专利名称：一种参灵扶正中药制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种扶正培本，解毒软坚，滋阴养胃的中药制剂及其制备方法，特别涉及一种用于治疗消化道肿瘤，以及放、化疗和术后的辅助治疗的中药制剂及其制备方法。
背景技术：
癌症是一类严重威胁人类健康的多发病和常见病。近30年来，发病率和死亡率一直呈上升趋势。据WHO报告，1990年全球癌症新发病例数约807万，比1975年增加了56.1％；2000年全球有癌症患者1000万，死亡者高达620万。如果这一趋势得不到扭转，预计到2020年，全世界每年新发病例将达到1500万；肿瘤患者总数在发展中国家将增长73％，而在发达国家增长29％。
我国在20世纪70年代、90年代和21世纪初，每年死于癌症的人数分别为70万、117万和150万。目前，我国癌症死亡人数已位居各类死因的第1位，尤以西部和农村地区增长明显。癌症以上消化道肿瘤居多，如食管癌、肝癌和胃癌等。今后20年，我国癌症发病人数还将增加1倍，抗击癌症的形势相当严峻。癌症因病情恶化迅速，病死率高，对人身体和精神的威胁和伤害最大，对社会造成负担沉重。因此，治疗癌症药物的研发，一直被列为世界和我国近10年新药研究的十大攻关课题之首。本发明就是针对这一趋势而立项研发的抗上消化道肿瘤新药。
近年来，随着临床研究的深入，市场上也出现一些放、化疗和术后的辅助治疗的中药制剂，但现有药物有些属于治标不治本，有些使用价格昂贵的成分，有些在应用过程中由于疗效不确切而中断使用。
近年，对癌症的发病原因和治疗理论也有了一些新的进展。科学界基本公认的理论是，诱发癌的因素每个人生理机体都存在，正像患感冒那样，当人的机体免疫力下降到一定程度，癌细胞就会滋生，肿瘤就容易形成；相反，当人的机体免疫力提高时，可以延缓或抑制肿瘤细胞的生长，当机体免疫力增强到一定程度时，癌细胞会被抑制生长和自己凋亡。
有鉴于此，本发明人研制一种以增强机体免疫力来抑制肿瘤生长为创意，服用方便、作用平稳、疗效确切、剂型稳定、质量可控，且无毒副作用的纯中药制剂，以满足广大患者的需求。
为此，本发明提供一种处方新颖，可提高机体免疫力，解毒软坚，以促使癌细胞凋亡的中药制剂。组成为人参、黄芪、灵芝、山慈姑、香茶菜、枸杞子、枳壳。其中君药人参、黄芪、灵芝的多糖等有效成分性味甘、平，大补元气，益气安神，提高机体免疫力，抗癌抑瘤；臣药山慈姑、香茶菜有效成分秋水仙碱、延命草素等有效成分性味辛、苦、凉，清热解毒、软坚散结，抑制肿瘤；枸杞、枳壳性味甘、平，苦、辛，滋阴养胃。本发明的中药制剂，以中医药传统理论为指导，又吸收近年医学科学最新研究成果为一显著特色，处方配伍恰当合理，共奏扶正培本，解毒软坚，滋阴养胃功效，适于治疗消化道肿瘤，以及放、化疗和术后的辅助治疗。
为保障上述新颖处方的确切疗效和起效时间迅速、低毒性及质量可控等特点，本发明采用了纳米膜分离技术，对处方药材及其提取物进行高纯度分离、纯化，此为本发明的另一个重要创意和特征。
发明内容
本发明提供一种参灵扶正中药制剂，该制剂由以下重量配比的中药原料制成人参75-250g、黄芪375-1000g、灵芝112.5-250g、山慈姑37.5-125g、香茶菜250-625g、枸杞子112.5-375g、枳壳37.5-150g。
优选的是人参100-150g、黄芪500-600g、灵芝100-150g、山慈姑50-80g、香茶菜300-400g、枸杞子150-250g、枳壳50-80g。
最佳优选的是人参100g、黄芪500g、灵芝150g、山慈姑90g、香茶菜300g、枸杞子200g、枳壳80g。
