专利名称：尼麦角林干乳剂及其制备方法与应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及医药技术领域的药物剂型，尤其涉及一种尼麦角林干乳剂及其制备方法与应用。
背景技术：
尼麦角林是半合成麦角碱衍生物。具有α-受体阻滞作用和扩血管作用，可加强脑细胞能量的新陈代谢，增加氧和葡萄糖的利用；促进神经递质多巴胺的转换而增加神经的传导，加强脑部蛋白质的合成，善脑功能。主要用于改善脑动脉硬化及脑中风后遗症引起的意欲低下和情感障碍，如反应迟钝、注意力不集中、记忆力衰退、缺乏意念、忧郁、不安等；急性和慢性周围循环障碍，如肢体血管闭塞性疾病、雷诺氏综合征、其它末梢循环不良症状；也适用于血管性痴呆，尤其在早期治疗时对认知、记忆等有改善，并能减轻疾病严重程度；可用于和前列腺增生并发的急性尿滞留的治疗。
尼麦角林化学结构式如下 以尼麦角林为原料制备而成的药物制剂，有片剂、胶囊、注射用冻干粉针。经临床验证，疗效确切，是临床和家庭用于治疗此类病症的常用药物。由于尼麦角林的水溶性差，目前上市的大多数尼麦角林口服制剂，服用后均存在着溶散时限长、溶出度低、吸收较差和生物利用度低等问题，从而影响药效的发挥，也直接影响着治疗效果。
普通冻干粉针虽具有起效快、生物利用度高的优点，但由于采用了酸性溶液或大量表面活性剂等来增溶，临床应用时副作用明显，患者服药的依从性很差，加之本品对水、光、热不稳定，在生产、运输、贮存过程中药物含量易发生变化，贮存有效期较短，为临床使用和推广带来很多不便。因此，有必要研制并开发新的尼麦角林制剂，以满足患者的需求。
发明内容
本发明的目的是提供一种能克服上述缺点的尼麦角林干乳剂，同时提供一种制备方法；并能满足医疗应用。该制剂制备工艺成熟、可靠，便于工业化，同时使药物含量更加可控，提高了药物及附加剂(辅料)的稳定性。为广大患者提供了更安全、稳定、有效的干乳剂。
脂肪乳在临床上应用广泛，其安全性高，并已被多年临床应用所证实。我们通过试验发现尼麦角林在油中的溶解性良好，可以很好地解决其水溶性差的问题。同时将尼麦角林分散于油中，在乳化剂的作用下均匀分散于水相形成乳剂，易于增加尼麦角林对水、光、热的稳定性和易于实现临床给药的目的。同时将尼麦角林分散于乳滴中，有利于增加尼麦角林的透膜能力、延长其在体内的滞留时间；在油相的载带作用下，有利于尼麦角林向炎症、血管损伤等病变部位聚集和通过血脑屏障向脑部扩散；从而提高其疗效，降低其毒副反应。将乳剂进一步干燥，更有助于提高尼麦角林及其辅料的稳定性，降低对生产、运输、贮存条件的要求，延长其贮存有效期，为广大患者提供更安全、稳定、有效的尼麦角林制剂。
本发明为达到上述目的，所采用的技术方案是该干乳剂以尼麦角林作有效成份并含有油相、乳化剂和其它辅料；而所述其它辅料可以是保护剂、等渗等张调节剂、稳定剂、PH调节剂、防腐剂、矫味剂、局麻剂、助悬剂和金属络合剂等辅料中的一种或几种的混合物。
通常每1000-5000ml药液中含有尼麦角林40mg-200g油0.1-1000ml乳化剂1g-250g其它辅料适量。
试验中我们采用药物∶油＝100∶1～1∶1000(W/W)，优选为50∶1～1∶750(W/W)，最佳优选为40∶1～1∶600(W/W)。
所述油相中的油可以是豆油、茶油、蓖麻油、鱼油、海狗油、海狸油、橄榄油、红花油、棉籽油、玉米油、三辛酸/葵酸甘油酯及中链甘油三酸酯等药学上可接受的油中的一种或几种的混合物。在体系中的用量为0.1％-20％(w/v)；优选为豆油、中链甘油三酸酯中的一种或两种的混合物，油在体系中的用量为0.1％-20％(w/v)，优选为0.5％-15％(w/v)，最佳优选为1％-10％(w/v)。
