专利名称：一种以聚己内酯为原料的组织工程载体材料及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种组织工程载体材料及其制备方法，特别涉及一种以聚己内酯为原料的组织工程载体材料及采用熔融纺丝纤维熔结工艺制备组织工程载体材料的方法。
背景技术：
组织和器官的丧失或功能障碍是人类健康所面临的主要危害之一，也是人类疾病和死亡的最主要原因之一。而传统的自体移植、异体移植以及人工代用品虽然显示了良好的治疗效果，但其存在的免疫排斥、供体来源受限或需要二次手术等缺陷限制了它们的应用。近年来，一个理想的策略就是人工培养组织和器官，随即提出了“组织工程”的概念，其基本方法就是Langer R，VacantiJ P.Tissue Engineering.Science，1993，260(5110)920.将体外培养的高浓度组织细胞吸附扩增于一种生物相容性良好并且可以被人体逐步降解吸收的生物材料上，形成细胞—生物复合物；然后将此细胞—生物材料复合物植入肌体组织的病损部位，种植的细胞在生物载体材料逐步降解的过程中，继续增殖并分泌基质，形成新的具有与自身功能和形态相应的组织和器官。因而，这种生物可降解材料作为细胞的载体，提供了新组织生长的支架，是人工培养组织和器官的关键。
目前，应用于组织工程载体的生物材料已有很多种，主要包括天然高分子材料(如甲壳质、胶原等)和合成高分子材料(如PLA、PGLA和PHB等)两大类，但这些材料大多存在各自不同的缺陷，难以满足临床应用的高要求。例如，天然高分子通常缺乏必要的空间结构和机械强度；而PLA和PGA类材料则普遍存在降解速度太快导致的无菌性炎症反应问题。制备载体材料的方法目前也有很多种，包括纤维粘接法、溶剂浇铸—粒子沥滤法、气体致孔法、化学发泡法、烧结微球法、冻干法以及三维打印技术等。
由于组织工程的研究尚属于起步阶段，国内外相关于组织工程载体材料的制备方面的文献及专利报道还不多。至今为止，美国专利关于组织工程载体材料的报道不到20篇，国内也不过30多篇；而随着近年来组织工程逐渐成为研究热点，已有许多动物试验阶段的成功报道见诸文献。近年来，已有研究者将聚己内酯应用于组织工程载体材料的制备中，但采用的制备方法各有不同，相关这方面的文献与专利报道目前还不多。例如S.-J.Shieh等人用蔗糖制备形状模板，然后结合溶剂浇铸/粒子沥滤法，制得耳状PCL和PHB材料的软骨组织工程载体材料，并研究了其在裸鼠体内的生物特性Shy-Jou Shieh，SchinichiTerada，Joseph P.Vacanti.Tissue engineering auricular reconstructionin vitro and in vivo studies.Biomaterials 25(2004)1545-1557.；Hou等人是将蔗糖模板结合乳液冻干技术制得PCL或PDLLA材料的三维多孔载体材料，孔隙率可达95％以上Qingpu Hou，Dirk W.Grijpma，Jan Feijen.Preparation of interconnected Highly porous polymeric structures by areplication and freeze-drying process.Preparation of polymericstructures.2003，4，732-740.；Teoh等人采用PCL或PCL/HA长丝纤维，通过一种快速成型技术——熔融沉积法(FDM)制备三维多孔组织工程载体材料，用于骨和软骨组织工程Teoh，Swee Hin，Hutmacher，Dietmar Werner，Tan，Kim Cheng，Tam，Kock Fye，Zein，Iwan.Methods for fabricating a filamentfor use in tissue engineering.USP-6,730,252.May 4，2004.。国内任磊等人的“一种三维多孔组织工程支架材料及其制备方法”中国专利申请号200410094895.6，公开号CN1613514A是由胶原/壳聚糖/GPSM/硝酸钙共混材料通过冷冻干燥法制备骨和软骨组织工程支架材料；周长忍等人的“组织工程支架材料及其制备方法”中国专利申请号02152164.6，公开号CN1424115A利用一些水溶性高分子材料，如N-乙烯基吡咯烷酮(NVP)、甲基丙烯酸羟乙酯(HEMA)及其共聚物，通过紫外交联反应制备组织工程载体材料；戴刚等人的“一种软骨组织工程支架复合材料”中国专利申请号02113378.6，公开号CN1380113A将聚乳酸溶液和聚磷酸钙纤维复合后，采用熔铸颗粒沥取法制备骨组织工程复合载体材料。