专利名称：黄藤素制剂的处方及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种中药新药制剂的处方及其制备方法，更具体的说是黄藤素(以盐酸巴马汀计)由肌肉注射给药改为静脉滴注给药制剂的处方及其制备方法。
背景技术：
1、处方来源“注射用黄藤素”是在《中国药典》(一部)1977年版第524页收载品种“黄藤素注射液”基础上的改变给药途径和改剂型。
2、立题目的常见的妇科炎症性疾病包括妇科外阴炎、盆腔炎、阴道炎、慢性宫颈炎、子宫内膜炎、附件炎、输卵管炎等。在女性的一生当中，很难不遭受妇科炎症的袭击。据广东省计生委对20911名育龄妇女的普查发现，妇科疾病患病率高达63.8％，妇科炎症是许多妇女的难言之隐，妇科慢性炎症具有病势缠绵，病程较长的特点，病情时轻时重，于经后、产后或妇科手术后发作，失治、误治则迁延日久不愈，有时病程可长达10余年之久，严重地影响了患者的身心健康和生活质量。
泌尿系统感染是指病原体在机体内泌尿系统中生长繁殖侵犯泌尿系统黏膜或组织而引起的炎症。泌尿系统疾病是成年人中最常见的感染性疾病，男女老少均可发病，是严重危害人们健康的常见病，多发病且反复发作。由于感染的部位不同，泌尿系统感染可分为肾盂肾炎、急慢性尿道炎、膀胱炎、尿路结石、附睾睾丸炎、前列腺炎、淋病及性病后遗症等。同时，常有其它全身性疾病如糖尿病、重症肝病、慢性肾病，妇科炎症，性病，由于他们(她们)长期大量使用抗生素、免疫抑制剂，止痛剂等，使人体抵抗力下降，免疫力丧失，也可引发泌尿系统感染。
呼吸道感染是内科常见病、多发病，通常是由细菌或病毒感染引起。以老年人为主，真菌感染呈上升趋势，革兰阴性杆菌仍为呼吸道感染的主要病原菌，老年患者免疫力低下，应作为呼吸道感染重点监测对象。小儿呼吸道感染，在儿科临床上是最常见的疾病，多数有发热症状，90％以上的呼吸道感染是由病毒引起。
慢性肠炎是胃肠道最常见的疾病，多见于中老年人，多由急性肠道疾患转化而来，慢性肠炎是一个多因素综合症候群。
菌痢是一种发病率非常高，严重威胁人民群众身体健康的肠道传染病，夏秋季多常见，其发病率一直高居法定传染病的前几位。由于痢疾杆菌产生的变异性、耐药性以及近年越来越重视的用药安全性问题，为临床治疗造成了诸多困难。
另外，外科感染，眼结膜炎等尚存在大量的患者群。
现代医学多采用抗菌药物治疗，近年来，虽有新的抗生素不断问世，但并未减少妇科炎症，菌痢，肠炎，呼吸道及泌尿道感染，外科感染，眼结膜炎等感染的发病率、复发率、再感率、甚至死亡率，且常引起毒副作用及抗药性。因此，运用中医药治疗上述感染日益受到人们的重视，如何筛选临床无不良反应，疗效确切、应用方便的中药制剂，以缩短疗程，减少病人痛苦，是新药研究的重要内容之一。
“黄藤素注射液”具有清热解毒功效。用于妇科炎症，菌痢，肠炎，呼吸道及泌尿道感染，外科感染，眼结膜炎等。经过大量临床试验验证，该药疗效高，长期服用无明显不良反应，是治疗上述感染的首选药物。
