专利名称：嘌呤类化合物双氨基酸酯的制备方法和用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及药物化学及抗病毒感染治疗学领域，具体涉及嘌呤类化合物及其在制备抗病毒药物中的用途。
背景技术：
乙型肝炎是由乙型肝炎病毒(HBV)引起的一种严重危害人类健康的疾病。据统计，世界上大约有3.5亿慢性HBV携带者，每年大约有100万人死于HBV引起的疾病。在我国约有1.2亿人是乙肝病毒携带者，乙肝患者2800万，乙肝患者中三分之一的人会演变成慢性肝炎、肝硬化或原发性肝癌(HCC)。慢性乙型肝炎治疗的主要药物包括干扰素、核苷类抗病毒药物和免疫调节剂。核苷类抗病毒药物是病毒DNA多聚酶或逆转录酶的抑制剂，它们能终止病毒DNA链的合成，从而抑制病毒复制。在核苷类抗HBV药物中，非环核苷膦酸酯类化合物具有重要作用，其可作为核苷5′-单磷酸酯的类似物，能绕过核苷类似物活化过程中速率限制性的初次磷酸化反应，因此对于不能编码病毒胸腺嘧啶激酶(TK)的DNA病毒同样具有抑制作用，具有更广谱的抗病毒活性(Erik De Clercq Nature Rev.2002，1，13)。另外，由于该类化合物的结构不同于L-核苷类药物，因而与临床应用的L-核苷类抗HBV药物如拉米夫定之间不产生交叉耐药性。(Doo E Gastroenterology 2001，1201000；Das，K J Virol 2001，754771)。由于这些特点，使得非环核苷膦酸酯代表了一类极有发展前景的抗病毒药物。
阿德福韦双特戊酰氧甲酯(bis(POM)PMEA，简称ADV)是9-[2-(膦酰基甲氧基)乙基]腺嘌呤阿德福韦(PMEA，Adefovir)的双特戊酰氧甲基酯前药，于2003年9月经FDA批准上市，是继拉米夫定后上市的第二个核苷类小分子抗HBV药物。ADV在体外和体内对乙肝病毒(HBV)、鸭乙肝病毒(DHBV)、以及对拉米夫定耐受的变异乙肝病毒(YMDD)均有很强的抗病毒活性(Yuen MF.Expert Opin Pharmacother.2004，5(11)2361-7)。临床研究表明该药物能明显改善患者肝脏组织学性质，降低血清HBV-DNA及转氨酶水平，增加e抗原(HBeAg)转化率，并且无论HBeAg的状态、基因型、人种差异或是否存在对拉米夫定耐药的变异病毒均不影响ADV发挥抗HBV活性(Anneke KRaney.Expert Opin.Investig Drugs 2003，12(8)1281-1295)。但ADV应用中也存在如下主要缺陷(1)化学性质不稳定，其对于血清酶介导的水解反应高度敏感，不能有效增加作用部位药物浓度(Pieter Annaert，Pharmaceutical Research.1997，14(4)492-496)；(2)转运一分子的核酸需要释放两当量的具有潜在毒性的甲醛和特戊酸(Jae-Taeg Hwang.Drugs of the Future 2004，29(2)；163-177)。新一代阿德福韦前药设计目的旨在增加药物的代谢稳定性，延长作用时间，增加药物生物利用度，同时降低药物毒性。
人类肽转运体(Human peptide transporters)是人体内介导二、三肽吸收的一种整合胞浆膜蛋白，其属于质子依耐性寡肽转运体家族。目前两种具有转运活性的人类肽转运体(PepT1，PepT2)被克隆和功能学确证，其中PepT1被称为肠道肽转运体，其主要存在于小肠上皮细胞梳状膜上，介导逆浓度梯度的底物-质子共转运过程，天然的L-氨基酸是其适宜的转运底物(Isabel Rubio-Aliaga TRENDS inPharmacological Sciences，2002，23(9)434-440)。由于这种机制的阐明，近来氨基酸酯修饰方法被用于抗病毒核苷衍生物提高生物利用度和增强药效的设计上，如阿昔洛韦(Acyclovir)和更昔洛韦(Ganciclovir)的缬氨酸酯前药L-Valaciclovir、L-Valganciclovir分别将原药的生物利用度从6％、20％提高到63％、61％(Birger Brodin.Pharmacology &Toxicology.2002，90285-29；Raymund R Razonable，Expert Rev.Anti-infect.Ther.2004，2(1)27-42)。MEDIVIR AB公司研制的喷昔洛韦双L-缬氨酸与异亮氨酸酯衍生物均能明显提高原药的生物利用度并使药物具有强效的抗水痘病毒、腮腺病毒及EB-病毒作用(PerEngelhardt，US 0020188125)；Smithline Beecham公司研制的9-(3-羟丙基-1-氧)鸟嘌呤的L-缬氨酸酯衍生物BRL 44385能在提高原药生物利用度的同时，使药物对DNA病毒(腮腺单纯病毒1/2、水痘病毒、巨细胞病毒、乙肝病毒等)具有强效抑制作用(Hamden，Michael，WO9509855)。以上研究结果显示了氨基酸酯修饰方法在改善核苷类抗病毒药物药动学方面的优势。
发明内容
本发明的一个目的是提供具有抗病毒活性特别是抗乙型肝炎(HBV)和艾滋病(HIV)病毒活性的新型嘌呤类化合物及其药学上可接受的盐。
本发明的另一个目的是提供上述具有抗病毒活性特别是抗乙型肝炎和HIV病毒活性的新型嘌呤类化合物及其药学上可接受的盐的制备方法。
本发明的再一个目的是提供该类化合物及其盐做为活性物质在制备治疗病毒感染性疾病特别是HBV和HIV病毒引起的感染性疾病的药物中的应用。
本发明提供式(I)所示的嘌呤类化合物双氨基酸酯及其药理上可接受无机或有机盐 式(I)中，R1为氨基；R2为氨基保护的或游离的L-型氨基酸；n为0或1；X为O或S。
本发明还提供具有上述式(I)结构的嘌呤类化合物双氨基酸酯及其盐的两种制备方法。
方法一按以下流程I进行流程I
例示a.2-溴乙醇，N，N-二甲氨基吡啶，二环己基碳二亚胺，0～25℃，6～24小时；b.异丁基氯甲酸酯，N-甲基吗啉，硫化氢，-20～-10℃，1～4小时；c.1，2-二溴乙烷，氢化钠，-20～0℃，1～5小时；氯甲基氯磺酸酯，四正丁基硫酸氢铵，0～25℃，6～12小时；d.N，N′-二环己基-4-吗啉基-脒(DCMC)，1，8-二氮杂双环[5，4，0]十一烷-7-烯(DBU)为碱，25～90℃，4-48小时；e.氯化氢饱和/1，4-二氧六环或乙酰氯/甲醇，-10～25℃，0.5-6小时。
方法一包括以下步骤(1)N-叔丁氧羰基(BOC)L-氨基酸酯的制备
N-叔丁氧羰基L-氨基酸与2-溴乙醇在非质子溶剂中，在二环己基碳化二亚胺(DCC)以及N，N-二甲胺基吡啶(DMAP)存在下，于0～25℃反应6～24小时，得到N-叔丁氧羰基L-氨基酸溴乙基酯；或N-叔丁氧羰基L-氨基酸在异丁基氯甲酸酯，N-甲基吗啉，硫化氢气体在低温-20～-10℃反应1～4小时，得到N-叔丁氧羰基L-氨基硫代羧酸，然后再与1、2-二溴乙烷在非质子性溶剂中，在强碱存在下，在低温-20～0℃反应1～5小时，得到N-叔丁氧羰基L-氨基硫代羧酸-2-溴乙基酯；溴氯甲烷与氯磺酸反应得到氯甲基氯磺酸酯，氯甲基氯磺酸酯与N-叔丁氧羰基L-氨基酸在惰性溶剂-水两相体系中，在相转移催化剂，四正丁基硫酸氢铵存在下，在0～25℃反应6～12小时，得到N-叔丁氧羰基L-氨基酸的氯甲基酯。
(2)各种N-叔丁氧羰基L-氨基酸或L-氨基硫代羧酸酯与9-[2-(膦酰基甲氧基)乙基]腺嘌呤在极性非质子溶剂中，以N，N′-二环己基-4-吗啉基-脒(DCMC)或1，8-二氮杂双环[5，4，0]十一烷-7-烯(DBU)为碱，在25～90℃反应4-48小时，得到产物。
(3)在上面步骤2中制备得到的产物在极性或非极性溶剂中，在氯化氢饱和的1，4-二氧六环或乙酰氯/甲醇存在下，于-10～25℃，反应0.5～6小时得到产物化合物。
(4)根据需要，制备成相应的药学上可接受的盐。例如，将嘌呤类化合物三盐酸盐用碳酸氢钠、碳酸钠等游离后与三倍当量的无机酸如硫酸、磷酸及有机酸如柠檬酸、马来酸等形成硫酸盐、磷酸盐、柠檬酸盐及马来酸盐等按现有技术中已知的方法制备成药学上可接受的盐。
方法二按以下流程II进行流程II a.草酰氯，N，N′-二乙基甲酰胺(DEF)，0～50℃，0.5～4.5小时；b.N，N-二甲氨基吡啶(DMAP)，二环己基碳二亚胺(DCC)，0～25℃，6～24小时；c.吡啶，三乙胺，0～25℃，1～10小时；d.饱和的氯化氢/1，4-二氧六环或乙酰氯/甲醇，-10～25℃，0.5～6小时。
方法二包括以下步骤