本发明所述尼麦角林干乳剂复溶之后的平均粒径在50nm-1500nm之内。
乳化剂可以是大豆磷脂、卵磷脂、聚乙二醇-磷脂酰胆碱(PEG-PC)、聚乙二醇-磷脂酰乙醇胺(PEG-PE)、聚乙二醇-二硬脂酰磷脂酰胆碱(PEG-DSPC)、聚乙二醇-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺(PEG-DSPE)、泊洛沙姆、HS15(聚乙二醇12-羟基硬脂酸酯，Polyethylene glycol 660 hydroxy stearate)、维生素E聚乙二醇琥珀酸酯(TPGS)、吐温类、聚氧乙烯脂肪醇醚类、胆固醇等药学上可接受的乳化剂中的一种或几种的混合物，乳化剂在体系中的用量为0.1-5％(w/v)；优选为大豆磷脂、卵磷脂、吐温、泊洛沙姆中的一种或几种的混合物，乳化剂在体系中的用量为0.1-5％(w/v)，优选为0.2-4％(w/v)，最佳优选为0.5％-3％(w/v)。
本发明所述其它辅料中保护剂可以是葡萄糖、乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、麦芽糖、甘氨酸、蔗糖、海藻糖、右旋糖酐、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)等中的一种或几种的混合物，保护剂在体系中的用量为1％-80％(w/v)；优选为葡萄糖、蔗糖、海藻糖、麦芽糖中的一种或几种的混合物，保护剂在体系中的用量为1％-80％(w/v)，优选为2-60％(w/v)，最佳优选为3％-30％(w/v)。
稳定剂可以是胆固醇、无水亚硫酸(氢)钠、油酸、油酸钠、胆酸或脱氧胆酸及其钠盐、Vc、VE、氮气、二丁基羟基甲苯、a-生育酚、a-生育酚醋酸酯、氢醌等中的一种或几种混合物，稳定剂用量为＞0-5％(w/v)。
等渗等张调节剂可以是甘油、葡萄糖、氯化钠等中的一种或几种的混合物，用量为＞0-5％(w/v)。
PH调节剂可以是盐酸、氢氧化钠，醋酸、醋酸钠、磷酸、磷酸钠、柠檬酸、柠檬酸钠等中的一种或几种的混合物，调节PH为1-13。
防腐剂可以是尼汨金酯类、苯甲醇等中的一种或几种的混合物，用量为＞0-2.5％(w/v)。
矫味剂可以是天然甜菊甙、葡萄糖、乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、麦芽糖、蔗糖、海藻糖、薄荷油、阿拉伯胶等中的一种或几种的混合物，矫味剂的用量为＞0-30％(w/v)。
局麻剂可以是利多卡因、盐酸普鲁卡因等中的一种或几种的混合物，用量为＞0-2.5％(w/v)。
助悬剂可以是明胶、羧甲基纤维素钠等中的一种或几种的混合物，用量为＞0-5％(w/v)。
金属络合剂可以是乙二胺四乙酸类、依地酸钠钙、去铁敏等中的一种或几种的混合物，用量为＞0-2％(w/v)。
单剂量尼麦角林干乳剂为每一支/每一瓶/每一袋中含主药尼麦角林的量为40ug-40mg。
制备工艺方法如下1)将尼麦角林以一定的方式加入到油相中，并根据需要加入相应量的乳化剂到水相中或油相中或水油两相中；2)将水相在搅拌的条件下加入油相中或将油相在搅拌的条件下加入水相中或直接将水相、油相混合，在2-98℃时搅拌，通过均质仪或用微射流仪，将溶液反复匀化，得到均匀的乳剂；3)将乳剂进一步干燥，干燥到水分含量为0.1％-10％为止，最后得到尼麦角林干乳剂；4)临用前按需要量加入注射用水或水或NaCl溶液或脂肪乳或葡萄糖溶液或其它水溶液，水合振荡后复原成乳剂或进一步与脂肪乳或进一步与其它水溶液混合，供肌肉注射、静脉、口服或局部给药。
