专利名称：对羟基苯乙酮及其衍生物在制备治疗胆石症的药剂中的应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及对羟基苯乙酮及其衍生物在制药领域的应用，尤其涉及对羟基苯乙酮及其衍生物在制备治疗胆石症的药剂中的应用。
背景技术：
胆石症是影响人类健康的常见病，多数西方国家的发病情况相似，成人发病率约为10～20％。在我国约为10％。女性患者约为男性患者的一倍。本病的发病特点不仅有年龄、性别、职业、肥胖及区域性差异，还具有环境、遗传等的不同。在后天因素中，如药物、内毒素、感染(包括寄生虫感染)、激素、胆道梗阻、肝移植等均会增加胆石症的发病率。
胆结石按其组成成份可分为胆固醇结石、胆色素性结石和混合性结石等。胆固醇结石的主要成份是胆固醇结晶。胆色素结石的主要成份是胆色素钙。而混合性结石则为胆色素、胆固醇、钙等不同比例的混合。西方国家多是胆固醇结石，占结石病人的75-80％，是最常见的胃肠疾病之一。我国过去则以肝内外胆管的胆色素钙结石为主，原因是由我国的饮食习惯、胆道感染(包括寄生虫感染)等造成。近年来，我国居民饮食习惯改变，动物性脂肪增多，卫生条件改善，人均寿命延长，胆固醇性结石则增多。特别在一些发达的城市，根据对胆石样本的分析结果表明，胆囊结石中约70％为胆固醇结石，23.8％为胆色素钙结石，其他为混合结石。
目前由于外科手术及微创手术的进步，许多胆石症患者均采用手术治疗，取得了很好的效果。但是无症状的胆石症患者、许多结石较小(1.0～1.5cm以下)泥沙状结石的患者以及许多不适宜手术的患者，均需给予积极的利胆溶石药物治疗。
目前胆石症的西药治疗主要有两类一类是利胆，即促进胆汁分泌，增加胆汁中水分，使胆汁变得稀薄，因而使胆汁量增加，流动性提高，发挥了胆道冲洗作用，这样使胆汁中固体成分不会沉积，甚至泥沙样结石可以被逐渐冲洗而减少；另一类当前在胆石症得药物治疗中颇为引人注目的是鹅去氧胆酸和熊去氧胆酸的溶石药物，这类药物或因可抑制HMG-CoA还原酶从而降低胆固醇的合成和分泌，进而降低胆汁中的胆固醇含量，或通过在结石表面形成卵磷脂-胆固醇液态层，促进结石溶解。
但是这类溶石药物多有一些常使患者难以长期坚持服用的副作用，特别是胃肠道的反应，例如腹泻，长期服用尚有肝功能异常，有的药(例如鹅去氧胆酸)尚有致畸作用，因此受到了很大的限制。
中药在胆石症的治疗中发挥了很突出的作用，以金钱草为主的复方，取得了一定的效果，但是我们用金钱草分离提取的组分进行利胆溶石试验未获明显的疗效。
发明内容
茵栀黄是我国传统中药中著名的退黄药物，具有利胆，降低黄胆指数等作用，对于肝炎引起的黄胆具有明显的效果，其中尤以茵陈在利胆退黄中发挥更重要的作用。我们通过对茵陈利胆有效成分的研究，发现其脂溶性组分利胆效果良好，进一步研究发现其有效单体对羟基苯乙酮不但具有明显的利胆效果，而且与熊去氧胆酸类似具有降低胆汁中胆固醇含量的作用。我们同时研究了对羟基苯乙酮的一系列衍生物，都证实有一定的利胆或溶石作用。
本发明的目的是提供对羟基苯乙酮及其衍生物在制备治疗胆石症的药剂中的应用。
所述的对羟基苯乙酮衍生物包括对羟基苯乙酮烟酸酯、邻羟基苯乙酮、对甲氧基苯乙酮、间羟基苯乙酮、对氨基苯乙酮、对羟基苯丁酮、3，5-二羟基苯乙酮、对硝基苯乙酮和对羟基苯戊酮。
