专利名称：扇形狗牙花吲哚类生物碱及其在制备戒毒药物中的用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及天然药物化学及医药技术领域，涉及从扇形狗牙花(Ervatamiaflabelliformis Tsiang)中提取分离新的扇形狗牙花吲哚类生物碱，以及包括该新生物碱在内的扇形狗牙花吲哚类生物碱在制备防治阿片类物质依赖性药物或食品的用途。
背景技术：
扇形狗牙花(Ervatamia flabelliformis Tsiang)是亚洲热带及亚热带常见植物，我国南方各省区均有野生及栽培，植物各部位均可药用，有清热解毒、降压、消肿止痛之功效，用于高血压病、咽喉肿痛、风湿痹痛等疾病的治疗[中国科学院中国植物志编辑委员会中国植物志，1977年，63卷，106-107页]。我们对该植物进行了化学成分和药理活性研究，从该植物中提取分离得到生物碱组分并得到14个生物碱单体，经文献检索，扇形狗牙花的化学成分研究未见报道，亦未见其总生物碱或单体生物碱化合物进行防治阿片类物质精神依赖性和身体依赖性及镇痛作用研究的报道。
发明内容
本发明的目的在于从天然产物中寻找安全有效的用于制备防治阿片类物质依赖性药物或食品的天然产物，经过不断努力，终于从扇形狗牙花中提取分离到了一种新扇形狗牙花吲哚类生物碱，EF-14扇形狗牙花定碱(flabelliformidine)；同时，本发明人提取到了足够量的其它已知的扇形狗牙花吲哚类生物碱，发现扇形狗牙花吲哚类生物碱的扇形狗牙花总生物碱及其单体盐类可用于制备防治阿片类物质依赖性药物或食品或制备镇痛药物。从而完成了本发明。
本发明是通过如下技术方案完成的，从扇形狗牙花的根和茎中用95％乙醇提取，提取液减压浓缩，得提取物，与提取物中加1％盐酸水溶液溶解，分出酸溶液，于酸溶液中加氨水调PH＝9-10，析出沉淀，过滤干燥得吲哚类生物碱组分(生物碱总碱，以EFA代表)，将总生物碱进一步层析分离分离到已知的13个吲哚类生物碱单体EF-1狗牙花胺(ervatamine)[喻阳，高锦明，刘吉开。云南狗牙花的化学成分。云南植物研究，1999，21(3)399-405]，EF-220-表狗牙花胺(20-epiervatamine)[喻阳，高锦明，刘吉开。云南狗牙花的化学成分。云南植物研究，1999，21(3)399-405；Pascale Clivio，Bernard Richard，Monique Zeches，et al.Alkaloids from the leaves and stem bark ofErvatamia Malaccensis.Phytochemistry，1990，29(8)，2693-2696]，EF-320-表-锥加明(20-epi-dregamine)[Alain Ahond，Anne-Marie Bui，PierrePotier.Carbon-13 nuclear magnetic resonance analysis of vobasine-likeindole alkaloids.J.Org.Chem.，1976，41(10)，1878-1879；喻阳，刘吉开。二杈狗牙花的化学成分。云南植物研究，1999，21(2)260-264]，EF-4锥加明(dregamine)[Alain Ahond，Anne-Marie Bui，Pierre Potier.Carbon-13nuclear magnetic resonance analysis of vobasine-like indole alkaloids.J.Org.Chem.