在上述制备方法中所述的干燥可以是冷冻干燥、喷雾干燥、减压蒸馏干燥、微波干燥、吸干等中的一种或几种的综合利用；优选为冷冻干燥。
在上述制备方法中所述的一定方式可以是将尼麦角林直接加入到油相中，也可以是将全部或一部分尼麦角林与乳化剂等辅料先溶于乙醚、乙醇甲醇、丙醇、氯仿、乙醇乙酯等有机溶剂中，随即除去有机溶剂得干燥物，然后再将此干燥物溶于油相中。
尼麦角林干乳剂可用于改善脑动脉硬化及脑中风后遗症引起的意欲低下和情感障碍，并用于急慢性周围循环障碍、血管性痴呆和前列腺增生并发的急性尿滞留的治疗。
尼麦角林的含量测定用HPLC分析，色谱条件如下用辛烷基硅烷键合硅胶为填充剂；乙腈∶磷酸氢二钾溶液(取磷酸氢二钾1.74g加900ml水溶解后，加三乙胺1ml，用磷酸调PH至6.0后，加水稀释至1000ml)(40∶60)(V∶V)为流动相；检测波长为280nm。
粒度测定仪本发明中应用Malvern Zetasizer nano-ZS90作为测定粒径的仪器。
本发明的优点是制作工艺成熟、可靠、稳定性好、使药物含量更加可控、疗效高，显著提高了尼麦角林的稳定性和疗效，为广大患者提供了更安全、稳定、有效的尼麦角林制剂。
以下通过实施例形式的具体方式再对本发明的上述内容作进一步的详细说明，但不应就此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。在不脱离本发明上述技术思想情况下，根据本领域技术知识和手段做出相应的修改、替换或变更，均包括在本发明的范围内。
实施例实施例11)在配制设备中，将将尼麦角林100g溶于丙酮中，再将此丙酮液均匀分散于1000ml橄榄油中；2)将5g的泊洛沙姆、0.1g天然甜菊甙与水混合均匀，并加入50g尼泊金乙酯；3)将2)在搅拌的条件下加1)中，在80℃时搅拌后，得到均匀的溶液。制得5000ml的药液；4)加入40％蔗糖作为保护剂，减压蒸馏除去水分，并加入二氧化硅以吸去多余的水分，得干燥的尼麦角林干乳剂；5)将制得的干乳剂按需要量加水，水合振荡后复原成乳剂。
实施例21)在配制设备中，将尼麦角林40mg溶解于15ml注射用茶油中；2)将5g的注射用蛋黄卵磷脂、2g甘油与适量的注射用水混合均匀，并加入0.1g尼泊金乙酯；3)将1)在搅拌的条件下加入2)中，在20℃时搅拌后通过匀质仪，将溶液反复匀化，得到均匀的溶液。制得2000ml的药液；4)加入6％葡萄糖和3％甘露醇作为保护剂，经冷冻干燥去除水分，得干燥的尼麦角林干乳剂；5)将制得的干乳剂按需要量加水，水合振荡后复原成乳剂。
实施例31)在配制设备中，将尼麦角林8g溶解于25ml注射用红花油中；2)将10g的卵磷脂与适量的注射用水混合均匀，并加入30gVC；3)将2)在搅拌的条件下加入1)中，在40℃时搅拌后通过匀质仪，将溶液反复匀化，得到均匀的溶液。制得药液共1000ml；
4)加1％蔗糖作为保护剂，经冷冻干燥去除水分，得干燥的尼麦角林干乳剂；5)将制得的干乳剂按需要量加水，水合振荡后复原成乳剂。
实施例41)在配制设备中，将尼麦角林4g溶解于25ml注射用红花油中；2)将10g的磷脂和泊洛沙姆的混和物与适量的注射用水混合均匀，并加入10g油酸；3)将2)在搅拌的条件下加入1)中，在40℃时搅拌后通过匀质仪，将溶液反复匀化，得到均匀的溶液。制得药液共1000ml；4)加6％麦芽糖作为保护剂，经冷冻干燥去除水分，得干燥的尼麦角林干乳剂；5)将制得的干乳剂按需要量加水，水合振荡后复原成乳剂。