鉴于目前国内药品市场上黄藤素注射液的剂型单一，且为肌肉注射，我公司开发了黄藤素注射液的新剂型——注射用黄藤素、黄藤素葡萄糖注射液、黄藤素氯化钠注射液，一方面为广大医患者提供了更多的选择，满足临床用药的需求；另一方面对原剂型的质量标准进行了提高；同时，改变给药途径为静脉滴注，起效快。参照“黄藤素注射液”中[用法用量]肌肉注射一次20mg，一日40～80mg]，确定开发的“注射用黄藤素”的规格为20mg，[用法用量]肌内注射，用灭菌注射用水稀释后，一次20mg，一日40～80mg；静脉滴注。一次40mg，用5％葡萄糖注射液或生理盐水100ml稀释后缓慢滴注。确定开发的“黄藤素葡萄糖注射液”的规格为100ml黄藤素(以盐酸巴马汀计)40mg葡萄糖5g，[用法用量]静脉滴注，一次40mg，一日1次，缓缓滴注。确定开发的“黄藤素氯化钠注射液”的规格为100ml黄藤素(以盐酸巴马汀计)40mg氯化钠0.9g，[用法用量]静脉滴注，一次40mg，一日1次，缓缓滴注。
发明内容
本发明的目的是提供一种黄藤素注射剂，通过静脉给药，起效快、疗效高、有效维持时间较长，用于妇科炎症，菌痢，肠炎，呼吸道及泌尿道感染，外科感染，眼结膜炎等。也方便了吞咽困难者的治疗，毒副作用较小，用药安全。
一种黄藤素制剂，其特征在于各组分的配方为黄藤素 10～30g甘露醇 20～60g。
一种黄藤素制剂，其特征在于各组分的配方为黄藤素 0.2～0.6g葡萄糖 30～70g注射用水加至 500～1500ml。
一种黄藤素制剂，其特征在于各组分的配方为黄藤素 0.2～0.6g氯化钠 7～11g注射用水加至 500～1500ml。
黄藤素制剂的制备方法，其特征在于按上述处方量称取甘露醇置容器中，加注射用水600～2600ml，加热搅拌使溶解后，再加入处方量的黄藤素，搅拌使溶解，加1M盐酸溶液调节pH值至2.0～8.0，加注射用水至1000～3000ml，加入0.05％活性炭，40℃保温搅拌15分钟后过滤，3号砂芯漏斗粗滤，药液在无菌室经0.45μm及0.22μm滤膜过滤除菌，测定含量及pH值合格后，灌装，装盘，置冻干机中，预冻至-40℃，在0.06mmHg真空度下照冻干曲线进行冻干操作，冻干后，得黄色疏松块状样品，塞胶塞、轧铝盖即得。
黄藤素制剂的制备方法，其特征在于取150～450ml的注射用水，加入处方量的葡萄糖，加入0.05％活性炭，煮沸15分钟，滤过脱炭；加注射用水至400～1200ml，加入处方量的黄藤素，搅拌使溶解，加入0.02％活性炭，60℃保温搅拌15分钟，滤过脱炭；用0.1mol/L盐酸溶液调节pH值至2.5～6.5，加水至500～1500ml；测定半成品含量合格后，用0.22μm微孔滤膜精滤，灌封；经115℃热压灭菌30分钟，灯检，包装，即得。
黄藤素制剂的制备方法，其特征在于取150～450ml的注射用水，加入处方量的氯化钠，加入0.05％活性炭，煮沸15分钟，滤过脱炭；加注射用水至400～1200ml，加入处方量的黄滕素，搅拌使溶解，加入0.02％活性炭，60℃保温搅拌15分钟，滤过脱炭；用0.1mol/L盐酸溶液调节PH值至3.0～7.0，加水至500～1500ml；测定半成品含量合格后，用0.22um微孔滤膜精滤，灌封；经115℃热压灭菌30分钟，灯检，包装，即得。
1、注射用黄藤素的药效学、一般药理和毒理学试验1.1、主要药效学实验本品适用于感染性炎症，故实验设计主要从抗菌、抗炎，解热和镇痛四个方面进行，实验所选动物为Wistar大鼠和昆明种小鼠，试验结果显示注射用黄藤素大鼠按3.6、7.2和14.4mg/kg，小鼠按5.2、10.4和20.8mg/kg，(按成人体表面积计算，相当于临床成人日用量40mg的1、2和4倍，按公斤体重计算，相当于成人日用量大鼠约为5、10和20；小鼠约为7.5、15和30倍)注射给药。