专利名称：一种制备大环内酯类半合成抗生素泰利霉素的方法
技术领域：
本发明属于制药领域，涉及一种制备大环内酯类半合成抗生素泰利霉素的方法。
背景技术：
Agouridas等人在J.Med.Chem.1998，414080-4100报道泰利霉素的合成采用如下路线 其中支链的合成如下
该路线中，存在氧化反应所用试剂EDC-HCl(1-[3-(二甲氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐)价格昂贵，用量大，反应收率低，纯化困难的问题，支链的合成过程中，用到了金属钾，危险性大，不易操作，工业化生产有一定的困难。
发明内容
本发明的目的是针对文献报道制备化合物(I)方法中存在的问题，提供一种制备大环内酯类半合成抗生素泰利霉素的新方法，满足工业化生产的要求。
本发明的目的是通过下列技术措施实现的本发明的对化合物(I)的制备过程如下
支链的合成如下 本发明中，化合物(II)可由6-甲氧基红霉素(克拉霉素)在5～15％的盐酸中脱糖，再用醋酐进行乙酰化得到。
本发明中，化合物(II)在a条件下[酯化试剂为碳酸二乙酯、光气(二氯化碳酰)、双光气(氯甲酸三氯甲酯)或三光气(双三氯甲基碳酸酯)，优选碳酸二乙酯]反应，制备化合物(III)。酯化试剂的用量为化合物(II)的10～25倍当量。由化合物(II)制备化合物(III)时，所用溶剂为氯仿、二氯甲烷、苯或甲苯，优选甲苯。
本发明中，化合物(III)在b条件下[化学氧化法采用含铬的氧化剂，如重铬酸钾(钠)、铬酸、三氧化铬、三氧化铬+吡啶、三氧化铬+叔丁醇、Jones试剂(三氧化铬+硫酸)等；含锰的氧化剂，如高锰酸钾等；含二甲亚砜的氧化剂，如，二甲亚砜+草酰氯、二甲亚砜+DCC(二环己基碳二亚胺)或EDC(1-[3-(二甲氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐)、二甲亚砜+醋酐、二甲亚砜+光气(或双光气、三光气)等；或者采用催化氧化的方法，催化氧化的方法采用含贵金属(如铂、钯等)的催化剂与氧气或空气进行的氧化]进行氧化反应，制得化合物(IV)。化学氧化试剂的用量为化合物(III)的4-20倍当量；本发明中，化合物(IV)在c条件下[有机强碱，如DBU(1，5-二氮杂二环[5，4，0]十一烯-5)；DBN(1，5-二氮杂双环[4，3，0]壬烯-5)等]经脱水制备(V)。有机强碱的用量为化合物(IV)的2～10倍当量。
本发明中，化合物(V)在d条件下[无机强碱(如NaH，KH，NaNH2等)催化下与CDI(羰基二咪唑)]反应制备(VI)。无机强碱的用量为化合物(V)的2～10倍当量。
本发明中，3-乙酰基吡啶在e条件下[液溴、N-溴代丁二酰亚胺(NBS)等]溴代制备(VII)。
本发明中，化合物(VII)在f条件下[乌洛托品]反应并在酸性条件下水解制备(VIII)。
本发明中，化合物(VIII)在g条件下[KSCN]环合制备(IX)。
本发明中，化合物(IX)在h条件下[氢化方法(采用雷尼镍催化氢化脱巯基或采用钯碳催化氢化脱巯基，优选雷尼镍催化氢化脱硫)；或者采用非氢化方法(用浓度为5～15％的稀硝酸反应脱巯基)]反应制备(X)。
本发明中，化合物(X)在i条件下[无机强碱(NaH、KH或NaNH2)]与N-(4-溴丁基)-邻苯二甲酰亚胺反应制备(XII)。无机强碱的用量为化合物(X)的2～10倍当量。
本发明中，化合物(XII)在j条件下[酸性条件(浓度为5～15％的稀盐酸、稀硫酸或稀硝酸，优选稀盐酸)下水解制得；或者在碱性条件(水合肼)下肼解制得]反应制备(XIII)。
本发明的有益效果1、本发明无需使用的昂贵试剂EDC.HCl，生产成本低；2、本发明对支链的合成采用了Delepine法(溴化物先与乌洛托品反应然后酸性条件下水解)，代替了极为危险的金属钾，安全性好；3、本发明适合工业化生产。
