专利名称：一种苯磺酸氨氯地平的制备方法
技术领域：
本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种苯磺酸氨氯地平的制备方法。
背景技术：
氨氯地平(amlodipine，结构式I)作为有效的钙通道拮抗剂已广泛使用于临床。它对微动脉阻力和冠状动脉阻力呈现显著的选择性，临床主要用于治疗动脉高压。在对氨氯地平进一步的研究中发现，氨氯地平与苯磺酸盐的加成盐及苯磺酸氨氯地平(结构式II)具有优良的溶解性、稳定性、非吸湿性和有利于制备制剂的优点。
现有技术中报道的制备苯磺酸氨氯地平的方法主要有两种
方法一CN87102493A中，将氨氯地平和苯磺酸在甲基醇中反应制得，收率为83.3％。
该方法制备收率偏低，且制备过程中使用的甲醇对人的视神经有毒害作用，对生产者的健康有潜在的威胁。
方法二中国专利ZL99800509.6中，将氨氯地平先与有机或无机酸形成盐，然后再和碱金属苯磺酸盐在水-醇混合溶剂中反应制得，收率为81～90％。该方法尽管收率比方法一高，但其制备时需要先将氨氯地平成盐，然后再和苯磺酸盐反应，这增加了反应步骤，并给工业生产增加了成本。另外该方法由于利用复分解反应制备氨氯地平苯磺酸盐，因此在得到的氨氯地平苯磺酸盐中原料氨氯地平盐很难完全消除，对产品的质量控制不利。
发明内容
本发明公开了一种新的制备苯磺酸氨氯地平的方法，操作工艺简单，收率高，产品质量容易控制。
发明人在研究中发现，当氨氯地平和苯磺酸在酯和醇的混合溶剂中反应时，无需象方法二那样将氨氯地平先制备成盐，可以直接用氨氯地平和苯磺酸反应得到苯磺酸氨氯地平，并且反应过程中无需添加品种，后处理简单。本发明与方法一比较，避免使用毒害程度较大的甲醇溶剂，收率也明显比方法一高。用本发明的方法制备的苯磺酸氨氯地平收率大于85％。
酯和醇的混合溶剂中优选酯和醇的体积比为1～10∶1。更优选酯和醇的体积比为5∶1。
所述酯优选乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯或乙酸丁酯。更优选乙酸异丙酯。
所述醇优选乙醇、丙醇或异丙醇。更优选异丙醇。
进一步优选的溶剂是乙酸异丙酯和异丙醇的混合溶剂，并且乙酸异丙酯和异丙醇的体积比为5∶1。
本发明的制备方法反应条件简单，优选反应在-5～15℃下进行。更优选反应在0～5℃下进行。
具体实施例方式
实施例1将99％乙酸异丙酯与99％异丙醇按照体积比5∶1混合成混合溶剂。
将10g氨氯地平碱(24.46mmol)溶解到80ml前述混合溶剂中，维持温度在0-5℃，慢慢滴加4g(25.3mmol)无水苯磺酸溶解到40ml前述混合溶剂的溶液。滴加过程中有无色结晶析出，加完继续反应2.5小时。抽滤，用20ml混合溶剂洗涤滤饼，在50℃以下真空干燥6小时，得苯磺酸氨氯地平13.2g，收率95.2％。产品各项指标符合现有药品标准。
实施例2将99％乙酸异丙酯与99％异丙醇按照体积比1∶1混合成混合溶剂。
将10g氨氯地平碱(24.46mmol)溶解到80ml前述混合溶剂中，维持温度在0-5℃，慢慢滴加4g(25.3mmol)无水苯磺酸溶解到40ml前述混合溶剂的溶液。滴加过程中有无色结晶析出，加完继续反应2.5小时。抽滤，用20ml混合溶剂洗涤滤饼，在50℃以下真空干燥6小时，得苯磺酸氨氯地平12.5g，收率90.1％。
实施例3将99％乙酸异丙酯与无水乙醇按照体积比1∶1混合成混合溶剂。
将10g氨氯地平碱(24.46mmol)溶解到80ml前述混合溶剂中，维持温度在0-5℃，慢慢滴加4g(25.3mmol)无水苯磺酸溶解到40ml前述混合溶剂的溶液。滴加过程中有无色结晶析出，加完继续反应2.5小时。抽滤，用20ml混合溶剂洗涤滤饼，在50℃以下真空干燥6小时，得苯磺酸氨氯地平12.0，收率86.5％。
实施例4将工业乙酸乙酯与无水乙醇按照体积比7∶1混合成混合溶剂。
将10g氨氯地平碱(24.46mmol)溶解到80ml前述混合溶剂中，维持温度在-5-0℃，慢慢滴加4g(25.3mmol)无水苯磺酸溶解到40ml前述混合溶剂的溶液。滴加过程中有无色结晶析出，加完继续反应2.5小时。抽滤，用20ml混合溶剂洗涤滤饼，在50℃以下真空干燥6小时，得苯磺酸氨氯地平11.8g，收率85.1％。
权利要求
1.一种苯磺酸氨氯地平的制备方法，包括将氨氯地平与苯磺酸在有机溶剂中反应，其特征是所述有机溶剂是酯和醇的混合溶剂。
2.权利要求1的制备方法，其中混合溶剂中酯和醇的体积比为5～10∶1。
3.权利要求2的制备方法，其中混合溶剂中酯和醇的体积比为5∶1。
4.权利要求1、2或3的制备方法，其中酯是乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯或乙酸丁酯。
5.权利要求4的制备方法，其中酯是乙酸异丙酯。
6.权利要求1、2或3的制备方法，其中醇是乙醇、丙醇或异丙醇。
7.权利要求6的制备方法，其中醇是异丙醇。
8.权利要求1的制备方法，其中反应在-5～15℃下进行。
9.权利要求8的制备方法，其中反应在0～5℃下进行。
全文摘要
本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种苯磺酸氨氯地平的制备方法。其特征是将氨氯地平和苯磺酸在酯和醇的混合有机溶剂中反应。本发明的制备方法操作工艺简单，收率高，产品质量容易控制。
文档编号A61P9/12GK1850801SQ20061004065
公开日2006年10月25日 申请日期2006年5月26日 优先权日2006年5月26日
发明者于鑫 申请人:苏州东瑞制药有限公司