专利名称：一类新的苯并吡喃化合物、其制备方法和用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及药物化学和内分泌治疗学领域，具体涉及一类苯并吡喃类化合物的合成及其在制备抗II型糖尿病药物中的用途。
背景技术：
糖尿病(diabetes)是由于胰岛素(insulin)分泌不足或胰岛素抵抗(insulin resistance)，导致碳水化合物、脂肪及蛋白质代谢异常，且以慢性高血糖为主要表现的一组临床综合征。现在认为胰岛素抵抗(骨骼肌，肝脏，脂肪组织等外周组织对胰岛素敏感性下降)是2型糖尿病发病的主要原因。持续的高血糖会导致许多并发症的产生，如视网膜、肾脏、神经系统、心血管并发症，尤其心血管并发症是糖尿病患者致死致残的主要原因[Shinkai，H.Exp.Opin.Ther.Patents.2000，10596]。
研究表明，胰岛素抵抗是糖尿病的主要发病原因，因此研制改善胰岛素抵抗性的胰岛素增敏剂已经成为预防和治疗糖尿病的一个重要研究方向(Exp.Opin.Ther.Patents 2000，10(5)623；WO 0073252)。1997年上市了第一个噻唑烷二酮类胰岛素增敏剂曲格列酮，该药物及后来上市的同类药物匹格列酮和罗格列酮，在临床上都能很好地控制病人血糖，但该类药物在上市后均表现出了不同程度的肝脏毒性[Henry，R.R.Endocrinol.Metab.Clin.North Am.1997，26，553]，其中曲格列酮因肝毒性较大而被撤出市场。由于该类化合物的毒性被怀疑与其结构中的噻唑烷二酮环有关，所以非噻唑烷二酮类胰岛素增敏剂的合成和开发逐渐成为了抗II型糖尿病药物研究的一个主要方向(US 6414002；Current Medicinal Chemistry 2003，10267)。
发明内容
本发明的一个目的是提供具有胰岛素增敏活性的新型苯并吡喃类化合物及其药理上可接受的无机或有机盐，该化合物可有效地避免上述现有技术中的缺陷。
本发明的另一个目的是提供该类化合物的制备方法。
本发明的再一个目的是提供一种药物组合物，该药物组合物包括至少一种做为有效成分的本发明的化合物，其中做为有效成分的化合物可以单独存在或结合至少一种药理上可接受的赋形剂或载体。该药物组合物可用于治疗II型糖尿病及其并发症。
下面对本发明进行具体的说明。
本发明提供具有如下式(I)结构的苯并吡喃类化合物及其药理上可接受无机或有机盐 其中，3与4位碳之间为单键或双键；n＝2或3；X为CH2、O或S；当3，4位为单键时，4位碳原子的构型可以是R型或S型或是消旋体；R1为氢原子、含有取代基的或不含取代基的C1-C6的直链或支链烷基；或其它适合的烷基；
R2为含有取代基的或不含取代基的C1-C6的直链或支链烷基；或其它适合的烷基；或 的芳香环基团或芳香杂环基团；R3、R4、R5和R6为卤素、羟基、硝基、氨基、三氟甲基、含有取代基的或不含取代基C1-C6的直链或支链烷基；或其它适合的烷基；含有取代基的或不含取代基C1-C6的直链或支链烷氧基；或其它适合的烷氧基；含有取代基的或不含取代基苯基；含有取代基的或不含取代基的苯氧基的芳香环基团或芳香杂环基团。
C1-C6的直链或支链烷基为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、1-甲基丁基、2-甲基丙基、己基、异己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基丁基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1，1，2-三甲基丙基、1，2，2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基或1-乙基-2-甲基丙基。这些基团中，优选为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基等碳原子数为1-4个的烷基，更优选为甲基、乙基或丙基，最优选为以甲基或乙基。
芳香环基团表示芳香族烃基，优选为6-14个碳原子的芳基，具体地为苯基、甲苯基、二甲苯基、联苯基、萘基、茚基、蒽基或菲基，其中优选为苯基或萘基，最优选为苯基。
所述的芳香杂环基团表示含有1-4个选自氧原子、氮原子或硫原子的杂原子的五元或六元杂芳基，具体地为呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、吡唑基、异噻唑基、异噁唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、三唑基、四唑基等。这些基团中，优选为噻吩基、呋喃基、噁唑基、异噁唑基或噻唑基，更优选为噻吩基、噁唑基或异噁唑基。
所述的取代基为选自包括卤原子、与上述定义相同的烷基、烷氧基、酰氧基、-OH、-NH2、NO2、-NHAc中的一种或多种基团。
本发明的式(I)表示的化合物中，具有代表性的例子如下1)7-[2-(5-甲基-2-联苯基-4-噁唑)乙氧基]-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸甲酯；2)7-[2-(5-甲基-2-(3-甲基苯基)-4-噁唑)乙氧基]-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸甲酯；3)7-[2-(5-甲基-2-(4-甲基苯基)-4-噁唑)乙氧基]-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸甲酯；4)7-[2-(5-甲基-2-(4-叔丁基苯基)-4-噁唑)乙氧基]-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸甲酯；5)7-[2-(5-甲基-2-(4-甲氧基苯基)-4-噁唑)乙氧基]-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸甲酯；6)7-[2-(5-甲基-2-(3-甲氧基苯基)-4-噁唑)乙氧基]-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸甲酯；7)7-[2-(5-甲基-2-(4-氯苯基)-4-噁唑)乙氧基]-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸甲酯；
8)7-[2-(5-甲基-2-(3-氟苯基)-4-噁唑)乙氧基]-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸甲酯；9)7-[2-(5-甲基-2-(4-氟苯基)-4-噁唑)乙氧基]-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸甲酯；10)7-[2-(5-甲基-2-(3-三氟甲基苯基)-4-噁唑)乙氧基]-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸甲酯；11)7-[2-(5-甲基-2-(4-苄氧基苯基)-4-噁唑)乙氧基]-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸甲酯；12)7-[2-(5-甲基-2-(4-羟基苯基)-4-噁唑)乙氧基]-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸甲酯；13)7-[2-(5-甲基-2-(3-硝基苯基)-4-噁唑)乙氧基]-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸甲酯；14)7-[2-(4-甲磺酰氧基苯基)乙氧基]-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸甲酯；15)7-[2-(5-甲基-2-联苯基-4-噁唑)乙氧基]-3，4-二氢-2-氧代-4H-1-苯并吡喃-3-羧酸甲酯；16)7-[2-(5-甲基-2-(3-甲基苯基)-4-噁唑)乙氧基]-3，4-二氢-2-氧代-4H-1-苯并吡喃-3-羧酸甲酯；17)7-[2-(5-甲基-2-(4-甲基苯基)-4-噁唑)乙氧基]-3，4-二氢-2-氧代-4H-1-苯并吡喃-3-羧酸甲酯；18)7-[2-(5-甲基-2-(4-叔丁基苯基)-4-噁唑)乙氧基]-3，4-二氢-2-氧代-4H-1-苯并吡喃-3-羧酸甲酯；
19)7-[2-(5-甲基-2-(4-甲氧基苯基)-4-噁唑)乙氧基]-3，4-二氢-2-氧代-4H-1-苯并吡喃-3-羧酸甲酯；20)7-[2-(5-甲基-2-(3-甲氧基苯基)-4-噁唑)乙氧基]-3，4-二氢-2-氧代-4H-1-苯并吡喃-3-羧酸甲酯；21)7-[2-(5-甲基-2-(3-氟苯基)-4-噁唑)乙氧基]-3，4-二氢-2-氧代-4H-1-苯并吡喃-3-羧酸甲酯；22)7-[2-(5-甲基-2-(4-氟苯基)-4-噁唑)乙氧基]-3，4-二氢-2-氧代-4H-1-苯并吡喃-3-羧酸甲酯；23)7-[2-(5-甲基-2-(3-三氟甲基苯基)-4-噁唑)乙氧基]-3，4-二氢-2-氧代-4H-1-苯并吡喃-3-羧酸甲酯；24)7-[2-(4-甲磺酸基苯基)乙氧基]-3，4-二氢-2-氧代-4H-1-苯并吡喃-3-羧酸甲酯；25)7-[2-(2-氧代-5，6，7，8-四氢萘基)乙氧基]-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸甲酯；26)7-[2-(2-氧代联苯基)乙氧基]-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸甲酯；27)7-[2-(2-氧代联苯基)-乙氧基]-3，4-二氢-2-氧代-4H-1-苯并吡喃-3-羧酸甲酯；28)7-[2-(4-苯氧基苯氧基)乙氧基]-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸甲酯；29)7-[3-(4-苯氧基苯氧基)丙氧基]-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸甲酯。