具体实施例方式
下面的实施例可以使本专业技术人员更全面地理解本发明，但不以任何方式限制本发明。
本发明实施例中使用的浓氨水、浓盐酸、浓硝酸均为市售产品。
实施例13-脱[(2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-吡喃核己糖基)氧]-6-O-甲基红霉素6-O-甲基红霉素(克拉霉素)60.0g(80.4mmol)分散于1000ml 1M的盐酸中，室温下搅拌约5h，用浓氨水调pH至8～9，加入固体氯化钠使溶液达到饱和，过滤，水洗得白色固体，以丙酮和石油醚(60-90℃)重结晶得40.2g，收率84.9％，mp236-240℃。
IR(KBr)1690，1734cm-11HNMR(CDCl3)δ5.18(dd，1H，C-13H，J＝13.5Hz)，2.97(s，3H，C-6OCH3)，2.25(s，6H，N(CH3)2)ppmMS(ESI)m/e590(M+H)+实施例22’-O-乙酰基-3-脱[(2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-吡喃核己糖基)氧]-6-O-甲基红霉素(II)3-脱[(2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-吡喃核己糖基)氧]-6-O-甲基红霉素(由实施例1得到)40.0g(68mmol)溶解于二氯甲烷400ml和三乙胺11.6ml(80.4mmol)中，冰浴下滴加醋酸酐13.44ml(141.12mmol)，加毕后移去冰浴，室温下反应3.5h。加入饱和NaHCO3水溶液150ml，用氯仿萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，减压除去溶剂，粗品用乙酸乙酯和石油醚(15∶1)重结晶，得到白色松软固体39g，收率90.9％，mp156-160℃。
IR(KBr)1690，1734，1741cm-11HNMR(CDCl3)84.85(dd，1H，C-2’CHOAC，J＝18Hz)，3.04(s，3H，C-6OCH3)，2.36(s，6H，N(CH3)2)，2.16(s，3H，OCOCH3)ppmMS(ESI)m/e632(M+H)+实施例32’-O-乙酰基-3-脱[(2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-吡喃核己糖基)氧]-6-O-甲基-11，12-碳酸酯红霉素(III)化合物(II)(由实施例2得到)20克(31.7mmol)溶解于200ml甲苯中，加入碳酸二乙酯40g(450.5mmol)，无水碳酸钾40g(290mmol)，室温反应9小时，水洗三次，无水MgSO4干燥，减压除去溶剂得类白色固体，以丙酮溶液重结晶得纯品15.6g，收率75％，m.p.92～93℃。
IR(KBr)3540，1814，1741，1715cm-11HNMR(CDCl3)δ5.0(dd，1H，H13，J＝2.4，10.2Hz)，2.64(s，3H，6-O-CH3)，2.24(s，6H，N(CH3)2)，2.04(s，3H，2’OCOCH3)ppmMS(ESI)m/e658(M+H)+实施例42’-O-乙酰基-3-脱[(2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-吡喃核己糖基)氧]-6-O-甲基-3-氧代-11，12-碳酸酯红霉素(IV)方法一化合物(III)14.2g(21.6mmol)搅拌溶解于无水二氯甲烷200ml中，加入P.C.C(氯铬酸吡啶鎓盐)28.7g.油浴30℃加热反应16h，过滤，反应瓶用二氯甲烷2×25ml荡洗，合并二氯甲烷层，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤两次，水洗一次，无水MgSO4干燥，减压除去溶剂的得到棕色固体5(13.3g，收率94％)，可不经分离直接用于下步反应。分析样品13.3g以石油醚∶丙酮∶三乙胺(10∶4∶1)为洗脱剂，柱层析得米白色固体(IV)11.7克，纯品收率82.7％，m.p.105～106℃。