(1)9-[2-(膦酰基甲氧基)乙基]腺嘌呤在惰性溶剂中，在卤化剂草酰氯及催化剂，N，N′-二乙基甲酰胺存在下，于0～50℃，反应0.5～4.5小时，得到9-[2-(膦酰基甲氧基)乙基]腺嘌呤的二氯代膦酸酯。
(2)N-叔丁氧羰基L-氨基酸与乙二醇在非质子溶剂中，在二环己基碳化二亚胺以及N，N-二甲胺基吡啶存在下，于0～25℃反应6～24小时，得到N-叔丁氧羰基L-氨基酸-羟乙基酯。
(3)9-[2-(膦酰基甲氧基)乙基]腺嘌呤的二氯代膦酸酯与N-叔丁氧羰基L-氨基酸-羟乙基酯在惰性溶剂中，在吡啶与三乙胺存在下，在0～25℃反应1～10小时，得到产物化合物。
(4)上面步骤(3)中得到的产物化合物在极性或非极性溶剂中，在氯化氢饱和的1、4-二氧六环或乙酰氯/甲醇存在下，于-10～25℃，反应0.5～6小时得到产物化合物。
(5)根据需要，制备成相应的药学上可接受的盐。例如，将嘌呤类化合物三盐酸盐用碳酸氢钠、碳酸钠等游离后与三倍当量的无机酸如硫酸、磷酸及有机酸如柠檬酸、马来酸等形成硫酸盐、磷酸盐、柠檬酸盐及马来酸盐等按现有技术中已知的方法制备成药学上可接受的盐。
本发明进一步提供式(I)所示阿德福韦双膦酸酯类化合物及其盐在制备治疗病毒感染性疾病特别是乙型肝炎病毒引起的感染性疾病的药物上的应用。
本发明的化合物的药理上可接受的盐具体地可列举与盐酸、氢溴酸、氢氟酸、硫酸、硝酸、磷酸等无机酸的盐，与甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苦味酸、甲磺酸、乙磺酸等有机酸和天冬氨酸、谷氨酸等酸性氨基酸的酸加成盐，或与碱形成的盐，如钠、钾、钙、铝等无机碱的盐，铵盐，甲胺盐，乙胺盐，乙醇胺盐等，或与赖氨酸、精氨酸、鸟氨酸等碱性氨基酸形成的盐。
本发明的式(I)所示化合物的代表性例子如下(1)(2S，2′S)-9-{2-[O，O′-双[(2-叔丁氧羰基氨基-3-甲基戊酰氧基)乙基]膦酰基甲氧基]乙基}腺嘌呤；(2)(2S，2′S)-9-{2-[O，O′-双[(2-叔丁氧羰基氨基-乙酰氧基)乙基]膦酰基甲氧基]乙基}腺嘌呤；(3)(2S，2′S)-9-{2-[O，O′-双[(2-叔丁氧羰基氨基-3-甲基丁酰基硫)乙基]膦酰基甲氧基]乙基}腺嘌呤；(4)(2S，2′S)-9-{2-[O，O′-双[(2-叔丁氧羰基氨基-3-苯基丙酰基硫)乙基]膦酰基甲氧基]乙基}腺嘌呤；(5)(2S，2′S)-9-{2-[O，O′-双[(1-叔丁氧羰基-2-吡咯啶基甲酰基硫)乙基]膦酰基甲氧基]乙基}腺嘌呤；(6)(2S，2′S)-9-{2-[O，O′-双[(2-叔丁氧羰基氨基-4-甲基戊酰基硫)乙基]膦酰基甲氧基]乙基}腺嘌呤；(7)(2S，2′S)-9-{2-[O，O′-双[(2-叔丁氧羰基氨基-3-甲基戊酰基硫)乙基]膦酰基甲氧基]乙基}腺嘌呤；(8)(2S，2′S)-9-{2-[O，O′-双[(2-叔丁氧羰基氨基-3-甲基丁酰氧基)亚甲基]膦酰基甲氧基]乙基}腺嘌呤；(9)(2S，2′S)-9-{2-[O，O′-双[(2-叔丁氧羰基氨基-4-甲基戊酰氧基)亚甲基]膦酰基甲氧基]乙基}腺嘌呤；
(10)(2S，2′S)-9-{2-[O，O′-双[(2-叔丁氧羰基氨基-3-甲基戊酰氧基)亚甲基]膦酰基甲氧基]乙基}腺嘌呤；(11)(2S，2′S)-9-{2-[O，O′-双[(2-氨基-3-甲基戊酰氧基)乙基]膦酰基甲氧基]乙基}腺嘌呤.三盐酸盐；(12)(2S，2′S)-9-{2-[O，O′-双[(2-氨基乙酰氧基)乙基]膦酰基甲氧基]乙基}腺嘌呤.三盐酸盐；(13)(2S，2′S)-9-{2-[O，O′-双[(2-氨基-3-甲基丁酰基硫)乙基]膦酰基甲氧基]乙基}腺嘌呤.三盐酸盐；(14)(2S，2′S)-9-{2-[O，O′-双[(2-氨基-3-苯基丙酰基硫)乙基]膦酰基甲氧基]乙基}腺嘌呤.三盐酸盐；(15)(2S，2′S)-9-{2-[O，O′-双[(2-吡咯啶甲酰基硫)乙基]膦酰基甲氧基]乙基}腺嘌呤.三盐酸盐；(16)(2S，2′S)-9-{2-[O，O′-双[(2-氨基-4-甲基戊酰基硫)乙基]膦酰基甲氧基]乙基}腺嘌呤.三盐酸盐；(17)(2S，2′S)-9-{2-[O，O′-双[(2-氨基-3-甲基戊酰基硫)乙基]膦酰基甲氧基]乙基}腺嘌呤.三盐酸盐；(18)(2S，2′S)-9-{2-[O，O′-双[(2-氨基-3-甲基丁酰氧基)亚甲基]膦酰基甲氧基]乙基}腺嘌呤.三盐酸盐；(19)(2S，2′S)-9-{2-[O，O′-双[(2-氨基-4-甲基戊酰氧基)亚甲基]膦酰基甲氧基]乙基}腺嘌呤.三盐酸盐；(20)(2S，2′S)-9-{2-[O，O′-双[(2-氨基-3-甲基戊酰氧基)亚甲基]膦酰基甲氧基]乙基}腺嘌呤.三盐酸盐；(21)(2S，2′S)-9-{2-[O，O′-双[(2-叔丁氧羰基氨基-3-甲基丁酰氧基)乙基]膦酰基甲氧基]乙基}腺嘌呤；
(22)(2S，2′S)-9-{2-[O，O′-双[(2-叔丁氧羰基氨基-3-苯基)丙酰氧基]乙基]膦酰基甲氧基}乙基}腺嘌呤；(23)(2S，2′S)-9-{2-[O，O′-双[(1-叔丁氧羰基-2-吡咯啶基甲酰氧基)乙基]膦酰基甲氧基]乙基}腺嘌呤；(24)(2S，2′S)-9-{2-[O，O′-双[(2-叔丁氧羰基氨基丙酰氧基)乙基]膦酰基甲氧基]乙基}腺嘌呤；(25)(2S，2′S)-9-{2-[O，O′-双[(2-叔丁氧羰基氨基-4-甲基戊酰氧基)乙基]膦酰基甲氧基]乙基}腺嘌呤；(26)(2S，2′S)-9-{2-[O，O′-双[(2-氨基-3-甲基丁酰氧基)乙基]膦酰基甲氧基]乙基}腺嘌呤.三盐酸盐；(27)(2S，2′S)-9-{2-[O，O′-双[(2-氨基-3-苯基丙酰氧基)乙基]膦酰基甲氧基]乙基}腺嘌呤.三盐酸盐；(28)(2S，2′S)-9-{2-[O，O′-双[(2-吡咯啶基甲酰氧基)乙基]膦酰基甲氧基]乙基}腺嘌呤.三盐酸盐；(29)(2S，2′S)-9-{2-[O，O′-双[(2-氨基丙酰氧基)乙基]膦酰基甲氧基]乙基}腺嘌呤.三盐酸盐；(30)(2S，2′S)-9-{2-[O，O′-双[(2-氨基-4-甲基戊酰氧基)乙基]膦酰基甲氧基]乙基}腺嘌呤.三盐酸盐。
以上化合物的结构见表-1 表-1化合物编号与结构
本发明所要求保护的嘌呤类化合物双氨基酸酯及其药理上可接受的盐具有治疗病毒感染性疾病特别是HBV和HIV病毒引起的感染性疾病的功能。
本发明所要求保护的嘌呤类化合物双氨基酸酯及其药理上可接受的盐具有与现有技术中核苷类小分子抗HBV药物的阿德福韦相似或更强的治疗病毒感染性疾病的活性，所以这些化合物可用于制备新型治疗病毒感染性疾病，特别是HBV和HIV病毒引起的感染性疾病的药物。
具体实施例方式
下面结合实施例对本发明作进一步阐述，但这些实施例绝不是对本发明的任何限制。所有实施例中，熔点用MEL-TEMP熔点仪测定，温度计未校正；1H-NMR用Varian Mercury 400核磁共振仪记录，化学位移以δ(ppm)表示；分离用硅胶未说明均为200-300目。
本发明的化合物可以通过两种方法制备。
按照方法一制备本发明的化合物
1、以1，3-二氧杂环戊烷为起始原料，按已知方法(Nucleoside &Nucleotide 1996，15，1771)经若干步反应合成中间体9-[2-(膦酰基甲氧基)乙基]嘌呤衍生物。
2、N-叔丁氧羰基(BOC)L-氨基酸与2-溴乙醇在甲苯、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃等非极性溶剂中，在N，N-二甲氨基吡啶，二环己基碳二亚胺存在下于0～25℃反应6～24小时，最佳条件为以二氯甲烷为溶剂于10～25℃反应12～24小时，得到N-叔丁氧羰基(BOC)L-氨基酸-溴乙基酯。
3、N-叔丁氧羰基L-氨基酸与异丁基氯甲酸酯(IBCF)及硫化氢气体在甲苯、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃低温-30～10℃反应1～10小时，得到N-叔丁氧羰基L-氨基硫代羧酸。最佳条件为四氢呋喃为溶剂，在-20～10反应2～4小时。所得产物与1，2-二溴乙烷在甲苯、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃等非质子性溶剂中，在氢化钠、叔丁醇钠、叔丁醇锂、乙醇钠等存在下，在-40～10℃反应0.5～10小时。最佳反应条件为以四氢呋喃为溶剂，在氢化钠存在下于-20～0℃反应2～5小时。得到N-叔丁氧羰基L-氨基硫代羧酸-2-溴乙基酯。