实施例51)在配制设备中，将尼麦角林2g溶解于25ml注射用红花油中；2)将10g的卵磷脂与适量的注射用水混合均匀，并加入1g油酸钠；3)将2)在搅拌的条件下加入1)中，在40℃时搅拌后通过匀质仪，将溶液反复匀化，得到均匀的溶液。制得药液共1000ml；4)加10％葡萄糖作为保护剂，经冷冻干燥去除水分，得干燥的尼麦角林干乳剂；5)将制得的干乳剂按需要量加水，水合振荡后复原成乳剂。
实施例61)在配制设备中，将尼麦角林4g溶解于25ml注射用红花油中；2)将50g的卵磷脂与适量的注射用水混合均匀，并加入0.1g a-生育酚；3)将2)在搅拌的条件下加入1)中，在40℃时搅拌后通过匀质仪，将溶液反复匀化，得到均匀的溶液。制得药液共1000ml4)加8％海藻糖作为保护剂，经冷冻干燥去除水分，得干燥的尼麦角林干乳剂；5)将制得的干乳剂按需要量加水，水合振荡后复原成乳剂。
实施例71)在配制设备中，将尼麦角林8g溶解于60ml注射用红花油中；2)将6g的卵磷脂与适量的注射用水混合均匀，并加入3g a-生育酚醋酸酯；
3)将2)在搅拌的条件下加入1)中，在40℃时搅拌后通过匀质仪，将溶液反复匀化，得到均匀的溶液。制得药液共1000ml；4)加6％甘露醇作为保护剂，经冷冻干燥去除水分，得干燥的尼麦角林干乳剂；5)将制得的干乳剂按需要量加水，水合振荡后复原成乳剂。
实施例81)在配制设备中，将尼麦角林4g溶解于60ml豆油和中链甘油三酸酯中；2)将10g卵磷脂和1g明胶与适量的水混合均匀，并加入1gVC；3)将2)在搅拌的条件下加入1)中，在40℃时搅拌后通过匀质仪，将溶液反复匀化，得到均匀的溶液。制得药液共1000ml；4)加80％甘露醇糖作为保护剂，经喷雾干燥去除水分，得干燥的尼麦角林干乳剂；5)将制得的干乳剂按需要量加水，水合振荡后复原成乳剂。
实施例91)在配制设备中，将尼麦角林8g溶解于60ml注射用大豆油和中链甘油三酸酯中；2)将10g卵磷脂与适量的注射用水混合均匀，并加入0.1g苯甲醇和0.1gVC；3)将2)在搅拌的条件下加入1)中，在40℃时搅拌后通过匀质仪，将溶液反复匀化，得到均匀的溶液。制得药液共1000ml；4)加5％蔗糖作为保护剂，经冷冻干燥去除水分，得干燥的尼麦角林干乳剂；5)将制得的干乳剂按需要量加水，水合振荡后复原成乳剂。
实施例101)在配制设备中，将尼麦角林4g溶解于40ml大豆油中；2)将5g的吐温-80与适量的水混合均匀，并加入0.1g尼泊金乙酯和0.1g尼泊金丙酯；3)将2)在搅拌的条件下加入1)中，在50℃时搅拌后通过匀质仪，将溶液反复匀化，得到均匀的溶液。制得药液共2000ml；4)加入5％海藻糖作为保护剂，经冷冻干燥去除水分，得干燥的尼麦角林干乳剂；5)将制得的于乳剂按需要量加水，水合振荡后复原成乳剂。
实施例111)在配制设备中，将尼麦角林4g溶解于10ml三辛酸/葵酸甘油酯中；2)将5g的吐温-80与适量的水混合均匀，并加入0.1g尼泊金乙酯和0.1g尼泊金丙酯；3)将2)在搅拌的条件下加入1)中，在40℃时搅拌后通过匀质仪，将溶液反复匀化，得到均匀的溶液。制得药液共2000ml；4)加入10％蔗糖作为保护剂，经冷冻干燥去除水分，得干燥的尼麦角林干乳剂；5)将制得的干乳剂按需要量加水，水合振荡后复原成乳剂。
实施例121)在配制设备中，将尼麦角林2g溶解于60ml注射用大豆油和中链甘油三酸酯混合物中；2)将1.0g注射用大豆卵磷脂和1.0gHS15与适量的注射用水混合均匀；3)将2)在搅拌的条件下加入1)中，在40℃时搅拌后通过匀质仪，将溶液反复匀化，得到均匀的溶液。制得药液共1000ml；4)加入5％甘露醇和5％葡萄糖作为保护剂，经冷冻干燥去除水分，充氮气，得干燥的尼麦角林干乳剂；5)将制得的干乳剂按需要量加水，水合振荡后复原成乳剂；6)将乳剂与脂肪乳混合，并混匀。
