专利名称：一种福多斯坦与克拉霉素的缓释组合制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种药品，更具体地讲，本发明涉及一种福多斯坦与克拉霉素的缓释组合制剂。
背景技术：
福多司坦的化学名称为(-)-(R)-2-氨基-3-(3-羟基丙基巯基)丙酸，是由日本SS制药公司开发，并许可给日本吉富(Yoshitomi)制药公司。该药物于2002年正式上市，商品名为Cleanal(SS公司)、Spelear(吉富公司)。福多司坦为新的半胱氨酸衍生物，有更强的祛痰效果。目前我国市场上有乙基半胱氨酸、羰甲基半胱氨酸等这类药的进口制剂。这些药的疗效不很令人满意，特别是它们的毒副作用很强，且化学性质不稳定。福多司坦的祛痰效果为羰甲基半胱氨酸的3倍，而毒副作用极小，化学性质稳定，可适用于支气管哮喘、慢性支气管炎、支气管扩张、肺结核、尘肺症、肺气肿、非典型耐酸杆菌感染症、漫性支气管炎等慢性呼吸系统疾病的祛痰。
中国专利申请02121468.9公开了一种口服制剂组合物，其含有作为活性组分的福多司坦和赋形剂，其中赋形剂是羧甲基淀粉钠。以福多司坦的重量为1份计，羧甲基淀粉钠的用量为0.01～5重量份。该申请所公开的制剂形式为片剂或者硬胶囊剂。
克拉霉素为14元环的半合成新大环内酯类，也称甲红霉素，其体内代谢产物14-羟克拉霉素发挥抗菌作用，可在胃内达到高浓度，有较好的渗透胃粘膜的能力。
中国专利申请03147713.5公开了一种克拉霉素医用眼药制剂，其中克拉霉素和其可以接受的可溶性盐的有效剂量为0.1％～3％，其余为眼膏基质或/和其它药物可接受的载体；眼膏基质可选自凡士林、液体石蜡、无水羊毛脂，药学上可接受的盐可以是乳糖酸盐、柠檬酸盐、盐酸盐、乳酸盐。
中国专利申请CN03141742.6了公开了一种克拉霉素缓释胶囊，其由胶囊外壳和缓释微丸组成，缓释微丸由含药微丸和包衣层组成，缓释微丸的粒径≤2.5mm，其制备方法是首先将含药微丸的配方混合物，置于球型微丸造粒机中制得含药微丸，然后将含药微丸用包衣材料制成缓释微丸，再将缓释微丸填充于胶囊外壳得到缓释胶囊即得。
呼吸系统疾病是一种常见病、多发病，在世界范围内其发病率都较高，并有增加的趋势，它是我国人口死亡的第二大因素。目前世界人口正步入老年化，而65岁以上老人因呼吸系统疾病死亡占相当大的比例。喘、咳、痰、炎四症是呼吸系统疾病常见症状，同时互为因果。痰是呼吸道炎症的产物，可刺激呼吸道粘膜，引起咳嗽及哮喘，并可加重感染。急慢性支气管炎或慢性阻塞性肺病患者呼吸衰竭时，如病人痰液粘稠度过高或形成痰栓，可阻塞呼吸道而导致窒息。
到目前为止，现有技术中尚未见到使用福多司坦与克拉霉素的组合制剂，因此有必要提供一种福多司坦和克拉霉素的缓释组合制剂，来联合治疗消呼吸道疾病，以便满足广大患有呼吸系统疾病患者的需要，减轻用药负担。
发明内容
本发明的目的在于提供一种福多司坦和克拉霉素的组合制剂。
本发明的另一目的是提供制备福多司坦和克拉霉素组合制剂的制备方法。
本发明的再一目的是提供治疗上有效剂量的福多司坦和治疗上有效剂量的克拉霉素的组合在制备治疗呼吸系统疾病的药物方面的用途。
为实现上述目的，一方面，本发明提供了一种福多司坦与克拉霉素的组合制剂，该组合制剂包括活性组分福多司坦、活性组分克拉霉素以及药学上可接受的药用辅料，其中，以各组分的重量百分比计，福多司坦可占该组合制剂的5～30％，克拉霉素可占该组合制剂的10～40％，其余为药用辅料。