制备本发明式(I)所示的苯并吡喃类化合物的方法可分别按如下三种流程进行流程I 例示a.碳酸钠，取代芳香酸酰氯；b.醋酸酐，吡啶；c.三氯氧磷，N，N-二甲基甲酰胺；d.i)四氢铝锂，四氢呋喃；ii)四三苯基磷氯化钯；iii)2N氢氧化钠，甲醇；iv)二异丁基氢化铝，四氢呋喃；e.硼烷，四氢呋喃；f.三苯基磷，偶氮二羧酸二乙酯或偶氮二羧酸二异丙酯；g.H2/Pd-C流程I的制备方法具体说明如下
(1)2，4-二羟基苯甲醛和丙二酸甲酯反应得7-羟基-3-香豆素羧酸甲酯。
(2)按参考文献[Alexander，G.G.；Dawn.A.B.J.Org.Chem.2003，68，2623]和[WO 0218355]报道的制备方法，制备相应的2-(5-甲基-2-芳基-4-噁唑)乙醇。
(3)7-羟基-3-香豆素羧酸甲酯和步骤(2)中得到的相应的醇进行Mitsunobu反应制备化合物1～11、13。Mitsunobu反应采用的溶剂为无水四氢呋喃、无水二氧六环、无水苯、无水乙醚、氯仿、二氯甲烷等无水惰性溶剂，反应温度-10～100℃，反应时间为0～3天。粗产品用甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、氯仿、二氯甲烷或者其两种或多种组分按适当比例组成的混合溶剂重结晶。最造反应条件为无水四氢呋喃中，室温反应0.1～24小时，粗产品用甲醇重结晶。
(4)化合物1～6，8～10在适当的条件下催化氢化还原得到化合物15～23。催化氢化的催化剂可选用10％或5％的钯碳或其他含钯的催化剂，或Raney-Ni，或其它含钯或镍的催化剂，优选的催化剂是10％的钯碳。溶剂可选用低烷基醇如甲醇、乙醇、异丙醇等，也可选用其他溶剂如乙酸或水，最好的是甲醇。反应时间从0.1小时到不再吸氢气均可。反应温度从室温到40℃均可，最好是室温。反应压力从常压到几十个大气压均可，最好的条件是常压。重结晶溶剂用乙醇、甲醇、异丙醇、丙酮、乙酸乙酯、氯仿、二氯甲烷、苯、甲苯、正己烷、正庚烷或者其两种或多种组分按适当比例组成的混合溶剂重结晶，各个化合物优选的重结晶溶剂见实施例。
(5)化合物11在适当的条件下催化氢化脱苄基得到化合物12。催化氢化的催化剂可选用10％或5％的钯碳或其他含钯的催化剂，优选的催化剂是5％的钯碳。溶剂可选用低烷基醇如甲醇、乙醇、异丙醇等，最好的是甲醇。反应时间为12小时，压力保持在常压。
流程II 例示a.甲磺酰氯、三乙胺、二氯甲烷；b.四氢铝锂、四氢呋喃；c.三苯基磷、偶氮二羧酸二乙酯或偶氮二羧酸二异丙酯；d.H2/Pd-C流程II的制备方法具体说明如下(1)参照文献[J.Chem.Soc.Perkin Trans.11980，31-42]的方法制得2-(4-甲磺酸酯)苯基乙醇(2)7-羟基-3-香豆素羧酸甲酯和2-(4-甲磺酸酯)苯基乙醇进行Mitsunobu反应得化合物14。Mitsunobu反应采用的溶剂为无水四氢呋喃、无水二氧六环、无水苯、无水乙醚、氯仿、二氯甲烷等无水惰性溶剂，反应温度-10～100℃，反应时间为0～3天。粗产品用甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、氯仿、二氯甲烷或者其两种或多种组分按适当比例组成的混合溶剂重结晶。最适反应条件为无水四氢呋喃中，室温反应0.1～24小时，粗产品用甲醇重结晶。
(4)化合物14在适当的条件下催化氢化还原得到化合物24。催化氢化的催化剂可选用10％或5％的钯碳或其他含钯的催化剂，或Raney-Ni，或其它含钯或镍的催化剂，优选的催化剂是10％的钯碳。溶剂可选用二氯甲烷与低烷基醇如甲醇、乙醇、异丙醇等的混合溶剂，最好的是甲醇于二氯甲烷的混合溶剂。反应时间从0.1小时到不再吸氢气均可。反应温度从室温到40℃均可，最好是室温。反应压力从常压到几十个大气压均可，最好的条件是常压。
流程III的实施方式说明如下 例示a.氢氧化钠、丙酮；b.碳酸铯、N，N-二甲基甲酰胺；c.H2/Pd-C流程III的制备方法具体说明如下(1)以各种含有取代基或不含取代基的酚为起始原料，与1，2-二溴乙烷或1，3-二溴丙烷在碱性条件下反应制得溴乙氧基取代的芳香烃或溴丙氧基取代的芳香烃。反应所用的溶剂可以是丙酮、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜或乙腈，其中优选为丙酮。反应中用到的碱可以是碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、氢氧化钠或氢氧化钾，最好为氢氧化钠。
(2)7-羟基-3-香豆素羧酸甲酯与溴乙氧基含有取代基或不含取代基的芳香烃或溴丙氧基含有取代基或不含取代基的芳香烃在碱性条件下缩合得到化合物25、26、28、29。反应所用的溶剂可以是丙酮、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜或乙腈，其中优选为N，N-二甲基甲酰胺。反应中用到的碱可以是碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、氢氧化钠或氢氧化钾，最好为碳酸铯。
(3)将化合物26在适当的条件下催化还原得到化合物27。催化氢化的催化剂可选用10％或5％的钯碳或其他含钯的催化剂，或Raney-Ni，或其它含钯或镍的催化剂，优选的催化剂是10％的钯碳。溶剂可选用低烷基醇如甲醇、乙醇、异丙醇等，也可选用其他溶剂如乙酸或水，最好的是甲醇。反应时间从0.1小时到不再吸氢气均可。反应温度从室温到40℃均可，最好是室温。反应压力从常压到几十个大气压均可，最好的条件是常压。
本领域技术人员可按现有技术中熟知的方法将本发明的化合物制成药理上可接受的无机或有机盐。碱式盐如钠盐、钾盐、钙盐等。
表1 代表性化合物结构式及相关药理数据
a.3T3-L1细胞脂肪含量比DMSO对照组增加30％所对应的化合物浓度。
其中罗格列酮是做为对比的现有技术而提出的，其中的化合物25至29其结构与上面的化合物1至24非常相似，因此本领域技术人员可以理解其应具有相似的性质。由表1中的数据可以看出本发明的化合物比阳性对照罗格列酮具有相似或更强的胰岛素增敏活性，因此相对于罗格列酮具有相似或更优的疗效。
本发明所要求保护的苯并吡喃类化合物及其药理上可接受的盐具有控制2型糖尿病病人的血糖水平及抑制并发症的形成的功能。
本发明所要求保护的苯并吡喃类化合物及其药理上可接受的盐具有比噻唑烷二酮类化合物罗格列酮相似或更强的胰岛素增敏活性，所以这些化合物可用于制备新型治疗糖尿病及其并发症的药物。
本发明的化合物及其药理上可接受的盐可制成各种制剂，其中包含安全、有效量范围内的本发明化合物或其药理上可接受的盐及药理上可以接受的赋形剂或载体。其中“安全、有效量”指的是化合物的量足以明显改善病情，而不至于产生严重的副作用。化合物的安全、有效量根据治疗对象的年龄、病情、疗程等具体情况来确定。
“药理上可以接受的载体”指的是一种或多种相容性固体或液体填料或凝胶物质，它们适合于人使用，而且必须有足够的纯度和足够低的毒性。“相容性”在此指的是组合物中各组份能和本发明的化合物以及它们之间相互掺和，而不明显降低化合物的药效。药理上可以接受的载体部分例子有纤维素及其衍生物(如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素钠、纤维素乙酸酯等)、明胶、滑石、固体润滑剂(如硬脂酸、硬脂酸镁)、硫酸钙、植物油(如豆油、芝麻油、花生油、橄榄油等)、多元醇(如丙二醇、甘油、甘露醇、山梨醇等)、乳化剂(如吐温)、润湿剂(如十二烷基硫酸钠)、着色剂、调味剂、稳定剂、抗氧化剂、防腐剂、无热原水等。
具体实施例方式
下面结合实施例对本发明作进一步阐述，但这些实施例绝不是对本发明的任何限制。所有实施例中，熔点用MEL-TEMP熔点仪测定，温度计未校正；1H-NMR用Varian Mercury 400核磁共振仪记录，化学位移以δ(ppm)表示；分离用硅胶未说明的均为200-300目。
实施例17-[2-(5-甲基-2-联苯基-4-噁唑)乙氧基]-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸甲酯(化合物1)2-[5-甲基-2-(4-联苯基)-4-噁唑]乙醇[Alexande r，G.G.；Dawn.A.B.J.Org.Chem.2003，68，2623]0.09g(0.32mmol)，7-羟基-3-香豆素羧酸甲酯0.07g(0.32mmol)溶于15ml无水四氢呋喃，加入三苯基膦0.11g(0.42mmol)，0℃下滴加偶氮二羧酸二乙酯0.08ml(0.53mmol)。室温搅拌24小时。减压蒸除溶剂，残留物于甲醇中析出白色固体。将所得固体以甲醇重结晶得目标物0.08g，收率51.6％。M.P.159.0-160.0℃。
