑损伤大鼠神经-肌肉力量的作用，提示有益于恢复脑损伤后遗症神经-肌肉的功能。
(3)对小鼠闭合型脑损伤模型的治疗作用冰龙醒脑胶囊可显著地延长闭合型脑损伤小鼠附着于细铁丝上而不落地的时间。与模型对照组比较，三种剂量可使小鼠的附着的时间分别延长81.74％(P＜0.01)、54.79％(P＜0.0)、44.74％(P＜0.05)。表明冰龙醒脑胶囊具有显著的增强闭合型脑损小鼠神经-肌肉力量的作用，提示有益于恢复脑损伤后遗症神经-肌肉的功能。
2.减轻脑水肿作用①冰龙醒脑胶囊可显著降低大鼠开放型脑损伤模型脑水肿程度，三种剂量组脑组织含水量分别降低1.72％、1.86％和1.13％，P均＜0.05～0.01。②冰龙醒脑胶囊可显著降低大鼠闭合型脑损伤模型脑水肿程度，三种剂量组脑组织含水量分别降低3.56％、1.71％和2.25％，P均＜0.01。冰龙醒脑胶囊减轻脑水肿作用是其治疗脑损伤、保护脑功能、保护神经细胞功能的重要作用之一。
3.活血化瘀作用①降低全血粘度和红细胞聚集指数大鼠形成闭合型脑损伤模型后的全血粘度值显著增高，在不同切变率时分别增高119.59％、120.66％、103.54％、101.35％、84.99％、66.05％，P均＜0.01；同时，红细胞聚集指数增高60.31％(P＜0.01)。冰龙醒脑胶囊高剂量可使大鼠的全血粘度分别降低5.20％(P＞0.05)、7.19％(P＞0.05)、11.11％(P＞0.05)、17.64％(P＜0.05)、27.60％(P＜0.01)、31.15％(P＜0.01)；中剂量分别降低19.52％(P＜0.05)、20.40％(P＜0.05)、20.08％(P＜0.01)、21.09％(P＜0.01)、24.55％(P＜0.01)、23.94％(P＜0.01)；低剂量分别降低8.18％(P＞0.05)、10.37％(P＞0.05)、10.84％(P＞0.05)、15.15％(P＜0.05)、20.20％(P＜0.01)、22.01％(P＜0.01)。高剂量组还显著降低红细胞聚集指数，降低37.78％(P＜0.01)。经比较分析，改善闭合型脑损伤引起的大鼠血液流变性异常的作用，阳性对照药物血府逐瘀口服液的作用较弱，而龙醒脑胶囊的作用较强，其中以高剂量降低大鼠红细胞聚集指数的作用较好，中剂量降低大鼠全血粘度的作用较优。②延长大鼠开放型脑损伤模型的凝血时间三种剂量组分别延长387.10％(P＜0.01)、164.06％(P＜0.01)、34.56％(P＞0.05)。③延长小鼠闭合型脑损伤模型的凝血时间三种剂量组分别延长55.59％、85.71％和50.62％，P均＜0.01。④延长小鼠闭合型脑损伤模型的出血时间三种剂量组分别延长126.30％、114.93％、和159.00％，P均＜0.01。冰龙醒脑胶囊具有显著的活血作用，可能有助于促进脑损伤时脑组织的血液循环和能量物质的供给而改善能量代谢，有益于改善和恢复脑损伤后遗症脑神经系统功能。
