专利名称：一种冬凌草甲素自微乳制剂及其制备方法
技术领域：
本发明属于药物制剂领域，涉及冬凌草甲素自微乳给药系统及其制备方法。
背景技术：
冬凌草(Rabdosia rubescens(Hemsl1)Hara)(异名为Isodon rubescens(Hemsl1)C1Y1Wu et Hsuan)，系唇形科香茶菜属植物，广泛分布于我国黄河流域及其以南广大地区。味甘苦、性微寒，具有清热解表、消炎止痛、健胃活血及抗肿瘤等作用。冬凌草甲素(Oridonin)是从冬凌草中提取分离出的一种贝壳杉烯二萜类天然化合物，为无色棱柱状结晶，味极苦，不溶于水，结构中与环外亚甲基共轭的环戊酮结构为抗癌活性中心，裂环或亚甲基饱和则作用消失。其主要药理作用在于抑制肿瘤细胞的增殖；抑制癌细胞DNA、RNA和蛋白质的合成；诱导细胞凋亡；抗突变作用；对机体免疫有轻度抑制作用；能与配基竞争与β受体结合，阻断肾上腺素对膜制剂中及腺苷酸环化酶活性的激活作用，是一种较弱的β受体拮抗剂。冬凌草甲素的体内过程研究表明，冬凌草甲素进入体内后很快被吸收，并广泛分布于各组织中，在肝脏、胰腺和食道组织中分布较多，在胸腺、骨髓、脑和骨中分布较少。临床上主要用于肝癌、食管癌、胰腺癌等的治疗。
目前，冬凌草的单味制剂主要有片剂和糖浆剂，因属于粗制剂，所以冬凌草甲素的含量较低，加之冬凌草甲素几乎不溶于水，因此口服后吸收差，血药浓度低，难以达到治疗浓度，生物利用度低。以冬凌草甲素单体制成注射制剂，其抗癌的临床疗效虽高于片剂和糖浆剂，但因主要采用有机溶剂加表面活性剂来增加冬凌草甲素的溶解度，长期静脉滴注可引起严重的不良反应，从而限制了冬凌草甲素的应用。所以开发其新型给药系统尤为重要。另外普通乳剂和亚微乳，也难以解决制剂的稳定性问题。
发明内容
本发明目的在于提供冬凌草甲素自微乳制剂；本发明的另一目的在于提供这种冬凌草甲素自微乳制剂的制备方法。
本发明制备冬凌草甲素自微乳给药系统与现有临床剂型及常规制剂相比，载药量提高，进入体内，药物吸收增加，生物利用度显著提高。
本发明的目的通过以下技术方案实现本发明冬凌草甲素自微乳给药系统，是由冬凌草甲素、油相、表面活性剂、助表面活性剂组成，所述冬凌草甲素为0.1-21mg/ml，所述油相选自下列一组物质酰基转移的玉米油(Maisine 35-1)、中链脂肪酸甘油三脂(Labrafac CC)，所述中链脂肪酸甘油三脂中的脂肪酸为C8-C10脂肪酸，所述表面活性剂选自下列一组物质聚氧乙烯蓖麻油(Cremopher EL)、聚氧乙烯氢化蓖麻油(CremopherRH40)、聚乙二醇-8-甘油辛酸/癸酸酯(Labrasol)，所述助表面活性剂选自下列一组物质乙二酸单乙醚酯(Transcutol P)、1，2-丙二醇、聚乙二醇400(PEG 400)。
本发明所述的冬凌草甲素自微乳给药系统，可进一步用任意比例的水分稀释成稳定的任意浓度的微乳，并可制成胶囊或软胶囊、片剂、口服液或注射用粉针剂等剂型。
本发明者的冬凌草甲素自微乳制剂的制备方法，包括如下步骤(1)将冬凌草甲素溶解于助表面活性剂中；(2)再加入表面活性剂、油相；(3)超声混匀，即得到冬凌草甲素自微乳制剂。
与常规乳剂和亚微乳(粒径一般在0.1-10um)相比，自微乳、微乳粒径更小(100nm以下)，属于热力学稳定体系；微乳处方中由于存在大量的水(O/W)，难以制成固体(如软胶囊)剂型，临床一般采用液体型给药，给包装、运输、储藏、携带等带来诸多不便；而自微乳则即可以制成液体剂型，由于水分少又可以灌装于软胶囊或可充液硬胶囊中制成固体制剂应用。而且，SMEDDS(自微乳给药系统)易于制备、不需特殊设备即可大量生产、稳定性好且易工业化。因此，自微乳给药系统具有良好的产业化前景。
本发明所制备的自微乳给药系统一方面解决由于水相存在，贮存体积大等问题；另一方面可稳定冬凌草甲素，避免结构发生裂环或亚甲基饱和而失去抗癌作用，增加药物稳定性；可增加冬凌草甲素的溶解度及分散度，增大药物的体内吸收，提高生物利用度。另外，该自微乳体系可以进一步加入任意的水分稀释，自发形成透明或半透明的微乳，该微乳热力学稳定，可过滤除菌，易于贮存和制备，可增加冬凌草甲素的水溶性。本发明采用混合法制备，方法简单可行。
图1为本发明冬凌草甲素自微乳液的脂质体粒径分布图；图2为本发明制得的冬凌草甲素自微乳制剂在大鼠体内药物浓度-时间曲线图。
具体实施例方式
下面结合具体的实施例进一步说明本发明是如何实现的实施例1.
将冬凌草甲素1mg溶于乙二酸单乙醚酯3g中，加入酰基转移的玉米油1g、聚氧乙烯蓖麻油6g，超声混匀即可。
实施例2.