以上组成中，各味药的重量是以生药计算的，上述配方组成可制成药物制剂500-1000剂。所述1剂指，制成的成品药物制剂，如制成胶囊制剂500-1000粒，片剂500-1000片，颗粒剂500-1000g，口服液500-1000ml，膏剂500-1000g等。
以上组成是按重量作为配比的，在生产时可按照相应比例增大或减少，如大规模生产可以以kg为单位，或以t(吨)为单位；小规模制剂也可以以g为单位。重量可以增大或者减小，但各组成之间的生药材重量配比的比例不变。
以上重量配比的比例是经过科学筛选得到的，对于特殊病人，如重症或轻症，肥胖或瘦小的病人，可以相应调整组成的量的配比，增加或减少不超过10％，药效基本不变。
本发明的中药制剂，是通过将上述配方组成的中药原料药材经过提取或其他方式加工，制成药物活性物质，随后，以该物质为原料，需要时加入药物可接受的载体，按照制剂学的常规技术制成的。所述活性物质可以通过分别提取中药原料得到，也可以通过共同提取中药原料药材得到，也可以通过其他方式得到，如通过粉碎、压榨、研磨、过筛、渗漉、萃取、水提、醇提、酯提、层析等方法得到、这些活性物质可以是浸膏形式的物质，可以是干浸膏也可以是流浸膏，根据制剂的不同需要决定制成不同的浓度。
本发明的药物制剂，优选的是单位剂量的药物制剂形式，在制成药物制剂时可以制成任何可药用的剂型，这些剂型选自片剂、糖衣片剂、薄膜衣片剂、肠溶衣片剂、胶囊剂、硬胶囊剂、软胶囊剂、口服液、口含剂、颗粒剂、丸剂、散剂、膏剂、丹剂、混悬剂、溶液剂、注射剂、栓剂、软膏剂、硬膏剂、霜剂、喷雾剂、贴剂。优选的是口服制剂形式，最佳优选的是片剂，胶囊剂，颗粒剂。
本发明的药物制剂，其药物活性物质是经过提取加工制得的，加工方法如下取人参、灵芝、山慈姑、香茶菜、枳壳，加75％乙醇回流三次。药液用中空纤维纳米膜滤过，回收乙醇，减压浓缩成清膏。药渣与黄芪、枸杞子加水煎煮两次，药液离心，用中空纤维纳米膜滤过。滤液，浓缩成清膏。合并清膏，即组成本发明的药物活性物质，该活性物质与药物可接受的载体混合，按照制剂学常规技术即可制成本发明的中药制剂。
本发明的药物制剂，根据需要可以加入一些药物可接受的载体，可以采用制剂学常规技术制备该药物制剂，如将药物活性物质与药物可接受的载体混合。所述药物可接受的的载体选自甘露醇、山梨醇、山梨酸或钾盐、焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、盐酸半胱氨酸、巯基乙酸、蛋氨酸、维生素A、维生素C、维生素E、维生素D、氮酮、EDTA二钠、EDTA钙钠，一价碱金属的碳酸盐、醋酸盐、磷酸盐或其水溶液、盐酸、醋酸、硫酸、磷酸、氨基酸、氯化钠、氯化钾、乳酸钠、木糖醇、麦芽糖、葡萄糖、果糖、右旋糖苷、甘氨酸、淀粉、蔗糖、乳糖、甘露糖醇、硅衍生物、纤维素及其衍生物、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、甘油、丙二醇、乙醇、土温60-80、司班-80、蜂蜡、羊毛脂、液体石蜡、十六醇、没食子酸酯类、琼脂、三乙醇胺、碱性氨基酸、尿素、尿囊素、碳酸钙、碳酸氢钙、表面活性剂、聚乙二醇、环糊精、β-环糊精、磷脂类材料、高岭土、滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁等。
本发明的药物制剂在使用时根据病人的情况确定用法用量。