上述的组合制剂中，以组合制剂的总重量计，可以进一步含有5～60％的阻滞剂，也即药用辅料包括阻滞剂和其它的药用辅料；阻滞剂可以选自于如下一组物质中的一种或几种羟丙甲纤维素、卡波普(carbopol)、羧甲基纤维素钠、羟乙基甲基纤维素、甲基纤维素、羧乙基纤维素、羧丙基纤维素、山俞酸甘油酯、脂肪酸和脂肪酸酯。当然，也可以选用其它合适的阻滞剂。
更优选地，上述的组合制剂中，各组分的重量百分比为福多司坦10-15％、克拉霉素15-20％、阻滞剂为30-50％，其余为其它的药用辅料。
本发明的组合制剂可以是由福多司坦与克拉霉素混合在一起制成的复合片剂、复合胶囊剂或复合颗粒剂，也可以是由福多司坦颗粒和克拉霉素颗粒混合制成的混合颗粒胶囊，还可以是由一层或一层以上福多司坦层与一层或一层以上克拉霉素层制成的层合片剂。
本发明的组合制剂中，其它的药用辅料可以包括填充剂、粘合剂、润滑剂、崩解剂、低密度辅料、膨胀剂或气泡剂等，其中填充剂可以是乳糖、果糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、麦芽糖醇、赤藓糖醇、淀粉和改性淀粉中的一种或几种；粘合剂可以是明胶、阿拉伯胶、瓜尔胶、黄原胶、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、乙基纤维素、糊精、淀粉、聚乙二醇、壳聚糖、麦芽糊精、变性淀粉、果胶、卡拉胶和泊洛沙姆中的一种或几种；润滑剂可以是亲水凝胶、硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂酸钙、十八烷基富马酸钠、胶性二氧化硅和滑石中的一种或几种；崩解剂可以是玉米淀粉、交联聚乙烯吡咯烷酮、淀粉羟基乙酸钠、羟乙基纤维素、乙基纤维素、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素、可压性淀粉、微晶纤维素、微晶纤维素钠、海藻酸、海藻酸钠盐、可压性山梨醇和羧甲基纤维素钙中的一种或几种；低密度辅料包括丙烯酸树脂II号、III号、十八醇、硬酯酸镁等；膨胀剂包括交联PVP、碱式碳酸镁、碳酸钠、碳酸钙等。
另一方面，本发明还提供了福多司坦和克拉霉素组合制剂的制备方法。例如，对于片剂来说，可以将福多司坦、克拉霉素、阻滞剂以及其它的药用辅料混合均匀，再加入一定浓度乙醇水溶液(如30-70％)制粒，然后加入硬酯酸镁混合均匀压片即得；也可以将福多司坦、克拉霉素、阻滞剂以及药用辅料混合均匀，加入硬酯酸镁混合均匀直接压片即得。
福多司坦和克拉霉素缓释胶囊的制备方法可以为(1)将福多司坦、克拉霉素、阻滞剂以及其它的药用辅料混合均匀，用蒸馏水或乙醇水溶液于包衣锅内制成微丸丸芯，然后干燥，例如在40-50℃下干燥，制得干燥的丸芯；(2)将干燥的丸芯除去细粉后，置于包衣锅转动，吹热风预热，例如预热至30-40℃，将包衣溶液喷在流动的丸芯上面，吹热风干燥，再喷雾、干燥，如此反复直至包衣层达到所需的重量。
再一方面，本发明还提供了治疗上有效剂量的福多司坦与治疗上有效剂量的克拉霉素的组合在制备治疗呼吸系统疾病的药物方面的用途。这些呼吸系统疾病包括但不限于支气管哮喘、慢性支气管炎、急性支气管炎、支气管扩张、肺结核、尘肺症、肺气肿、非典型耐酸杆菌感染症或弥漫性支气管炎。
本发明组合制剂的优点是使用方便，一次服用可同时给药福多司坦与克拉霉素，而且这种联合给药的效果优于单独给药，治疗效果更好、疗程短、有效率高，特别适合联合治疗呼吸系统疾病。本发明的缓释组合制剂药物缓慢释放，从而可减少给药次数，提高患者的依从性，降低不良反应的发生率。