方法二于装有温度计和干燥管的250ml两颈瓶中，加入9.49g(0.12mols)无水吡啶和150ml无水CH2Cl2，冰浴冷至内温为5℃后，一次性加入6.0g(0.06mol)CrO3，溶液变为深葡萄酒红色。在此温度继续搅拌反应5min后，大约经过60min时间缓慢升温至20℃。快速加入10ml溶有化合物(III)(3.28g，0.005mol)的无水CHCl2溶液，反应体系立刻有黑色不溶物产生。继续搅拌反应20min，过滤，反应瓶用3×30ml无水CH2Cl2荡洗，有机层用3×50ml饱和NaHCO3溶液洗涤，无水Na2SO4干燥5小时，过滤，脱溶得褐色粗品。以石油醚∶丙酮∶三乙胺＝10∶4∶1为洗脱剂柱层析，得白色产品1.31g，收率为40％。
方法三于装有机戒搅拌的150ml三颈瓶中，加入100ml无水CH2Cl2，3.3g PDC，开启搅拌，使之悬浮，加入化合物(III)(3.0g，4.57mmol)。室温反应24h，TLC显示原料已反应完全。过滤，用15ml×3的CH2Cl2荡洗反应瓶三次。合并有机层，无水硫酸镁干燥，脱溶，残余物以石油醚∶丙酮∶三乙胺＝10∶4∶1为洗脱剂柱层析，得白色产品2.1g，收率70.1％。
IR(KBr)1812，1748，1713cm-11HNMR(CDCl3)δ5.01(dd，1H，H13，J＝1.6，6Hz)，4.73(dd，1H，H2’，J＝4.6，6.3Hz)，4.37(d，1H，H1’，J＝4.6Hz)，4.16(s，1H，H5)，2.67(s，3H，6-OCH3)，2.23(s，6H，N(CH3)2)ppmMS(ESI)m/e656(M+H)+实施例52’-O-乙酰基-3-脱[(2，6-脱氧-3-甲基-3-O-甲基-a-L吡喃核己糖基)氧]-6-O-甲基-3-氧代-10，11脱水红霉素(V)化合物(IV)11.4g(17.4mmol)搅拌溶解于丙酮300ml中，滴加DBU 6.6ml(43.5mmol)加热至微沸反应6小时，过滤，减压除去溶剂，加二氯甲烷200ml溶解，饱和NaH2PO4水溶液2×150ml洗涤，饱和NaCl水溶液洗一次，无水MgSO4干燥，减压除去溶剂得浅黄色固体9.7g，以石油醚，乙酸乙酯重结晶得类白色固体(V)8g，收率为75.2％，m.p.218～219℃。
IR(KBr)1747，1713，1670cm-11HNMR(CDCl3)85.02(s，1H，12-OH)，6.6(s，1H，H11)，5.01(dd，1H，H5’，)，4.75(dd，1H，H2’，)，2.86(s，3H，6-O-CH3)，2.27(s，6H，N(CH3)2)，2.06(s，3H，2’-OCOCH3)ppmMS(ESI)m/e612(M+H)+
实施例62’-O-乙酰基-3-脱[(2，6-二脱氧-3-甲基-3-O-甲基-a-L吡喃核己糖基)氧]-6-O-甲基-3-氧代-10，11脱水-12-咪唑羰酰基红霉素(VI)化合物(V)8g(13.1mmol)搅拌溶解于新鲜蒸馏的无水四氢呋喃(THF)200ml中，冰盐浴冷却至-10℃，加入NaH 1.05g(43.8mmol)，慢慢滴加溶有CDI 6.34g(39.3mmol)的无水THF 60ml溶液，室温反应6-8小时，冰浴冷却，滴加水125ml，乙酸乙酯提取，无水硫酸镁干燥，减压浓缩得类白色固体(VI)(6.5g，收率70.4％)，m.p.165～167℃。