，1976，41(10)，1878-1879；]，EF-5二氢派立文碱(dihydropeivine)[Total synthesis of dregamine and epidregamine.Ageneral route to 2-acylindole alkaloids.Journal of the AmericanChemical Society，1978，100(3)，938-43]，EF-6老刺木碱(vobasine)[XiaoZhang Feng，Christiane Kan，Pierre Potier，Siew-Kwong Kan and MauriLounasmaa.Monomeric indole alkaloids from Ervatamia hainanensis.PlantaMed.1982，44212-214]，EF-7冠狗牙花碱(coronaridine)[Emi Okuyama，Li-Hon Gao and Mikio Yamazaki. Analgesic components from Borneanmedicinal plants，Tabernaemontana pauciflora Blume and Tabernaemontanapandacaqui Poir.Chem.Pharm.Bull.1992，40(8)2075-2079]，EF-810-甲氧基冠狗牙花碱(voacangine)[Kingston DG.Plant anticancer agents VIIsolation of voacangine，voacamine，and epivoacorine fromTabernaemontana arborea sap.J Pharm Sci.1978 Feb；67(2)271-2]，EF-910-甲氧基-3羟基-冠狗牙花碱(3-hydroxyvoacangine)[Albrto Madinaveitia，Matias Reina，Gabriel de la Fuente，et al.Obovamine，a New IndoleAlkaloid from Stemmadenia obovata.J.Nat，Prod.，1996，59(2)，185-9]，EF-1010-甲氧基冠狗牙花碱羟基伪吲哚(voacanginehydroxyindolenine)[Albert Madinaveitia，Gabriel de la Fuente，AntonioGonzalez.The Absolute configuration at C(7)of VoacangineHydroxyindolenine.Helvetica Chinica Acta，1998(81)，1645-1653]，EF-11冠狗牙花碱羟基伪吲哚(coronaridine hydroxyindolenine)[AlbrtoMadinaveitia，Matias Reina，Gabriel de la Fuente，et al.Obovamine，aNew Indole Alkaloid from Stemmadenia obovata. J.Nat.Prod.，1996，59(2)，185-9]，EF-12沃夫利碱(voaphylline)[Pascale Clivio，BernardRichard，Monique Zeches，et al.Alkaloids from the leaves and stem barkof Evatamia Malaccensis.Phytochemistry，1990，29(8)，2693-2696]，EF-13(-)美拉尼碱[(-)-mehranine][Janos Eles，Gyogy Kalaus，Istvan Greiner，et al.Synthesis of Vinca Alkaloids and Related Compounds.100.Stereoselective Oxidation Reactions of Compounds with the Aspidospermaneand Quebrachamine Ring System.First Synthesis of Some AlkaloidsContaining the Epoxy Ring.J.Org.Chem，2002，67，7255-7260]。