本发明的中药制剂，在制成药剂时，单位剂量的药剂可含有本发明的药物活性物质0.1-1000mg，其余为药学上可接受的载体。药学上可接受的载体以重量计可以是制剂总重量的0.1-99.9％。
本发明最优选的配方列在本发明实施例中。
本发明的药物制剂，扶正培本，解毒软坚，滋阴养胃。主治中、晚期消化道癌和术后康复。
本发明的制备工艺采用中空纤维纳米膜分离技术，分离、纯化有效组分进行精制，是其显著的工艺创新特征。与现有常规水提酒沉等提取工艺相比，其显著优点在于因为纳米膜的孔径小，能使原料药无效杂质去除较彻底，单位体积内有效组分相对富集浓度增高，便于机体吸收，而药效作用发挥强而持久。方中人参、黄芪、灵芝、枸杞增强免疫力、抑制肿瘤的多糖等有效成分能较大限度地保留，可提高和增强治疗效果；另一方面，因为纳米膜的孔径很小，能把所有细菌、芽孢，包括中药栽培时容易污染的大肠杆菌致病菌、高强度致癌菌幽门螺旋杆菌和部分热源等彻底去除干净，避免体弱癌症患者的二次感染；从药剂学工艺制备方面，解决了常因提取物中的植物淀粉、蛋白、色素、树胶、树脂、粘液质等杂质除去不彻底造成的片剂“花片”、颗粒剂“板结”、注射剂“混浊、沉淀”等难题。而使产品质量从根本上有个质的提高，杜绝了微生物污染等造成的临床用药不良反应；从产品质量控制方面，因为制剂纯度大幅度提高，减少了因产品杂质带来的检验方的干扰，使产品质量可控度增高。
基于以上高新技术的应用和处方的合理配伍，保障了本发明新药具有显著提高动物和人机体免疫力，抑制消化系统肿瘤，加快和促进放、化疗及术后机体恢复，提高癌症病人生活质量的功效。
具体实施例方式以下通过实施例进一步说明本发明，但不作为对本发明的限制。
实施例1片剂的制备处方人参100g、黄芪500g、灵芝150g、山慈姑90g、香茶菜300g、枸杞子200g、枳壳80g。
取人参、灵芝、山慈姑、香茶菜、枳壳，加8倍量75％乙醇回流三次，每次40分钟。药液用截留分子量10万的中空纤维纳米膜滤过，回收乙醇，减压浓缩成清膏。药渣与黄芪、枸杞子加8倍量热水煎煮两次，每次40分钟，离心，用截留分子量10万的中空纤维纳米膜滤过。滤液，浓缩成清膏。合并清膏，80℃以下干燥，制粒，压成1000片，即得。
实施例2颗粒剂制备处方人参660g、黄芪3300g、灵芝990g、山慈姑594g、香茶菜1980g、枸杞子1320g、枳壳528g。
取人参、灵芝、山慈姑、香茶菜、枳壳，加8倍量75％乙醇回流三次，每次40分钟。药液用截留分子量10万的中空纤维纳米膜滤过，回收乙醇，减压浓缩成清膏。药渣与黄芪、枸杞子加8倍量热水煎煮两次，每次40分钟，离心，用截留分子量10万的中空纤维纳米膜滤过。滤液，浓缩成清膏至相对密度1∶1.28-1.30，加淀粉、蔗糖粉和甜菊苷适量，喷雾干燥制粒，整粒，制成500g，分装成1000袋，即得。
实施例3胶囊制备人参100g、黄芪500g、灵芝150g、山慈姑90g、香茶菜300g、枸杞子200g、枳壳80g。
取人参、灵芝、山慈姑、香茶菜、枳壳，加8倍量75％乙醇回流三次，每次40分钟。药液用截留分子量10万的中空纤维纳米膜滤过，回收乙醇，减压浓缩成清膏。药渣与黄芪、枸杞子加8倍量热水煎煮两次，每次40分钟，离心，用截留分子量10万的中空纤维纳米膜滤过。滤液，浓缩成清膏至相对密度1∶1.28～1.30，淀粉适量，喷雾干燥制粒，粉碎成细粉，装入胶囊，制成1000粒，即得。
实施例4片剂的制备人参100g、黄芪500g、灵芝100g、山慈姑50g、香茶菜300g、枸杞子150g、枳壳50g。