IR(KBr)3129，1749，1714，1673cm-11HNMR(CDCl3)δ8.07-7.35-7.05(dd，3H，咪唑氢)，6.77(s，1H，H11)，5.67(dd，1H，H13，J＝3.3，9.6Hz)，4.72(dd，1H，H2’，J＝7.5，10.2Hz)，4.35(d，1H H1’，J＝7.5Hz)，4.12(d，1H，H5，J＝8.4Hz)，2.76(s，3H，6-OCH3)，2.24(s，6H，N(CH3)2)ppmMS(ESI)m/e706(M+H)+实施例73-溴乙酰基-吡啶氢溴酸盐(VII)3-乙酰基吡啶50g(413mmol)搅拌下溶于含10％氢溴酸的醋酸溶液335ml中，搅拌反应半小时，滴加溶于200ml冰醋酸中的液溴66.08g(413mmol)，控温35-40℃反应三小时。加入无水乙醚600ml，冷冻析晶，过滤，无水乙醚洗涤，干燥得白色固体(VII)(110g，收率94.7％)，m.p.197～199℃。
MS(ESI)m/e201(M+H)+实施例83-(α-氨基-乙酰基)-吡啶盐酸盐(VIII)化合物(VII)60g(213.5mmol)加到无水氯仿1000ml中，冰水浴冷至15℃，加入乌洛托品48g(342.9mmol)，搅拌20分钟，加入NaI 48g(320mmol)，室温搅拌反应8小时，过滤，氯仿洗涤，将滤饼分批加到冷至0℃的浓盐酸200ml中，加入冷至6℃的乙醇200ml，控温35-40℃反应5小时。冷冻，过滤，滤饼用丙酮洗涤三次。干燥得白色固体(VIII)(33.45g，收率75％)，m.p.171～172℃。
MS(ESI)m/e137(M+H)+
实施例95(4)-3′-吡啶基-4，5-二氢咪唑-2-巯基(IX)化合物(VIII)22g(0.106mol)搅拌溶于200ml水中，加入硫氰酸钾14g(0.144mol)，加热至80-90℃反应1.5小时。冷却，析出化合物的盐酸盐16g，m.p.241-242℃。用Na2CO3溶液中和得化合物(IX)(12.2g，收率65％)，m.p.291-292℃。
MS(ESI)m/e178(M+H)+实施例105(4)-3′-吡啶基-咪唑(X)方法一将90ml浓硝酸溶于600ml水中，加热至90℃，分批加入化合物(IX)6g(0.034mol)，在此温度反应1.5小时。冷却，析出浅黄色固体，过滤，用Na2CO3溶液中和，减压浓缩至干，乙醚提取，浓缩得化合物(X)(4g，收率81.1％)，m.p.117-118℃。
MS(ESI)m/e146(M+H)+方法二化合物(IX)盐酸盐(5g，20mmol)溶于250ml乙醇中，加入ZYR-C型雷尼镍(25g)，加热回流6小时，过滤，浓缩，粗品用甲醇重结晶的化合物(X)(1.5g，收率51.7％)，m.p.117-118℃。
MS(ESI)m/e146(M+H)+实施例11邻苯二甲酰亚胺钾盐邻苯二甲酰亚胺20g(0.136mol)搅拌溶于160ml乙醇中，滴加8％的KOH甲醇溶液(将8gKOH溶于160ml甲醇中配制而成)，加完后室温反应5小时。过滤，无水乙醇洗涤，干燥得白色固体24g，收率95％，m.p.＞300℃。
实施例12N-(4-溴丁基)-邻苯二甲酰亚胺(XI)邻苯二甲酰亚胺钾盐20g(0.108mol)搅拌悬浮于300ml无水丙酮中，加入1，4-二溴丁烷14ml(0.108mol)，加热回流，反应24小时。过滤，以少量丙酮洗涤滤饼，收集滤液，搅拌下到入800ml冰水混合物中，析出大量的白色固体(XI)23g，收率75.8％。