我们还获得了一个新生物碱EF-14扇形狗牙花定碱(flabelliformidine)，波谱鉴定数据[高分辨电喷雾质谱(HRESI-MS)显示准分子离子峰[M+H]+m/z353.1867(计算值353.1865)，给出分子式为C21H24N2O3；核磁共振氢谱(1HNMR)(CDCl3，δ)2.53，(1H，dt，J＝10.2，2.4Hz，3-Ha)，3.20(1H，dt，J＝10.2，4.5Hz，3-Hb)，4.97(1H，d，J＝12.0Hz，5-Ha)，5.13(1H，d，J＝12.0Hz，5-Hb)，8.199(1H，dd，J＝6.6，1.2Hz，11-H)，1.90(1，m，14-H)，1.13(1H，m，15-Ha)，1.92(1H，m，15-Hb)，1.81(1H，m，17-Ha)，3.06(1H，dq，J＝13.8，1.2Hz，17-Hb)，0.91(3H，t，J＝7.5Hz，18-H)，1.55(2H，m，19-H)，1.69(1H，m，20-H)，3.14(1H，s，21-H)，3.71(3H，s，OCH3)，10.06(1H，s，CHO)；核磁共振碳谱(13CNMR)(CDCl3，δ)149.6(C-2)，52.5(C-3)，66.8(C-5)，111.4(C-7)，126.6(C-8)，123.2(C-9)，120.6(C-10)，123.3(C-11)，109.2(C-12)，134.3(C-13)，25.7(C-14)，30.7(C-15)，46.5(C-16)，35.8(C-17)，11.5(C-18)，(C-)，27.0(C-19)，34.5(C-20)，56.7(C-21)，173.0(C-22)，53.0(OCH3)，183.4(CHO)]。
14个吲哚类生物碱的化学结构如下 EF-1 R1＝H R2＝CH2CH3EF-2 R1＝CH2CH3R2＝H
EF-3 R3＝H R4＝CH2CH3R5＝CH3EF-4 R3＝CH2CH3R4＝H R5＝CH3EF-5 R3＝H R4＝CH2CH3R5＝H
我们进行了相关的医药用途的研究，采用小鼠盐酸吗啡条件性位置偏爱精神依赖模型；盐酸吗啡及盐酸纳洛酮剂量递增身体依赖模型试验，结果发现扇形狗牙花(Ervatamia flabelliformis Tsiang)中生物碱组分(Ervatamiaflabelliformis alkaloids简称EFA)具有防治阿片类物质精神依赖性和身体依赖性及镇痛作，因此，可将扇形狗牙花中生物碱组分(EFA)用于制备防治阿片类物质依赖性药物或食品的用途，本发明扇形狗牙花总生物碱及其单体盐类可用于制备防治阿片类物质依赖性药物或食品或制备镇痛药物。
具体实施例方式
下面通过实施例以扇形狗牙花中总生物碱(total Ervatamiaflabelliformis alkaloids简称tEFA)的药理活性试验及结果来进一步说明本发明。
实施例1 醇提取法制备扇形狗牙花总生物碱扇形狗牙花干燥根茎14kg，粉碎后用8倍量(W/W)95％乙醇加热回流提取三次，减压浓缩提取液至无乙醇，得醇提取物。提取物用以2％盐酸2000ml溶解后，滤去酸水不溶物。酸水液用浓氨水调至pH 8～10，即产生沉淀，加入氯仿500ml萃取三次，合并萃取液后减压除去氯仿，即得纯化的扇形狗牙花总碱(total Ervatamia flabelliformis alkaloids简称tEFA)。