所述的对羟基苯乙酮、间羟基苯乙酮和3，5-二羟基苯乙酮还可用于制备利胆同时溶石的药剂。
本发明所述的胆石症包括胆固醇结石症和胆色素结石症。
本发明的对羟基苯乙酮及其衍生物可与药学上可接受的载体组合，制成任何药学上可接受的剂型，有效剂量为50-300mg/kg。
对羟基苯乙酮及其衍生物的结构式如下所示 对甲氧基苯乙酮 对羟基苯乙酮
对羟基苯丁酮 对羟基苯戊酮
间羟基苯乙酮 邻羟基苯乙酮 3，5-二羟基苯乙酮
对羟基苯乙酮烟 对硝基苯乙酮 对氨基苯乙酮 酸酯
对羟基苯乙酮类衍生物既能在给药后一定时间内增加胆汁分泌量，又能降低胆汁中胆固醇和胆红素的含量，因此这类药物起到了利胆溶石的双重作用，这种双重作用对于治疗胆石症是非常重要的。而胆结石常用药物熊去氧胆酸并未出现有增加胆汁排泄量的报道。目前胆石症的治疗药物中往往只有单方面作用，起到此双重作用的药物还未出现。并且对羟基苯乙醌类衍生物制备方法简单，功能确实，价格低廉，预示着很好的药用前景。
具体实施例方式 实验方法 1.试验动物SD大鼠，雌雄各半，体重220g左右。受试品对羟基苯乙酮烟酸酯、邻羟基苯乙酮、对甲氧基苯乙酮、间羟基苯乙酮、对氨基苯乙酮、对羟基苯丁酮、3，5-二羟基苯乙酮、对羟基苯乙酮、对硝基苯乙酮、对羟基苯戊酮(十个样品)。
2.给药途径十二指肠给药。
3.给药剂量如各实例中所示。
4.实验过程大鼠腹腔麻醉(3％速可眠，给药剂量1ml/kg)后，胆管插管，引流胆汁，计量，并将给药前30分钟、给药后0-30分钟、30-60分钟、60-90分钟、90-120分钟的时间间隔内，引流的胆汁分装，检测胆固醇、胆红素和胆汁酸的含量 统计方法 以生理盐水组为阴性对照，分别用对羟基苯乙酮烟酸酯、邻羟基苯乙酮、对甲氧基苯乙酮、间羟基苯乙酮、对氨基苯乙酮、对羟基苯丁酮、3，5-二羟基苯乙酮、对羟基苯乙酮、对硝基苯乙酮、对羟基苯戊酮所得十组数据与生理盐水组数据做双测t检验；并将每组药物给药后与给药前数据做双侧t检验。
对照例 阴性对照组生理盐水 给药剂量0.5ml/100g； 动物数14 a.对大鼠胆汁分泌量的影响(X±SD) b.对大鼠胆汁中胆红素含量的影响(X±SD) c.对大鼠胆汁中胆固醇含量的影响(X±SD) d.对大鼠胆汁中胆汁酸含量的影响(X±SD) 实施例1 受试药物对羟基苯戊酮(东京化成工业株式会社生产) 给药剂量19.6mg/kg； 动物数4 a.对大鼠胆汁分泌量的影响(X±SD) P1与自身给药前数据做t检验所得到的p值；*表示P＜0.05 P2与生理盐水组数据做t检验所得到的p值；**表示P＜0.01 b.对大鼠胆汁中胆红素含量的影响(X±SD) P1与自身给药前数据做t检验所得到的p值；*表示P＜0.05 P2与生理盐水组数据做t检验所得到的p值；**表示P＜0.01 c.对大鼠胆汁中胆固醇含量的影响(X±SD) P1与自身给药前数据做t检验所得到的p值；*表示P＜0.05 P2与生理盐水组数据做t检验所得到的p值；**表示P＜0.01 结论1对羟基苯戊酮在给药后30分钟和给药后60-90分钟的时间段内，使胆汁流量显著增加，但对胆固醇和胆红素的含量没有显著影响。证实对羟基苯戊酮具有利胆作用。
