专利名称：：一种口感优良的氨溴索口服溶液的制作方法
技术领域：
：本发明属于药物制剂
技术领域：
，具体涉及含有盐酸氨溴索作为有效成分的口服水溶液，其具有良好的感官方面的性质。盐酸氨溴索结构式为
背景技术：
：盐酸氨溴索为溴己新的代谢产物，其祛痰作用比溴己新强。盐酸氨溴索已在许多国家如美国、英国、德国、日本等国广泛用于治疗呼吸系统疾病，临床效果优良，几乎无毒副作用，其疗效及安全性已得到临床证实。药理作用包括l.使粘液溶解；2.促进肺表面活性物质合成；3.激活粘液纤毛毯净化功能；4.降低痰液与纤毛的粘着力，使痰液易于咳出。试验表明，氨溴索能保护过氧化物引起的包括哮喘在内的肺部损伤，提高肺部组织的抗氧化活性。盐酸氨溴索的毒性降低，小鼠口服LDso为1191.33/kg，腹腔注射LD5o为239.03mg^g。口服经消化道迅速被吸收，健康志愿者口服本品90mg以后，经0.62±0.23小时，血液浓度达到峰值，峰浓度为24.11±85.22ng/ml，并从血液向组织迅速分布，以肺、肝、肾分布较多。其中肺为有效成分浓度最高的器官。肺中浓度至少为血浆的16倍，血浆蛋白结合率为90%。盐酸氨溴索一般描述于美国专利4，876，283和48310571。中国专利CN1546008公开了一种"盐酸氨溴索液体缓释制剂及其制备方法"，依据其实施例制备的制剂，在24个人类志愿测试者进行盲法研究时，发现该液体缓释制剂有不良的感观性质，尤其是大多数志愿者在舌头上于麻痹的感觉。口服溶液还可以使医生在为其患者设计剂量方案时具有更大的灵活性，制备盐酸氨溴索口服溶液的困难在于要用适于长期给药并适于给药于少儿和老年患者的溶剂来溶解该微溶的药物，其同时还能抵消其本身的麻痹感和苦味，并保持适当的稳定性。
发明内容本发明第一方面提供了一种适于口服给药的药物溶液，其包含盐酸氨溴索、适宜的药用溶剂系统、一种或多种味道增强/掩蔽剂和一种或多种选自枸橼酸、醋酸、酒石酸和乳酸的物质，其中所述的溶液具有2.5至4.5的pH。根据本发明第二方面的第一个实施方案，其提供了一种与本发明第一方面相一致的药物溶液，其中所述的pH为2.5至4.0。根据本发明第二方面的另一个实施方案，其提供了一种与本发明第一方面相一致的药物溶液，其中所述的pH为2.8至3.8。根据本发明第二方面的另一个实施方案，其提供了一种与本发明第一方面相一致的药物溶液，其中所述的pH为3.0至3.6。根据本发明第二方面的另一个实施方案，其提供了一种与本发明第一方面相一致的药物溶液，其中所述的pH为3.1至3.3。根据本发明第三方面的第一个实施方案，其提供了一种与本发明第一方面相一致的药物溶液，其中所述的物质是枸橼酸。根据本发明第三方面的另一个实施方案，其提供了一种与本发明第一方面相一致的药物溶液，其中所述的物质是醋酸。根据本发明第三方面的另一个实施方案，其提供了一种与本发明第一方面相一致的药物溶液，其中所述的物质是酒石酸。根据本发明第三方面的另一个实施方案，其提供了一种与本发明第一方面相一致的药物溶液，其中所述的物质是乳酸。根据本发明第四方面的第一个实施方案，其提供了一种与本发明第一方面相一致的药物溶液，其中所述的物质是枸橼酸是以0.7mg/ml至18mg/ml的浓度存在的。根据本发明第四方面的另一个实施方案，其提供了一种与本发明第一方面相一致的药物溶液，其中所述的物质是枸櫞酸是以3.5mg/ml至14.5mg/ml的浓度存在的。根据本发明第四方面的另一个实施方案，其提供了一种与本发明第一方面相一致的药物溶液，其中所述的物质是枸橼酸是以5.4mg/ml至9mg/ml的浓度存在的。