实施例2 硅胶柱色谱法制备扇形狗牙花生物碱单体扇形狗牙花总碱15g，硅胶柱色谱分离(φ6*80cm，450g)，氯仿-甲醇(100∶1，50∶1，25∶1，10∶1，8∶1，5∶1)梯度洗脱，每1000ml收集，共分为1-24份。减压回收溶剂后，自第5，7，10，13和14份中可得到化合物EF-02，03，05，06和08的结晶.第9份(2.2 g)再次硅胶柱色谱分离(φ4*40cm，80g)，石油醚-乙酸乙酯(20∶1，10∶1，5∶1)梯度洗脱后可得到化合物EHA-01，04，07和09。第16份(1.8g)再次硅胶柱色谱分离(φ2*40cm，35g)，石油醚-乙酸乙酯(5∶1，3∶1，1∶1)梯度洗脱后可得到化合物EF-10，11和12。第18份(1.4g)再次硅胶柱色谱分离(φ2*40cm，32g)，氯仿-甲醇(5∶1，3∶1)梯度洗脱后可得到化合物EF-13和14。
实施例3 对盐酸吗啡精神依赖性的影响及其本身的精神依赖性实验3.1材料与方法3.1.1动物雄性SD大鼠160～200g，购自上海西普尔-必凯实验动物有限公司。雄性昆明株小鼠(清洁级)18～22g，复旦大学实验动物科学部提供。动物饲养于自然光照的动物房，自由进食和饮水。
3.1.2药品与试剂盐酸吗啡(Morphine Hydrochloride，简称吗啡，表中代号Mor)用pH 3.5～4的生理盐水配成应用液。
扇形狗牙花总生物碱(total Ervatamia flabelliformis alkaloids简称tEFA)用pH 3.5～4的生理盐水配成应用液。
氢化可的松用生理盐水配成应用液。
3.2.给药方法3.2.1盐酸吗啡的给药方法上午皮下注射盐酸吗啡4.0mg·kg-1后放入白箱(伴药箱)，下午皮下注射生理盐水10ml·kg-1后放入黑箱(非伴药箱)。每次在箱内停留50分钟，连续5天。
3.2.2给药方法小鼠随机分组，即生理盐水组、单独盐酸吗啡4.0mg·kg-1组、盐酸吗啡+tEFA10mg·kg-1组，于每次皮下注射盐酸吗啡后，立即腹腔内注射tEFA，连续5天。
3.3.实验方法3.3.1吗啡精神依赖模型，用小鼠条件性位置偏爱试验[万兴旺，黄矛，李万亥，谈冶雄，陶学斌.N-硝基-L-精氨酸对小鼠吗啡和二氢埃托啡精神依赖性的抑制作用.第二军医大学学报1999；20(2)105-107]条件性位置偏爱箱 本实验采用的条件位置偏爱穿梭箱采用“直线”型两箱设计，材料为黑色有机玻璃，壁厚1cm。左右两箱一黑一白，黑白两个箱子的内径为15cm×15cm×35cm，穿梭门大小为5cm×5cm，，箱底上方5cm处分别安置有光滑、粗糙的铁丝网各一块；黑灰、白灰两箱中间有穿梭门各一个，为可抽动的挡板。观察箱具有隔光、隔音的效果，声强衰减为20-25dB。在每个箱子的顶部，安装有白光照明灯和红外LED，并有通风通道和小风扇；黑、白箱均装有1个微摄像头，并有DC 12V电源线和A/V视频线的接头；箱底部垫有一块垫板，可有效防止光线的反射，使成像清晰。
选择实验动物 选用雄性小鼠。打开两室闸门，将小鼠放于中间闸门下，同时进行视频采集，采样速度用15帧/秒。并允许探索黑白箱共2min，然后记录小鼠15min内在黑箱和白箱中的停留时间。连续试验3d，选择明显偏爱黑箱的小鼠为实验用小鼠。
训练动物 将实验用小鼠按在黑箱(非伴药箱)的停留时间以随机数字表随机分组。上午皮下注射盐酸吗啡4mg·kg-1后放入白箱(伴药箱)，下午皮下注射生理盐水后放入黑箱(非伴药箱)。每次在箱内停留50min，连续7d。小鼠经盐酸吗啡训练将会改变其天然的偏爱，由偏爱黑箱转为偏爱白箱。
观察动物 完成训练的小鼠于第8天不给任何药物，将其单只放于穿梭箱内，打开两室门，允许探索黑白箱2min，之后观察小鼠15min内在偏爱侧(黑箱)的停留时间。