实施例2 受试药物对硝基苯乙酮(Lancaster公司生产) 给药剂量12.9mg/kg； 动物数14 a.对大鼠胆汁分泌量的影响(X±SD) P1与自身给药前数据做t检验所得到的p值；*表示P＜0.05 P2与生理盐水组数据做t检验所得到的p值；**表示P＜0.01 b.对大鼠胆汁中胆红素含量的影响(X±SD) P1与自身给药前数据做t检验所得到的p值；*表示P＜0.05 P2与生理盐水组数据做t检验所得到的p值；**表示P＜0.01 c.对大鼠胆汁中胆固醇含量的影响(X±SD) P1与自身给药前数据做t检验所得到的p值；*表示P＜0.05 P2与生理盐水组数据做t检验所得到的p值；**表示P＜0.01 d.对大鼠胆汁中胆汁酸含量的影响(X±SD) P1与自身给药前数据做t检验所得到的p值；*表示P＜0.05 P2与生理盐水组数据做t检验所得到的p值；**表示P＜0.01 结论2对硝基苯乙酮给药后60-120分钟的时间段内，胆汁内胆红素含量与生理盐水组相应时间段相比较，有显著差异，但与自身未给药的数据相比，无显著差异，此差异产生的原因可能是由于术后老鼠胆汁自然减少掩盖对硝基苯乙酮但胆红素含量的影响所致； 对硝基苯乙酮给药后30分钟内的胆汁内胆汁酸含量与自身给药前相比有显著差异，给药后30-120分钟的时间段内，与自身给药前相比有非常显著的差异。证实对硝基苯乙酮具有胆固醇结石症的溶石作用。
实施例3 受试药物对羟基苯乙酮(Lancaster公司生产) 给药剂量15mg/kg； 动物数13 a.对大鼠胆汁分泌量的影响(X±SD) P1与自身给药前数据做t检验所得到的p值；*表示P＜0.05 P2与生理盐水组数据做t检验所得到的p值；**表示P＜0.01 b.对大鼠胆汁中胆红素含量的影响(X±SD) P1与自身给药前数据做t检验所得到的p值；*表示P＜0.05 P2与生理盐水组数据做t检验所得到的p值；**表示P＜0.01 c.对大鼠胆汁中胆固醇含量的影响(X±SD) P1与自身给药前数据做t检验所得到的p值；*表示P＜0.05 P2与生理盐水组数据做t检验所得到的p值；**表示P＜0.01 d.对大鼠胆汁中胆汁酸含量的影响(X±SD) P1与自身给药前数据做t检验所得到的p值；*表示P＜0.05 P2与生理盐水组数据做t检验所得到的p值；**表示P＜0.01 结论3对羟基苯乙酮给药后0-30分钟内胆汁流量与自身给药前对比有非常显著的差异，给药后30-60分钟的时间段内，与生理盐水组相应时间段相比有显著的差异。证实对羟基苯乙酮有利胆作用。
对羟基苯乙酮给药后0-30分钟内胆汁内胆红素含量与自身给药前相比有显著差异，给药后30-120分钟的时间段内与生理盐水组相应时间段相比，有显著差异，与自身给药前对比无差异，此结果可能由于术后胆汁中胆红素的自然减少所致；证实对羟基苯乙酮具有对胆色素结石症的溶石作用。
对羟基苯乙酮给药后0-60分钟内胆汁内胆固醇含量与自身给药前相比有显著差异，给药后0-120分钟内，胆汁中胆汁酸含量与自身给药前相比具有非常显著的差异，证实对羟基苯乙酮具有良好的胆固醇结石证的溶石作用。