实施例131)在配制设备中，将尼麦角林0.2g溶解于10ml注射用大豆油中；2)将12g注射用大豆卵磷脂和聚乙二醇-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺(PEG-DSPE)混合物与适量的注射用水混合均匀；3)将2)在搅拌的条件下加入1)中，在40℃时搅拌后通过匀质仪，将溶液反复匀化，得到均匀的溶液。制得药液共1000ml；4)加入5％甘露醇和5％葡萄糖作为保护剂，经冷冻干燥去除水分，充氮气，得干燥的尼麦角林干乳剂；5)将制得的干乳剂按需要量加水，水合振荡后复原成乳剂。
实施例141)在配制设备中，将尼麦角林4g和1g注射用大豆卵磷脂溶解于100ml注射用大豆油中；2)将5g注射用大豆卵磷脂与适量的注射用水混合均匀；3)将2)在搅拌的条件下加入1)中，在40℃时搅拌后通过匀质仪，将溶液反复匀化，得到均匀的溶液。制得药液共1000ml；过0.22um微孔滤膜；4)加入5％甘露醇和5％葡萄糖作为保护剂，经冷冻干燥去除水分，充氮气，得干燥的尼麦角林干乳剂；5)将制得的干乳剂按需要量加水，水合振荡后复原成乳剂。
实施例151)将尼麦角林0.2g均匀分散于2ml注射用大豆油中；2)将10g注射用大豆卵磷脂与适量的注射用水混合均匀，并加入20g利多卡因；3)将1)加至搅拌着的2)中，在30℃时高速搅拌形成初乳，并通过高压均质机，将溶液反复匀化，得到均匀的乳液；4)调节乳液pH值在5-9之间，搅拌均匀；5)加入8％蔗糖溶液作为保护剂，注射用水加至1000ml；6)经冷冻干燥工艺得到白色块状物，充氮气，得干燥的尼麦角林干乳剂；7)将制得的干乳剂按需要量加注射用水，水合振荡后复原成乳剂。
实施例161)将尼麦角林0.2g均匀分散于60ml注射用大豆油中；2)将12g注射用大豆卵磷脂与适量的注射用水混合均匀；3)将1)加至搅拌着的2)中，在30℃时高速搅拌形成初乳，并通过高压均质机，将溶液反复匀化，得到均匀的乳液；4)调节乳液pH值在3-5之间，搅拌均匀；5)加入8％蔗糖溶液作为保护剂，注射用水加至1000ml；6)经冷冻干燥工艺得到白色块状物，充氮气，得干燥的尼麦角林干乳剂；7)将制得的干乳剂按需要量加入NaCl溶液，水合振荡后复原成乳剂。
实施例171)将草乌甲素0.2g和6g注射用大豆卵磷脂溶于适量乙醚中，挥去乙醚，得到干燥物；2)将干燥物均匀分散于60ml注射用大豆油中；3)将12g注射用大豆卵磷脂与适量的注射用水混合均匀；4)将1)加至搅拌着的2)中，在30℃时高速搅拌形成初乳，并通过高压均质机，将溶液反复匀化，得到均匀的乳液；5)调节乳液pH值在11-13之间，搅拌均匀；6)加入8％的麦芽糖溶液作为保护剂后，加入1％乙二胺四乙酸二钠，最后加入注射用水加至1000ml；7)经冷冻干燥工艺得到白色块状物，充氮气，得干燥的尼麦角林干乳剂；8)将制得的干乳剂按需要量加入葡萄糖溶液，水合振荡后复原成乳剂。
实施例181)将尼麦角林1g均匀分散于60ml注射用大豆油中；2)将20.0g注射用大豆卵磷脂均匀分散于适量注射用水中；3)将1)加至搅拌着的2)中，在40℃高速搅拌形成初乳，并通过高压均质机，将溶液反复匀化，得到均匀的乳液；4)调节乳液pH值在5-9之间，搅拌均匀；5)加入7％葡萄糖溶液作为冻干保护剂，注射用水加至1000ml；6)经冷冻干燥工艺得到白色块状物，充氮气，得干燥的尼麦角林冻干乳剂；7)将制得的冻干乳剂按需要量加水，水合振荡后复原成乳剂。