1HNMR(CDCl3)δ＝2.40(s，3H)，3.04(t，J＝6.3Hz，2H)，3.94(s，3H)，4.36(t，J＝6.6Hz，2H)，6.88(m，2H)，7.37(m，5H)，7.60(m，4H)，8.04(dd，J＝8.41Hz，J＝6.92Hz，1H)，8.54(s，1H)。
实施例27-[2-(5-甲基-2-(4-联苯基)-4-噁唑)乙氧基]-3，4-二氢-2-氧代-4H-1-苯并吡喃-3-羧酸甲酯(化合物15)将化合物1 0.07g(0.14mmol)溶于10ml甲醇∶二氧六环＝1∶3的混合溶剂中，加入20mg 10％ Pd-C，混匀，常压搅拌通氢至停止吸氢为止。滤除Pd-C，减压蒸除溶剂，残留物于甲醇中析出固体，抽滤得产物0.06g，收率85.4％。M.P.122.5-123.0℃。
1HNMR(CDCl3)δ＝2.40(s，3H)，3.03(t，J＝6.3Hz，2H)，3.29(dd，J＝15.8Hz，J＝6.05Hz，1H)，3.54(dd，J＝15.9Hz，J＝8.66Hz，1H)，3.93(m，4H)，4.35(t，J＝6.7Hz，2H)，6.86(m，2H)，7.02(d，J＝8.65Hz，1H)，7.37(m，5H)，7.59(m，4H)。
实施例37-[2-(5-甲基-2-(3-甲基苯基)-4-噁唑)乙氧基]-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸甲酯(化合物2)2-[5-甲基-2-(3-甲基苯基)-4-噁唑]乙醇0.40g(1.84mmol)[Alexander，G.G.；Dawn.A.B.J.Org.Chem.2003，68，2623]，7-羟基-3-香豆素羧酸甲酯0.41g(1.84mmol)溶于60ml无水四氢呋喃，加入三苯基膦0.63g(2.40mmol)，0℃下滴加偶氮二羧酸二乙酯0.08ml(3.11mmol)。室温搅拌24小时。减压蒸除溶剂，残留物于甲醇中析出白色固体。将所得固体以甲醇重结晶得目标物0.45g，收率58.3％。M.P.134.0-134.5℃。
1HNMR(CDCl3)δ＝2.40(s，3H)，2.38(s，3H)，3.02(t，J＝6.59Hz，2H)，3.93(s，3H)，4.34(t，J＝6.59Hz，2H)，6.83(d，J＝2.33Hz，1H)，6.88(dd，J＝8.66Hz，J＝2.34Hz，1H)，7.22(dd，J＝7.70Hz，J＝0.69Hz，1H)，7.32(t，J＝7.69Hz，1H)，7.48(d，J＝8.79Hz，1H)，7.76(d，J＝7.69Hz，1H)，7.81(d，J＝0.55Hz，1H)，8.53(s，1H)。
实施例47-[2-(5-甲基-2-(3-甲基苯基)-4-噁唑)乙氧基]-3，4-二氢-2-氧代-4H-1-苯并吡喃-3-羧酸甲酯(化合物16)化合物3为原料，以类似于化合物2的方法制备，收率94.5％。M.P.129.0-130.0℃。
1HNMR(CDCl3)δ＝2.37(s，3H)，2.40(s，3H)，2.97(t，J＝6.6Hz，2H)，3.09(dd，J＝15.8Hz，J＝6.05Hz，1H)，3.34(dd，J＝15.9Hz，J＝8.66Hz，1H)，3.74(m，4H)，4.21(t，J＝6.73Hz，2H)，6.23(d，J＝2.34Hz，1H)，6.67(dd，J＝8.24Hz，J＝2.47Hz，1H)，7.08(d，J＝8.24Hz，1H)，7.22(d，J＝7.55Hz，1H)，7.32(m，1H)，7.77(d，J＝7.69Hz，1H)，7.82(s，1H)。
实施例57-[2-(5-甲基-2-(4-甲基苯基)-4-噁唑)乙氧基]-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸甲酯(化合物3)2-[5-甲基-2-(4-甲基苯基)-4-噁唑]乙醇[Alexander，G.G.；Dawn.A.B.J.Org.Chem.2003，68，2623]0.30g(1.38mmol)，7-羟基-3-香豆素羧酸甲酯0.30g(1.38mmol)溶于40ml无水四氢呋喃，加入三苯基膦0.46g(1.76mmol)，0℃下滴加偶氮二羧酸二异丙酯0.35ml(1.78mmol)。室温搅拌24小时。减压蒸除溶剂，残留物于甲醇中析出白色固体。将所得固体以甲醇重结晶得目标物0.22g，收率38.0％。M.P.166.0-163.0℃。
1HNMR(CDCl3)δ＝2.38(s，3H)，2.39(s，3H)，3.02(t，J＝6.55Hz，2H)，3.93(s，3H)，4.34(t，J＝6.55Hz，2H)，6.83(d，J＝2.35Hz，1H)，6.88(dd，J＝8.73Hz，J＝2.35Hz，1H)，7.24(d，J＝8.39Hz，2H)，7.48(d，J＝9.06Hz，1H)，7.86(d，J＝8.39Hz，2H)，8.53(s，1H)。
实施例67-[2-(5-甲基-2-(4-甲基苯基)-4-噁唑)乙氧基]-3，4-二氢-2-氧代-4H-1-苯并吡喃-3-羧酸甲酯(化合物17)化合物5为原料，以类似于化合物2的方法制备，收率87.1％。M.P.136.5-137.5℃。
1HNMR(CDCl3)δ＝2.36(s，3H)，2.39(s，3H)，2.97(t，J＝6.6Hz，2H)，3.09(dd，J＝15.9Hz，J＝6.04Hz，1H)，3.34(dd，J＝15.79Hz，J＝8.65Hz，1H)，3.73(m，4H)，4.21(t，J＝6.59Hz，2H)，6.63(d，J＝2.33Hz，1H)，6.67(dd，J＝8.24Hz，J＝2.47Hz，1H)，7.07(d，J＝8.38Hz，1H)，7.23(d，J＝7.97Hz，2H)，7.86(d，J＝8.24Hz，2H)。
实施例77-[2-(5-甲基-2-(4-叔丁基苯基)-4-噁唑)乙氧基]-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸甲酯(化合物4)7.1 2-[5-甲基-2-(4-叔丁基苯基)-4-噁唑]乙醇的制备将24.96g(147mmol)L-天门冬氨酸甲酯盐酸盐溶于100ml水中，以冰浴冷却至5℃，滴加入31.2g(294mmol)碳酸钠于150ml水的溶液。搅拌10分钟，0℃缓慢滴加入28.9g(147mmol)4-叔丁基苯甲酰氯溶于35.0ml丙酮的溶液。其余操作类似于实验3.1，最后得粗品2-(4-叔丁基苯甲酰胺)-4-甲氧基-4-氧代丁酸20.23g。
粗品2-(4-叔丁基苯甲酰胺)-4-甲氧基-4-氧代丁酸6.3g(20.5mmol)溶于20.8ml吡啶中，加入醋酐12.5ml，90℃反应2小时。减压蒸除吡啶和醋酐，残留物加入乙酸乙酯60ml，以10.0ml 10％盐酸溶液洗涤有机相，再以20ml水洗，20ml饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥。减压蒸除溶剂，残留物以石油醚∶乙酸乙酯＝8∶1为洗脱剂，硅胶柱层析分得白色固体3-(4-叔丁基苯甲基酰胺)-4-氧代戊酸甲酯4.20g，收率67.1％。
将3-(4-叔丁基苯甲基酰胺)-4-氧代戊酸甲酯1.11g(3.64mmol)溶于8ml N，N-二甲基甲酰胺，室温滴加三氯氧磷1.01ml，90℃反应0.5小时。将反应液倒入碎冰中，待冰融化后，以3×15ml乙醚萃取，合并有机相，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，以石油醚∶乙酸乙酯＝8∶1为洗脱剂，硅胶柱层析分得白色固体2-[5-甲基2-(4-叔丁基苯基)-4-噁唑]乙酸甲酯0.75g。收率72.1％。
将2-[5-甲基2-(4-叔丁基苯基)-4-噁唑]乙酸甲酯0.75g(2.61mmol)溶于10ml无水四氢呋喃，0℃滴加到20ml悬浮有0.16g四氢铝锂的无水四氢呋喃溶液中。滴毕室温搅拌0.5小时，缓慢加入0.15ml(2eq)水，搅拌45分钟后，滴加1.11g(1eq)15％氢氧化钠溶液，继续搅拌1小时，抽滤除去不溶物，减压蒸除溶剂得产品2-[5-甲基-2-(4-叔丁基)苯基-4-噁唑]乙醇0.67g。收率100％。
1HNMR(CDCl3)δ＝1.32(s，9H)，2.40(s，3H)，2.96(t，J＝5.96Hz，2H)，3.92(t，J＝5.96Hz，2H)，7.38(d，J＝8.38，2H)，7.94(d，J＝8.38，2H)。7.27-[2-(5-甲基-2-(4-叔丁基苯基)-4-噁唑)乙氧基]-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸甲酯的制备2-[5-甲基-2-(4-叔丁基苯基)-4-噁唑]乙醇0.37g(1.44mmol)，7-羟基-3-香豆素羧酸甲酯0.32g(1.44mmol)溶于60ml无水四氢呋喃，加入三苯基膦0.49g(1.87mmol)，0℃下滴加偶氮二羧酸二乙酯0.37ml(2.45mmol)。室温搅拌24小时。减压蒸除溶剂，残留物于甲醇中析出白色固体。将所得固体以甲醇重结晶得目标物0.45g，收率61.6％。M.P.168.0-169.0℃。
1HNMR(CDCl3)δ＝1.34(s，9H)，2.38(s，3H)，3.02(t，J＝6.55Hz，2H)，3.93(s，3H)，4.34(t，J＝6.88Hz，2H)，6.83(d，J＝2.18Hz，1H)，6.88(dd，J＝8.73Hz，J＝2.35Hz，1H)，7.90(d，J＝8.38，2H)，8.53(s，1H)。