根据本发明第五方面的另一个实施方案，其提供了一种与本发明第一方面相一致的药物溶液，其中盐酸氨溴索是以0.05mg/ml至8mg/ml的浓度存在的。根据本发明第六方面的另一个实施方案，其提供了一种与本发明第六方面的其它实施方案相一致的药物溶液，其中丙二醇、甘油和水分别是以0.9-1.1:2.7-3.3:7.2-Ow/w的比例存在的。根据本发明第六方面的另一个实施方案，其提供了一种与本发明第六方面的其它实施方案相一致的药物溶液，其中丙二醇、甘油和水分别是以l:3:8W/W的比例存在的。根据本发明第六方面的另一个实施方案，其提供了一种与本发明第六方面的其它实施方案相一致的药物溶液，其中甘油、丙二醇和水分别是以0.8-1.2:2.4-3.6:6.4-9.6w/w的比例存在的。根据本发明第六方面的另一个实施方案，其提供了一种与本发明第六方面的其它实施方案相一致的药物溶液，其中甘油、丙二醇和水分别是以0.9-1.1:2.7-3.3:7.2-8.8w/w的比例存在的。根据本发明第六方面的另一个实施方案，其提供了一种与本发明第六方面的其它实施方案相一致的药物溶液，其中甘油、丙二醇和水分别是以l:3:8w/w的比例存在的。根据本发明第六方面的另一个实施方案，其提供了一种与本发明第六方面的其它实施方案相一致的药物溶液，其中甘油和水分别是以0.8-1.2:6.4-9.6w/w的比例存在的。根据本发明第六方面的另一个实施方案，其提供了一种与本发明第六方面的其它实施方案相一致的药物溶液，其中甘油和水分别是以0.9-1.1:7.2-8.8w/w的比例存在的。根据本发明第六方面的另一个实施方案，其提供了一种与本发明第六方面的其它实施方案相一致的药物溶液，其中甘油和水分别是以l:8w/w的比例存在的。根据本发明第六方面的另一个实施方案，其提供了一种与本发明第六方面的其它实施方案相一致的药物溶液，其中丙二醇和水分别是以0.8-1.2:6.4-9.6w/w的比例存在的。根据本发明第六方面的另一个实施方案，其提供了一种与本发明第六方面的其它实施方案相一致的药物溶液，其中丙二醇和水分别是以0.9-U:7.2-8.8w/w的比例存在的。根据本发明第六方面的另一个实施方案，其提供了一种与本发明第六方面的其它实施方案相一致的药物溶液，其中丙二醇和水分别是以h8w/w的比例存在的。根据本发明第七方面的另一个实施方案，其提供了一种与本发明第一方面相一致的药物溶液，其中所述的味道增强/掩蔽剂包括一种或多种甜味剂。根据本发明第七方面的另一个实施方案，其提供了一种与本发明第七方面的第一个实施方案相一致的药物溶液，其中所述的味道增强/掩蔽剂包括一种或多种甜味剂。根据本发明第七方面的另一个实施方案，其提供了一种与本发明第七方面的第一个实施方案相一致的药物溶液，其中所述的味道增强/掩蔽剂包括一种或多种矫味剂。根据本发明第七方面的另一个实施方案，其提供了一种与本发明第七方面的第一个实施方案相一致的药物溶液，其中所述的味道增强/掩蔽剂包括一种或多种甜味剂和一种或多种矫味剂。根据本发明第七方面的另一个实施方案，其提供了一种与本发明第七方面的第一个实施方案相一致的药物溶液，其中所述的甜味剂包括一种或多种天然甜味剂。根据本发明第七方面的另一个实施方案，其提供了一种与本发明第七方面的第一个实施方案相一致的药物溶液，其中所述的甜味剂包括一种或多种半合成甜味剂。根据本发明第七方面的另一个实施方案，其提供了一种与本发明第七方面的第一个实施方案相一致的药物溶液，其中所述的甜味剂包括一种或多种合成甜味剂。