目前国内尚无专利报道采用聚己内酯材料制备组织工程载体材料。显然，采用聚己内酯为生物材料，通过纤维熔结法来制备组织工程载体材料的方法国内外未有同类或相似专利报道。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种以聚己内酯为原料的组织工程载体材料及其制备方法，以弥补现有技术的不足或缺陷，满足生产和生活以及某些领域发展的需要。
为了解决上述技术问题，本发明所采用的技术方案之一是一种组织工程载体材料，为三维多孔结构，是通过如下方法制备的a、将分子量为1～20万，熔点为55～65℃的聚己内酯原料采用熔融纺丝法制得聚己内酯纤维；b、将所述的聚己内酯纤维裁剪成长度为1～10mm，填充到特定形状的模具中，填充质量以孔隙率为60％～95％来计算，纤维排列成均匀结构；
c、将模具在50～70℃水浴中恒温加热熔结5分钟～1小时，冷却至环境温度后脱模，真空干燥24小时，即制得三维多孔聚己内酯组织工程载体材料。
作为优选的技术方案所述的熔融纺丝法的纺丝温度为100～280℃，纺丝过程不使用任何有机溶剂；所述的聚己内酯纤维的直径为10～500μm；步骤c中加热要控制温度在±0.5℃范围内，且维持一定时间使模具内外热传导均匀，纤维在交叉点均匀粘接成网，形成三维多孔结构。
本发明所采用的技术方案之二是一种如权利要求1所述的载体材料的制备方法，包括如下步骤a、将分子量为1～20万，熔点为55～65℃的聚己内酯原料采用熔融纺丝法制得聚己内酯纤维；b、将所述的聚己内酯纤维裁剪成长度为1～10mm，填充到特定形状的模具中，填充质量以孔隙率为60％～95％来计算，纤维排列成均匀结构；c、将模具在50～70℃水浴中恒温加热熔结5分钟～1小时，冷却至环境温度后脱模，真空干燥24小时，即制得三维多孔聚己内酯组织工程载体材料。
作为优选的技术方案所述的熔融纺丝法的纺丝温度为100～280℃，纺丝过程不使用任何有机溶剂；所述的聚己内酯纤维的直径为10～500μm；步骤c中加热要控制温度在±0.5℃范围内，且维持一定时间使模具内外热传导均匀，纤维在交叉点均匀粘接成网，形成三维多孔结构。
本发明的有益效果是本发明是采用熔融纺丝与纤维熔结法结合制备组织工程载体材料。纤维熔结法是利用聚己内酯熔点较低这一特点，通过让纤维先成型，再经水浴精确控制加热粘结成三维多孔结构。这样不仅使载体材料达到一次成型，而且可获得较高的孔隙率，同时由于PCL具备良好的生物相容性、可控调节的降解速度，因而可适用骨、软骨等多种组织工程的临床需要。本发明在制备过程中避免了目前诸多方法中采用有机溶剂的缺点，同时相比于一些快速成型技术(RP)具有设备简便，工艺易控的特点。本发明的技术关键是一定直径与长度的纤维材料和特定的反应温度及时间相对应。
图1是PCL组织工程载体材料的扫描电子显微镜像具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明做进一步详细阐述。
实施例1将分子量为1万，熔点为55℃的高聚物PCL在100℃条件下熔融纺丝得平均直径为10μm的纤维，裁剪为等长10.0mm后，填充到特定形状模具中，填充质量以孔隙率为85％计算，将水浴温度设定为50.0℃(实际温度为49.5～50.5℃)，模具密封后置于水浴中恒温1小时后取出，室温冷却后脱模，真空干燥24小时后，便得到具有特定外形和良好性能的组织工程载体材料。材料经扫描电镜测得孔径范围为50±40μm，由液体置换法测得孔隙率为82％，孔贯通程度达90％以上，体外降解周期较长，力学性能优良。这种材料可适用于骨组织工程载体材料，用作骨损伤的修复和重建。
实施例2将分子量为20万，熔点为65℃的高聚物PCL在280℃条件下熔融纺丝得平均直径为200μm的纤维，裁剪为等长3.0mm后，填充到特定形状模具中，填充质量以孔隙率为75％计算，将水浴温度设定为70.0℃(控制范围为±0.5℃)，模具密封后置于水浴中恒温5分钟后取出，室温冷却后脱模，真空干燥24小时后，便得到具有特定外形和良好性能的组织工程载体材料。测得材料孔径范围为300±100μm，孔隙率为68％，体外降解周期较长，力学性能优良，初步试验证明具有良好的生物相容性。这种材料由于降解周期较长、降解速度可控，因而亦可适用于肌腱组织工程载体材料，用于肌腱损伤的修复和重建。