实施例87-[2-(5-甲基-2-(4-叔丁基苯基)-4-噁唑)乙氧基]-3，4-二氢-2-氧代-4H-1-苯并吡喃-3-羧酸甲酯(化合物18)化合物70.11g(0.24mmol)溶于甲醇∶二氯甲烷＝6∶1的混合溶剂中，加入10％ Pd-C 20mg，混匀，常压通氢至停止吸氢为止，滤除Pd-C，以石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1为洗脱剂，硅胶柱层析分得产物0.09g，收率81.5％。M.P.101.5-102.0℃。
1HNMR(CDCl3)δ＝1.33(s，9H)，2.17(s，3H)，2.97(t，J＝6.74Hz，2H)，3.11(dd，J＝15.6Hz，J＝6.70Hz，1H)，3.32(dd，J＝15.7Hz，J＝8.59Hz，1H)，3.74(m，4H)，4.21(t，J＝6.73Hz，2H)，6.62(d，J＝2.34Hz，1H)，6.66(dd，J＝8.38Hz，J＝2.48Hz，1H)，7.07(d，J＝8.25Hz，1H)，7.44(dd，J＝6.74Hz，J＝2.06Hz，2H)，7.89(dd，J＝6.73Hz，J＝1.92Hz，2H)。
实施例97-[2-(5-甲基-2-(4-甲氧基苯基)-4-噁唑)乙氧基]-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸甲酯(化合物5)2-[5-甲基-2-(4-甲氧基苯基)-4-噁唑]乙醇[Alexander，G.G.；Dawn.A.B.J.Org.Chem.2003，68，2623]0.55g(2.36mmol)，7-羟基-3-香豆素羧酸甲酯0.52g(2.36mmol)溶于40ml无水四氢呋喃，加入三苯基膦0.80g(3.05mmol)，0℃下滴加偶氮二羧酸二异丙酯0.60ml(3.05mmol)。室温搅拌24小时。减压蒸除溶剂，残留物于甲醇中析出白色固体。将所得固体以甲醇重结晶得目标物0.56g，收率54.5％。M.P.161.0-162.0℃。
1HNMR(CDCl3)δ＝2.37(s，3H)，3.01(t，J＝6.74Hz，2H)，3.85(s，3H)，3.93(s，3H)，4.34(t，J＝6.74Hz，2H)，6.83(d，J＝2.25Hz，1H)，6.88(dd，J＝8.60Hz，J＝2.34Hz，1H)，6.94(m，2H)，7.48(d，J＝8.69Hz，1H)，7.91(m，2H)，8.53(s，1H)。
实施例107-[2-(5-甲基-2-(4-甲氧基苯基)-4-噁唑)乙氧基]-3，4-二氢-2-氧代-4H-1-苯并吡喃-3-羧酸甲酯(化合物19)化合物9为原料，以类似于化合物2的方法制备，收率92.4％。M.P.132.0-133.0℃。
1HNMR(CDCl3)δ＝2.35(s，3H)，2.95(t，J＝6.72Hz，2H)，3.09(dd，J＝15.61Hz，J＝5.87Hz，1H)，3.36(dd，J＝15.94Hz，J＝8.56Hz，1H)，3.74(m，4H)，3.85(s，3H)，4.21(t，J＝6.72Hz，2H)，6.63(d，J＝2.52Hz，1H)，6.67(dd，J＝8.39Hz，J＝2.52Hz，1H)，6.94(m，2H)，7.07(d，J＝8.23Hz，1H)，7.91(m，2H)。
实施例117-[2-(5-甲基-2-(3-甲氧基苯基)-4-噁唑)乙氧基]-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸甲酯(化合物6)2-[5-甲基-2-(3-甲氧基苯基)-4-噁唑]乙醇[Alexander，G.G.；Dawn.A.B.J.Org.Chem.2003，68，2623]0.43g(1.85mmol)，7-羟基-3-香豆素羧酸甲酯0.33g(1.85mmol)溶于40ml无水四氢呋喃，加入三苯基膦0.63g(2.40mmol)，0℃下滴加偶氮二羧酸二异丙酯0.48ml(2.40mmol)。室温搅拌24小时。减压蒸除溶剂，残留物于甲醇中析出白色固体。将所得固体以甲醇重结晶得目标物0.56g，收率70.0％。M.P.142.0-143.0℃。
1HNMR(CDCl3)δ＝2.39(s，3H)，3.02(t，J＝6.59Hz，2H)，3.89(s，3H)，3.93(s，3H)，4.34(t，J＝6.60Hz，2H)，6.84(d，J＝2.33Hz，1H)，6.88(dd，J＝8.65Hz，J＝2.47Hz，1H)，6.96(m，1H)，7.34(t，J＝8.11Hz，1H)，7.48(s，1H)，7.50(d，J＝2.74Hz，1H)，7.56(m，1H)，8.53(s，1H)。
实施例127-[2-(5-甲基-2-(3-甲氧基苯基)-4-噁唑)乙氧基]-3，4-二氢-2-氧代-4H-1-苯并吡喃-3-羧酸甲酯(化合物20)化合物11为原料，以类似于化合物2的方法制备，收率89.6％。M.P.88.0-89.0℃。
1HNMR(CDCl3)δ＝2.37(s，3H)，2.97(t，J＝6.46Hz，2H)，3.09(dd，J＝15.8Hz，J＝6.04Hz，1H)，3.34(dd，J＝15.79Hz，J＝8.2Hz，1H)，3.74(m，4H)，3.87(s，3H)，4.22(t，J＝6.59Hz，2H)，6.63(d，J＝2.34Hz，1H)，6.67(dd，J＝8.37Hz，J＝2.47Hz，1H)，6.96(dd，J＝7.96Hz，J＝2.06Hz，1H)，7.08(d，J＝8.53Hz，1H)，7.33(m，1H)，7.50(s，1H)，7.57(d，J＝7.7Hz，1H)。
实施例137-[2-(5-甲基-2-(4-氯苯基)-4-噁唑)乙氧基]-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸甲酯(化合物7)13.1 2-[5-甲基-2-(4-氯苯基)-4-噁唑]乙醇的制备将12.7g(75mmol)L-天门冬氨酸甲酯盐酸盐溶于80ml水，以冰浴冷却至5℃，滴加入15.9g(150mmol)碳酸钠于78ml水的溶液。搅拌10分钟，0℃缓慢滴加入9.64g(56.5mmol)4-氯苯甲酰氯溶于40ml丙酮的溶液。其余操作类似于实验3.1，最后得粗产品2-(4-氯苯甲酰胺)-4-甲氧基-4-氧代丁酸20.1g。
将粗产品2-(4-氯苯甲酰胺)-4-甲氧基-4-氧代丁酸20.1g(78.0mmol)溶于71.4ml吡啶中，加入醋酐44.1ml，90℃反应2小时。减压蒸除多余的吡啶和醋酐，残留物加入乙酸乙酯150ml，以30ml 10％盐酸溶液洗涤有机相，再以40ml水洗，240ml饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂，得粗品3-(4-氯苯甲基酰胺)-4-氧代戊酸甲酯21.49g。
将3-(4-氯苯甲基酰胺)-4-氧代戊酸甲酯21.49g溶于150ml N，N-二甲基甲酰胺，室温滴加三氯氧磷17.2ml，90℃反应0.5小时。将反应液倒入碎冰中，待冰融化后，以3×80ml乙醚萃取，合并有机相，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，以石油醚∶乙酸乙酯＝4∶1为洗脱剂，硅胶柱层析分得白色固体2-[5-甲基2-(4-氯苯基)-4-噁唑]乙酸甲酯3.85g。三步收率19.33％。
将2-[5-甲基2-(4-氯苯基)-4-噁唑]乙酸甲酯1.0g(3.8mmol)溶于20ml无水甲苯，冰盐浴冷至-15℃，Ar保护下，滴加DIBAH(20％weight)7.16ml，控制滴加速度，使内温不大于-10℃。滴毕同温搅拌1小时，0℃以10ml水淬灭多余的DIBALH，搅拌20分钟，分出水相，有机相再分别以15ml水，15ml饱和食盐水洗一次，无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂，以二氯甲烷和石油醚重结晶，得产物2-[5-甲基-2-(4-氯苯基)-4-噁唑]乙醇0.78g，收率87.2％。
1HNMR(CDCl3)δ＝2.34(s，3H)，2.73(t，J＝5.90Hz，2H)，3.92(t，J＝5.90Hz，2H)，7.41(m，2H)，7.92(m，2H)。
13.2 7-[2-(5-甲基-2-(4-氯苯基)-4-噁唑)乙氧基]-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸甲酯的制备2-[5-甲基-2-(4-氯苯基)-4-噁唑]乙醇0.45g(1.90mmol)，7-羟基-3-香豆素羧酸甲酯0.42g(1.9mmol)溶于40ml无水四氢呋喃，加入三苯基膦0.60g(2.29mmol)，0℃下滴加偶氮二羧酸二异丙酯0.48ml(2.29mmol)。室温搅拌24小时。减压蒸除溶剂，残留物于甲醇中析出白色固体。将所得固体以甲醇重结晶得目标物0.60g，收率74.4％。M.P.142-142.5℃。
1HNMR(CDCl3)δ＝2.46(s，3H)，3.02(t，J＝6.3Hz，2H)，3.93(s，3H)，4.35(t，J＝6.3Hz，2H)，6.83(d，J＝2.19Hz，1H)，6.88(dd，J＝8.5Hz，J＝2.35Hz，1H)，7.41(m，2H)，7.49(d，J＝8.65Hz，1H)，7.92(m，2H)，8.52(s，1H)。