根据本发明第七方面的另一个实施方案，其提供了一种与本发明第七方面的第一个实施方案相一致的药物溶液，其中所述的甜味剂包括一种或多种天然甜味剂和一种或多种半合成甜味剂。根据本发明第七方面的另一个实施方案，其提供了一种与本发明第七方面的第一个实施方案相一致的药物溶液，其中所述的甜味剂包括一种或多种天然甜味剂和一种或多种合成甜味剂。根据本发明第七方面的另一个实施方案，其提供了一种与本发明第七方面的第一个实施方案相一致的药物溶液，其中所述的甜味剂包括一种或多种半合成甜味剂和一种或多种合成甜味剂。根据本发明第七方面的另一个实施方案，其提供了一种与本发明第七方面的第一个实施方案相一致的药物溶液，其中所述的甜味剂包括一种或多种天然甜味剂、一种或多种半合成甜味剂和一种或多种合成甜味剂。根据本发明第七方面的另一个实施方案，其提供了一种与本发明第七方面各实施方案相一致的药物溶液，其中所述的甜味剂选自蔗糖、果糖、葡萄糖、右旋糖、麦芽糖和甘油。根据本发明第七方面的另一个实施方案，其提供了一种与本发明第七方面各实施方案相一致的药物溶液，其中所述的半合成甜味剂选自乳糖醇、麦芽糖醇、木糖醇、山梨醇和甘露醇。根据本发明第七方面的另一个实施方案，其提供了一种与本发明第七方面各实施方案相一致的药物溶液，其中所述的半合成甜味剂选自乳糖醇、麦芽糖醇、木糖醇、山梨醇和甘露醇。根据本发明第七方面的另一个实施方案，其提供了一种与本发明第七方面各实施方案相--致的药物溶液，其中所述的合成甜味剂选自糖精钠、阿司帕坦和三氯蔗糖。根据本发明第七方面的另一个实施方案，其提供了一种与本发明第七方面各实施方案相一致的药物溶液，其中所述的矫味剂选自苹果、樱桃、橙、薄荷、草莓、桃和橙汁等香料。根据本发明第八方面的另一个实施方案，其提供了一种与本发明第一方面相一致的药物说明书第5/9页溶液，其中所述的溶液包含一种或多种可药用的防腐剂。根据本发明第八方面的另一个实施方案，其提供了一种与本发明第八方面的第一个实施方案相一致的药物溶液，其中所述的防腐剂包含一种或多种抗菌的防腐剂。根据本发明第八方面的另一个实施方案，其提供了一种与本发明第八方面的第一个实施方案相一致的药物溶液，其中所述的防腐剂包含一种或多种抗菌的防腐剂。根据本发明第八方面的另一个实施方案，其提供了一种与本发明第八方面的第一个实施方案相一致的药物溶液，其中所述的防腐剂包含一种或多种抗氧剂。根据本发明第八方面的另一个实施方案，其提供了一种与本发明第八方面的第一个实施方案相一致的药物溶液，其中所述的防腐剂包含一种或多种鳌合剂。根据本发明第八方面的另一个实施方案，其提供了一种与本发明第八方面的第一个实施方案相一致的药物溶液，其中所述的防腐剂包含一种或多种抗菌的防腐剂和一种或多种抗氧剂。根据本发明第八方面的另一个实施方案，其提供了一种与本发明第八方面的第一个实施方案相一致的药物溶液，其中所述的防腐剂包含一种或多种抗菌的防腐剂和一种或多种鳌合剂。根据本发明第八方面的另一个实施方案，其提供了一种与本发明第八方面的第一个实施方案相一致的药物溶液，其中所述的防腐剂包含一种或多种抗菌的抗氧剂和一种或多种鳌合剂。根据本发明第八方面的另一个实施方案，其提供了一种与本发明第八方面的第一个实施方案相一致的药物溶液，其中所述的防腐剂包含一种或多种抗菌的防腐剂、一种或多种抗菌的抗氧剂和一种或多种鳌合剂。根据本发明第八方面的另一个实施方案，其提供了一种与本发明第八方面各实施方案相一致的药物溶液，其中所述的抗菌防腐剂选自尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、尼泊金丙酯、尼泊金丁酯、苯甲酸、苯甲酸钠、苄醇、山梨酸和山梨酸钾。