3.3.2小鼠吗啡复吸模型利用上述条件性位置偏爱箱和方法，每天皮下注射盐酸吗啡4mg·kg-1，训练小鼠7天。第8天停给盐酸吗啡，用上述方法观察小鼠在偏爱侧(黑箱)的停留时间，可见小鼠明显偏爱白箱(拌药箱)。之后每隔1天观察一次，直到第7天观察到位置偏爱效应退去。再隔4天，于停给盐酸吗啡的第11天对小鼠进行足底电击(foot shock)或皮下注射氢化可的松20mg·kg-1后，马上放入条件性位置偏爱箱内进行观察。
电击的方法用有盖的尺寸为L 35cm×H 28cm×W 23cm的箱子，将小鼠置于箱底的不锈钢栅(0.5cm间隔)，通过传送直流电流电击足部，受到电击的小鼠发出吱吱叫声或蹦跳。直流电流由CH-2型高压恒流电刺激器输出，恒定电压为36V，起始直流电流为0.1mA，每10分钟增加0.1mA，共电击30分钟。
3.3.3小鼠复吸模型及tEFA对吗啡小鼠位置偏爱重现的阻断作用3.4数据的统计学处理给药组与生理盐水对照组间或不同给药组间比较采用Student t-test。所有数据均以平均值±标准差(x±s)表示。
3.5.实验结果3.5.1 tEFA对盐酸吗啡条件性位置偏爱的影响及其本身的精神依赖性3.5.1.1给予tEFA对小鼠盐酸吗啡条件性位置偏爱的影响及tEFA本身的精神依赖性单纯tEFA 10mg·kg-1组小鼠给药前后在白箱的停留时间无差异。tEFA 10mg·kg-1、EF-6 5mg·kg-1、EF-7 5mg·kg-1、EF-8 5mg·kg-1组小鼠给药前后在白箱的停留时间无差异。结果见表1。
表1.连续给予tEFA以及单体EF-6~EF-8对小鼠盐酸吗啡条件性位置偏爱的影响及tEFA本身的精神依赖性。x±s。**P＜0.01，与给药前比较；##P＜0.01，与生理盐水组比较。
*Mor为盐酸吗啡；括号内代号为给药途径，sc为皮下注射，ip为腹腔内注射。
3.5.2 EFA对吗啡“复吸”的阻断作用3.5.2.1吗啡依赖小鼠条件性位置偏爱效应的消退在7天吗啡训练期结束后的1～3天，小鼠保持同样强度的条件性位置偏爱效应；第5天条件性位置偏爱效应开始减弱，第7天基本消退(结果见表2)。因而选择训练结束后第11天的小鼠诱发条件性位置偏爱效应重现。
表2.同组小鼠吗啡训练期结束后在不同时间的位置偏爱反应。
每组小鼠数＝9只，x±s.与给吗啡前比较，aP＞0.05，bP＜0.05，cP＜0.01；与生理盐水组比较，dP＞0.05，eP＜0.05，fP＜0.01。
3.5.2.2 EFA对足底电击诱发小鼠消退的位置偏爱重现的阻断作用在吗啡训练结束的第11天，对位置偏爱已经消退的小鼠，足底电击可使已经消退的4mg·kg-1吗啡引起的位置偏爱效应再现，而生理盐水对其位置选择没有改变。单次给予tEFA 40mg·kg-1可阻断这种位置偏爱重现。结果见表3。
表3.单次tEFA对小鼠足底电击诱发消退的位置偏爱重现的阻断作用。每组小鼠数＝9只，x±s.与足底电击前比较，aP＞0.05，bP＜0.05，cP＜0．01；与足底电击后比较，dP＞0.05，eP＜0.05，fP＜0.01；与生理盐水足比较gP＞0.05，hP＜0.05，iP＜0.01。
*EFA 40为单次腹腔内注射扇形狗牙花总生物碱盐酸盐40mg·kg-1。
3.5.2.3单次给予tEFA对氢化可的松诱发小鼠消退的位置偏爱重现的阻断作用在吗啡训练结束的第11天，对位置偏爱已经消退的小鼠，皮下注射氢化可的松20mg·kg-1，可使已经消退的4mg·kg-1吗啡引起的位置偏爱效应再现，而生理盐水对其位置选择没有改变。单次给予tEFA 40mg·kg-1可阻断这种位置偏爱重现。结果见表4。
表4.单次给予tEFA对氢化可的松(皮下注射，20mg·kg-1)诱发小鼠消退的位置偏爱重现的阻断作用。每组小鼠数＝8只，x±s.与氢化可的松激发前比较，aP＞0.05，bP＜0.05，cP＜0.01；与氢化可的松激发后比较，dP＞0.05，eP＜0.05，fP＜0.01；与生理盐水组比较，gP＞0.05，hP＜0.05，iP＜0.01。
*EFA40为单次腹腔内注射扇形狗牙花总生物碱盐酸盐40mg·kg-1。