实施例147-[2-(5-甲基-2-(3-氟苯基)-4-噁唑)乙氧基]-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸甲酯(化合物8)14.1 2-[5-甲基-2-(3-氟苯基)-4-噁唑]乙醇的制备将16.7g(98.3mmol)L-天门冬氨酸甲酯盐酸盐溶于100ml水，以冰浴冷却至5℃，滴加入20.84g(197mmol)碳酸钠于90ml水的溶液。搅拌10分钟，0℃缓慢滴加入15.59g(98.3mmol)4-氟苯甲酰氯溶于40ml丙酮的溶液。其余操作类似于实验3.1，最后得品2-(3-氟苯甲酰胺)-4-甲氧基-4-氧代丁酸20.35g。
将粗产品2-(3-氟苯甲酰胺)-4-甲氧基-4-氧代丁酸20.35g溶于78ml吡啶中，加入醋酐47.6ml，90℃反应2小时。减压蒸除多余的吡啶和醋酐，残留物加入乙酸乙酯180ml，以30ml 10％盐酸溶液洗涤有机相，再以60ml水洗，60ml饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂，得粗产品3-(3-氟苯甲基酰胺)-4-氧代戊酸甲酯21.63g。
将3-(3-氟苯甲基酰胺)-4-氧代戊酸甲酯21.63g溶于78ml N，N-二甲基甲酰胺，室温滴加三氯氧磷23.0ml，90℃反应0.5小时。将反应液倒入碎冰中，待冰融化后，以3×60ml乙醚萃取，合并有机相，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，以石油醚∶乙酸乙酯＝4∶1为洗脱剂，硅胶柱层析分得白色固体2-[5-甲基2-(3-氟苯基)-4-噁唑]乙酸甲酯2.18g。三步收率8.93％。
将2.18g 2-[5-甲基2-(3-氟苯基)-4-噁唑]乙酸甲酯溶于50ml无水四氢呋喃，0℃滴加到80ml悬浮有0.44g四氢铝锂的无水四氢呋喃溶液中。滴毕室温搅拌0.5小时，缓慢加入0.32ml(2eq)水，搅拌45分钟后，滴加3.10g(1eq)15％氢氧化钠溶液，继续搅拌1小时，抽滤除去不溶物，减压蒸除溶剂得产品2-[5-甲基-2-(3-氟)苯基-4-噁唑]乙醇1.87g，收率96.6％。
1HNMR(CDCl3)δ＝2.33(s，3H)，2.72(t，J＝5.76Hz，2H)，3.92(t，J＝5.76Hz，2H)，7.16(m，1H)，7.39(m，1H)，7.65(m，1H)，7.75(d，J＝7.24Hz，1H)。
14.27-[2-(5-甲基-2-(3-氟苯基)-4-噁唑)乙氧基]-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸甲酯2-[5-甲基-2-(3-氟苯基)-4-噁唑]乙醇0.28g(1.30mmol)，7-羟基-3-香豆素羧酸甲酯0.50g(1.30mmol)溶于40ml无水四氢呋喃，加入三苯基膦0.40g(1.56mmol)，0℃下滴加偶氮二羧酸二异丙酯0.30ml(1.56mmol)。室温搅拌24小时。减压蒸除溶剂，残留物于甲醇中析出白色固体。将所得固体以甲醇重结晶得目标物0.42g，收率78.4％。M.P.179.5-180.0℃。
1HNMR(CDCl3)δ＝2.39(s，3H)，3.02(t，J＝6.33Hz，2H)，3.93(s，3H)，4.34(t，J＝6.33Hz，2H)，6.83(d，J＝2.2Hz，1H)，6.88(dd，J＝8.66Hz，J＝2.34Hz，1H)，7.11(m，1H)，7.39(m，1H)，7.49(d，J＝8.66Hz，1H)，7.67(m，1H)，7.77(d，J＝7.7Hz，1H)，8.53(s，1H)。
实施例157-[2-(5-甲基-2-(3-氟苯基)-4-噁唑)乙氧基]-3，4-二氢-2-氧代-4H-1-苯并吡喃-3-羧酸甲酯(化合物21)化合物14为原料，以类似于化合物2的方法制备，收率90.2％。M.P.124.0-124.5℃。
1HNMR(CDCl3)δ＝2.38(s，3H)，2.97(t，J＝5.87Hz，2H)，3.10(dd，J＝15.65Hz，J＝8.41Hz，1H)，3.34(dd，J＝15.65Hz，J＝8.41Hz，1H)，3.74(m，4H)，4.22(t，J＝5.87Hz，2H)，6.63(d，J＝2.15Hz，1H)，7.10(m，2H)，7.40(dd，J＝13.89Hz，J＝7.83Hz，1H)，7.67(d，J＝9.59Hz，1H)，7.77(d，J＝7.63Hz，1H)。
实施例167-[2-(5-甲基-2-(4-氟苯基)-4-噁唑)乙氧基]-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸甲酯(化合物9)16.1 2-[5-甲基-2-(4-氟苯基)-4-噁唑]乙醇的制备将9.11g(57.5mmol)L-天门冬氨酸甲酯盐酸盐溶于40ml水，以冰浴冷却至5℃，滴加入12.2g(115mmol)碳酸钠于60ml水的溶液。搅拌10分钟，0℃缓慢滴加入9.11g(57.5mmol)4-氟苯甲酰氯溶于20ml丙酮的溶液。其余操作类似于实验3.1，最后得粗产品2-(4-氟苯甲酰胺)-4-甲氧基-4-氧代丁酸10.68g。
将粗产品2-(4-氟苯甲酰胺)-4-甲氧基-4-氧代丁酸10.68g溶于41ml吡啶中，加入醋酐25ml，90℃反应2小时。减压蒸除多余的吡啶和醋酐，残留物加入乙酸乙酯100ml，以20ml 10％盐酸溶液洗涤有机相，再以25ml×2水洗，25ml饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂，以石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1为洗脱剂，硅胶柱层析分得3-(4-氟苯甲基酰胺)-4-氧代戊酸甲酯4.13g。两步收率26.9％将3-(4-氟苯甲基酰胺)-4-氧代戊酸甲酯4.13g(15.5mmol)溶于40mlN，N-二甲基甲酰胺，室温滴加三氯氧磷4.40ml，90℃反应0.5小时。将反应液倒入碎冰中，待冰融化后，以3×50ml乙酸乙酯萃取，合并有机相，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，以石油醚∶乙酸乙酯＝8∶1为洗脱剂，硅胶柱层析分得白色固体2-[5-甲基2-(4-氟苯基)-4-噁唑]乙酸甲酯2.31g。收率60.0％。
将2-[5-甲基2-(4-氟苯基)-4-噁唑]乙酸甲酯2.31g(9.3mmol)溶于50ml无水四氢呋喃，0℃滴加到80ml悬浮有0.49g四氢铝锂的无水四氢呋喃溶液中。滴毕室温搅拌0.5小时，缓慢加入0.46ml(2eq)水，搅拌45分钟后，滴加3.44g(1eq)15％氢氧化钠溶液，继续搅拌1小时，抽滤除去不溶物，减压蒸除溶剂得产品2-[5-甲基-2-(4-氟苯基)-4-噁唑]乙醇2.00g，收率97.6％。
1HNMR(CDCl3)δ＝2.37(s，3H)，2.70(t，J＝5.87Hz，2H)，3.90(t，J＝5.87Hz，2H)，7.08(m，2H)，7.94(m，2H)。
16.27-[2-(5-甲基-2-(4-氟苯基)-4-噁唑)乙氧基]-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸甲酯2-[5-甲基-2-(4-氟苯基)-4-噁唑]乙醇0.28g(1.30mmol)，7-羟基-3-香豆素羧酸甲酯0.50g(1.30mmol)溶于40ml无水四氢呋喃，加入三苯基膦0.40g(1.56mmol)，0℃下滴加偶氮二羧酸二异丙酯0.30ml(1.56mmol)。室温搅拌24小时。减压蒸除溶剂，残留物于甲醇中析出白色固体。将所得固体以甲醇重结晶得目标物0.40g，收率74.7％。M.P.168.5-169.0℃。
1HNMR(CDCl3)δ＝2.38(s，3H)，3.02(t，J＝6.74Hz，2H)，3.93(s，3H)，4.34(t，J＝6.74Hz，2H)，6.83(d，J＝2.33Hz，1H)，6.88(dd，J＝8.66Hz，J＝2.48Hz，1H)，7.11(m，2H)，7.49(d，J＝8.67Hz，1H)，7.96(m，2H)，8.53(s，1H)。
实施例177-[2-(5-甲基-2-(4-氟苯基)-4-噁唑)乙氧基]-3，4-二氢-2-氧代-4H-1-苯并吡喃-3-羧酸甲酯(化合物22)化合物16为原料，以类似于化合物2的方法制备，收率89.9％。M.P.149.0-150.0℃。
1HNMR(CDCl3)δ＝2.36(s，3H)，2.96(t，J＝6.59Hz，2H)，3.09(dd，J＝15.8Hz，J＝6.05Hz，1H)，2.34(dd，J＝15.93Hz，J＝8.52Hz，1H)，3.74(m，4H)，4.21(t，J＝6.59Hz，2H)，6.62(d，J＝2.48Hz，1H)，6.67(dd，J＝8.52Hz，J＝2.61Hz，1H)，7.10(m，3H)，7.96(m，2H)。
实施例187-[2-(5-甲基-2-(3-三氟甲基苯基)-4-噁唑)乙氧基]-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸甲酯(化合物10)2-[5-甲基-2-(3-三氟甲基苯基)-4-噁唑]乙醇[WO 0116120]0.53g(2.0mmol)，7-羟基-3-香豆素羧酸甲酯0.43g(2.0mmol)溶于40ml无水四氢呋喃，加入三苯基膦0.56g(2.2mmol)，0℃下滴加偶氮二羧酸二异丙酯0.42ml(2.2mmol)。室温搅拌24小时。减压蒸除溶剂，残留物于甲醇中析出白色固体。将所得固体以甲醇重结晶得目标物0.59g，收率63.8％。M.P.187.5-188.0℃。