将冬凌草甲素1mg溶于乙二酸单乙醚酯3g中，加入Labrafac CC 1g、聚氧乙烯蓖麻油6g，超声混匀即可。
实施例3.
将冬凌草甲素1mg溶于乙二酸单乙醚酯3g中，加入酰基转移的玉米油0.5g、Labrafac CC 0.5g、聚乙二醇-8-甘油辛酸/癸酸酯6g，超声混匀即可。
实施例4.
将冬凌草甲素1mg溶于乙二酸单乙醚酯3g中，加入酰基转移的玉米油0.5g、Labrafac CC 0.5g、聚氧乙烯氢化蓖麻油6g，超声混匀即可。
实施例5.
将冬凌草甲素1mg溶于1，2-丙二醇3g中，加入酰基转移的玉米油0.5g、Labrafac CC 0.5g、聚氧乙烯蓖麻油6g，超声混匀即可。
实施例6.
将冬凌草甲素1mg溶于聚乙二醇400 3g中，加入酰基转移的玉米油0.5g、Labrafac CC 0.5g、聚氧乙烯蓖麻油6g，超声混匀即可。
实施例7.
将冬凌草甲素1mg溶于乙二酸单乙醚酯4.5g中，加入酰基转移的玉米油0.5g、Labrafac CC 0.5g、聚氧乙烯氢化蓖麻油4.5g，超声混匀即可。
实施例8.
将冬凌草甲素1mg溶于乙二酸单乙醚酯4.5g中，加入酰基转移的玉米油0.5g、Labrafac CC 0.5g、聚氧乙烯蓖麻油4.5g，超声混匀即可。
实施例9.
将冬凌草甲素1mg溶于乙二酸单乙醚酯6g中，加入酰基转移的玉米油0.5g、Labrafac CC 0.5g、聚氧乙烯氢化蓖麻油3g，超声混匀即可。
实施例10.
将冬凌草甲素1mg溶于乙二酸单乙醚酯3g中，加入酰基转移的玉米油0.5g、Labrafac CC 0.5g、聚氧乙烯氢化蓖麻油6g，超声混匀即可。
实施例11.
将冬凌草甲素1mg溶于乙二酸单乙醚酯2.3g中，加入酰基转移的玉米油1.5g、Labrafac CC 1.5g、聚氧乙烯氢化蓖麻油4.7g，超声混匀即可。用Nicomp TM380ZLC粒度测定粒径，如图1所示。
将大鼠随机分为2组，每组3只，给药前禁食12h，分别按10mg/kg的剂量灌胃给予冬凌草甲素SMEDDS及冬凌草甲素混悬液，并于给药前和给药后5、15、30、45、60、90、120、240、360、480、720min眼眶取血0.5ml，置于肝素管中，3500rpm/min离心10min，分离血浆，取血浆200μl，加入pH5.0 PBS 20μl，涡旋10秒，加入乙酸乙酯3ml，涡旋5min，超声1min，3500rpm/min离心10min，取上层有机相2.5ml于10ml尖底离心管，40℃水浴氮气吹干。残留物用甲醇100μl溶解，取20μl进样测定，代入标准曲线求算样品血浆浓度。见图2。由AUC计算相对生物利用度为220.21％。
权利要求
1.种冬凌草甲素自微乳制剂，其特征在于冬凌草甲素自微乳制剂由冬凌草甲素、油相、表面活性剂、助表面活性剂组成，所述油相选自酰基转移的玉米油或中链脂肪酸甘油三脂中的一种或二者混合物，所述表面活性剂选自聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚乙二醇-8-甘油辛酸/癸酸酯中的一种或一种以上混合物，所述助表面活性剂选自乙二酸单乙醚酯、1，2-丙二醇、聚乙二醇400中的一种或一种以上的混合物。
2.根据权利要求1所述的冬凌草甲素自微乳制剂，其特征在于所述每毫升自微乳制剂含有冬凌草甲素0.1-21mg。
3.根据权利要求1所述的冬凌草甲素自微乳制剂，其特征在于所述中链脂肪酸甘油三脂中的脂肪酸为C8-C10脂肪酸。
4.根据权利要求1或2所述的冬凌草甲素自微乳制剂，其特征在于所述冬凌草甲素自微乳制剂可用任意比例的水分稀释成稳定的任意浓度的微乳。
5.根据权利要求1或2所述的冬凌草甲素自微乳制剂，其特征在于所述冬凌草甲素自微乳可制成胶囊、软胶囊、片剂、口服液或注射用粉针剂。
6.权利要求1-5所述的冬凌草甲素自微乳制剂的制备方法，包括如下步骤(1)将冬凌草甲素溶解于助表面活性剂中；(2)再加入表面活性剂、油相；(3)超声混匀，即得到冬凌草甲素自微乳制剂。
全文摘要
本发明公开了一种冬凌草甲素自微乳制剂及其制备方法，冬凌草甲素自微乳制剂由冬凌草甲素、油相、表面活性剂、助表面活性剂组成，所述油相选自酰基转移的玉米油或中链脂肪酸甘油三脂中的一种或二者混合物，所述表面活性剂选自聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚乙二醇－8－甘油辛酸/癸酸酯中的一种或一种以上混合物，所述助表面活性剂选自乙二酸单乙醚酯、1，2－丙二醇、聚乙二醇400中的一种或一种以上的混合物。本发明所制备的自微乳给药系统具有易于制备、不需特殊设备即可大量生产、药物稳定性好、提高生物利用度等优点，且本发明采用混合法制备，方法简单可行。
文档编号A61P35/00GK101091696SQ20061002789
公开日2007年12月26日 申请日期2006年6月20日 优先权日2006年6月20日
发明者冯年平, 张萍 申请人:上海中医药大学