4、N-叔丁氧羰基(BOC)L-氨基酸与溴氯甲烷和氯磺酸反应得到氯甲基氯磺酸酯，在惰性溶剂-水两相体系(二氯甲烷-水、氯仿-水、二硫化碳-水、四氯化碳-水等)中，在相转移催化剂，四正丁基硫酸氢铵、四正丁基溴化铵存在下，在-20～25℃反应0.5～24小时，得到N-叔丁氧羰基L-氨基酸的氯甲基酯。最佳反应条件为以二氯甲烷-水为反应体系，以四正丁基硫酸氢铵为相转移催化剂，于0～15℃反应6～12小时。
5、N-叔丁氧羰基L-氨基酸-溴乙基酯、N-叔丁氧羰基L-氨基硫代羧酸-2-溴乙基酯、N-叔丁氧羰基L-氨基酸的氯甲基酯与9-[2-(膦酰基甲氧基)乙基]腺嘌呤在N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、吡啶等极性非质子溶剂中，在N，N′-二环己基-4-吗啉基-脒或1，8-二氮杂双环[5，4，0]十一烷-7-烯存在下，在25～90℃反应4～48小时，得到化合物1～10；最佳反应条件为以N、N-二甲基甲酰胺为溶剂，在N，N′-二环己基-4-吗啉基-脒与1，8-二氮杂双环[5，4，0]十一烷-7-烯(DBU)存在下，在40～80℃反应，6～24小时。
6、化合物1～10在乙酸乙酯、乙酸异丙酯、1，4-二氧六环等中极性溶剂中，在氯化氢饱和的1，4-二氧六环或乙酰氯/甲醇存在下，于-20～25℃反应0.5-12小时得到化合物11～20。最佳反应条件为以1，4-二氧六环为反应溶剂，在氯化氢饱和的1，4-二氧六环存在下于0～10℃反应3～6小时。
7、根据需要，制备成相应的盐。将嘌呤类化合物三盐酸盐用碳酸氢钠、碳酸钠等游离后与三倍当量的无机酸如硫酸、磷酸及有机酸如柠檬酸、马来酸等形成硫酸盐、磷酸盐、柠檬酸盐及马来酸盐等按常规方法制备成药学上可接受的盐。
按照方法二制备本发明的化合物1、9-[2-(膦酰基甲氧基)乙基]腺嘌呤为原料，按以知方法(MarkD.Erion.et al J.Am.Chem.Soc.2004，126，5154-5163)制备二氯代9-[2-(膦酰基甲氧基)乙基]腺嘌呤。
2、N-叔丁氧羰基L-氨基酸与乙二醇在甲苯、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃等非极性溶剂中，在N，N-二甲氨基吡啶，二环己基碳二亚胺存在下于0～25℃反应6～24小时，最佳条件为以二氯甲烷为溶剂于10～25℃反应12～24小时，得到N-叔丁氧羰基L-氨基酸-羟乙基酯。
3、9-[2-(膦酰基甲氧基)乙基]腺嘌呤的二氯代瞵酸酯与N-叔丁氧羰基L-氨基酸-羟乙基酯在甲苯、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃等非极性溶剂中，在吡啶与三乙胺存在下，在0～25℃反应1～10小时，最佳反应条件为以二氯甲烷为溶剂，在0～10℃，反应2～6小时得到化合物21～25。
4、化合物21～25在1、4-二氧六环、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、二氯甲烷等非极性溶剂中，在氯化氢饱和1、4-二氧六环的或乙酰氯/甲醇存在下，于-10～100℃，反应0.5～6小时，最佳反应条件为以1、4-二氧六环为溶剂在氯化氢饱和1、4-二氧六环条件下，在0～10℃反应2～4小时得到化合物26～30。
5、据需要，制备成相应的盐。将嘌呤类化合物三盐酸盐用碳酸氢钠、碳酸钠等游离后与三倍当量的无机酸如硫酸、磷酸及有机酸如柠檬酸、马来酸等形成硫酸盐、磷酸盐、柠檬酸盐及马来酸盐等按常规方法制备成药学上可接受的盐。
实施例1(2S，2′S)-9-{2-[O，O′-双[(2-叔丁氧羰基氨基-3-甲基戊酰氧基)乙基]膦酰基甲氧基]乙基}腺嘌呤(化合物1)的制备1.1(1S)-叔丁基-1-[(2-溴乙氧基)羰基]-2-甲基丁基氨基甲酸酯(a)的制备
将N-叔丁氧羰基-L-异亮氨酸(5.00g，0.02mol)，2-溴乙醇(2.98g，0.024mol)溶解于200ml干燥二氯甲烷中，以冰-水浴降温至10℃，分次加入N，N-二甲胺基吡啶(2.92g，0.023mol)。加毕，体系保温搅拌15分钟。而后缓慢滴加二环己基碳二亚胺(4.53g，0.022mol)的30ml二氯甲烷溶液。加毕，将反应温度自然升至室温反应12小时。将体系中不溶物滤过，蒸除溶剂。向所得残余物中加入100ml乙酸乙酯，在低温(-10℃)静止6小时使体系中固体充分沉降。滤过，滤液以100×2ml水洗，200ml饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂，得粗品8.65g。以石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1为洗脱剂，硅胶柱层析分得无色油状物叔丁基1-[(2-溴乙氧基)羰基]-2-甲基丁基氨基甲酸酯(a)4.86g，收率68.39％。
1HNMR(CDCl3)4.99(d，J＝8.15Hz，1H)，4.48-4.37(m，2H)，4.28(m，1H)，3.52-3.47(m，2H)，1.87(m，1H)，1.42(s，9H)，1.22-1.17(m，2H)，0.94-0.87(m，6H)；EI-MS(m/e)323，M+1.2(2S，2′S)-9-{2-[O，O′-双[(2-叔丁氧羰基氨基-3-甲基戊酰氧基)乙基]膦酰基甲氧基]乙基}腺嘌呤(化合物1)的制备 室温条件下，将叔丁基1-[(2-溴乙氧基)羰基]-2-甲基丁基氨基甲酸酯(a)(0.63g，1.8mmol)，9-[2-(膦酰基甲氧基)乙基]腺嘌呤(0.10g，0.36mnol)及N，N′-二环己基-4-吗啉基-脒(0.21g，0.72mmol)悬浮于10ml干燥N，N-二甲基甲酰胺中，室温反应24小时，然后在80℃反应4小时。将反应溶剂减压蒸干，残余物中加入20ml乙酸乙酯，-5～0℃沉降6小时，滤除不溶物，滤液分别以1％柠檬酸，水及饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，残留物柱层析分离(洗脱剂二氯甲烷∶甲醇＝25∶1)得白色泡膜状固体化合物43mg。产率15.17％。
1HNMR(CDCl3)δ＝8.32(s，1H)，7.96(s，1H)，5.87(brs，2H)，5.21-5.40(m，2H)，4.39(t，J＝5.32Hz，2H)，4.10-4.37(m，10H)，3.93(m，2H)，3.81(d，J＝8.41Hz，2H)，1.84(m，2H)，1.42(s，18H)，1.05-1.26(m，4H)，0.85-0.91(m，12H).EI-MS(m/e)787，M+实施例2(2S，2′S)-9-{2-[O，O′-双[(2-叔丁氧羰基氨基-乙酰氧基)乙基]膦酰基甲氧基]乙基}腺嘌呤(化合物2)的制备2.1叔丁基-1-[(2-溴乙氧基)羰基]甲基氨基甲酸酯(a)的制备 将N-叔丁氧羰基-甘氨酸(3.70g，0.021mol)，2-溴乙醇(3.47g，0.028mol)溶解于200ml干燥二氯甲烷中，以冰-水浴降温至10℃，分次加入N，N-二甲胺基吡啶(3.10g，0.025mol)。加毕，体系保温搅拌15分钟。而后缓慢滴加二环己基碳二亚胺(4.53g，0.022mol)的30ml二氯甲烷溶液。后续过程类似于化合物1.1的合成.得无色油状物(a)3.21g，收率54.39％。
2.2(2S，2′S)-9-{2-[O，O′-双[(2-叔丁氧羰基氨基-乙酰氧基)乙基]膦酰基甲氧基]乙基}腺嘌呤(化合物2)的制备
室温条件下，将(a)(0.99g，3.55mmol)，9-[2-(膦酰基甲氧基)乙基]腺嘌呤(0.16g，0.59mnol)及N，N′-二环己基-4-吗啉基-脒(0.33g，1.13mmol)悬浮于10ml干燥N，N-二甲基甲酰胺中，室温反应24小时，后在80℃反应4小时。将反应溶剂减压蒸干，残余物中加入20ml乙酸乙酯，-5～0℃沉降6小时，滤除不溶物，滤液分别以1％柠檬酸，水及饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，残留物柱层析分离(洗脱剂二氯甲烷∶甲醇＝25∶1)得淡黄琥珀状化合物52.4mg。产率13.15％。
1HNMR(CDCl3)δ＝8.26(s，1H)，8.11(s，1H)，5.44(brs，2H)，4.38-4.45(m，2H)，4.23-4.31(m，8H)，3.93-4.01(m，6H)，3.84(d，J＝8.52Hz，2H)，1.43(s，18H).EI-MS(m/e)675，M+.