1HNMR(CDCl3)δ＝2.41(s，3H)，3.04(t，J＝6.19Hz，2H)，3.93(s，3H)，4.34(t，J＝6.19Hz，2H)，6.83(d，J＝2.06Hz，1H)，6.89(dd，J＝8.8Hz，J＝2.62Hz，1H)，7.50(d，J＝8.8Hz，1H)，7.57(t，J＝7.98Hz，1H)，7.66(d，J＝7.15Hz，1H)，8.16(d，J＝8.12Hz，1H)，8.24(s，1H)，8.54(s，1H)。
实施例197-[2-(5-甲基-2-(3-三氟甲基苯基)-4-噁唑)乙氧基]-3，4-二氢-2-氧代-4H-1-苯并吡喃-3-羧酸甲酯(化合物23)化合物18为原料，以类似于化合物2的方法制备，收率85.0％。M.P.118.5-119.0℃。
1HNMR(CDCl3)δ＝2.40(s，3H)，2.98(t，J＝6.74Hz，2H)，3.10(dd，J＝15.67Hz，J＝5.91Hz，1H)，3.34(dd，J＝15.81Hz，J＝8.66Hz，1H)，3.75(m，4H)，4.22(t，J＝6.46Hz，2H)，6.63(d，J＝2.47Hz，1H)，6.67(dd，J＝8.24Hz，J＝2.33Hz，1H)，7.08(d，J＝8.52Hz，1H)，7.57(d，J＝7.69Hz，1H)，7.66(d，J＝7.84Hz，1H)，8.16(d，J＝7.84Hz，1H)，8.24(s，1H)。
实施例207-[2-(5-甲基-2-(4-苄氧基苯基)-4-噁唑)乙氧基]-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸甲酯(化合物11)2-[5-甲基-2-(4-苄氧基苯基)-4-噁唑]乙醇[WO 0116120]0.62g(2.00mmol)，7-羟基-3-香豆素羧酸甲酯0.44g(2.00mmol)溶于40ml无水四氢呋喃，加入三苯基膦0.63g(2.4mmol)，0℃下滴加偶氮二羧酸二异丙酯0.48ml(2.4mmol)。室温搅拌24小时。减压蒸除溶剂，残留物于甲醇中析出白色固体。将所得固体以甲醇重结晶得目标物0.70g，收率68.4％。M.P.226.0-226.5℃。
1HNMR(CDCl3)δ＝2.36(s，3H)，3.01(t，J＝6.61Hz，2H)，3.93(s，3H)，4.33(t，J＝6.38Hz，2H)，5.11(s，2H)，6.83(d，J＝2.13，1H)，6.88(dd，J＝8.75Hz，J＝2.35Hz，1H)，7.02(d，J＝8.69Hz，2H)，7.42(m，6H)，7.91(d，J＝8.97Hz，2H)，8.53(s，1H)。
实施例217-[2-(5-甲基-2-(4-羟基苯基)-4-噁唑)乙氧基]-3，4-二氢-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸甲酯(化合物12)将化合物200.1g(0.39mmol)溶于25ml乙酸乙酯∶二氧六环＝1∶1的混合溶剂中，加入10％Pd-C 50mg，常压通氢12小时，滤除Pd-C，减压蒸除溶剂，残留物于乙酸乙酯中析出固体0.09g，收率56.3％。M.P.229.5-230.0℃。
1HNMR(CDCl3)δ＝2.30(s，3H)，2.92(t，J＝6.45Hz，2H)，3.78(s，3H)，4.34(t，J＝6.46Hz，2H)，6.83(d.J＝6.85Hz，2H)，6.99(d，J＝8.61Hz，1H)，7.05(s，1H)，7.71(d，J＝8.81Hz，1H)，7.82(d，J＝8.81Hz，1H)，8.74(s，1H)，9.96(s，1H)。
实施例227-[2-(5-甲基-2-(3-硝基苯基)-4-噁唑)乙氧基]-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸甲酯(化合物13)22.1 2-[5-甲基-2-(3-硝基苯基)-4-噁唑]乙醇的制备将17.08g(108mmol)L-天门冬氨酸甲酯盐酸盐溶于66ml水，以冰浴冷却至5℃，滴加入22.9g(216mmol)碳酸钠于60ml水的溶液。搅拌10分钟，0℃缓慢滴加入18.71g(101mmol)3-硝基苯甲酰氯溶于40ml丙酮的溶液。其余操作类似于实验3.1，最后得品2-(3-硝基苯甲酰胺)-4-甲氧基-4-氧代丁酸31.1g。
将粗产品2-(3-硝基苯甲酰胺)-4-甲氧基-4-氧代丁酸31.1g溶于106ml吡啶中，加入醋酐65.6ml，90℃反应2小时。减压蒸除多余的吡啶和醋酐，残留物加入乙酸乙酯150ml，以40ml 10％盐酸溶液洗涤有机相，再以40ml×2水洗，40ml饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂，以石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1，3.5∶1，1∶1为洗脱剂，梯度洗脱，硅胶柱层析分得3-(3-硝基苯甲基酰胺)-4-氧代戊酸甲酯6.25g。两步收率23.3％。
将3-(3-硝基苯甲基酰胺)-4-氧代戊酸甲酯6.25g(21.2mmol)溶于55ml N，N-二甲基甲酰胺，室温滴加三氯氧磷6.01ml，90℃反应0.5小时。将反应液倒入碎冰中，待冰融化后，以3×40ml乙酸乙酯萃取，合并有机相，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，以石油醚∶乙酸乙酯＝6∶1为洗脱剂，硅胶柱层析分得白色固体2-[5-甲基2-(3-硝基苯基)-4-噁唑]乙酸甲酯4.27g。收率72.78％。
将2-[5-甲基2-(3-硝基苯基)-4-噁唑]乙酸甲酯3.46g(12.5mmol)溶于60ml甲醇中，加入6.5ml 2N氢氧化钠溶液，回流反应5小时。减压蒸除溶剂，加水30ml，以10％HCl调节反应液PH＝3，以3×25ml乙酸乙酯萃取，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂得固体3.28g。将水解所得产物溶于40ml无水四氢呋喃，Ar保护下，0℃滴加1N硼烷四氢呋喃溶液26.4ml。滴毕同文反应半小时，缓慢滴加饱和碳酸钠溶液40ml，减压蒸除四氢呋喃，以3×25ml乙酸乙酯萃取，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂得固体2-[5-甲基-2-(3-硝基苯基)-4-噁唑]乙醇2.85g。收率91.7％。
1HNMR(CDCl3)δ＝2.40(s，3H)，2.97(t，J＝6.55Hz，2H)，4.36(t，J＝6.55Hz，2H)，7.63(t，J＝8.1Hz，1H)，8.28(m，2H)，8.80(m，1H)。
22.27-[2-(5-甲基-2-(3-硝基苯基)-4-噁唑)乙氧基]-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸甲酯的制备2-[5-甲基-2-(3-硝基苯基)-4-噁唑]乙醇0.28g(1.13mmol)，7-羟基-3-香豆素羧酸甲酯0.25g(1.13mmol)溶于40ml无水四氢呋喃，加入三苯基膦0.35g(1.36mmol)，0℃下滴加偶氮二羧酸二异丙酯0.27ml(1.36mmol)。室温搅拌24小时。减压蒸除溶剂，残留物于甲醇中析出白色固体。将所得固体以甲醇重结晶得目标物0.29g，收率57.1％。M.P.189.5-190.0℃。
1HNMR(CDCl3)δ＝2.43(s，3H)，3.04(t，J＝6.45Hz，2H)，3.93(s，3H)，4.36(t，J＝6.45Hz，2H)，6.83(d，J＝2.19Hz，1H)，6.88(dd，J＝8.66Hz，J＝2.48Hz，1H)，7.49(d，J＝8.65Hz，1H)，7.63(t，J＝8.1Hz，1H)，8.28(m，2H)，8.53(s，1H)，8.80(m，1H)。
实施例237-[2-(4-甲磺酰氧基苯基)乙氧基]-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸甲酯的制备(化合物14)将2-(4-甲磺酸苯基)乙醇[J.Chem.Soc.Perkin.Trans.1 1980，31]0.3g(1.8mmol)，7-羟基-3-香豆素羧酸甲酯0.36g(1.8mmol)，溶于40ml无水四氢呋喃，加入三苯基膦0.62g(2.37mmol)，0℃下滴加偶氮二羧酸乙酯0.37ml(2.37mmol)。室温搅拌24小时。减压蒸除溶剂，残留物于甲醇中析出白色固体。将所得固体以甲醇重结晶得目标物0.35g，收率60.3％。M.P.157.5-158.0℃。
1HNMR(CDCl3)δ＝3.15(t，J＝7.83Hz，5H)，3.94(s，3H)，4.26(t，J＝6.59Hz，2H)，6.79(d，J＝2.34Hz，1H)，6.87(dd，J＝8.79Hz，J＝2.48Hz，1H)，7.26(d，J＝8.10Hz，2H)，7.34(d，J＝8.79Hz，2H)，8.55(s，1H)。
实施例247-[2-(4-甲磺酸苯基)乙氧基]-3，4-二氢-2-氧代-4H-1-苯并吡喃-3-羧酸甲酯的制备(化合物24)将化合物23 47mg(0.12mmol)溶于40ml甲醇∶二氯甲烷＝2∶1的混合溶剂中，加入10％ Pd-C 41mg，常压通氢至不再吸氢为止，滤除Pd-C，减压蒸除溶剂，残留物以乙酸乙酯∶石油醚＝3∶2为洗脱剂，硅胶柱层析分得产物30mg，收率63.5％。M.P.120.0-121.0℃。