实施例4 EFA的镇痛作用及对盐酸吗啡镇痛作用的影响4.1材料与方法4.1.1实验动物雌性昆明株小鼠(清洁级)18～22g，上海复旦大学实验动物科学部提供，饲养于自然光照动物房；房间温度20～25℃，日温差小于3℃；任意进食和饮水。
4.1.2试剂及其配制盐酸吗啡(Morphine Hydrochloride，简称吗啡，表中代号Mor)青海制药厂产品，用pH 3.5～4的生理盐水配成应用液。
盐酸纳洛酮(Naloxone Hydrochloride，简称纳洛酮，表中代号NLX)北京四环制药厂，用pH 3.5～4的生理盐水配成应用液。
扇形狗牙花总生物碱(total Ervatamia flabelliformis alkaloids，简称tEFA的盐酸盐，用pH 3.5～4的生理盐水配成应用液。
氢化可的松上海信谊药厂，用生理盐水配成应用液。
4.2给药方法4.2.1吗啡4.2.2单次给予EFA的给药方法小鼠随机分组，即生理盐水组、单独盐酸吗啡组、盐酸吗啡+tEFA 20mg·kg-1组(记作Mor+tEFA20)、盐酸吗啡+tEFA 40mg·kg-1组(记作Mor+tEFA40)和盐酸吗啡+tEFA 80mg·kg-1组(记作盐酸吗啡+tEFA80)。
4.3实验方法镇痛试验——小鼠热板(hot-plate)法，按照徐叔云，卞如濂，陈修主编.药理实验方法学.第二版.北京人民卫生出版社，1991695热板仪由热板(紫铜皮材料)置于电热恒温水浴锅中组成。水浴温度精确到0.1℃，热板温度维持在55℃±0.5℃。秒表(金雀牌石英秒表，上海秒表厂)记录自小鼠足底接触热板至出现舔后足的时间(单位s)，即热板反应潜伏期(或称为痛反应时间)作为痛阈指标。实验选用热板反应潜伏期(基础痛阈)＞15秒但＜30秒的小鼠。每只小鼠基础痛阈为该小鼠3次痛反应时间的平均值，每次测定痛反应时4间的间隔大于15分钟；给药后小鼠潜伏期＞60秒者撤离热板并以60秒计。实验时室温维持在23℃～25℃。
4.4数据的统计学处理给药组与生理盐水对照组间或不同给药组间比较采用T-检验(Studentt-test)。所有数据均以平均值±标准差(x±s)表示。
.5.实验结果4.5.1 EFA的镇痛作用tEFA具有镇痛作用，并随剂量的增大而增强，与盐酸吗啡相比具有缓慢、持久的特点。与盐酸吗啡8mg·kg-1相比，可见灌胃tEFA 20mg·kg-1、tEFA 40mg·kg-1和tEFA 80mg·kg-1，以及腹腔内注射tEFA 40mg·kg-1，均具有明显的镇痛作用，灌胃后的作用产生比腹腔内注射后的慢，但作用强度与腹腔内注射后的相当，表明灌胃给药后吸收是比较完全的。结果见表5。
表5.tEFA在小鼠热板法上的镇痛作用。每组小鼠数＝9只，x±s.与生理盐水组比较，aP＞0.05，bP＜0.05，cP＜0.01；与盐酸吗啡组比较，dP＞0.05，eP＜0.05，fP＜0.01。
*Mor为盐酸吗啡，tEFA20、tEFA40、tEFA80分别为扇形狗牙花总生物碱盐酸盐20mg·kg-1、40mg·kg-1或80mg·kg-1；括号内代号为给药途径，sc为皮下注射，ip为腹腔内注射，ig为灌胃(口服)。
4.5.2 tEFA对盐酸吗啡镇痛作用的影响与盐酸吗啡4mg·kg-1相比，tEFA 40mg·kg-1比盐酸吗啡的镇痛作用明显。同时给予阿片受体拮抗剂盐酸纳洛酮1mg·kg-1，盐酸吗啡的镇痛作用可被取消。tEFA 40mg·kg-1的镇痛作用可被腹腔内注射4mg·kg-1的盐酸纳洛酮部分地阻断；当同时给予盐酸吗啡4mg·kg-1和tEFA 10mg·kg-1、盐酸吗啡4mg·kg-1和tEFA 20mg·kg-1时镇痛作用出现协同。结果提示tEFA的镇痛作用可能部分通过阿片受体来实现。结果见表6。