实施例3(2S，2′S)-9-{2-[O，O′-双[(2-叔丁氧羰基氨基-3-甲基丁酰基硫)乙基]膦酰基甲氧基]乙基}腺嘌呤(化合物3)的制备3.1(S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-甲基单硫代丁酸(a)的制备 将N-叔丁氧羰基-L-缬氨酸(2.50g，0.0115mol)溶解于25ml干燥四氢呋喃中，以冰-盐浴降温至-15℃，加入N-甲基吗啉(11.54g，0.0575mol)及异丁基氯甲酸酯(1.74g，0.0126mol)，体系保温搅拌30分钟。在反应体系内温保持在-15℃以下，通入自制硫化氢气体，通气时间持续1.5-2小时，至体系中硫化氢气体吸收至饱和后，再保温反应2小时使反应进行完全。加入40ml无水乙醚，以0.1M盐酸调节体系pH至3，分取有机层，以2×20ml水，2×20ml饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干溶剂，得淡黄色油状物(S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-甲基单硫代丁酸(a)2.22g，收率82.85％.
1HNMR(CDCl3)5.06(m，1H)，4.24(m，1H)，2.27(m，1H)，1.43(s，9H)，0.93-0.89(m，6H).
3.2(1S)-叔丁基-1-[(2-溴乙基硫)羰基]-2-甲基丙基氨基甲酸酯(b)的制备 将氢化钠(0.17g，4.29mmol)加入10ml四氢呋喃中，搅拌并以冰-盐浴降温至-15℃，缓慢滴加入(S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-甲基单硫代丁酸(a)(1.00g，4.29mmol)的2ml四氢呋喃溶液，滴毕，保温反应1.5小时，室温反应2小时，缓慢滴加入1，2-二溴乙烷(1.60g，8.58mol)的5ml四氢呋喃溶液，滴毕，体系室温反应12小时。将体系过滤，滤液用2×20ml水，2×20ml饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，残留物柱层析分离(洗脱剂石油醚∶乙酸乙酯＝20∶1)，得淡黄色油状物(S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-甲基单硫代丁酸-2-溴乙基酯(b)0.59g，收率40.52％。
1HNMR(CDCl3)4.95(d，J＝8.95Hz，1H)，4.26(m，1H)，3.42(t，J＝7.34Hz，2H)，3.29(t J＝6.6Hz，2H)2.31-2.25(m，1H)，1.46(s，18H)，0.99(d，J＝6.78Hz，3H)，0.86(d，J＝6.96Hz，3H).
3.3(2S，2′S)-9-{2-[O，O′-双[(2-叔丁氧羰基氨基-3-甲基丁酰基硫)乙基]膦酰基甲氧基]乙基}腺嘌呤(化合物3)的制备 将(S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-甲基单硫代丁酸-2-溴乙基酯(b)(0.44g，1.3mmol)和9-[2-(膦酰基甲氧基)乙基]腺嘌呤(0.08g，0.26mmol)及N，N′-二环己基-4-吗啉基-脒(0.15g，0.26mmol)悬浮于10ml干燥N，N-二甲基甲酰胺中，室温反应24小时，后在80℃反应5小时。将反应溶剂减压蒸干，残余物中加入20ml乙酸乙酯，-5～0℃沉降，滤除不溶物，滤液分别以10×2ml 1％柠檬酸，水及饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，残留物柱层析分离(洗脱剂二氯甲烷∶甲醇＝25∶1)得无色琥珀状化合物58mg。产率13.09％。
1HNMR(CDCl3)δ＝8.27(s，1H)，8.05(s，1H)，6.18(brs，2H)，5.21-5.39(m，2H)，3.97-4.41(m，8H)，3.91(t，J＝4.89Hz，2H)，3.79(d，J＝8.41Hz，2H)，3.04-3.21(m，4H)，2.24(m，2H)，1.42(S，18H)，0.96(d，J＝6.84Hz，6H)，0.83(d，J＝6.65Hz，6H).ESI-MS(m/e)792.2，(M+H)+.
实施例4(2S，2′S)-9-{2-[O，O′-双[(2-叔丁氧羰基氨基-3-苯基丙酰基硫)乙基]膦酰基甲氧基]乙基}腺嘌呤(化合物4)的制备
N-叔丁氧羰基-L-苯丙氨酸为起始原料，以类似于实施例3的方法制备，得类白色琥珀状化合物(2S，2′S)-9-{2-[O，O′-双[(2-叔丁氧羰基氨基-3-苯基丙酰基硫)乙基]膦酰基甲氧基]乙基}腺嘌呤61mg。产率12.67％。
1HNMR(CDCl3)δ＝8.31(s，1H)，8.01(s，1H)，7.11-7.26(m，10H)，6.12(brs，2H)，5.44-5.37(m，2H)，4.09-4.45(m，8H)，3.81-3.90(m，4H)，3.14-3.31(m，4H)，2.88-3.13(m，4H)，1.42(S，18H)。
实施例5(2S，2′S)-9-{2-[O，O′-双[(1-叔丁氧羰基-2-吡咯啶基甲酰基硫)乙基]膦酰基甲氧基]乙基}腺嘌呤(化合物5)的制备N-叔丁氧羰基-L-脯氨酸为起始原料，以类似于实施例3的方法制备，得浅棕黄色油状化合物(2S，2′S)-9-{2-[O，O′-双[(1-叔丁氧羰基-2-吡咯啶基甲酰基硫)乙基]膦酰基甲氧基]乙基}腺嘌呤55mg，产率18.61％。
1HNMR(CDCl3)δ＝8.35(s，1H)，8.07(s，1H)，5.84(brs，2H)，4.47(m，2H)，4.36-4.24(m，6H)，3.83-3.96(m，4H)，3.38-3.57(m，4H)，3.14-3.26(m，4H)，1.42(S，18H)，2.13-2.24(m，4H)，1.91-2.02(m，4H)，1.43(d，J＝16.67Hz，18H)。
实施例6(2S，2′S)-9-{2-[O，O′-双[(2-叔丁氧羰基氨基-4-甲基戊酰基硫)乙基]膦酰基甲氧基]乙基}腺嘌呤(化合物6)的制备N-叔丁氧羰基-L-脯氨酸为起始原料，以类似于实施例3的方法制备，得白色泡沫状化合物(2S，2′S)-9-{2-[O，O′-双[(2-叔丁氧羰基氨基-4-甲基戊酰基硫)乙基]膦酰基甲氧基]乙基}腺嘌呤67mg，产率31.38％。
1HNMR(CDCl3)δ＝8.31(s，1H)，7.97(s，1H)，5.97(brs，2H)，5.24-5.41(m，2H)，4.51-4.28(m，8H)，3.91-4.02(m，4H)，3.23-3.41(m，4H)，1.72-1.80(m，4H)，1.07(brs，12H)。
实施例7(2S，2′S)-9-{2-[O，O′-双[(2-叔丁氧羰基氨基-3-甲基戊酰基硫)乙基]膦酰基甲氧基]乙基}腺嘌呤(化合物7)的制备N-叔丁氧羰基-L-异亮氨酸为起始原料，以类似于实施例3的方法制备，得类白色泡沫状化合物(2S，2′S)-9-{2-[O，O′-双[(2-叔丁氧羰基氨基-3-甲基戊酰基硫)乙基]膦酰基甲氧基]乙基}腺嘌呤，81mg，产率35.23％。
1HNMR(CDCl3)δ＝8.36(s，1H)，8.04(s，1H)，5.87(brs，2H)，5.18-5.34(m，2H)，4.32-4.42(m，4H)，4.08-4.11(m，4H)，3.92(m，2H)，3.81(d，J＝8.66Hz 2H)，3.02-3.18(m，4H)，1.92-1.99(m，2H)，1.42(s，18H)，1.11-1.17(m，4H)，0.79-0.98(m，12H)。
实施例8(2S，2′S)-9-{2-[O，O′-双[(2-叔丁氧羰基氨基-3-甲基丁酰氧基)亚甲基]膦酰基甲氧基]乙基}腺嘌呤(化合物8)的制备8.1氯甲基氯磺酸酯(a) 将氯磺酸(100ml，1.5mol)，溴氯甲烷(50ml，0.75mol)共置于反应瓶内，缓慢将反应体系加热至回流，反应3小时。反应毕，将体系冷却至室温，后将其缓慢倾入500g碎冰中，待冰融化后用二氯甲烷(400×2ml，)萃取，有机层分出，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液在常压下蒸除溶剂，残余物减压蒸馏，收集45-50℃/9-10mmHg馏分。得产物30.25g，产率24.4％。