另外，本发明的组合制剂可以产生更缓慢、更平稳的血药浓度，确保血药浓度在治疗窗内，降低药物的毒副作用，且提高人的顺应性；而且，业已证实，福多司坦和克拉霉素的联合应用，可以显著改变各自的药物动力学特性，提高治疗呼吸系统疾病的疗效。普通制剂不含有阻滞剂，其释放速度快，血药浓度存在峰谷现象，无法确保血药浓度在治疗窗内，当血药浓度过高时，会产生药物转运饱和现象，不利于药物向呼吸系统转移，且药物的毒副性作用大；当血药浓度过低时，药物无法达到预定效果。
下面，结合具体实施方案来详细地说明本发明，但这些具体实施方式
并非是对本发明的限定。
具体实施方案实施例1本实施例的福多司坦和克拉霉素缓释组合制剂的配方为
福多司坦........................200g克拉霉素........................250g乳糖............................220g低粘度羟丙基纤维素..............30g高粘度羟丙基纤维素..............200g滑石粉..........................40g硬酯酸镁........................10g薄膜衣..........................40g制成1000片，每片含福多司坦200mg，克拉霉素250mg。
具体制备方法按处方定量称取福多司坦、克拉霉素、羟丙甲纤维素和乳糖，于KJz一10型快速搅拌制粒机中高速混合10min，用蒸馏水制适宜软材，18～20目筛制粒，60℃热风干燥后18目筛整粒并加入滑石粉和硬脂酸镁混匀，压成每片含福多司坦200，克拉霉素250mg的片芯；片芯按常法包薄膜衣，用以改善克拉霉素的苦味。
实施例2本实施例的福多司坦和克拉霉素缓释组合制剂的配方为福多司坦........................400g克拉霉素........................500克乳糖............................220g低粘度羟丙基纤维素..............30g高粘度羟丙基纤维素..............200g滑石粉..........................40g硬酯酸镁........................10g薄膜衣..........................40g以此处方，基本按实施例1的制备方法，但使用40％的乙醇水溶液制适宜软材。共制福多司坦和克拉霉素缓释片1000片，每片含福多司坦400mg，克拉霉素500mg。
实施例3本实施例的福多司坦和克拉霉素缓释组合制剂中，药物微丸的配方为福多司坦........................200g克拉霉素........................250克乳糖............................220g低粘度羟丙基纤维素..............30g高粘度羟丙基纤维素..............200g微晶纤维素......................25g水..............................适量包衣液配方丙烯酸树脂RS100.................100g柠檬酸三乙酯....................10g聚乙二醇6000....................20g乙醇............................850ml制成1000个胶囊，每个含福多司坦200mg，克拉霉素250mg。