MS(ESI)m/e282(M+H)+实施例132-(4-(3-吡啶基)-1H-咪唑-1-基)-丁基-1H-异吲哚-1，3-(2H)-酮(XII)氢化钠3.5g(0.145mol)搅拌悬浮于15ml无水N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中，滴加溶于45ml无水DMF中的化合物(X)8g(0.055mol)，滴加完毕后，一次性加入溶于45ml无水DMF中的化合物(XI)15.1g(0.054mol)。加热至70-75℃，反应2小时。停止反应，加水后，用乙酸乙酯提取三次，水洗，无水MgSO4干燥，浓缩得粗品，用乙酸乙酯重结晶的化合物(XII)(9.5g，收率50.8％)，m.p.150-152℃。
MS(ESI)m/e347(M+H)+实施例144-(3-吡啶基)-1H-咪唑-1-丁胺(XIII)化合物(XII)8.8g(0.0254mol)搅拌溶于240ml乙醇中，加入水合肼2.6ml，加热回流8小时。浓缩，加入2mol/L的NaOH溶液400ml，用600ml乙酸乙酯分三次提取，乙酸乙酯层合并后，用2mol/L的NaOH溶液200ml洗涤两次，饱和食盐水洗涤至中性，无水MgSO4干燥，浓缩得化合物(XIII)(5g，收率91％)。
MS(ESI)m/e217(M+H)+实施例1511，12-二脱氧-3-脱[(2，6-二脱氧-3-甲基-3-O-甲基-a-L-吡喃核己糖基)氧]-6-O-甲基-3-氧代-12，11-(氧碳酰基-((4-(4-(3-吡啶基)-1H-咪唑-1-基)-丁基)-亚氨))-红霉素(I)化合物(VI)5.35g(7.6mmol)搅拌溶于25ml乙腈中，加入化合物(XIII)5g(23.1mmol)，加热，控温70℃反应20小时。冷却至室温，将反应液倒入100ml水中，用乙酸乙酯提取，水洗，无水MgSO4干燥，浓缩至干，加入200ml甲醇，室温反应3小时，浓缩得粗品，以石油醚∶丙酮∶三乙胺(10∶4∶1)为洗脱剂，柱层析得白色固体(I)(1.5g，收率为24.3％)m.p.186-187℃。
MS(ESI)m/e812(M+H)+
1HNMR(CDCl3)ppm0.83(t)CH3-CH2；1.01(d)-1.07(d)-1.25(d)-1.31(d)-1.38(d)2，4，8和10位CH3；1.34(s)-1.47(s)6和12位CH3；2.27(s)N(CH3)2；2.45(m)H′3；2.62(s)6-OCH3；2.60(m)H8；2.85-3.25H4，H10和H′2；3.52(m)H5；3.56(s)H11；3.60-3.85(m) 4.23(d)H5；4.27(d)H′1；4.93(dd)H13；7.29(ddd)吡啶H5；8.08(dt)吡啶H4；8.45(dd)吡啶H6；8.97(dd)吡啶H2；7.35(d)和7.53(d)咪唑H2和H5。
权利要求
1.一种制备大环内酯类半合成抗生素泰利霉素的方法，其特征在于包括下列步骤a.母核制备母核部分以6-甲氧基红霉素为原料，经脱糖、2’位乙酰化制得(II)，与酯化试剂反应成(III)，氧化得(IV)，经有机强碱作用下脱水得到(V)，与羰基二咪唑反应制得中间体(VI)； b.支链制备支链部分以3-乙酰基吡啶为原料，先溴化成(VII)，与乌洛托品反应后水解得(VIII)，与硫氰酸盐环合为(IX)，经浓度为5～15％的稀硝酸作用得(X)，(X)与N-(4-溴丁基)-邻苯二甲酰亚胺在有机或无机强碱条件下反应制得(XII)，肼解得支链(XII)； c.合成泰利霉素母核(VI)与支链(XIII)反应得泰利霉素(I)。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于由化合物(II)制备化合物(III)时，所用酯化试剂为碳酸二乙酯、二氯化碳酰、氯甲酸三氯甲酯或双三氯甲基碳酸酯；酯化试剂的用量为化合物(II)的10～25倍当量。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于由化合物(II)制备化合物(III)时，所用溶剂为氯仿、二氯甲烷、苯或甲苯。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于由化合物(III)经氧化反应制备化合物(IV)时，所用氧化方法是化学氧化方法或催化氧化方法。