根据本发明第八方面的另一个实施方案，其提供了一种与本发明第八方面各实施方案相一致的药物溶液，其中所述的抗氧剂选自焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、没食子酸丙酯、抗坏血酸钠和抗坏血酸。根据本发明第八方面的另一个实施方案，其提供了一种与本发明第八方面各实施方案相一致的药物溶液，其中所述的鳌合剂选自EDTA二钠、酒石酸、苹果酸和枸橼酸。根据本发明第九方面，其提供了一种与本发明第一方面的第一个实施方案相一致的药物溶液，其中所述的溶液基本没有混悬的颗粒。本发明的其它实施方案提供了一种与这里所述的两个或多个实施方案的适宜组合相一致的药物溶液。根据下面所提供的说明，本发明的其它实施方案是显而易见的。具体实施例方式下文提供了本发明适宜制剂的非限制性实例。实施例一表l.实施例一的口服溶液<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>1.丙二醇装填到配料容器，在连续适度搅拌的情况下，加入苯甲酸，通过目测检查证实所有的粉末都己经溶解。2.在连续适度搅拌的情况下，向步骤1的配料容器中加入一部分纯化水(80—90%)混合。，3.在连续适度搅拌的情况下，向步骤2的配料容器中加入枸櫞酸。通过目测检査证实所有的粉末都已经溶解。4.在连续适度搅拌的情况下，向步骤3的配料容器中加入盐酸氨溴索。通过目测检查证实所有的粉末都己经溶解。5.在连续适度搅拌的情况下，将得自步骤4的物质加热至60-7(TC，然后，加入蔗糖和果糖并将其进行混合。通过目测检查证实所有的粉末都己经溶解。6.在连续适度搅拌的情况下，将得自步骤5的溶液冷却至25-3(TC。7.在连续适度搅拌的情况下，向得自步骤6的溶液中加入调味香料并将其进行混合。8.在连续适度搅拌的情况下，向得自步骤7的物质中加入足够量的纯化水以将其调至最后的批量大小并将其进行混合。9.使得自步骤8得溶液通过一种不锈钢筛进行过滤。10.将得自步骤9的溶液储存在一种储罐中。实施例二表2.实施例二的口服溶液<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>1.丙二醇装填到配料容器，在连续适度搅拌的情况下，加入苯甲酸，通过目测检査证实所有的粉末都已经溶解。2.在连续适度搅拌的情况下，向步骤l的配料容器中加入一部分纯化水(80—90%)混合。，3.在连续适度搅拌的情况下，向步骤2的配料容器中加入枸橼酸。通过目测检查证实所有的粉末都已经溶解。4.在连续适度搅拌的情况下，向步骤3的配料容器中加入盐酸氨溴索。通过目测检查证实所有的粉末都已经溶解。5.在连续适度搅拌的情况下，向得自步骤4的溶液中加入山梨醇。通过目测检查证实所有的粉末都已经溶解。6.在连续适度搅拌的情况下，向得自步骤5的溶液中加入三氯蔗糖。通过目测检査证实所有的粉末都已经溶解。7.在连续适度搅拌的情况下，向得自步骤6的溶液中加入调味香料并将其进行混合。8.在连续适度搅拌的情况下，向得自步骤7的物质中加入足够量的纯化水以将其调至最后的批量大小并将其进行混合。9.使得自步骤8得溶液通过一种不锈钢筛进行过滤。10.将得自步骤9的溶液储存在一种储罐中。实施例三表3.实施例三的口服溶液成分mg/mL盐酸氨溴索6山梨醇250丙二醇50枸橼酸5.47甘油150尼泊金甲酯1.8尼泊金丙酯0.2三氯蔗糖0.2苹果香精0.75加纯化水至适量1.