实施例4 受试药物3，5-二羟基苯乙酮(东京化成工业株式会社生产) 给药剂量16.8mg/kg； 动物数11 a.对大鼠胆汁分泌量的影响(X±SD) P1与自身给药前数据做t检验所得到的p值；*表示P＜0.05 P2与生理盐水组数据做t检验所得到的p值；**表示P＜0.01 b.对大鼠胆汁中胆红素含量的影响(X±SD) P1与自身给药前数据做t检验所得到的p值；*表示P＜0.05 P2与生理盐水组数据做t检验所得到的p值；**表示P＜0.01 c.对大鼠胆汁中胆固醇含量的影响(X±SD) P1与自身给药前数据做t检验所得到的p值；*表示P＜0.05 P2与生理盐水组数据做t检验所得到的p值；**表示P＜0.01 d.对大鼠胆汁中胆汁酸含量的影响(X±SD) 结论43，5-二羟基苯乙酮给药后0-30分钟，胆汁流量与自身给药前相比有非常显著的差异，30-60分钟的时间段内，胆汁流量与生理盐水组相应时间段相比，有非常显著的差异；证实3，5-二羟基苯乙酮具有利胆作用。
3，5-二羟基苯乙酮给药后0-30分钟，胆汁中胆红素含量与生理盐水组相应时间段相比，有显著差异；90-120分钟时间段内，胆汁中胆红素含量与生理盐水组相应时间段相比，有非常显著的差异。证实3，5-二羟基苯乙酮具有胆色素结石症的溶石作用。
3，5-二羟基苯乙酮给药后30分钟，胆汁中的胆固醇含量与自身给药前相比，有非常显著的差异，给药后30-60分钟，与自身给药前相比，胆汁中的胆固醇含量有显著的差异；给药后30-60分钟，与自身给药前相比，胆汁中的胆汁酸含量有显著的差异，给药后90-120分钟，与自身给药前相比，胆汁中的胆汁酸含量有非常显著的差异。证实3，5-二羟基苯乙酮具有胆固醇结石症的溶石作用。
实施例5 受试药物对羟基苯丁酮(东京化成工业株式会社生产) 给药剂量18.0mg/kg； 动物数4 a.对大鼠胆汁分泌量的影响(X±SD) P1与自身给药前数据做t检验所得到的p值；*表示P＜0.05 P2与生理盐水组数据做t检验所得到的p值；**表示P＜0.01 b.对大鼠胆汁中胆红素含量的影响(X±SD) P1与自身给药前数据做t检验所得到的p值；*表示P＜0.05 P2与生理盐水组数据做t检验所得到的p值；**表示P＜0.01 c.对大鼠胆汁中胆固醇含量的影响(X±SD) P1与自身给药前数据做t检验所得到的p值；*表示P＜0.05 P2与生理盐水组数据做t检验所得到的p值；**表示P＜0.01 结论5对羟基苯丁酮给药后0-60分钟，胆汁中胆固醇含量与自身给药前相比，有显著差异。证实对羟基苯丁酮具有胆固醇结石症的溶石作用。
实施例6 受试药物对氨基苯乙酮(国药集团化学试剂有限公司生产) 给药剂量15mg/kg； 动物数4 a.对大鼠胆汁分泌量的影响(X±SD) P1与自身给药前数据做t检验所得到的p值；*表示P＜0.05 P2与生理盐水组数据做t检验所得到的p值；**表示P＜0.01 b.对大鼠胆汁中胆红素含量的影响(X±SD) P1与自身给药前数据做t检验所得到的p值；*表示P＜0.05 P2与生理盐水组数据做t检验所得到的p值；**表示P＜0.01 c.对大鼠胆汁中胆固醇含量的影响(X±SD) P1与自身给药前数据做t检验所得到的p值；*表示P＜0.05 P2与生理盐水组数据做t检验所得到的p值；**表示P＜0.01 结论6对氨基苯乙酮给药后30分钟，与自身给药前相比，胆汁中的胆红素含量有显著差距；给药后0-90分钟，与生理盐水组相应时间段相比，胆汁中的胆红素含量有显著差异。证实对氨基苯乙酮具有胆色素结石症的溶石作用。