实验结果见下表
实验结果表1 冻干前后粒径变化
表2 两种剂型理化性质比较(实施例18)
由此可知，乳剂冻干前后的粒径没有显著的变化，长期储存有较好的稳定性，药物含量、粒径、菌检均无明显变化。而普通注射用冻干粉针的含量下降。
权利要求
1.一种含尼麦角林的干乳剂，其特征在于以干乳剂中的尼麦角林作为有效成分，并含有油相、乳化剂和其它辅料。
2.根据权利要求1所述的尼麦角林干乳剂，其特征在于所述的油相可以是豆油、茶油、蓖麻油、鱼油、海狗油、海狸油、橄榄油、红花油、棉籽油、玉米油、三辛酸/葵酸甘油酯及中链甘油三酸酯等药学上可接受的油中的一种或几种的混合物，在体系中的用量为0.1％-20％(w/v)；优选油相以豆油、中链甘油三酸酯中的一种或两种的混合物为0.5％-15％(w/v)，最佳优选为1％-10％(w/v)。
3.根据权利要求1所述的尼麦角林干乳剂，其特征在于所述的乳化剂可以是大豆磷脂、卵磷脂、聚乙二醇一磷脂酰胆碱(PEG-PC)、聚乙二醇一磷脂酰乙醇胺(PEG-PE)、聚乙二醇一二硬脂酰磷脂酰胆碱(PEG-DSPC)、聚乙二醇一二硬脂酰磷脂酰乙醇胺(PEG-DSPE)、泊洛沙姆、HS15(聚乙二醇12-羟基硬脂酸酯，Polyethylene glycol 660hydroxy stearate)、维生素E聚乙二醇琥珀酸酯(TPGS)、吐温类、聚氧乙烯脂肪醇醚类、胆固醇等药学上可接受的乳化剂中的一种或几种的混合物，在体系中的用量为0.1-5％(w/v)；优选以大豆磷脂、卵磷脂、吐温和泊洛沙姆中的一种或几种的混合物为0.2-4％(w/v)，最佳优选为0.5％-3％(w/v)。
4.根据权利要求1所述的尼麦角反动派的干乳剂，其特征在于所述其它辅料可以是保护剂、等渗等张调节剂、稳定剂、PH调节剂、防腐剂、矫味剂、局麻剂、助悬剂和金属络合剂等辅料中的一种或几种的混合物。
5.根据权利要求4所述的尼麦角林干乳剂，其特征在于所述的保护剂可以是葡萄糖、乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、麦芽糖、甘氨酸、蔗糖、海藻糖、右旋糖酐、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)等中的一种或几种的混合物，在体系中的用量为1％-80％(w/v)；优选以葡萄糖、蔗糖、海藻糖、麦芽糖中的一种或几种的混合物为2-60％(w/v)，最佳优选为3％-30％(w/v)。
6.根据权利要求4所述的尼麦角林干乳剂，其特征在于所述的稳定剂可以是胆固醇、无水亚硫酸(氢)钠、油酸、油酸钠、胆酸或脱氧胆酸及其钠盐、Vc、VE、氮气、二丁基羟基甲苯、a-生育酚、a-生育酚醋酸酯、氢醌等中的一种或几种的混合物，用量为＞0-5％(w/v)。
7.根据权利要求4所述的尼麦角林干乳剂，其特征在于所述的等渗等张调节剂可以是甘油、葡萄糖、氯化钠等中的一种或几种的混合物，用量为＞0-5％(w/v)。
8.根据权利要求4所述的尼麦角林干乳剂，其特征在于所述的PH调节剂可以是盐酸、氢氧化钠，醋酸、醋酸钠、磷酸、磷酸钠、柠檬酸、柠檬酸钠等中的一种或几种的混合物，调节pH值范围为1-13。
9.根据权利要求4所述的尼麦角林干乳剂，其特征在于所述的防腐剂可以是尼泊金酯类、苯甲醇等中的一种或几种的混合物，用量为＞0-2.5％(w/v)。
10.根据权利要求4所述的尼麦角林干乳剂，其特征在于所述的矫味剂可以是天然甜菊甙、葡萄糖、乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、麦芽糖、蔗糖、海藻糖、薄荷油、阿拉伯胶等中的一种或几种的混合物，用量为＞0-30％(w/v)。