结果显示①小鼠尾静脉注射注射用黄藤素，连续3d，明显提高对金黄色葡萄球菌和大肠杆菌感染小鼠的保护作用，且随剂量的增加作用增强；②抗炎实验显示注射用黄藤素小鼠尾静脉注射给药，连续3d，对二甲苯致小鼠耳肿胀有明显抑制作用；大鼠尾静脉注射给药，连续用药3d，明显抑制蛋清致脚肿胀；大鼠尾静脉注射给药，连续7d，明显抑制棉球致肉芽增生；③解热实验结果显示小鼠尾静脉注射注射用黄藤素，明显提高热板致热法对小鼠的痛阈以及减少醋酸刺激所致小鼠的扭体反应数；④解热实验证实，大鼠尾静脉注射用黄藤素，明显对抗2，4-二硝基酚致大鼠体温升高，有明显的解热作用；⑤体外显著抑制常见致病菌如金黄色葡萄球菌、白色葡萄球菌、甲型链球菌、类白喉棒状杆菌、棒状杆菌、大肠杆菌、肺炎克雷伯菌、白色念珠菌抑菌等的生长繁殖。说明注射用黄藤素有良好的清热解毒、抗菌消炎作用。
1.2、一般药理学研究注射用黄藤素犬按2.14、4.28和8.56mg/kg，小鼠按10.4、20.8和41.6mg/kg(按体表面积计算，相当于临床成人日用量40mg的2、4和8倍，按60公斤体重计算，分别相当于，3，6，12和15，30，62)注射给药，结果显示注射用黄藤素对正常犬心血管系统、呼吸系统和中枢神经系没有明显影响。
1.3、毒理学研究1.3.1急性毒性试验小鼠急性毒性试验注射用黄藤素小鼠经静脉和腹腔给药，测得小鼠尾静脉给药LD50为132.59mg/kg(按公斤体重计算，相当于临床日用量注射用黄藤素原料40mg/d的197倍，按体表面计算为25倍)；腹腔给药测得雌雄小鼠LD50为144.50mg/kg。
尸检肉眼观察没有发现脏器有明显的病理学改变。动物静脉给药后，小鼠活动减弱，精神状态较差，约1min后开始死亡，绝大多数在10min死亡，死前抽搐，第二天不死小鼠恢复正常。死亡小鼠解剖肉眼未见有明显脏器有明显变化。
大鼠急性毒性试验注射用黄藤素大鼠经静脉和腹腔给药，分别测得静脉给药LD50为55.12mg/kg(按公斤体重计算，相当于临床日用量注射用黄藤素原料40mg/d的82倍，按体表面计算为15倍)；腹腔给药测得雌雄大鼠LD50为61.92mg/kg。
尸检肉眼观察没有发现脏器有明显的病理学改变。给药后，大鼠行动迟缓，颤抖，2min开始死亡，绝大部分在15min内死亡。死亡大鼠尸解，肉眼未见脏器有明显病变，1.3.2长期毒性试验研究犬长期毒性试验研究Beagle犬每天按10.0、17.3和30.0mg/kg(按体表面积计算，相当于临床人用量40mg/天的9、16和28倍；按公斤体重计算，相当于临床60公斤成人日用量40mg的15、26和45倍)。静脉注射用药，每天1次，连续2个月，分别于用药前1周、用药前、用药2个月及停药2周时进行血液学、血液生化，电解质、心电图，尿常规等项目检查；记录犬每周的体重和食量变化。用药2个月时每组随机处死4条犬，剩余犬停药2周后处死，根据相关要求对犬的心、肝、脾等器官进行称重，观察药物对犬的脏器系数的影响，同时对犬的主要器官进行病理组织学检查。
结果注射用黄藤素给药2个月及停药观察2周后，对犬的行动、毛发、体重、食量等行为表现正常，心电图无明显影响；血常规、尿常规、血脂、血糖、血液离子、凝血时间、肝肾功能等指标也无明显影响，小中大剂量组对织脏器均没有明显影响，但大剂量对犬的肝脏有一定的损害。
结论注射用黄藤素大剂量组对肝脏有一定的毒性损害，对其他组织脏器没有明显毒性；小、中剂量组对所有组织脏器均没有明显毒性损害。