1HNMR(CDCl3)δ＝3.11(m，6H)，3.35(q，J＝15.66Hz，J＝8.52Hz，1H)，4.14(t，J＝6.6Hz，2H)，6.63(m，2H)，7.09(d，J＝8.51Hz，1H)，7.25(m，3H)，7.32(d，J＝8.51Hz，2H)。
实施例257-[2-(2-氧代-5，6，7，8-四氢萘基)乙氧基]-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸甲酯(化合物25)5，6，7，8-四氢-2-萘酚0.74g(5mmol)溶于20ml分析纯的丙酮，加入2N氢氧化钠2.8ml(1.1eq)，加热回流2小时，同温滴加1，2-二溴乙烷2.6ml(6eq)，继续反应12小时，减压蒸除溶剂丙酮，加水，以10％HCl调PH值至中性，以2×15ml乙醚萃取，合并有机相，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，残留物以石油醚∶乙酸乙酯＝20∶1为洗脱剂，硅胶柱层析分得6-(2-溴乙氧基)-1，2，3，4-四氢萘酚0.51g，收率40％。
1HNMR(CDCl3)δ＝1.74(m，4H)，2.79(m，4H)，3.72(t，J＝2.86Hz，2H)，4.44(t，J＝2.86Hz，2H)，6.44(dd，J＝2.35Hz，J＝8.61Hz，1H)，6.52(d，J＝2.35Hz，1H)，6.90(d，J＝8.22Hz，1H)。
7-羟基-3-香豆素羧酸甲酯0.36g(1.6mmol)溶于20ml分析纯DMF，加入碳酸铯0.64g(1.2eq)，加热至65℃反应2小时，同温滴加10m1溶有6-(2-溴乙氧基)-1，2，3，4-四氢萘酚0.46g(1.8mmol)的DMF溶液，继续反应15小时，加水40ml，以3×30ml乙酸乙酯萃取，合并有机相，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，残留物以石油醚∶乙酸乙酯＝4∶1为洗脱剂，硅胶柱层析分得目标物0.3g。收率36.3％。
1HNMR(CDCl3)δ＝1.77(m，4H)，2.72(m，4H)，3.94(s，3H)，4.33(t，J＝2.74Hz，2H)，4.39(t，J＝2.72Hz，2H)，6.66(d，J＝2.55Hz，1H)，6.71(d，J＝2.55Hz，1H)，6.88(d，J＝2.35Hz，1H)，6.95(dd，J＝2.35Hz，J＝8.61Hz，1H)，6.99(d，J＝8.22Hz，1H)，7.52(d，J＝8.80Hz，1H)，8.55(s，1H)。
实施例267-[2-(2-氧代联苯基)乙氧基]-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸甲酯(化合物26)7-羟基-3-香豆素羧酸甲酯0.11g(0.5mmol)溶于20ml分析纯DMF，加入碳酸铯0.19g(1.2eq)，加热至65℃反应2小时，同温滴加5ml溶有4-(2-溴乙氧基)联苯[Pharm.Pharmacol.Commun.1999，491，5]0.15g(0.55mmol)的DMF溶液，继续反应15小时，加水40ml，以3×30ml乙酸乙酯萃取，合并有机相，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，残留物以石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1为洗脱剂，硅胶柱层析分得目标物0.11g。收率52.9％。
1HNMR(CDCl3)δ＝3.94(s，3H)，4.36(q，J＝3.3Hz，2H)，4.42(q，J＝3.3Hz，2H)，6.88(d，J＝2.38Hz，1H)，6.94(m，7H)，7.06(m，1H)，7.31(m，2H)，7.53(d，J＝8.8Hz，1H)，8.55(s，1H)。
实施例277-[2-(2-氧代联苯基)-乙氧基]-3，4-二氢-2-氧代-4H-1-苯并吡喃-3-羧酸甲酯(化合物27)
将化合物2650mg(0.12mmol)溶于四氢呋喃∶甲醇＝10∶1的混合溶剂中，加入10％Pd-C 5mg，常压通氢至不再吸氢为止，滤除Pd-C，减压蒸除溶剂，残留物以乙酸乙酯∶石油醚＝6∶1为洗脱剂，硅胶柱层析分得产物45mg，收率85.6％。
1HNMR(CDCl3)δ＝3.12(dd，J＝6.07Hz，J＝15.85Hz，1H)，3.37(dd，J＝8.61Hz，J＝16.05，1H)，3.77(m，4H)，4.30(s，3H)，6.69(d，J＝2.54Hz，1H)，6.74(dd，J＝2.54Hz，J＝8.41Hz，1H)，6.95(m，7H)，7.05(m，1H)，7.12(d，J＝8.41Hz，1H)，7.32(m，2H)。
实施例287-[2-(4-苯氧基苯氧基)乙氧基]-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸甲酯(化合物28)7-羟基-3-香豆素羧酸甲酯0.11g(0.5mmol)溶于20ml分析纯DMF，加入碳酸铯0.19g(1.2eq)，加热至65℃反应2小时，同温滴加5ml溶有1-(2-溴乙氧基)-4-苯氧基苯[Pharm.Pharmacol.Commun.1999，491，5]0.11g(0.55mmol)的DMF溶液，继续反应15小时，加水40ml，以2×15ml乙酸乙酯萃取，合并有机相，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，残留物以石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1为洗脱剂，硅胶柱层析分得目标物0.10g。收率37.0％。
1HNMR(CDCl3)δ＝3.80(s，3H)，4.39(q，J＝2.15Hz，2H)，4.49(q，J＝2.15Hz，2H)，7.06(d，J＝8.8Hz，2H)，7.12(d，J＝2.35Hz，1H)，7.31(m，1H)，7.42(m，3H)，7.61(d，J＝8.41Hz，4H)，7.86(d，J＝8.8Hz，1H)，8.75(s，1H)。
实施例297-[3-(4-苯氧基苯氧基)丙氧基]-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸甲酯(化合物29)7-羟基-3-香豆素羧酸甲酯0.18g(0.8mmol)溶于20ml分析纯DMF，加入碳酸铯0.32g(1.2eq)，加热至65℃反应2小时，同温滴加5ml溶有1-(3-溴丙氧基)-4-苯氧基苯[Bioorg.Med.Chem.Lett.2005，15，51]0.28g(0.9mmol)的DMF溶液，继续反应15小时，加水40ml，以2×15ml乙酸乙酯萃取，合并有机相，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，残留物以石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1为洗脱剂，硅胶柱层析分得目标物0.12g，为黄色固体。收率37.0％。
1HNMR(CDCl3)δ＝2.31(m，2H)，3.94(s，3H)，4.15(t，J＝5.87Hz，2H)，4.27(t，J＝6.07Hz，2H)，6.85(d，J＝2.35Hz，1H)，6.95(m.7H)，7.02(m，1H)，7.29(m，2H)，7.52(d，J＝8.61Hz，1H)，8.55(s，1H)实施例30生物活性测定胰岛素增敏剂可促使前脂肪细胞向脂肪细胞分化，以细胞的分化情况为指标，可特异性地筛选出胰岛素增敏剂。参考文献方法[KletzeinBF.Mol.Pharm.1991，41，393]，用3T3-L1前脂肪细胞模型，以细胞内甘油三脂生成量作为反应细胞分化的指标，对本发明的式(I)化合物进行胰岛素增敏活性评价。
3T3-L1细胞培养于含10％NBS(新生牛血清)的DMEM(Dulbecco’smodified Eagle’s medium)培养液中，每3天传代一次。将细胞转移到24孔培养板中，长满后用0.5mmol/L IBMX(异丁基甲基黄嘌啉，isobutylmethylxanthine)和1μmol/L DEX(地塞米松，dexamethasone)及1.0μmol/L胰岛素处理48小时，同时加入不同剂量的受试药物，继续培养至实验结束。收集细胞，用比色法测定细胞中的甘油三脂和蛋白质含量，计算出给药后细胞内甘油三脂的增加量。
ED30测定每个待测化合物设置5个剂量，分别为0.001、0.01、0.1、1.0、和10μM，同时设置空白对照和阳性对照。阳性对照组为罗格列酮，空白对照组为含0.1％DMSO的培养液。根据不同剂量药物作用后细胞内甘油三酯和蛋白质含量比值的增加值，计算待测化合物的ED30(3T3-L1细胞脂肪含量比DMSO对照组增加30％所对应的化合物浓度)，所有实验均至少重复3次以上。
实施例31包含本发明的化合物的口服片剂的制备方法本发明的化合物1-100重量份纤维素乙酸酯 1-1000重量份明胶 1-50重量份硬脂酸镁 适量将本发明的化合物与纤维素乙酸酯等附加剂混合均匀，用明胶作为黏合剂，湿法制粒，真空干燥。加入适量硬脂酸镁混合，压片。
实施例32包含本发明的化合物的胶囊的制备方法本发明的化合物1-100重量份乙基纤维素钠 1-1000重量份明胶 1-50重量份甘油 适量硬脂酸适量将本专利化合物与乙基纤维素钠和甘油等附加剂混合均匀，用甘油做湿润剂，湿法制粒，真空干燥。加入适量硬脂酸混合，制成硬胶囊。