11.根据权利要求4所述的尼麦角林干乳剂，其特征所述在于的局麻剂可以是利多卡因、盐酸普鲁卡因等中的一种或几种的混合物，用量为＞0-2.5％(w/v)。
12.据权利要求4所述的尼麦角林干乳剂，其特征所术在于所述的助悬剂可以是明胶、羧甲基纤维素钠等中的一种或几种的混合物，用量为＞0-5％(w/v)。
13.根据权利要求4所述的尼麦角林干乳剂，所述的金属络合剂可以是乙二胺四乙酸类、依地酸钠钙、去铁敏等中的一种或几种的混合物，用量为＞0-2％(w/v)。
14.根据权利要求1和4所述的尼麦角林干乳剂，其特征在于每1000-5000ml药液中含有尼麦角林40mg-200g，油0.1-1000ml，乳化剂1g-250g；其它辅料适量。
15.根据权利要求1和4所述的尼麦角林干乳剂，其特征在于单剂量为每一支/每一瓶/每一袋中含主药尼麦角林的量为40ug-40mg。
16.根据权利要求1和4所述的尼麦角林干乳剂，其特征在于药物∶油＝100∶1-1∶1000(w/w)，优选为50∶1-1∶750(W/W)，最佳优选为40∶1-1∶600(W/W)。
17.根据权利要求1和4所述的尼麦角林干乳剂，其特征在于；所制乳剂复溶之后的平均粒径在50nm-1500nm之内。
18.一种如权利要求1和4所述的干乳剂的制备方法，其特征在于制备过程如下1)将尼麦角林以一定的方式加入到油相中，并根据需要加入相应量的乳化剂到水相中或油相中或水油两相中；2)将水相在搅拌的条件下加入油相中或将油相在搅拌的条件下加入水相中或直接将水相、油相混合，在2-98℃时搅拌、通过均质仪或用微射流仪，将溶液反复匀化，得到均匀的乳剂；3)将乳剂进一步干燥，干燥到水分含量为0.1％-10％为止，最后得到尼麦角林干乳剂；4)临用前按需要量加入注射用水或水或NaCl溶液或脂肪乳或葡萄糖溶液或其它水溶液，水合振荡后复原成乳剂或进一步与脂肪乳或进一步与其它水溶液混合，即制得供肌肉注射、静脉、口服或局部给药。
19.根据权利要求18所述尼麦角林干乳剂的制备方法，其特征在于所述的一定方式可以是将尼麦角林直接加入到油相中，也可以是将全部或一部分尼麦角林与乳化剂等辅料先溶于乙醚、乙醇、甲醇、丙酮、氯仿、乙酸乙酯的有机溶剂中，接作除去有机溶剂得干燥物，然后再将此干燥物溶于油相中。
20.根据权利要求18所述尼麦角林干乳剂的制备方法，其特征在于所述干燥可以是冷冻干燥、喷雾干燥、减压蒸馏干燥、微波干燥、吸干等中的一种或几种的综合利用；优选为冷冻干燥。
21.一种根据权利要求1和4所述的尼麦角林干乳剂，其特征在于该药物组合物可用于改善脑动脉硬化及脑中风后遗症引起的意欲低下和情感障碍，或用于急慢性周围循环障碍、血管性痴呆和前列腺增生并发的急性尿滞留的治疗。
全文摘要
本发明公开了一种药物的剂型，尤其公开了一种尼麦角林干乳剂及其制备方法与应用，它是以干乳剂中的尼麦角林作为有效成分，并含有油相、乳化剂或其它辅料。该干乳剂具有制备工艺成熟、便于工业化、稳定性好、易于运输和储存、药物含量易于可控、疗效高等优点。本发明临床上可用于改善脑动脉硬化及脑中风后遗症引起的意欲低下和情感障碍，并可用于急慢性周围循环障碍、血管性痴呆和前列腺增生并发的急性尿滞留的治疗。
文档编号A61P25/00GK101057848SQ20061002072
公开日2007年10月24日 申请日期2006年4月17日 优先权日2006年4月17日
发明者陈云生, 贾奕 申请人:陈云生, 贾奕