大鼠长期毒性试验研究注射用黄藤素大鼠每天按15.0mg/kg、24.5mg/kg和40.0mg/kg(按公斤体重计算，相当于临床60公斤成人日用量40mg的22和36和60倍，按体表面积计算为4和7和14倍)，给大鼠连续腹腔注射用药2个月及停药2周，取血，进行有关项目检查。
结果用药2个月和停药2周后，大鼠的行动、毛发、体重、食量、血常规、血脂、血糖、肝肾功能及脏器系数等与对照组比，均无明显差别。组织学检查结果显示大鼠的心、肝、脾、肺、肾等脏器肉眼观察无明显变化，组织学检查亦无明显改变。
结论注射用黄藤素大鼠长期应用毒性较低，对大鼠一般情况，血常规、肝、肾功能、血糖、血脂，电解质、体重、食量、凝血酶原时间、脏器系数和组织脏器的病理变化等的影响较小，应用较安全。
2、注射用黄藤素过敏、溶血性和局部刺激性试验研究经过对注射用黄藤素对家兔耳缘静脉的刺激性试验、过敏和溶血试验。结果证实注射用黄藤素对家兔耳缘静脉血管没有刺激性，对豚鼠不引起过敏反应，对家兔红血球不产生溶血现象，说明应用安全。
经过对注射用黄藤素对大鼠被动皮肤过敏试验。结果证实注射用黄藤素对大鼠不产生被动皮肤过敏反应，说明应用安全。
经过对注射用黄藤素对家兔的股四头肌的刺激性试验，结果证实注射用黄藤素对家兔的股四头肌没有刺激作用，说明应用安全。
3、黄藤素葡萄糖注射液过敏、溶血性和局部刺激性试验研究经过对黄藤素葡萄糖注射液对家兔耳缘静脉的刺激性试验、过敏和溶血试验。结果证实黄藤素葡萄糖注射液对家兔耳缘静脉血管没有刺激性，对豚鼠不引起过敏反应，对家兔红血球不产生溶血现象，说明应用安全。
经过对黄藤素葡萄糖注射液对大鼠被动皮肤过敏试验。结果证实黄藤素葡萄糖注射液对大鼠不产生被动皮肤过敏反应，说明应用安全。
4、黄藤素氯化钠注射液过敏、溶血性和局部刺激性试验研究经过对黄藤素氯化钠注射液对家兔耳缘静脉的刺激性试验、过敏和溶血试验。结果证实黄藤素氯化钠注射液对家兔耳缘静脉血管没有刺激性，对豚鼠不引起过敏反应，对家兔红血球不产生溶血现象，说明应用安全。
经过对黄藤素氯化钠注射液对大鼠被动皮肤过敏试验。结果证实黄藤素氯化钠注射液对大鼠不产生被动皮肤过敏反应，说明应用安全。
具体实施例方式
(一)注射用黄藤素的规格、处方及制备方法规格20mg处方黄藤素(以盐酸巴马汀计) 20g甘露醇 40g注射用水 加至 2000ml共制成 1000瓶制备方法无菌操作按处方称取甘露醇置容器中，加注射用水1600ml，加热搅拌使溶解后，再加入处方量的黄藤素，搅拌使溶解，加1M盐酸溶液适量调节pH值至5.0，加注射用水至全量，加入0.05％(W/V)活性炭，40℃保温搅拌15分钟，用滤纸过滤后，3号砂芯漏斗粗滤，药液在无菌室经0.45μm及0.22μm滤膜过滤除菌。测定含量及pH值后，灌装，每瓶2ml，装盘，置冻干机中，预冻至-40℃，在0.06mmHg真空度下照冻干曲线进行冻干操作。冻干后，得黄色疏松块状样品，塞胶塞、轧铝盖即得。
(二)黄藤素葡萄糖注射液的规格、处方及制备方法规格100ml黄藤素(以盐酸巴马汀计)40mg与葡萄糖5g处方黄藤素(以盐酸巴马汀计)0.4g葡萄糖50g
注射用水 加至1000ml制备方法1、取约占总量30％的注射用水，加入处方量的葡萄糖，加入0.05％(w/v)活性炭，煮沸15分钟，滤过脱炭；2、添加注射用水至总量的80％，加入处方量的黄藤素，搅拌使溶解，加入0.02％(w/v)活性炭，60℃保温搅拌15分钟，滤过脱炭；3、用0.1mol/L盐酸调节pH值至4.5，加水至全量；4、测定半成品含量合格后，用0.22μm微孔滤膜精滤，检查可见异物合格后，灌封(100ml/瓶)；5、经115℃热压灭菌30分钟，灯检，包装，即得。