4.抗炎作用①对二甲苯所致小鼠耳廓炎症肿胀具有显著的抑制作用，三种剂量组的抑制率分别为36.60％(P＜0.01)、28.10％(P＜0.01)和19.61％(P＜0.05)，显示其对渗出性炎症有抗炎作用。②对小鼠棉球肉芽肿形成具有显著的抑制作用，三种剂量对肉芽组织湿重的的抑制率分别为20.59％、21.05％和14.49％，P均＜0.01；对肉芽组织干重的抑制率分别为38.38％、37.30％和27.57％，P＜0.05～0.01，表明其对肉芽增生性炎症有抗炎作用。冰龙醒脑胶囊的抗炎作用有益于减轻脑损伤时炎症的病理改变。
5.镇痛作用①小鼠热板法镇痛试验结果表明，冰龙醒脑胶囊具有显著的镇痛作用，该镇痛作用可持续2小时。在给药后30、60、120分钟，高剂量组镇痛率分别为89.93％、62.16％和68.31％，P均＜0.01；中剂量组镇痛率分别为61.87％、55.41％和54.23％，P均＜0.01；低剂量组镇痛率分别为17.99％(P＞0.05)、61.49％(P＜0.01)和22.54％(P＜0.05)。②小鼠扭体法镇痛试验结果表明，冰龙醒脑胶囊三种剂量均具有显著镇痛作用，可使小鼠在20分钟内发生扭体次数的抑制率分别为50.85％、41.02％和34.03％，P均＜0.01；对小鼠发生扭体反应的潜伏期有不同程度的延长作用，但无统计学意义，P均＞0.05。冰龙醒脑胶囊的镇痛作用可缓解脑损伤引起的头痛。
综上所述，冰龙醒脑胶囊五方面主要药效作用及作用机制而治疗脑损伤后遗症。其一，对三种脑损伤模型(大鼠开放型脑损伤及大鼠、小鼠闭合型脑损伤模型)具有显著治疗作用，主要表现在①增强神经-肌肉力量，显著地延长脑损伤大鼠、小鼠附着于细铁丝上而不落地的时间；②增加脑损伤区巨噬细胞数量，可加速清除坏死组织和细胞的碎片，加速脑损伤修复；③增加脑损伤区神经细胞数量及增加神经细胞胞浆内尼氏小体含量，是其显著保护神经细胞、治疗脑损伤后遗症的重要作用；④减轻脑损伤区病理变化，使脑组织损伤区面积缩小，神经细胞数增多，神经细胞水肿减轻，胞浆内所含尼氏小体增多，胞核水肿减轻，染色较深，并使吞噬含铁血黄素的巨噬细胞增多。其二，减轻脑水肿作用，可显著降低大鼠开放型和大鼠闭合型脑损伤模型脑损伤模型脑水肿的程度，是其治疗脑损伤后遗症，保护脑功能和保护神经细胞功能的重要作用之一。其三，活血化瘀作用，①降低大鼠闭合型脑损伤模型全血粘度和红细胞聚集指数；②延长大鼠开放型脑损伤模型的凝血时间；③延长小鼠闭合型脑损伤模型的凝血时间；④延长小鼠闭合型脑损伤模型的出血时间。活血化瘀作用有助于促进脑损伤时脑组织的血液循环和能量物质的供给而改善能量代谢，有益于改善和恢复脑损伤后遗症的神经系统功能。其四，抗炎作用，对渗出性炎症(二甲苯所致小鼠耳廓肿胀)和增生性炎症(小鼠棉球肉芽肿形成)均具有显著的抑制作用，有益于减轻脑损伤时炎症的病理改变。其五，镇痛作用，小鼠热板法和小鼠扭体法的镇痛试验结果表明，冰龙醒脑胶囊具有显著的镇痛作用，可缓解脑损伤后遗症引起的头痛。
冰龙醒脑胶囊的急性毒性试验综述对小鼠一次性灌胃冰龙醒脑胶囊的最大给药量为70.5g生药/kg体重，表明小鼠能耐受冰龙醒脑胶囊的剂量为70.5g生药/kg体重(为临床成年人拟用剂量的684倍)而不引起死亡，也不致引起明显中毒症状，仅体重增长较对照组略为缓慢，给药后7天和14天体重分别较对照组减少2.09％和3.11％，但均无统计学意义，P＞0.05。故可以认为，冰龙醒脑胶囊对动物灌胃给药的急性毒性较小，口服用药安全。