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于化学氧化方法中所用的氧化剂为含铬的氧化剂、含锰的氧化剂或含二甲亚砜的氧化剂；氧化试剂的用量为化合物(III)的4～20倍当量。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于含铬的氧化剂为重铬酸钾、重铬酸钠、铬酸、三氧化铬、三氧化铬+吡啶、三氧化铬+叔丁醇、三氧化铬+硫酸；含锰的氧化剂为高锰酸钾；含二甲亚砜的氧化剂为二甲亚砜+草酰氯、二甲亚砜+二环己基碳二亚胺(DCC)、二甲亚砜+1-[3-(二甲氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)、二甲亚砜+醋酐、二甲亚砜+光气、二甲亚砜+双光气或者二甲亚砜+三光气。
7.根据权利要求4所述的方法，其特征在于催化氧化方法采用含贵金属的催化剂与氧气或空气进行的氧化。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于将(IV)脱水制备为(V)时采用的有机强碱是1，5-二氮杂二环[5，4，0]十一烯-5或1，5-二氮杂双环[4，3，0]壬烯-5；有机强碱的用量为化合物(IV)的2～10倍当量。
9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于化合物(V)与羰基二咪唑反应制备(VI)时采用的无机强碱为NaH、KH或NaNH2；无机强碱的用量为化合物(V)的2～10倍当量。
10.根据权利要求1所述的方法，其特征在于由3-乙酰基吡啶溴化制备化合物(VII)时，所用的溴化剂为液溴或N-溴代丁二酰亚胺(NBS)。
11.根据权利要求1所述的方法，其特征在于由3-乙酰基吡啶溴化制备化合物(VII)时，所用的溶剂为甲醇，乙醇，氯仿或醋酸。
12.根据权利要求1所述的方法，其特征在于由化合物(IX)制备化合物(X)时，采有氢化或非氢化方法。
13.根据权利要求12所述的方法，其特征在于采用雷尼镍催化脱巯基或采用钯碳催化氢化脱巯基；非氢化方法采用浓度为5～15％的稀硝酸反应脱巯基。
14.根据权利要求1所述的方法，其特征在于化合物(X)与N-(4-溴丁基)-邻苯二甲酰亚胺反应制备(XII)时采用的无机强碱为NaH、KH或NaNH2；无机强碱的用量为化合物(X)的2～10倍当量。
15.根据权利要求1所述的方法，其特征在于由化合物(XII)制备化合物(XIII)时，采用酸性条件下水解制得，或者采用碱性条件下肼解制得。
16.根据权利要求15所述的方法，其特征在于酸性条件采用浓度为5～15％的稀盐酸、稀硫酸或稀硝酸；碱性条件采用水合肼。
全文摘要
本发明公开了一种制备大环内酯类半合成抗生素泰利霉素的新方法。该方法母核部分以6－甲氧基红霉素为原料，经脱水、酰化，再酯化、氧化后在有机强碱作用下脱水，与羰基二咪唑反应制得中间体(VI)；支链部分以3一乙酰基吡啶为原料，经溴化、与乌洛托品反应后水解，再与硫氰酸钾环合，经稀硝酸作用后与N－(4－溴丁基)－邻苯二甲酰亚胺在无机强碱条件下反应，肼解得支链(XIII)；将中间体(VI)与支链(XIII)反应即可合成泰利霉素。该方法成本低、反应安全，适合工业化生产。
文档编号A61K31/7042GK1800198SQ200610037850
公开日2006年7月12日 申请日期2006年1月18日 优先权日2006年1月18日
发明者尤启冬, 魏新, 李志裕, 毕晓玲, 郭青龙 申请人:中国药科大学