(三)黄藤素氯化钠注射液的规格、处方及制备方法规格100ml黄藤素(以盐酸巴马汀计)40mg与氯化钠0.9g处方黄藤素(以盐酸巴马汀计)0.4g氯化钠9g注射用水 加至1000ml制备工艺1、取约占总量30％的注射用水，加入处方量的氯化钠，加入0.05％(w/v)活性炭，煮沸15分钟，滤过脱炭；2、添加注射用水至总量的80％，加入处方量的黄滕素，搅拌使溶解，加入0.02％(w/v)活性炭，60℃保温搅拌15分钟，滤过脱炭；3、用0.1mol/L盐酸调节PH值至5.0，加水至全量；4、测定半成品含量合格后，用0.22um微孔滤膜精滤，检查可见异物合格后，灌封(100ml/瓶)；5、经115℃热压灭菌30分钟，灯检，包装，即得。
权利要求
1.一种黄藤素制剂，其特征在于各组分的配方为黄藤素10～30g甘露醇20～60g。
2.一种黄藤素制剂，其特征在于各组分的配方为黄藤素0.2～0.6g葡萄糖30～70g注射用水加至 500～1500ml。
3.一种黄藤素制剂，其特征在于各组分的配方为黄藤素0.2～0.6g氯化钠7～11g注射用水加至 500～1500ml。
4.根据权利要求1所述的黄藤素制剂的制备方法，其特征在于按上述处方量称取甘露醇置容器中，加注射用水600～2600ml，加热搅拌使溶解后，再加入处方量的黄藤素，搅拌使溶解，加1M盐酸溶液调节pH值至2.0～8.0，加注射用水至1000～3000ml，加入0.05％活性炭，40℃保温搅拌15分钟后过滤，3号砂芯漏斗粗滤，药液在无菌室经0.45μm及0.22μm滤膜过滤除菌，测定含量及pH值合格后，灌装，装盘，置冻干机中，预冻至-40℃，在0.06mmHg真空度下照冻干曲线进行冻干操作，冻干后，得黄色疏松块状样品，塞胶塞、轧铝盖即得。
5.根据权利要求2所述的黄藤素制剂的制备方法，其特征在于取150～450ml的注射用水，加入处方量的葡萄糖，加入0.05％活性炭，煮沸15分钟，滤过脱炭；加注射用水至400～1200ml，加入处方量的黄藤素，搅拌使溶解，加入0.02％活性炭，60℃保温搅拌15分钟，滤过脱炭；用0.1mol/L盐酸溶液调节pH值至2.5～6.5，加水至500～1500ml；测定半成品含量合格后，用0.22μm微孔滤膜精滤，灌封；经115℃热压灭菌30分钟，灯检，包装，即得。
6.根据权利要求3所述的黄藤素制剂的制备方法，其特征在于取150～450ml的注射用水，加入处方量的氯化钠，加入0.05％活性炭，煮沸15分钟，滤过脱炭；加注射用水至400～1200ml，加入处方量的黄滕素，搅拌使溶解，加入0.02％活性炭，60℃保温搅拌15分钟，滤过脱炭；用0.1mol/L盐酸溶液调节PH值至3.0～7.0，加水至500～1500ml；测定半成品含量合格后，用0.22um微孔滤膜精滤，灌封；经115℃热压灭菌30分钟，灯检，包装，即得。
全文摘要
本发明公开了一种黄藤素制剂的处方及其制备方法，予以黄藤素(以盐酸巴马汀计)为主药，配以辅料甘露醇或葡萄糖或氯化钠用注射用水制成注射剂；本发明的黄藤素制剂是由肌肉注射给药改为静脉注射给药，具有清热解毒功效；用于妇科炎症，菌痢，肠炎，呼吸道及泌尿道感染，外科感染，眼结膜炎等。
文档编号A61P13/00GK1895248SQ20061003974
公开日2007年1月17日 申请日期2006年4月19日 优先权日2006年4月19日
发明者曹明成 申请人:曹明成