冰龙醒脑胶囊的长期毒性试验综述经动物(大鼠)长期毒性试验结果表明，以冰龙醒脑胶囊高、中、低三种剂量(5.15、2.58、1.28g生药/kg，分别为成年人临床拟用日服剂量的50倍、25倍和12.5倍)对大鼠连续灌胃3个月以及停药观察2周，对大鼠的外观行为、摄食量(饲料消耗量)和体重增长均未见明显毒性影响。对血液学(造血功能，WBC、RBC、HGB、RC、PLT、HCT、MCV、MCH、MCHC、W-SCR、W-LCR、W-SCC、W-LCC、RDW-CV、PDW、MPV)不但未见明显毒性影响，而且还对大鼠造血功能还具有一定的兴奋作用，主要表现在具有PLT(血小板数)的作用。高、中、低三种剂量连续给药3个月，可使PLT分别增高152.45％(P＞0.05)、167.15％(P＜0.05)、100.77％(P＞0.05)。在停药2周亦见到相似的变化，高剂量组和中剂量组PLT(血小板数)数值较空白对照组有增高的作用趋势，分别增高12.93％和23.03％(P＞0.05)。对血液生化学(主要为肝脏功能、肾脏功能和代谢功能，ALT、AST、TP、Alb、TBil、BU、Crea、ALP、Glu、TC、TG)未见明显毒性影响；对大鼠的脑、心脏、肝脏、脾脏、肺脏、肾脏、肾上腺、胸腺、子宫、卵巢、睾丸、附睾、前列腺等13种重要器官的重量系数均无明显毒性影响。经与空白对照组比较观察，冰龙醒脑胶囊高剂量对大鼠的大脑、小脑、脊髓、胸骨、心脏、肝脏、脾脏、肺脏、肾脏、肾上腺、甲状腺、胸腺、胃、胰腺、回肠、膀胱、子宫、卵巢、睾丸、附睾、前列腺等21种器官组织的形态亦未发现有明显的病理学损害性变化。因此，可以认为冰龙醒脑胶囊较大剂量及较长疗程灌胃给药对大鼠的长期毒性较低，长期口服用药安全。且还有造血功能、增加血小板数的作用。
具体实施例方式水蛭1000g人工牛黄25g冰片5g制法按以下方法制备人工牛黄于过80目筛，收集人工牛黄粉；取水蛭，切碎，用水浸泡，加水煎煮三次，每次煎煮2小时，滤过，滤液减压浓缩，喷雾干燥，收集浸膏粉；取冰片用倍他环糊精包合，粉碎，过80目筛，收集冰片包合物；将人工牛黄粉、水蛭浸膏粉、冰片包合物与淀粉(过80目筛)，混合均匀，混合物填充入胶囊，即得。
权利要求
1.处方由水蛭1000g人工牛黄25g冰片5g组成，以上三种药物按上述比例制成胶囊剂、片剂、颗粒剂、滴丸剂、口服液等口服制剂，用于中风、脑外伤等引起的脑组织损失。
2.处方由水蛭900-1100g、人工牛黄20-30g、冰片3-7g组成，含有以上三种药物按上述比例制成胶囊剂、片剂、颗粒剂、滴丸剂、口服液等口服制剂及其它制剂，用于中风、脑外伤等引起的脑组织损失。
全文摘要
冰龙醒脑胶囊配方由水蛭900－1100g、人工牛黄20－30g、冰片3－7g组成，水蛭经提取、浓缩、干燥，制成浸膏粉；冰片用环糊精包合，将人工牛黄、水蛭浸膏粉、冰片包合物与辅料混合，混合物填充入胶囊，用于治疗中风、脑外伤等引起的脑组织损伤。
文档编号A61P25/00GK101023964SQ20061002031
公开日2007年8月29日 申请日期2006年2月20日 优先权日2006年2月20日
发明者刘传捷, 牛锐 申请人:成都高新区开元药业有限公司