1HNMR(CDCl3)5.96(s，2H)8.2(1S)-叔丁基-1-[(氯甲氧基)羰基]-2-甲基丙基氨基甲酸酯(b)的制备 将N-叔丁氧羰基-L-缬氨酸(3.00g，0.0138mol)，碳酸氢钠(4.59g，0.0546mol)及四-正丁基硫酸氢铵(0.47g，0.00138mol)至于50ml水与50ml二氯甲烷的体系中，冰盐浴冷却至0℃，剧烈搅拌下缓慢滴加入氯甲基氯磺酸酯(a)(2.78g，0.0167mol)的14ml二氯甲烷溶液，滴毕，体系自然升至室温并反应12小时。有机层分出，以2×10ml饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，残留物柱层析分离(洗脱剂石油醚∶乙酸乙酯＝15∶1)得无色油状物2.96g。产率80.77％。
1HNMR(CDCl3)5.83(d，J＝5.86Hz，1H)，5.58(d，J＝5.37Hz，1H)，4.97(dJ＝8.3Hz，1H)，4.23-4.21(m，1H)，2.15(m，1H)，1.41(s，9H)，0.96(d，J＝6.83Hz，3H)，0.89(d，J＝6.84Hz，3H)。
8.3(2S，2′S)-9-{2-[O，O′-双[(2-叔丁氧羰基氨基-3-甲基丁酰氧基)亚甲基]膦酰基甲氧基]乙基}腺嘌呤(化合物8)的制备将9-[2-(膦酰基甲氧基)乙基]腺嘌呤(0.10g，0.36mmol)，叔丁基1-[(氯甲氧基)羰基]-2-甲基丙基氨基甲酸酯(b)(0.48g，1.8mmol)，N，N′-二环己基-4-吗啉基-脒(0.21g，0.72mmol)悬浮于10ml干燥的N-甲基-2-吡咯烷酮中，室温反应24小时后，80℃反应5小时。将体系倾入5ml1％柠檬酸与5ml乙酸乙酯中，萃取，分出有机相，水相续用2×5ml乙酸乙酯萃取，酯层合并，续用2×5ml 1％柠檬酸，水及饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，残留物柱层析分离(洗脱剂二氯甲烷∶甲醇＝25∶1)得无色琥珀状物55mg。产率20.8％。
1HNMR(CDCl3)δ＝8.28(s，1H)，7.97(s，1H)，6.18(brs，2H)，5.66-5.72(m，4H)，5.21-5.36(m，2H)，4.41(m，2H)，4.27-4.31(m，2H)，3.91(m，2H)，3.85(d，J＝5.09Hz，2H)，2.13-2.18(m，2H)，1.42(s，18H)，0.96(d，J＝6.32Hz，6H)，0.84(d，J＝6.78Hz，6H)。
实施例9(2S，2′S)-9-{2-[O，O′-双[(2-叔丁氧羰基氨基-4-甲基戊酰氧基)亚甲基]膦酰基甲氧基]乙基}腺嘌呤(化合物9)的制备N-叔丁氧羰基-L-亮氨酸为起始原料，以类似于实施例8的方法制备，得类白色泡沫状化合物(2S，2′S)-9-{2-[O，O′-双[(2-叔丁氧羰基氨基-4-甲基戊酰氧基)亚甲基]膦酰基甲氧基]乙基}腺嘌呤26mg，产率9.56％。
1HNMR(CDCl3)δ＝8.34(s，1H)，8.06(s，1H)，6.21(brs，2H)，5.76-5.91(m，4H)，5.18-5.29(m，2H)，4.52-4.36(m，4H)，3.94(m，2H)，3.91(d，J＝5.97Hz，2H)，1.71-1.93(m，6H)，1.42(s，18H)，0.91(t，J＝5.5Hz，12H)。
实施例10(2S，2′S )-9-{2-[O，O′-双[(2-叔丁氧羰基氨基-3-甲基戊酰氧基)亚甲基]膦酰基甲氧基]乙基}腺嘌呤(化合物10)的制备N-叔丁氧羰基-L-异亮氨酸为起始原料，以类似于实施例8的方法制备，得白色泡沫状化合物(2S，2′S)-9-{2-[O，O′-双[(2-叔丁氧羰基氨基-3-甲基戊酰氧基)亚甲基]膦酰基甲氧基]乙基}腺嘌呤85mg，产率15.56％。
1HNMR(CDCl3)δ＝8.28(s，1H)，7.96(s，1H)，6.09(brs，2H)，5.59-5.72(m，4H)，5.08-5.21(m，2H)，4.38(m，2H)，4.23-4.31(m，2H)，3.89(m，2H)，3.82(d，J＝7.33Hz，2H)，1.84(m，2H)，1.41(s，18H)，1.07-1.16(m，4H)，0.81-0.95(m，12H)。
实施例11(2S，2′S)-9-{2-[O，O′-双[(2-氨基-3-甲基戊酰氧基)乙基]膦酰基甲氧基]乙基}腺嘌呤.三盐酸盐(化合物11)的制备 将实施例1中制备的化合物(0.21g，0.267mmol)溶解于1ml干燥1，4-二氧六环中，氮气保护下用冰盐浴将体系冷却至0℃，搅拌下缓慢滴加15％氯化氢的1、4-二氧六环溶液(1ml，4mmol)，保温反应1小时，后室温反应3小时至产物转化充分。静置30分钟，将体系中上清液吸弃，固体物用5×2ml乙酸乙酯洗涤、沉降5次，将溶剂吸弃，残余物充分干燥后得白色泡沫状固体0.176g，产率95.24％。
1HNMR(CD3OD)δ＝8.43(s，1H)，8.39(s，1H)，4.55(t，J＝5.08Hz，2H)，4.38-4.53(m，4H)4.21-4.36(m，4H)，4.06-4.11(m，2H)，3.98-4.02(m，4H)，1.98-2.01(m，2H)，1.34-1.57(m，4H)，0.96-1.03(m，12H).ESI-MS588.2(M+H)+。
实施例12(2S，2′S)-9-{2-[O，O′-双[(2-氨基乙酰氧基)乙基]膦酰基甲氧基]乙基}腺嘌呤.三盐酸盐(化合物12)的制备以实施例2中制备的化合物为原料，以类似于实施例11的方法制备，得白色粉末状物22mg，产率87.76％。
1HNMR(CD3OD)δ＝8.54(brs，4H)，8.49(s，1H)，8.42(s，1H)，4.44(m，2H)，4.31(m，4H)4.16(m，4H)，3.97(d，J＝7.82Hz，2H)，3.92(m，2H)，3.85(s，4H).EI-MS(m/e)475M+。
实施例13(2S，2′S)-9-{2-[O，O′-双[(2-氨基-3-甲基丁酰基硫)乙基]膦酰基甲氧基]乙基}腺嘌呤.三盐酸盐(化合物13)的制备 将乙酰氯(0.077ml，1.06mmol)、甲醇(0.058ml，1.36mmol)置于1.6ml干燥乙酸乙酯中，体系用冰盐浴冷却至-5～0℃，反应30分钟，缓慢滴加入实施例3中制备的化合物(30mg，0.0379mmol)的1.6ml干燥乙酸乙酯溶液，滴毕，保温反应2小时，后自然升至室温反应6小时至产物转化充分。静置30分钟，将体系中上清液吸弃，固体物用5×2ml乙酸乙酯洗涤、沉降5次，将溶剂吸弃，残余物充分干燥后得白色半固体13mg，产率58.03％。
1HNMR(CD3OD)δ＝8.43(s，1H)，8.39(s，1H)，，4.58(t，J＝4.69Hz，2H)，4.14-4.22(m，6H)，3.98-4.02(m，4H)，3.31(t，J＝6.26Hz，4H)，2.26-2.41(m，2H)，1.12(d，J＝6.85，6H)，1.04(d，J＝7.04Hz，6H).ESI-MS592.1(M+H)+。
实施例14(2S，2′S)-9-{2-[O，O′-双[(2-氨基-3-苯基丙酰基硫)乙基]膦酰基甲氧基]乙基}腺嘌呤.三盐酸盐(化合物14)的制备以实施例4中制备的化合物为原料，以类似于实施例13的方法制备，得白色粉末状物14mg，产率84.46％。
1HNMR(CD3OD)δ＝8.38(s，1H)，8.35(s，1H)，7.28-7.38(m，10H)，4.56(m，4H)，4.05-4.18(m，4H)，3.96(t，J＝4.59Hz)，3.91(d，J＝8.25Hz，2H)，3.24(m，4H)，3.13-3.19(m，4H)。