表6.小鼠热板法上tEFA对吗啡镇痛作用的影响。每组小鼠数＝9只，x±s.与生理盐水组比较，aP＞0.05，bP＜0.05，cP＜0.01；与盐酸吗啡组比较，dP＞0.05，eP＜0.05，fP＜0.01。
*Mor为吗啡，NLX盐酸纳洛酮，tEFA10、tEFA20、tEFA40分别为扇形狗牙花总生物碱盐酸熬10mg·kg-1、20mg·kg-1或40mg·kg-1；括号内代号为给药途径，sc为皮下注射，ip为腹腔内注射。
由于阿片类的成瘾及其治疗，在许多方面与其镇痛的机制都有密切联系。周身肌肉关节疼痛是海洛因成瘾脱毒后的主要稽延性症状之一，也是促使吸毒者复吸的重要原因之一。因此，非成瘾性镇痛药在减少复吸的治疗中具有相当重要的意义。狗牙花在我国民间就用于风湿骨痛、跌打损伤或蛇咬伤。
以上镇痛实验结果表明tEFA具有明显的镇痛作用，且呈剂量依赖关系，并与盐酸吗啡有协同作用；tEFA的这种作用可被阿片受体拮抗剂纳洛酮部分地阻断，这表明tEFA的镇痛作用可能部分通过阿片系统来实现。tEFA的镇痛作用，对于减轻吸毒病人脱毒后的稽延性症状将会有积极的辅助治疗作用。
以上实施例3，4的试验结果表明在所试验的剂量范围内，tEFA在本身不具有身体依赖和精神依赖的同时，能显著地抑制吗啡诱导的条件性位置偏爱，可以剂量依赖地阻断由应激刺激和给予外源性糖皮质激素引起的小鼠对吗啡的“复吸”行为。tEFA具有明显的镇痛作用。灌胃和腹腔内注射给予tEFA的药效试验提示，tEFA在胃肠道内吸收比较完全而迅速，适合口服给药。其抗阿片成瘾的机制部分涉及阿片肽系统等。从目前积累的研究资料看，tEFA已初步具备作为有效防治海洛因成瘾脱毒治疗后减少复吸的药物的基本条件。因此，本发明扇形狗牙花总生物碱及其单体盐类可用于制备防治阿片类物质依赖性药物或食品或制备镇痛药物。
权利要求
1.一种新型扇形狗牙花吲哚类生物碱，扇形狗牙花定碱(flabelliformidine，EF-14)，其特征在于该生物碱具有化学结构式(EF-14)所示的化学结构 (EF-14)。
2.一种包括权利要求1中所述新型扇形狗牙花吲哚类生物碱，扇形狗牙花定碱(flabelliformidine，EF-14)，以及还包括狗牙花胺(ervatamine，EF-1)、20-表狗牙花胺(20-epiervatamine，EF-2)、20-表-锥加明(20-epi-dregamine，EF-3)、锥加明(dregamine，EF-4)、二氢派立文碱(dihydropeivine，EF-5)、老刺木碱(vobasine，EF-6)、冠狗牙花碱(coronaridine，EF-7)、10-甲氧基冠狗牙花碱(voacangine，EF-8)、10-甲氧基-3羟基-冠狗牙花碱(3-hydroxyvoacangine，EF-9)、10-甲氧基冠狗牙花碱羟基伪吲哚(EF-10)、冠狗牙花碱羟基伪吲哚(jollyanine、EF-11)，沃夫利碱(voaphylline，EF-12)和(-)美拉尼碱((-)-mehranine，EF-13)在内的扇形狗牙花吲哚类生物碱和其盐类在制备防治阿片类物质依赖性药物或镇痛药或食品中的应用。
全文摘要
本发明涉及天然药物化学技术领域，公开了一种从扇形狗牙花(Ervatamia flabelliformis Tsiang)中提取分离的新扇形狗牙花吲哚类生物碱，即扇形狗牙花定碱(flabelliformidine，EF－14)的结构及其提取分离方法；以及包括所述新生物碱EF－14在内的扇形狗牙花制备的吲哚类生物碱和其盐类在制备防治阿片类物质依赖性药物或食品或镇痛药物的用途。
文档编号A61K31/439GK1915994SQ200610031038
公开日2007年2月21日 申请日期2006年9月12日 优先权日2006年9月12日
发明者陈海生, 黄矛, 梁爽, 张晓冬, 金丽, 陈梅玉, 郑杰民, 刘建国 申请人:中国人民解放军第二军医大学