取人参、灵芝、山慈姑、香茶菜、枳壳，加8倍量75％乙醇回流三次，每次40分钟。药液用截留分子量10万的中空纤维纳米膜滤过，回收乙醇，减压浓缩成清膏。药渣与黄芪、枸杞子加8倍量热水煎煮两次，每次40分钟，离心，用截留分子量10万的中空纤维纳米膜滤过。滤液，浓缩成清膏。合并清膏，80℃以下干燥，制粒，压成1000片，即得。
实施例5片剂的制备人参150g、黄芪600g、灵芝150g、山慈姑80g、香茶菜400g、枸杞子250g、枳壳120g。
取人参、灵芝、山慈姑、香茶菜、枳壳，加8倍量75％乙醇回流三次，每次40分钟。药液用截留分子量10万的中空纤维纳米膜滤过，回收乙醇，减压浓缩成清膏。药渣与黄芪、枸杞子加8倍量热水煎煮两次，每次40分钟，离心，用截留分子量10万的中空纤维纳米膜滤过。滤液，浓缩成清膏。合并清膏，80℃以下干燥，制粒，压成1000片，即得。
药效学研究1参灵扶正片对荷瘤(S180)小鼠的抑瘤作用1.1方法取实验用昆明种小鼠50只，♀♂各半，另取生长7d S180腹水型小鼠数只，抽取腹水，混合，镜检，用生理盐水液稀释含瘤细胞至1×107/ml。给50只小鼠腋窝下接种瘤细胞悬液，0.2ml/只。于接种次日，将小鼠随机分为5组，每组10只，空白对照组给予水0.2ml·kg-1体重；环磷酰胺10mg·kg-1体重，共两组，1组单用作阳性对照，另组参灵扶正片5g·kg-1合用；参灵扶正片剂量2.5g、5g·kg-1，两组，单用。
以上各组均灌胃给药，每天给药1次，连续7d。于末次给药后次日，剥取瘤组织，称重，取每组瘤重平均值与标准差，计算各给药组抑瘤率。再用q值计算是否增效。
抑瘤率计算公式抑瘤率％＝1-(给药组瘤重对照组瘤重)×100q值＝EABEA+(1-EA)EB式中，EA为参灵扶正片抑瘤率；EB为环磷酰胺抑瘤率；EAB为两药合用的抑瘤率，组间比较用t检验。
结果参灵扶正片对荷瘤(S180)小鼠的抑瘤及增效作用 参灵扶正片高剂量组(0.64±0.27g)对荷瘤小鼠瘤重量抑制与空白对照组(1.32±0.48)比较，有极显著性差异(P＜0.001)，与环磷酰胺阳性对照组(0..62±0.32)比较差异无显著性(P＞0.05)。其抑瘤率为54％，环磷酰胺为55％，提示参灵扶正片有较强的抑瘤作用，强度与环磷酰胺相当；与环磷酰胺合用，也显示类似或相加的作用(P＜0.01，q＝0.92)。
2参灵扶正片对小鼠细胞免疫功能的影响2.1参灵扶正片对小鼠迟发性变态反应的影响 取昆明种实验小鼠40只，♀♂各半，随机分为4组，每组10只。空白对照组和模型对照组给水；参灵扶正片亦分两个剂量组，2.5和5.0g·kg-1。阳性对照组给左旋咪唑25mg·kg-1。
以上各组均灌胃给药，灌胃容积均为40ml·kg-1体重，qd，连续7d。于给药第2d，小鼠(空白对照组除外)腹部去毛3×3cm2，涂1％二硝基氟苯50μl，次日再强化涂药一次。于给药第7d药后1h，各组小鼠右耳涂2％硝基氟苯10μl，24h后剪下两耳耳壳，用打孔器打取相同部位直径8mm的耳片，称重，以左右耳片重量差为肿胀度。
2.2参灵扶正片对小鼠免疫器官胸腺脾脏重量的影响取乳鼠50只，♂♀各半，随机分5组，除阳性对照环磷酰胺30mg·kg-1，sc，均灌胃给药，灌胃溶积20ml·kg-1，剂量同2.1。共10d，第11d处死动物，称取体重，剖取胸腺和脾脏，称重，计算胸腺和脾脏指数(mg/g体重)。