丙二醇装填到配料容器，在连续适度搅拌的情况下，加入苯甲酸，通过目测检査证实所有的粉末都已经溶解。2.在连续适度搅拌的情况下，向步骤1的配料容器中加入一部分纯化水(80—90%)混合。，3.在连续适度搅拌的情况下，向步骤2的配料容器中加入枸橼酸。通过目测检査证实所有的粉末都已经溶解。4.在连续适度搅拌的情况下，向步骤3的配料容器中加入盐酸氨溴索。通过目测检査证实所有的粉末都已经溶解。5.在连续适度搅拌的情况下，向得自步骤4的溶液中加入山梨醇。通过目测检査证实所有的粉末都已经溶解。6.在连续适度搅拌的情况下，向得自步骤5的溶液中加入三氯蔗糖。通过目测检査证实所有的粉末都已经溶解。7.在连续适度搅拌的情况下，向得自步骤6的溶液中加入调味香料并将其进行混合。8.在连续适度搅拌的情况下，向得自步骤7的物质中加入足够量的纯化水以将其调至最后的批量大小并将其进行混合。9.使得自步骤8得溶液通过一种不锈钢筛进行过滤。10.将得自步骤9的溶液储存在一种储罐中。口感考察50个人类志愿者口服10ml口服溶液，进行口感考察。表l各实施例的口感考察结果<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>权利要求1.一种适于口服给药的药物溶液，其包含盐酸氨溴索、适宜的药用溶剂系统、一种或多种味道增强剂、掩蔽剂和一种或多种选自枸橼酸、酒石酸、醋酸和乳酸的物质，其中所述的溶液具有2.5至4.5的pH。2.如权利要求1所述的药物溶液，其中所述的pH选自2.5至4.0、2.8至3.8、3.0至3.6和3.1至3.3的范围。3.如权利要求1所述的药物溶液，其中所述的物质是枸橼酸。4.如权利要求3所述的药物溶液，其中所述的枸橼酸是以选自0.7mg/ml至18mg/ml、3.5mg/ml至14.5mg/ml和5.4mg/ml至9mg/ml的浓度范围存在。5.如权利要求1所述的药物溶液，其中所述的盐酸氨溴索是以选自0.05mg/ml至8mg/ml、0.1mg/ml至4mg/ml、0.25mg/ml至2mg/ml和0.75mg/ml至1.5mg/ml的浓度范围存在。6.如权利要求1所述的药物溶液，其中所述的适宜的药用溶剂系统是由一种或多种水、水可混溶的溶剂的物质所组成。7.如权利要求6所述的药物溶液，其中所述的水可混溶的溶剂选自乙醇、甘油、丙二醇、山梨醇、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮和苄醇。8.如权利要求1所述的药物溶液，其中所述的适宜的药用溶剂系统由丙二醇、甘油、水组成，各物质分别以0.8-1.2:2.4-3.6:6.4-9.6w/w的比例存在。9.如权利要求1所述的药物溶液，其中所述的适宜的药用溶剂系统由存在比例分别为0.8-1.2:6.4-8.6w/w的甘油和水组成。10.如权利要求1所述的药物溶液，其中所述的适宜的药用溶剂系统由存在比例分别为0.8-1.2:6.4-8.6w/w的丙二醇和水组成。全文摘要本发明提供了一种适于口服给药的药物溶液，其包含盐酸氨溴索、适宜的药用溶剂系统、一种或多种味道增强/掩蔽剂和一种或多种选自枸橼酸、醋酸、酒石酸和乳酸的物质，其中所述的溶液具有2.5至4.5的pH。文档编号A61P11/00GK101103968SQ200610036548公开日2008年1月16日申请日期2006年7月14日优先权日2006年7月14日发明者莫良侃申请人:海南盛科生命科学研究院