实施例15(2S，2′S)-9-{2-[O，O′-双[(2-吡咯啶甲酰基硫)乙基]膦酰基甲氧基]乙基}腺嘌呤.三盐酸盐(化合物15)的制备以实施例5中制备的化合物为原料，以类似于实施例13的方法制备，得类白色泡沫状固体10mg，产率41.55％。
1HNMR(CD3OD)δ＝8.44(s，1H)，8.40(s，1H)，4.68(m，2H)，4.56(m，2H)，4.17-4.19(m，4H)，3.97-4.01(m，4H)，3.39(t，J＝6.96Hz，4H)，3.33(m，4H)，2.50-2.56(m，2H)，2.07-2.16(m，6H).ESI-MS588.1(M+H)+。
实施例16(2S，2′S)-9-{2-[O，O′-双[(2-氨基-4-甲基戊酰基硫)乙基]膦酰基甲氧基]乙基}腺嘌呤.三盐酸盐(化合物16)的制备以实施例6中制备的化合物为原料，以类似于实施例13的方法制备，得无色凝胶状半固体7mg，产率46.34％。
1HNMR(CD3OD)δ＝8.42(s，1H)，8.37(s，1H)，4.55(m，2H)，4.18-4.26(m，6H)，4.01(m，4H)，3.31(m，4H)，1.72-1.81(m，4H)，1.02(m，12H).ESI-MS620.2(M+H)+。
实施例17(2S，2′S)-9-{2-[O，O′-双[(2-氨基-3-甲基戊酰基硫)乙基]膦酰基甲氧基]乙基}腺嘌呤.三盐酸盐(化合物17)的制备以实施例7中制备的化合物为原料，以类似于实施例13的方法制备，得白色蓬松固体14mg，产率50.26％。
1HNMR(CD3OD)δ＝8.41(s，1H)，8.36(s，1H)，4.56(t，J＝5.12Hz，2H)，4.18-4.25(m，6H)，3.91-4.01(m，4H)，3.24(m，4H)，2.07(m，2H)，1.24-1.61(m，4H)，0.97-1.08(m，12H)ESI-MS620.2(M+H)+。
实施例18(2S，2′S)-9-{2-[O，O′-双[(2-氨基-3-甲基丁酰氧基)亚甲基]膦酰基甲氧基]乙基}腺嘌呤.三盐酸盐(化合物18)的制备以实施例8中制备的化合物为原料，以类似于实施例11的方法制备，得白色泡沫状固体18mg，产率，57.45％。
1HNMR(CD3OD)δ＝8.42(s，1H)，8.37(s，1H)，5.65-5.91(m，4H)，4.57(t，J＝4.89Hz，2H)，4.11(m，2H)，4.08(d，J＝8.22Hz，2H)，4.02(t，J＝4.89Hz，2H)，2.14-2.21(m，2H)，1.02-1.16(m，12H).ESI-MS532.1(M+H)+。
实施例19(2S，2′S)-9-{2-[O，O′-双[(2-氨基-4-甲基戊酰氧基)亚甲基]膦酰基甲氧基]乙基}腺嘌呤.三盐酸盐(化合物19)的制备以实施例9中制备的化合物为原料，以类似于实施例11的方法制备，得白色泡沫状固体14mg，产率90.74％。
1HNMR(CD3OD)δ＝8.42(s，1H)，8.38(s，1H)，5.85-5.73(m，4H)，4.56(t，J＝5.13Hz，2H)，4.18(m，2H)，4.09(d，J＝8.43Hz，2H)，4.02(t，J＝4.76Hz，2H)，1.71-1.86(m，6H)，1.01(m，12H)。
实施例20(2S，2′S)-9-{2-[O，O′-双[(2-氨基-3-甲基戊酰氧基)亚甲基]膦酰基甲氧基]乙基}腺嘌呤.三盐酸盐(化合物20)的制备以实施例10中制备的化合物为原料，以类似于实施例11的方法制备，得类白色泡沫状固体15mg，产率78.26％。
1HNMR(CD3OD)δ＝8.41(s，1H)，8.36(s，1H)，5.73-5.89(m，4H)，4.56(t，J＝5.13Hz，2H)，4.18(m，2H)，4.08(d，J＝8.07Hz，2H)，4.01(t，J＝5.14Hz，2H)，+12H)。
实施例21(2S，2′S)-9-{2-[O，O′-双[(2-叔丁氧羰基氨基-3-甲基丁酰氧基)乙基]膦酰基甲氧基]乙基}腺嘌呤(化合物21)的制备21.1(1S)-叔丁基-1-[(2-羟乙氧基)羰基]-2-甲基丙基氨基甲酸酯(a)的制备 将N-叔丁氧羰基L-缬氨酸(0.22g，1mmol)，乙二醇(0.06g，1mmol)，置于15ml干燥二氯甲烷中，以冰-水浴降温至10℃，分次加入N，N-二甲胺基吡啶(0.122g，1mmol)，体系保温搅拌15分钟，缓慢滴加入二环己基碳二亚胺(0.22g，1.1mmol)的10ml二氯甲烷溶液，加毕，将反应温度自然升至室温反应24小时。将体系中不溶物滤过，蒸除溶剂，残余物溶解于10ml乙酸乙酯中，低温(-10℃)静置，过滤，滤液分别以2×5ml 1M硫酸氢钾、水及5％碳酸钠溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，溶剂减压蒸除，残余物以石油醚∶乙酸乙酯＝4∶1为洗脱剂，硅胶柱层析分得无色油状物叔丁基1-[(2-羟乙氧基)羰基]-2-甲基丙基氨基甲酸酯(a)0.167g，收率76.95％。
1HNMR(CDCl3)5.15(d，J＝8.43Hz，1H)，4.20-4.27(m，3H)，3.77(t，J＝4.59Hz，2H)，3.24(brs，1H)1.81(m，1H)，1.41(s，9H)，1.21-1.13(m，2H)，0.85-0.91(m，6H)。
21.2二氯代9-[2-(膦酰基甲氧基)乙基]腺嘌呤(b)的制备将草酰氯(0.54ml，6.28mmol)缓慢滴加入含9-[2-(膦酰基甲氧基)乙基]腺嘌呤(0.50g，1.8mmol)，N，N-二乙基甲酰胺(0.20ml，1.9mmol)的14ml二氯甲烷中，体系回流3小时，取反应液用甲醇淬灭，至TLC检测双氯代物转化完全。将体系冷至室温，减压浓缩，将残余的黄色泡沫状物二氯代9-[2-(膦酰基甲氧基)乙基]腺嘌呤(b)0.37g，粗收率66.95％。将所得物溶解于2ml干燥二氯甲烷中，冰盐浴冷却至0℃，缓慢加入0.3ml吡啶，低温(0℃以下保存备用)。
21.3(2S，2′S)-9-{2-[O，O′-双[(2-叔丁氧羰基氨基-3-甲基丁酰氧基)乙基]膦酰基甲氧基]乙基}腺嘌呤(化合物21)的制备将叔丁基1-[(2-羟乙氧基)羰基]-2-甲基丙基氨基甲酸酯(a)(0.94g，3.6mmol)，三乙胺(1.50ml，10.78mmol)溶解于6ml干燥二氯甲烷中，体系用冰盐浴冷却至0℃，缓慢滴加入二氯代9-[2-(膦酰基甲氧基)乙基]腺嘌呤(b)的二氯甲烷溶液，滴毕，保温反应1小时，后缓慢升至室温反应4小时。溶液分别用3×1ml水、2×1ml1％柠檬酸及饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液浓缩，残余物以二氯甲烷∶甲醇＝15∶1为洗脱剂，硅胶柱层析分得淡黄色半固体0.22g，收率15.53％。
1HNMR(CDCl3)8.36(s，1H)，8.09(s，1H)，6.21(brs，2H)，5.25-5.41(m，2H)，4.45(t，J＝6.25Hz，2H)，4.11-4.36(m，10H)，3.97(t，J＝5.51Hz，2H)，3.82(d，J＝9.35Hz，2H)，2.02-2.18(m，2H)，1.42(s，18H)，0.96(d，J＝6.41Hz，6H)，0.82(d，J＝6.59Hz，6H).EI-MS(m/e)759，M+。
实施例22(2S，2′S)-9-{2-[O，O′-双[(2-叔丁氧羰基氨基-3-苯基)丙酰氧基]乙基]膦酰基甲氧基}乙基}腺嘌呤(化合物22)的制备N-叔丁氧羰基L-苯丙氨酸为起始原料，以类似于实施例21的方法制备，得浅黄色泡沫状固体43mg，收率13.97％。
1HNMR(CDCl3)8.31(s，1H)，8.01(s，1H)，7.14-7.26(m，10H)，6.01(brs，2H)，5.37-5.44(m，2H)，4.75(m，2H)，4.21-4.27(m，10H)，3.91(m，2H)，3.81(d，J＝8.80Hz，2H)，2.98-3.13(m，4H)，1.38(s，18H).ESI-MS856.2(M+H)+。
实施例23(2S，2′S)-9-{2-[O，O′-双[(1-叔丁氧羰基-2-吡咯啶基甲酰氧基)乙基]膦酰基甲氧基]乙基}腺嘌呤(化合物23)的制备N-叔丁氧羰基L-脯氨酸为起始原料，以类似于实施例21的方法制备，得浅黄色琥珀状物31mg，收率11.41％。