产业上利用的可能性本发明的苯并吡喃类化合物及其药理上可接受的无机或有机盐的制备方法具有反应条件温和、原料丰富易得、操作及后处理简单等优点，且本发明的化合物毒性很低，克服了现有技术存在的缺点。可用于制备抗II型糖尿病及其并发症的药物。
权利要求
1.一类由下式(I)所示的苯并吡喃类化合物及其药理上可接受的无机或有机盐 其中，3与4位碳之间为单键或双键；n＝2或3；X为CH2、O或S，当3，4位为单键时，4位碳原子的构型可以是R型或S型或是消旋体；R1为氢原子、含有取代基的或不含取代基的C1-C6的直链或支链烷基；或其它适合的烷基；R2为含有取代基的或不含取代基的C1-C6的直链或支链烷基；或其它适合的烷基；或 的芳香环基团或芳香杂环基团；R3、R4、R5和R6为卤素、羟基、硝基、氨基、三氟甲基、含有取代基的或不含取代基C1-C6的直链或支链烷基；或其它适合的烷基；含有取代基的或不含取代基C1-C6的直链或支链烷氧基；或其它适合的烷氧基；含有取代基的或不含取代基苯基；含有取代基的或不含取代基的苯氧基的芳香环基团或芳香杂环基团。
2.根据权利要求1的化合物，其特征在于，所述的C1-C6的直链或支链烷基为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、1-甲基丁基、2-甲基丙基、己基、异己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基丁基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1，1，2-三甲基丙基、1，2，2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基或1-乙基-2-甲基丙基。
3.根据权利要求1的化合物，其特征在于，所述的芳香环基团为苯基、甲苯基、二甲苯基、联苯基、萘基、茚基、蒽基或菲基；所述的芳香杂环基团为呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、吡唑基、异噻唑基、异噁唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、三唑基或四唑基。
4.根据权利要求1的化合物，其特征在于，所述的取代基为选自包括卤原子、如权利要求2中定义的烷基、烷氧基、酰氧基、-OH、-NH2、NO2、-NHAc中的一种或多种基团。
5.根据权利要求1的化合物，其特征在于，所述的化合物选自以下的化合物1)7-[2-(5-甲基-2-联苯基-4-噁唑)乙氧基]-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸甲酯；2)7-[2-(5-甲基-2-(3-甲基苯基)-4-噁唑)乙氧基]-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸甲酯；3)7-[2-(5-甲基-2-(4-甲基苯基)-4-噁唑)乙氧基]-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸甲酯；4)7-[2-(5-甲基-2-(4-叔丁基苯基)-4-噁唑)乙氧基]-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸甲酯；5)7-[2-(5-甲基-2-(4-甲氧基苯基)-4-噁唑)乙氧基]-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸甲酯；6)7-[2-(5-甲基-2-(3-甲氧基苯基)-4-噁唑)乙氧基]-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸甲酯；7)7-[2-(5-甲基-2-(4-氯苯基)-4-噁唑)乙氧基]-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸甲酯；8)7-[2-(5-甲基-2-(3-氟苯基)-4-噁唑)乙氧基]-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸甲酯；9)7-[2-(5-甲基-2-(4-氟苯基)-4-噁唑)乙氧基]-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸甲酯；10)7-[2-(5-甲基-2-(3-三氟甲基苯基)-4-噁唑)乙氧基]-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸甲酯；11)7-[2-(5-甲基-2-(4-苄氧基苯基)-4-噁唑)乙氧基]-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸甲酯；12)7-[2-(5-甲基-2-(4-羟基苯基)-4-噁唑)乙氧基]-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸甲酯；13)7-[2-(5-甲基-2-(3-硝基苯基)-4-噁唑)乙氧基]-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸甲酯；14)7-[2-(4-甲磺酰氧基苯基)乙氧基]-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸甲酯；15)7-[2-(5-甲基-2-联苯基-4-噁唑)乙氧基]-3，4-二氢-2-氧代-4H-1-苯并吡喃-3-羧酸甲酯；16)7-[2-(5-甲基-2-(3-甲基苯基)-4-噁唑)乙氧基]-3，4-二氢-2-氧代-4H-1-苯并吡喃-3-羧酸甲酯；17)7-[2-(5-甲基-2-(4-甲基苯基)-4-噁唑)乙氧基]-3，4-二氢-2-氧代-4H-1-苯并吡喃-3-羧酸甲酯；18)7-[2-(5-甲基-2-(4-叔丁基苯基)-4-噁唑)乙氧基]-3，4-二氢-2-氧代-4H-1-苯并吡喃-3-羧酸甲酯；19)7-[2-(5-甲基-2-(4-甲氧基苯基)-4-噁唑)乙氧基]-3，4-二氢-2-氧代-4H-1-苯并吡喃-3-羧酸甲酯；20)7-[2-(5-甲基-2-(3-甲氧基苯基)-4-噁唑)乙氧基]-3，4-二氢-2-氧代-4H-1-苯并吡喃-3-羧酸甲酯；21)7-[2-(5-甲基-2-(3-氟苯基)-4-噁唑)乙氧基]-3，4-二氢-2-氧代-4H-1-苯并吡喃-3-羧酸甲酯；22)7-[2-(5-甲基-2-(4-氟苯基)-4-噁唑)乙氧基]-3，4-二氢-2-氧代-4H-1-苯并吡喃-3-羧酸甲酯；23)7-[2-(5-甲基-2-(3-三氟甲基苯基)-4-噁唑)乙氧基]-3，4-二氢-2-氧代-4H-1-苯并吡喃-3-羧酸甲酯；24)7-[2-(4-甲磺酸基苯基)乙氧基]-3，4-二氢-2-氧代-4H-1-苯并吡喃-3-羧酸甲酯；25)7-[2-(2-氧代-5，6，7，8-四氢萘基)乙氧基]-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸甲酯；26)7-[2-(2-氧代联苯基)乙氧基]-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸甲酯；27)7-[2-(2-氧代联苯基)-乙氧基]-3，4-二氢-2-氧代-4H-1-苯并吡喃-3-羧酸甲酯；28)7-[2-(4-苯氧基苯氧基)乙氧基]-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸甲酯；29)7-[3-(4-苯氧基苯氧基)丙氧基]-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸甲酯。
6.一种制备权利要求1的化合物的方法，包括以下步骤1)2，4-二羟基苯甲醛和丙二酸甲酯反应得7-羟基-3-香豆素羧酸甲酯；2)以天门冬氨酸甲酯盐酸盐和苯环上有各种取代基的苯甲酰氯为起始原料制备2-(5-甲基-2-芳基-4-噁唑)乙醇或者以对羟基苯乙酸为起始原料制备2-(4-甲磺酰氧基苯基)乙醇或者2-(4-甲磺酸酯)苯基乙醇，其中所述苯甲酰氯的取代基的定义与权利要求4中的相同；3)7-羟基-3-香豆素羧酸甲酯和步骤2)中制备的相应醇进行Mitsunobu反应；4)对在步骤3)中得到的化合物催化还原或氢化脱苄基。
7.一种制备权利要求1的化合物的方法，包括以下步骤1)以含有取代基或不含取代基的酚为起始原料，与1，2-二溴乙烷或1，3-二溴丙烷在碱性条件下反应制得溴乙氧基含有取代基或不含取代基的芳香烃或者溴丙氧基含有取代基或不含取代基的芳香烃；2)7-羟基-3-香豆素羧酸甲酯与溴乙氧基含有取代基或不含取代基的芳香烃或溴丙氧基含有取代基或不含取代基的芳香烃在碱性条件下缩合；3)将步骤2)中得到的化合物催化还原。
8.一种药物组合物，包括作为有效成分的至少一种权利要求1至5的化合物，所述的化合物可以结合至少一种药理上可接受的赋形剂或载体。
9.根据权利要求8的药物组合物，其特征在于该药物组合物用于治疗II型糖尿病及其并发症。
全文摘要
本发明提供式(I)所示的苯并吡喃类化合物及其药理上可接受的无机或有机盐，其中3，4位为单键或双键。当3，4位为单键时，4位碳原子的构型可以是R型或S型或是消旋体；R
文档编号A61P3/10GK1810795SQ20061002434
公开日2006年8月2日 申请日期2006年3月3日 优先权日2006年3月3日
发明者杨玉社, 余娟红, 嵇汝运, 陈凯先 申请人:中国科学院上海药物研究所, 南京长澳医药科技有限公司