结果对小鼠免疫功能的影响 (1)对小鼠迟发性变态反应的影响小鼠耳肿胀度模型组(4.45±1.87)与空白对照组(1.12±0.26)比较，有极显著性差异(P＜0.001)，表明造模成功；与参灵扶正片小剂量组(5.20±3.49)比较，虽有改变，但差异无显著性(P＞0.05)；而与参灵扶正片高剂量组(6.78±2.63)及左旋咪唑阳性对照组(6.63±1.67)比较，有显著提高鼠耳肿胀度作用(P＜0.01)，且与阳性对照组无显著性差异(P＞0.05)，提示参灵扶正片的大剂量组有显著免疫增强作用。
(2)参灵扶正片对幼鼠免疫器官胸腺脾脏及鼠体重量的影响 用药组幼鼠体重量(26.5±2.9)与空白对照组(25.8±2.7)比较无显著性差异(P＞0.05)，而模型组(21.0±1.6)则差异极其显著(P＜0.001)，提示环磷酰胺能显著抑制小鼠免疫系统，而能严重影响其正常发育。参灵扶正片用药组无此现象，体重略有增加。模型组胸腺、脾脏指数(1.5±0.6；3.4±0.6)与空白对照组(4.8±0.5；4.5±0.6)比较，有极显著和显著性差异(P＜0.001，P＜0.01)，表明造模成功；参灵扶正片用药组(6.2±1.3；5.1±0.6)与模型对照组比较均有极显著性差异(P＜0.001)。同时，参灵扶正片低(5.6±0.6；5.3±1.3)、高剂量组(6.2±1.3；5.1±0.6)分别较空白对照组有显著和非常显著性提高(P＜0.05，P＜0.01)，提示，该药对幼鼠均有较强的免疫提高功效。
临床应用1 临床资料临床选择中、晚期消化道肿瘤患者98例.其中食管癌33例，喷门癌16例，胃癌34例，大肠癌15例；性别男59例，女39例，年龄平均年龄46(32-78)岁，＞40岁占93％。随机分为参灵扶正片治疗组60例，其中，男35例，女24例；常规化疗药物治疗组38例，其中，男23例，女15例。两组性别、年龄和病种、病情基本类似(P＞0.05)。
2 诊断依据所有病例除根据已出现的明显的中、晚期消化道肿瘤临床症状和体征外，均经X线或纤维胃镜、纤维结肠镜并结台病理组织切片或食管拉网脱落细胞检查确诊。
3 治疗方法单纯用参灵扶正片治疗者23例.配合手术治疗者21例，术后配合化疗9例，配合放疗者5例。两组配合手术、化、放疗数量基本相当，有可比性。
4 结果单纯用参灵扶正片治疗者23例中，临床症状改善22例(95.0％)，较对照组单纯放化疗临床症状改善8例(61.5％)有显著性差异(P＜0.05)；配合手术治疗21例中，临床症状改善19例(90.5％)，较对照组配合手术治疗临床症状改善6例(46.2％)有极显著性差异(P＜0.001)。可能与放化疗后的严重副反应和术后的机体虚弱有直接关系。参灵扶正片治疗组患者生活质量明显高于对照组。
用参灵扶正片治疗者60例1年后生存93.3％(56/60)，2年生存率81.7％(49/60)；对照组1年后生存率84.2％(32/38)，2年生存率76.7％(46/60)。参灵扶正片治疗组1年生存率与对照组比差异有显著性(P＜0.05)。
权利要求
1.一种参灵扶正中药制剂，其特征在于，由以下重量配比的中药原料药材制成人参75-250g、黄芪375-1000g、灵芝112.5-250g、山慈姑37.5-125g、香茶菜250-625g、枸杞子112.5-375g、枳壳37.5-150g。
2.权利要求1的制剂，其特征在于，由以下重量配比的中药原料药材制成人参100-150g、黄芪500-600g、灵芝100-150g、山慈姑50-80g、香茶菜300-400g、枸杞子150-250g、枳壳50-80g。
3.权利要求1的制剂，其特征在于，由以下重量配比的中药原料药材制成人参100g、黄芪500g、灵芝150g、山慈姑90g、香茶菜300g、枸杞子200g、枳壳80g。