1HNMR(CDCl3)8.34(s，1H)，7.96(s，1H)，5.76-5.84(m，2H)，4.41(t，J＝4.76Hz，2H)，4.21-4.33(m，10H)，3.95(m，2H)，3.79-3.86(m，2H)，3.35-3.53(m，4H)，2.14-2.24(m，4H)，1.91-2.02(m，4H)，1.43(d，J＝17.38Hz，18H).EI-MS(m/e)755，M+。
实施例24(2S，2′S)-9-{2-[O，O′-双[(2-叔丁氧羰基氨基丙酰氧基)乙基]膦酰基甲氧基]乙基}腺嘌呤(化合物24)的制备
N-叔丁氧羰基L-丙氨酸为起始原料，以类似于实施例21的方法制备，得类白色半固体44mg，收率22.4％。
1HNMR(CDCl3)8.33(s，1H)，7.98(s，1H)，5.92(brs，2H)，5.40-5.48(m，2H)，4.23-4.42(m，12H)，3.83-3.93(m，4H)，1.37-1.43(m，24H)。
实施例25(2S，2′S)-9-{2-[O，O′-双[(2-叔丁氧羰基氨基-4-甲基戊酰氧基)乙基]膦酰基甲氧基]乙基}腺嘌呤(化合物25)的制备N-叔丁氧羰基L-亮氨酸为起始原料，以类似于实施例21的方法制备，得浅黄色泡沫状固体24mg，收率8.47％。
1HNMR(CDCl3)8.36(s，1H)，8.04(s，1H)，6.24(brs，2H)，5.25-5.40(m，2H)，4.24-4.42(m，12H)，3.94(m，2H)，3.85(d，J＝8.47Hz，2H)，1.44-1.59(m，6H)，1.42(s，18H)，0.91(t，J＝6.59Hz，12H).EI-MS(m/e)787，M+。
实施例26(2S，2′S)-9-{2-[O，O′-双[(2-氨基-3-甲基丁酰氧基)乙基]膦酰基甲氧基]乙基}腺嘌呤.三盐酸盐(化合物26)的制备以实施例21中制备的化合物为原料，以类似于实施例11的方法制备，得类白色半固体13mg，收率61.36％。
1HNMR(CD3OD)8.41(s，1H)，8.36(s，1H)，4.54(t，J＝4.76Hz，2H)，4.40-4.47(m，4H)，4.31(m，4H)，3.98-4.02(m，6H)，2.30-2.33(m，2H)，1.04-1.16(m，12H).EI-MS(m/e)559，M+。
实施例27(2S，2′S)-9-{2-[O，O′-双[(2-氨基-3-苯基丙酰氧基)乙基]膦酰基甲氧基]乙基}腺嘌呤.三盐酸盐(化合物27)的制备以实施例22中制备的化合物为原料，以类似于实施例11的方法制备，得类白色半固体0.106g，收率91.51％。
1HNMR(CD3OD)δ＝8.37(s，1H)，8.35(s，1H)，7.25-7.36(m，10H)，4.51(t，J＝5.09Hz，2H)，4.27-4.31(m，6H)，4.22-4.26(m，4H)，3.98-4.01(m，4H)，3.16-3.28(m，4H)，ESI-MS656.3(M+H)+实施例28(2S，2′S)-9-{2-[O，O′-双[(2-吡咯啶基甲酰氧基)乙基]膦酰基甲氧基]乙基}腺嘌呤.三盐酸盐(化合物28)的制备以实施例23中制备的化合物为原料，以类似于实施例11的方法制备，得类白色半固体0.106g，收率91.51％。
1HNMR(CD3OD)δ＝8.43(s，1H)，8.39(s，1H)，4.49-4.55(m，4H)，4.52(m，2H)，4.11(m，4H)，3.99-4.01(m，4H)，3.37-3.43(m，4H)，2.41-2.45(m，2H)，2.06-2.19(m，6H)。ESI-MS556.2(M+H)+。
实施例29(2S，2′S)-9-{2-[O，O′-双[(2-氨基丙酰氧基)乙基]膦酰基甲氧基]乙基}腺嘌呤.三盐酸盐(化合物29)的制备以实施例24中制备的化合物为原料，以类似于实施例11的方法制备，得类白色半固体26mg，收率77.65％。
1HNMR(CD3OD)δ＝8.42(s，1H)，8.38(s，1H)，4.55(t，J＝5.08Hz，2H)，4.43(t，J＝4.41Hz，2H)，4.29-4.32(m，4H)，4.18(q，J＝7.14Hz，2H)，4.01(m，4H)，1.56(d，J＝7.28Hz，6H)。EI-MS(m/e)503，M+。
实施例30(2S，2′S)-9-{2-[O，O′-双[(2-氨基-4-甲基戊酰氧基)乙基]膦酰基甲氧基]乙基}腺嘌呤.三盐酸盐(化合物30)的制备以实施例25中制备的化合物为原料，以类似于实施例11的方法制备，得浅黄色半固体46mg，收率81.45％。
1HNMR(CD3OD)δ＝8.44(s，1H)，8.41(s，1H)，4.57(m，2H)，4.31(m，4H)，4.11(m，4H)，4.08-4.11(m，4H)，4.02(d，J＝7.42Hz，2H)，1.71-1.85(m，6H)，0.98(t，J＝5.76Hz，12H)，EI-MS(m/e)587，M+。
实施例31体外抗病毒活性测定1、试验方法(1)细胞毒性试验采用四氮唑还原法(3-(4，5-dimethylthiazol-2-yl)-2，5-diphenyltetrazolium bromide assay MTT)检测药物对HepG 2215生长的抑制作用。取HepG 2215细胞一瓶，用胰酶消化后制备成单细胞悬液，计数后调整细胞浓度至2×104cell/ml，加入96孔培养板中。置于细胞培养箱中，37℃、5％CO2培养过夜。吸去上清后加入含有不同浓度药物的DMEM培养基(5％胎牛血清)。作用9天之后，各孔中加入10μl的MTT并继续培养4小时。仔细吸去上清，每孔加入150μl DMSO，轻轻振荡后，用酶标仪检测570nm处的OD值。
(2)对乙型肝炎病毒-DNA(HBV-DNA)的抑制试验a)细胞药物处理取HepG 2215细胞一瓶，用胰酶消化后制备成单细胞悬液，调节细胞浓度至2×104cell/ml，加入24孔细胞培养板中(1ml/well)。37℃、5％CO2培养过夜。取出24孔细胞培养板，吸出上清后依次加入5个5倍稀释浓度药物，以及阳性对照药物。继续培养，每3天更换含有药物的培养基，并于第9天收集各孔上清液至离心管中-20℃冻存备用。
b)荧光定量PCR反应血清标本(100ul)置于裂解液(1mmol/L Tris-Hcl，pH8.0，10mmol/LNacl，0.1mmol/L EDTA，0.5％SDS，0.8mg/ml蛋白酶K)37℃孵化5h，然后用酚氯仿和氯仿分别抽提两次，再用乙醇沉淀。溶解在50μl水中以备作PCR扩增。
2ul病毒DNA放入48μl的反应混合物中，包括5mmol/L Mgcl2、每种dNTP0.2mmol/L、2.5U的Gold Taq多聚酶，0.2U的UNG酶及引物各0.4mmol/L，探针0.15mmol/L。37℃5min后，95℃变性3min30s，94℃20s、60℃40s(荧光信号检测)循环41次，最后4℃保存。检测所用Taqman探针序列5’FAM-CCAGCAGCGCCTCCTCCTGC-3’TAMARA；引物序列Forward primer5’-CCC TCAGGCTCAGGGCATA-3’，Reverse primer5’-CTTCCTGACTGCCGATTGGT-3’。
2.试验细胞系HepG 2215细胞，引自复旦大学分子病毒实验室。该细胞株是用2个头尾相连的HBV DNA全基因的重组质粒转染受体细胞HepG2而成，可在体外稳定的分泌HBsAg，HBeAg和完整的Dane颗粒，还能产生大量的复制中间体(RI)。细胞培养于含10％胎牛血清的DMEM中。
3.阳性对照组为阿德福韦双特戊酸酯(Adefovir Dipivoxil)。
4、各化合物对HepG2.2.15细胞中HBV-DNA抑制EC50，细胞毒性CC50，及作用选择指数SI值见表-2。
表-2测试化合物对HepG2.2.15细胞中HBV-DNA的抑制效果