具体制备方法将微丸配方中的混合物混合均匀，用蒸馏水或乙醇水溶液于包衣锅内制成微丸丸芯，然后在40-50℃下干燥，制得干燥的丸芯；称重；将干燥的丸芯除去细粉后，置于包衣锅转动，吹热风预热至30-40℃，将包衣溶液喷在流动的丸芯上面，吹热风干燥，再喷雾、干燥，如此反复直至包衣层达到所需的重量。
本发明的福多司坦和克拉霉素缓释片是与药用纤维醚高分子材料制备而成的缓释制剂，与普通制剂相比，该药杀菌能力更强，服用次数减少(普通制剂每天需服3-4次，而发明的缓释片只需一天一次)、不良反应相对减少、具有较好的耐受特点，因此治疗方案将会更简便，对于病人来讲，提供了一种新的治疗选择，所以研制福多司坦克拉霉素缓释制剂对临床有十分重要的意义。
权利要求
1.一种福多司坦与克拉霉素的组合制剂，该组合制剂包括活性组分福多司坦、活性组分克拉霉素以及药用辅料，其中，以各组分的重量百分比计，福多司坦占所述组合制剂的5～30％，克拉霉素占所述组合制剂的10～40％，其余为药用辅料。
2.如权利要求1所述的组合制剂，其特征在于，所述的组合制剂进一步含有5～60％的阻滞剂；所述的阻滞剂选自于如下一组物质中的一种或几种羟丙甲纤维素、卡波普(carbopol)、羧甲基纤维素钠、羟乙基甲基纤维素、甲基纤维素、羧乙基纤维素、羧丙基纤维素、山俞酸甘油酯、脂肪酸和脂肪酸酯。
3.如权利要求2所述的组合制剂，其特征在于，以各组分的重量百分比计，所述的福多司坦占所述组合制剂的10-15％，所述的克拉霉素占所述组合制剂的15-20％，所述的阻滞剂占所述组合制剂的30-50％，其余为其它的药用辅料。
4.如权利要求1或2所述的组合制剂，其特征在于，所述的组合制剂是由福多司坦与克拉霉素混合在一起制成的复合片剂、复合胶囊剂或复合颗粒剂。
5.如权利要求1或2所述的组合制剂，其特征在于，所述的组合制剂是由福多司坦颗粒和克拉霉素颗粒混合制成的混合颗粒胶囊。
6.如权利要求1或2所述的组合制剂，其特征在于，所述的组合制剂是由一层或一层以上福多司坦层与一层或一层以上克拉霉素层制成的层合片剂。
7.一种制备福多司坦和克拉霉素组合制剂的方法，该方法包括(1)将福多司坦、克拉霉素、阻滞剂以及其它的药用辅料混合均匀，用蒸馏水或乙醇水溶液于包衣锅内制成微丸丸芯，然后干燥，制得干燥的丸芯；(2)将干燥的丸芯除去细粉后，置于包衣锅转动，吹热风预热，将包衣溶液喷在流动的丸芯上面，吹热风干燥，再喷雾、干燥，如此反复直至包衣层达到所需的重量。
8.治疗上有效剂量的福多司坦和治疗上有效剂量的克拉霉素的组合在制备治疗呼吸系统疾病的药物方面的用途。
9.如权利要求8所述的用途，其特征在于，所述的呼吸系统疾病为支气管哮喘、慢性支气管炎、急性支气管炎、支气管扩张、肺结核、尘肺症、肺气肿、非典型耐酸杆菌感染症或弥漫性支气管炎。
全文摘要
本发明公开了一种用于治疗呼吸系统疾病的、福多司坦与克拉霉素的组合制剂，该组合制剂包括活性组分福多司坦、活性组分克拉霉素以及药用辅料，其中，以各组分的重量百分比计，福多司坦占所述组合制剂的5～30％，克拉霉素占所述组合制剂的10～40％，其余为药用辅料，而且药用辅料进一步包括阻滞剂和其它的药用辅料。本发明的缓释组合制剂联合给药的效果优于单独给药，可以产生更缓慢、更平稳的血药浓度。
文档编号A61K9/14GK1833652SQ20061003507
公开日2006年9月20日 申请日期2006年4月19日 优先权日2006年4月19日
发明者张志生, 陈满英, 康秋萍, 李云霞 申请人:广东优宜医药科技发展有限公司, 广东先强药业有限公司