4.权利要求1的制剂，其特征在于，剂型选自片剂、糖衣片剂、薄膜衣片剂、肠溶衣片剂、胶囊剂、硬胶囊剂、软胶囊剂、口服液、口含剂、颗粒剂、丸剂、散剂、膏剂、丹剂、混悬剂、溶液剂、注射剂、栓剂、软膏剂、硬膏剂、喷雾剂、贴剂。
5.权利要求1的制剂的制备方法，其特征在于，是通过将权利要求1的配方组成的中药原料药材经过提取或其他方式加工，制成药物活性物质。随后，以该物质为原料，需要时加入药物可接受的载体，按照制剂学的常规技术制成的。
6.权利要求5的制备方法，其特征在于，方法如下取人参、灵芝、山慈姑、香茶菜、枳壳，加75％乙醇回流三次。药液用中空纤维纳米膜滤过，回收乙醇，减压浓缩成清膏。药渣与黄芪、枸杞子加水煎煮两次，药液离心，用中空纤维纳米膜滤过。滤液，浓缩成清膏。合并清膏，即组成本发明的药物活性物质，该活性物质与药物可接受的载体混合，按照制剂学常规技术即可制成本发明的中药制剂。
7.权利要求5的制备方法，其特征在于，其中片剂的制备方法如下处方人参100g、黄芪500g、灵芝150g、山慈姑90g、香茶菜300g、枸杞子200g、枳壳80g。取人参、灵芝、山慈姑、香茶菜、枳壳，加8倍量75％乙醇回流三次，每次40分钟。药液用截留分子量10万的中空纤维纳米膜滤过，回收乙醇，减压浓缩成清膏。药渣与黄芪、枸杞子加8倍量热水煎煮两次，每次40分钟，离心，用截留分子量10万的中空纤维纳米膜滤过。滤液，浓缩成清膏。合并清膏，80℃以下干燥，加乙醇、羧甲基纤维素钠、滑石粉适量，制粒，干燥，压成1000片，即得。
8.权利要求5的制备方法，其特征在于，其中胶囊剂的制备方法如下人参100g、黄芪500g、灵芝150g、山慈姑90g、香茶菜300g、枸杞子200g、枳壳80g。取人参、灵芝、山慈姑、香茶菜、枳壳，加8倍量75％乙醇回流三次，每次40分钟。药液用截留分子量10万的中空纤维纳米膜滤过，回收乙醇，减压浓缩成清膏。药渣与黄芪、枸杞子加8倍量热水煎煮两次，每次40分钟，离心，用截留分子量10万的中空纤维纳米膜滤过。滤液，浓缩成清膏至相对密度1∶1.28～1.30，淀粉适量，喷雾干燥制粒，粉碎成细粉，装入胶囊，制成1000粒，即得。
9.权利要求5的制备方法，其特征在于，其中颗粒剂的制备方法如下人参660g、黄芪3300g、灵芝990g、山慈姑594g、香茶菜1980g、枸杞子1320g、枳壳528g。取人参、灵芝、山慈姑、香茶菜、枳壳，加8倍量75％乙醇回流三次，每次40分钟。药液用截留分子量10万的中空纤维纳米膜滤过，回收乙醇，减压浓缩成清膏。药渣与黄芪、枸杞子加8倍量热水煎煮两次，每次40分钟，离心，用截留分子量10万的中空纤维纳米膜滤过。滤液，浓缩成清膏至相对密度1∶1.28-1.30，加淀粉、蔗糖粉和甜菊苷适量，喷雾干燥制粒，整粒，制成5000g，分装成1000袋，即得。
10.权利要求1的制备方法，其特征在于，其中，膜分离技术中的所用纳米膜，是指用聚砜等高分子材料制成的孔径在截留分子量20000-100000(孔径相当20-100nm)的膜材料及其设备。其中，优选的是膜材料孔径在截留分子量100000的中空纤维膜及其设备。
全文摘要
本发明涉及一种参灵扶正中药制剂用于治疗消化道肿瘤，以及放、化疗和术后的辅助治疗组成为人参、黄芪、灵芝、山慈姑、香茶菜、枸杞子、枳壳。
文档编号A61K9/00GK1850219SQ20061005718
公开日2006年10月25日 申请日期2006年3月14日 优先权日2006年3月14日
发明者王振国, 贾志丹, 刘贺之, 周颖, 苏彦珍, 王涛, 吴素林 申请人:北京国丹药物技术开发有限公司