a.EC50半数有效浓度b.CC50半数细胞毒性浓度c.SI作用选择性指数(CC50/EC50)由表-2可知本发明所要求保护的化合物在抗HBV活性及作用选择指数与阳性对照阿德福韦双特戊酸酯相似或更优，这说明它们具有更好的疗效指数。
权利要求
1.一类由下面式(I)所示的嘌呤类化合物双氨基酸酯及其药理上可接受的盐 其中，R1为氨基；R2为氨基保护的或游离的L-型氨基酸；n为0或1；X为O或S。
2.根据权利要求1的嘌呤类化合物双氨基酸酯及其药理上可接受的盐，其特征在于，所述的嘌呤类化合物双氨基酸酯选自以下的化合物(1)(2S，2′S)-9-{2-[O，O′-双[(2-叔丁氧羰基氨基-3-甲基戊酰氧基)乙基]膦酰基甲氧基]乙基}腺嘌呤；(2)(2S，2′S)-9-{2-[O，O′-双[(2-叔丁氧羰基氨基-乙酰氧基)乙基]膦酰基甲氧基]乙基}腺嘌呤；(3)(2S，2′S)-9-{2-[O，O′-双[(2-叔丁氧羰基氨基-3-甲基丁酰基硫)乙基]膦酰基甲氧基]乙基}腺嘌呤；(4)(2S，2′S)-9-{2-[O，O′-双[(2-叔丁氧羰基氨基-3-苯基丙酰基硫)乙基]膦酰基甲氧基]乙基}腺嘌呤；(5)(2S，2′S)-9-{2-[O，O′-双[(1-叔丁氧羰基-2-吡咯啶基甲酰基硫)乙基]膦酰基甲氧基]乙基}腺嘌呤；(6)(2S，2′S)-9-{2-[O，O′-双[(2-叔丁氧羰基氨基-4-甲基戊酰基硫)乙基]膦酰基甲氧基]乙基}腺嘌呤；(7)(2S，2′S)-9-{2-[O，O′-双[(2-叔丁氧羰基氨基-3-甲基戊酰基硫)乙基]膦酰基甲氧基]乙基}腺嘌呤；(8)(2S，2′S)-9-{2-[O，O′-双[(2-叔丁氧羰基氨基-3-甲基丁酰氧基)亚甲基]膦酰基甲氧基]乙基}腺嘌呤；(9)(2S，2′S)-9-{2-[O，O′-双[(2-叔丁氧羰基氨基-4-甲基戊酰氧基)亚甲基]膦酰基甲氧基]乙基}腺嘌呤；(10)(2S，2′S)-9-{2-[O，O′-双[(2-叔丁氧羰基氨基-3-甲基戊酰氧基)亚甲基]膦酰基甲氧基]乙基}腺嘌呤；(11)(2S，2′S)-9-{2-[O，O′-双[(2-氨基-3-甲基戊酰氧基)乙基]膦酰基甲氧基]乙基}腺嘌呤.三盐酸盐；(12)(2S，2′S)-9-{2-[O，O′-双[(2-氨基乙酰氧基)乙基]膦酰基甲氧基]乙基}腺嘌呤.三盐酸盐；(13)(2S，2′S)-9-{2-[O，O′-双[(2-氨基-3-甲基丁酰基硫)乙基]膦酰基甲氧基]乙基}腺嘌呤.三盐酸盐；(14)(2S，2′S)-9-{2-[O，O′-双[(2-氨基-3-苯基丙酰基硫)乙基]膦酰基甲氧基]乙基}腺嘌呤.三盐酸盐；(15)(2S，2′S)-9-{2-[O，O′-双[(2-吡咯啶甲酰基硫)乙基]膦酰基甲氧基]乙基}腺嘌呤.三盐酸盐；(16)(2S，2′S)-9-{2-[O，O′-双[(2-氨基-4-甲基戊酰基硫)乙基]膦酰基甲氧基]乙基}腺嘌呤.三盐酸盐；(17)(2S，2′S)-9-{2-[O，O′-双[(2-氨基-3-甲基戊酰基硫)乙基]膦酰基甲氧基]乙基}腺嘌呤.三盐酸盐；(18)(2S，2′S)-9-{2-[O，O′-双[(2-氨基-3-甲基丁酰氧基)亚甲基]膦酰基甲氧基]乙基}腺嘌呤.三盐酸盐；(19)(2S，2′S)-9-{2-[O，O′-双[(2-氨基4-甲基戊酰氧基)亚甲基]膦酰基甲氧基]乙基}腺嘌呤.三盐酸盐；(20)(2S，2′S)-9-{2-[O，O′-双[(2-氨基-3-甲基戊酰氧基)亚甲基]膦酰基甲氧基]乙基}腺嘌呤.三盐酸盐；(21)(2S，2′S)-9-{2-[O，O′-双[(2-叔丁氧羰基氨基-3-甲基丁酰氧基)乙基]膦酰基甲氧基]乙基}腺嘌呤；(22)(2S，2′S)-9-{2-[O，O′-双[(2-叔丁氧羰基氨基-3-苯基)丙酰氧基]乙基]膦酰基甲氧基}乙基}腺嘌呤；(23)(2S，2′S)-9-{2-[O，O′-双[(1-叔丁氧羰基-2-吡咯啶基甲酰氧基)乙基]膦酰基甲氧基]乙基}腺嘌呤；(24)(2S，2′S)-9-{2-[O，O′-双[(2-叔丁氧羰基氨基丙酰氧基)乙基]膦酰基甲氧基]乙基}腺嘌呤；(25)(2S，2′S)-9-{2-[O，O′-双[(2-叔丁氧羰基氨基-4-甲基戊酰氧基)乙基]膦酰基甲氧基]乙基}腺嘌呤；(26)(2S，2′S)-9-{2-[O，O′-双[(2-氨基-3-甲基丁酰氧基)乙基]膦酰基甲氧基]乙基}腺嘌呤.三盐酸盐；(27)(2S，2′S)-9-{2-[O，O′-双[(2-氨基-3-苯基丙酰氧基)乙基]膦酰基甲氧基]乙基}腺嘌呤.三盐酸盐；(28)(2S，2′S)-9-{2-[O，O′-双[(2-吡咯啶基甲酰氧基)乙基]膦酰基甲氧基]乙基}腺嘌呤.三盐酸盐；(29)(2S，2′S)-9-{2-[O，O′-双[(2-氨基丙酰氧基)乙基]膦酰基甲氧基]乙基}腺嘌呤.三盐酸盐；(30)(2S，2′S)-9-{2-[O，O′-双[(2-氨基-4-甲基戊酰氧基)乙基]膦酰基甲氧基]乙基}腺嘌呤.三盐酸盐。
3.根据权利要求1的嘌呤类化合物双氨基酸酯及其药理上可接受的盐，其特征在于，所述药理上可接受的盐为该嘌呤类化合物双氨基酸酯与盐酸、氢溴酸、氢氟酸、硫酸、硝酸或磷酸形成的无机酸盐；与甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苦味酸、甲磺酸或乙磺酸形成的有机酸盐；和天冬氨酸或谷氨酸的酸性氨基酸形成的酸加成盐；或与钠、钾、钙或铝的无机碱形成的盐；铵盐、甲胺盐、乙胺盐、乙醇胺盐；或与赖氨酸、精氨酸、鸟氨酸的碱性氨基酸形成的盐。
4.一种制备权利要求1的嘌呤类化合物双氨基酸酯的方法，包括以下步骤(1)N-叔丁氧羰基L-氨基酸与2-溴乙醇在非质子溶剂中，在二环己基碳化二亚胺以及N，N-二甲胺基吡啶存在下反应，得到N-叔丁氧羰基L-氨基酸溴乙基酯；或N-叔丁氧羰基L-氨基酸与异丁基氯甲酸酯、N-甲基吗啉及硫化氢气体反应，得到N-叔丁氧羰基L-氨基硫代羧酸，然后再与1，2-二溴乙烷在非质子性溶剂中，在强碱存在下反应，得到N-叔丁氧羰基L-氨基硫代羧酸-2-溴乙基酯；氯甲基氯磺酸酯与N-叔丁氧羰基L-氨基酸在两相体系中，在相转移催化剂四正丁基硫酸氢铵存在下反应，得到N-叔丁氧羰基L-氨基酸的氯甲基酯；(2)各种N-叔丁氧羰基L-氨基酸或L-氨基硫代羧酸酯分别与9-[2-(膦酰基甲氧基)乙基]腺嘌呤在极性非质子溶剂中，以N，N′-二环己基-4-吗啉基-脒或1，8-二氮杂双环[5，4，0]十一烷-7-烯为碱反应，得到产物；(3)上面步骤(2)中所得产物在极性或非极性溶剂中，在氯化氢饱和的1，4-二氧六环或乙酰氯/甲醇存在下反应得到产物；(4)根据需要，按照常规方法将步骤(3)中得到的产物制备成相应的药学上可接受的盐。
5.一种制备权利要求1的化合物的方法，包括以下步骤(1)9-[2-(膦酰基甲氧基)乙基]腺嘌呤在惰性溶剂中，在卤化剂草酰氯及催化剂N，N′-二乙基甲酰胺存在下反应，得到9-[2-(膦酰基甲氧基)乙基]腺嘌呤的二氯代膦酸酯；(2)N-叔丁氧羰基L-氨基酸与乙二醇在非质子溶剂中，在二环己基碳化二亚胺以及N，N-二甲胺基吡啶存在下反应，得到N-叔丁氧羰基L-氨基酸-羟乙基酯；(3)9-[2-(膦酰基甲氧基)乙基]腺嘌呤的二氯代膦酸酯与N-叔丁氧羰基L-氨基酸-羟乙基酯在惰性溶剂中，在吡啶与三乙胺存在下反应，得到产物；(4)步骤(3)中得到的产物在极性或非极性溶剂中，在氯化氢饱和的1，4-二氧六环或乙酰氯/甲醇存在下反应得到相应的化合物；(5)根据需要，按照常规方法将上面步骤中得到的产物制备成相应的药学上可接受的盐。
6.一种药物组合物，包括至少一种作为有效成分的权利要求1至3的嘌呤类化合物双氨基酸酯及其药理上可接受的盐，所述的化合物可以结合至少一种药理上可接受的赋形剂或载体。
7.根据权利要求6的药物组合物在制备用于治疗病毒感染性疾病的药物中的应用。
8.根据权利要求7的应用，其特征在于，所述病毒感染性疾病为由乙型肝炎病毒和艾滋病病毒引起的感染性疾病。
全文摘要
本发明提供一类由式(I)所示的嘌呤类化合物双氨基酸酯及其药理上可接受无机或有机盐，其中R
文档编号A61P31/18GK101033238SQ20061002440
公开日2007年9月12日 申请日期2006年3月6日 优先权日2006年3月6日
发明者杨玉社, 付晓钟, 李战, 嵇汝运 申请人:中国科学院上海药物研究所, 南京长澳医药科技有限公司