实施例7 受试药物间羟基苯乙酮(东京化成工业株式会社生产) 给药剂量15mg/kg； 动物数4 a.对大鼠胆汁分泌量的影响(X±SD) P1与自身给药前数据做t检验所得到的p值；*表示P＜0.05 P2与生理盐水组数据做t检验所得到的p值；**表示P＜0.01 b.对大鼠胆汁中胆红素含量的影响(X±SD) P1与自身给药前数据做t检验所得到的p值；*表示P＜0.05 P2与生理盐水组数据做t检验所得到的p值；**表示P＜0.01 c.对大鼠胆汁中胆固醇含量的影响(X±SD) P1与自身给药前数据做t检验所得到的p值；*表示P＜0.05 P2与生理盐水组数据做t检验所得到的p值；**表示P＜0.01 结论7间羟基苯乙酮给药后30-60分钟，与生理盐水组相应时间段相比，胆汁流量有非常显著的差异。证实间羟基苯乙酮具有利胆作用。
间羟基苯乙酮给药后30分钟内，与生理盐水组相应时间段相比，胆汁中的胆红素含量有显著差异，证实间羟基苯乙酮具有胆色素结石症的溶石作用。
间羟基苯乙酮给药后30-60分钟，与自身给要前相比，胆汁中的胆固醇含量有显著差异，证实间羟基苯乙酮具有胆固醇结石症的溶石作用。
实施例8 受试药物对甲氧基苯乙酮(Fluka公司生产) 给药剂量16.5mg/kg； 动物数4 a.对大鼠胆汁分泌量的影响(X±SD) P1与自身给药前数据做t检验所得到的p值；*表示P＜0.05 P2与生理盐水组数据做t检验所得到的p值；**表示P＜0.01 b.对大鼠胆汁中胆红素含量的影响(X±SD) P1与自身给药前数据做t检验所得到的p值；*表示P＜0.05 P2与生理盐水组数据做t检验所得到的p值；**表示P＜0.01 c.对大鼠胆汁中胆固醇含量的影响(X±SD) P1与自身给药前数据做t检验所得到的p值；*表示P＜0.05 P2与生理盐水组数据做t检验所得到的p值；**表示P＜0.01 结论8对甲氧基苯乙酮给药后0-90分钟，与生理盐水组相应时间段相比，胆汁中胆红素的含量有显著差异。证实对甲氧基苯乙酮有胆色素结石症的溶石作用。
对甲氧基苯乙酮给药后0-90分钟，与自身给药前相比，胆汁中胆固醇的含量有非常显著的差距。证实对甲氧基苯乙酮具有胆固醇结石症的溶石作用。
实施例9 受试药物邻羟基苯乙酮(东京化成工业株式会社生产) 给药剂量15mg/kg； 动物数4 a.对大鼠胆汁分泌量的影响(X±SD) P1与自身给药前数据做t检验所得到的p值；*表示P＜0.05 P2与生理盐水组数据做t检验所得到的p值；**表示P＜0.01 b.对大鼠胆汁中胆红素含量的影响(X±SD) P1与自身给药前数据做t检验所得到的p值；*表示P＜0.05 P2与生理盐水组数据做t检验所得到的p值；**表示P＜0.01 c.对大鼠胆汁中胆固醇含量的影响(X±SD) P1与自身给药前数据做t检验所得到的p值；*表示P＜0.05 P2与生理盐水组数据做t检验所得到的p值；**表示P＜0.01 结论9邻羟基苯乙酮给药后60-90分钟，与自身给药前相比，胆汁中胆固醇的含量有显著差异。证实邻羟基苯乙酮具有胆固醇结石症的溶石作用。
实施例10 受试药物对羟基苯乙酮烟酸酯(自制) 制备反应式如下