实施例3将分子量为8万，熔点为58～60℃的高聚物PCL在140℃条件下熔融纺丝得平均直径为500μm的纤维，裁剪为等长1.0mm后，填充到特定形状模具中，填充质量以孔隙率为60％计算，将水浴温度设定为54.5℃(控制范围为±0.5℃)，模具密封后置于水浴中恒温20分钟后取出，室温冷却后脱模，真空干燥24小时后，便得到具有特定外形和良好性能的组织工程载体材料。测得材料孔径范围为400±100μm，孔隙率为55％，体外降解周期较长，力学强度较高，初步试验证明具有良好的生物相容性。这种材料具备优越的力学性能，且有诱导成骨的作用，更适用于骨组织工程载体材料。
实施例4将分子量为14万，熔点为60～62℃的高聚物PCL在200℃条件下熔融纺丝得平均直径为350μm的纤维，裁剪为等长6.0mm后，填充到特定形状模具中，填充质量以孔隙率为95％计算，将水浴温度设定为56.0℃(控制范围为±0.5℃)，模具密封后置于水浴中恒温30分钟后取出，室温冷却后脱模，真空干燥24小时后，便得到具有特定外形和良好性能的组织工程载体材料。测得材料孔径范围为300±100μm，孔隙率为91％，体外降解周期较长，力学性能优良。这种材料由于较高的孔隙率，特别适用于软骨组织工程载体材料，能够诱导软骨细胞较好地黏附与生长，达到修复软骨组织损伤的目的。
权利要求
1.一种组织工程载体材料，为三维多孔结构，其特征在于是通过如下方法制备的a、将分子量为1～20万，熔点为55～65℃的聚己内酯原料采用熔融纺丝法制得聚己内酯纤维；b、将所述的聚己内酯纤维裁剪成长度为1～10mm，填充到特定形状的模具中，填充质量以孔隙率为60％～95％来计算，纤维排列成均匀结构；c、将模具在50～70℃水浴中恒温加热熔结5分钟～1小时，冷却至环境温度后脱模，真空干燥24小时，制得三维多孔聚己内酯组织工程载体材料。
2.根据权利要求1所述的载体材料，其特征在于所述的熔融纺丝法的纺丝温度为100～280℃，纺丝过程不使用任何有机溶剂。
3.根据权利要求1所述的载体材料，其特征在于所述的聚己内酯纤维的直径为10～500μm。
4.根据权利要求1所述的载体材料，其特征在于步骤c中加热要控制温度在±0.5℃范围内，且维持一定时间使模具内外热传导均匀，纤维在交叉点均匀粘接成网，形成三维多孔结构。
5.一种如权利要求1所述的载体材料的制备方法，其特征在于包括如下步骤a、将分子量为1～20万，熔点为55～65℃的聚己内酯原料采用熔融纺丝法制得聚己内酯纤维；b、将所述的聚己内酯纤维裁剪成长度为1～10mm，填充到特定形状的模具中，填充质量以孔隙率为60％～95％来计算，纤维排列成均匀结构；c、将模具在50～70℃水浴中恒温加热熔结5分钟～1小时，冷却至环境温度后脱模，真空干燥24小时，制得三维多孔聚己内酯组织工程载体材料。
6.根据权利要求5所述的载体材料，其特征在于所述的熔融纺丝法的纺丝温度为100～280℃，纺丝过程不使用任何有机溶剂。
7.根据权利要求5所述的载体材料，其特征在于所述的聚己内酯纤维的直径为10～500μm。
8.根据权利要求5所述的载体材料，其特征在于步骤c中加热要控制温度在±0.5℃范围内，且维持一定时间使模具内外热传导均匀，纤维在交叉点均匀粘接成网，形成三维多孔结构。
全文摘要
本发明公开了一种组织工程载体材料，为三维多孔结构，通过如下方法制备a.将聚己内酯原料采用熔融纺丝法制得聚己内酯纤维；b.将所述的聚己内酯纤维裁剪成长度为1～10mm，填充到特定形状的模具中，填充质量以孔隙率为60％～95％来计算，纤维排列成均匀结构；c.将模具在50～70℃水浴中恒温加热熔结5分钟～1小时，冷却至环境温度后脱模，真空干燥24小时，制得三维多孔聚己内酯组织工程载体材料。本发明在制备过程中避免了目前诸多方法中采用有机溶剂的缺点，同时相比于一些快速成型技术(RP)具有设备简便，工艺易控的特点，载体材料达到一次成型，而且可获得较高的孔隙率。
文档编号A61L27/56GK1810303SQ200610024129
公开日2006年8月2日 申请日期2006年2月24日 优先权日2006年2月24日
发明者杨庆, 陈琳, 沈新元, 章悦庭, 郯志清, 刘婷 申请人:东华大学