给药剂量26.6mg/kg； 动物数4 a.对大鼠胆汁分泌量的影响(X±SD) P1与自身给药前数据做t检验所得到的p值；*表示P＜0.05 P2与生理盐水组数据做t检验所得到的p值；**表示P＜0.01 b.对大鼠胆汁中胆红素含量的影响(X±SD) P1与自身给药前数据做t检验所得到的p值；*表示P＜0.05 P2与生理盐水组数据做t检验所得到的p值；**表示P＜0.01 c.对大鼠胆汁中胆固醇含量的影响(X±SD) P1与自身给药前数据做t检验所得到的p值；*表示P＜0.05 P2与生理盐水组数据做t检验所得到的p值；**表示P＜0.01 结论10对羟基苯乙酮烟酸酯给药后30分钟内，与生理盐水组相应时间段相比，胆汁中的胆红素含量有显著差异。证实对羟基苯乙酮烟酸酯具有胆色素结石症的溶石作用。
实施例11 按照下述配比，将各种载体与对羟基苯乙酮，采用本领域公知的方法制备成为片剂，每片含本发明的对羟基苯乙酮100mg。
成分100mg片剂用量 对羟基苯乙酮100mg 乳糖-水合物 125mg 滑石粉2.0mg 硬脂酸镁 2.0mg 交联羧甲基纤维素钠4.0mg。
实施例12 按照下述配比，将各种载体与3，5-二羟基苯乙酮，采用本领域公知的方法制备成为片剂，每片含本发明的3，5-二羟基苯乙酮100mg。
成分100mg片剂用量 3，5-二羟基苯乙酮 100mg 乳糖-水合物 125mg 滑石粉 4.0mg 硬脂酸镁2.0mg 交联羧甲基纤维素钠 5.0mg。
对比例1 对羟基苯乙酮等对大鼠胆汁分泌量的影响(
) *P＜0.05，**P＜0.01和给药前比 对比例2 对羟基苯乙酮等对大鼠胆汁胆固醇含量的影响(
) **P＜0.01和给药前比 由对比例1和2可以看出，对羟基苯乙酮高、中、低三个剂量能在一定时间内增加胆汁分泌量，而熊去氧胆酸、硫酸镁给药后并未增加胆汁分泌量；且对羟基苯乙酮高、中、低三个剂量又能降低胆汁中胆固醇和胆红素的含量，且疗效明显优于熊去氧胆酸。
权利要求
1.对羟基苯乙酮及其衍生物在制备治疗胆石症的药剂中的应用。
2.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述的衍生物包括对羟基苯乙酮烟酸酯、邻羟基苯乙酮、对甲氧基苯乙酮、间羟基苯乙酮、对氨基苯乙酮、对羟基苯丁酮、3，5-二羟基苯乙酮、对硝基苯乙酮和对羟基苯戊酮。
3.如权利要求1或2所述的应用，其特征在于，对羟基苯乙酮、间羟基苯乙酮和3，5-二羟基苯乙酮用于制备利胆同时溶石的药剂。
4.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述的胆石症包括胆固醇结石症和胆色素结石症。
5.根据权利要求1·所述的应用，其特征在于，对羟基苯乙酮及其衍生物与药学上可接受的载体组合，制成任何药学上可接受的剂型。
全文摘要
本发明公开了对羟基苯乙酮及其衍生物在制备治疗胆石症的药剂中的应用，该类产品既能增加胆汁分泌量，又能降低胆汁中胆固醇和胆红素的含量，因此具有利胆、溶石双重作用，用于治疗胆石症。
文档编号A61P1/00GK101108173SQ20061002901
公开日2008年1月23日 申请日期2006年7月17日 优先权日2006年7月17日
发明者申 季, 静 陈, 刘全海, 贺兴冬, 顾性初, 张荣华, 柯 王, 毛秀红, 帅 赵, 徐智儒 申请人:上海医药工业研究院