专利名称：一种用于祛痰止咳的滴丸制剂及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种祛痰止咳的滴丸制剂及其制备方法，特别是涉及一种由中、西药复方的祛痰止咳的滴丸制剂及其制备方法。
背景技术：
咳嗽多痰、痰咳不爽、气促气喘是临床多种疾病如急慢性支气管炎、咽喉炎、肺气肿等的常见症状，严重危害人们的身体健康，影响生活质量。随着我国人口的老龄化及空气污染的日益加重，上述疾病的发病率呈上升趋势。目前，临床上主要采取中西医结合的治疗方法，西药治疗主要采用抗生素结合止喘、平喘、祛痰药物联合治疗。中西药复方制剂痰咳净片及痰咳净散应用于临床已有多年，取得了较好的临床效果，并且毒性低，用药安全。然而，痰咳净片及痰咳净散服用不方便，剂量较大，口感不好，药效有限。
发明内容
本发明的目的在于提供一种祛痰止咳的滴丸制剂。
本发明的目的还在于提供一种该滴丸制剂的制备方法。
本发明的祛痰止咳的滴丸制剂，其中每1000g滴丸由以下配比的原料药桔梗55～94g咖啡因 43～91g远志2.1～4.2g冰片76～153g苦杏仁 11～21g五倍子 13～26g甘草52～105g和药学上可接受的载体，按照包括以下步骤的方法制备而成原料药中的桔梗、远志按照渗漉法、甘草按照水提醇沉法、苦杏仁、五倍子用分别乙醇回流法提取，以上述提取物和配方中的其他原料为药物有效成分，加入药学上可接受的载体，滴制。
原料药的配比优选的为桔梗67.5g
咖啡因 62.2g远志2.8g冰片102.0g苦杏仁 14.0g五倍子 17.1g甘草70.0g本发明的滴丸制剂中药学上可接受的载体包括常用的滴丸基质是水溶性基质，主要包括但不限于聚乙二醇-6000(PEG-6000)、聚乙二醇-4000(PEG-4000)、聚乙二醇-8000(PEG-g000)、硬脂酸钠、泊洛沙姆、单硬脂酸甘油酯中的一种或几种，优选的是聚乙二醇-6000、聚乙二醇-4000、聚乙二醇-8000，更优选聚乙二醇-6000/或聚乙二醇-4000，最优选的是聚乙二醇-6000。为了滴丸制备方便，上述原料药中中草药桔梗、远志、甘草、苦杏仁和五倍子的提取物，一般经浓缩制成相对密度为1.10-1.15的稠膏，药物有效成分与基质的比为1∶1～1∶5，优选为1∶3。
本发明的滴丸制剂中药学上可接受的载体还包括助溶剂，助溶剂主要包括但不限于苯甲酸钠、水杨酸钠、对氨基苯甲酸、尿素，菸酰胺、乙酰胺等，优选苯甲酸钠。助溶剂可以增加不易溶的咖啡因在水和乙醇中的溶解度，加入适量的助溶剂后，药液在液态PEG中色泽均匀，无分层和沉淀。
本发明的滴丸制剂主要为含服，原药材的配方味较苦，为便于患者服用，可加适量的矫味剂如IV树脂、甜菊甙、糖精钠等，以改善异味。
本发明的滴丸制剂的制备方法，包括以下步骤a)桔梗、远志的提取取处方量的桔梗、远志粉碎，按照渗漉法，用12倍量的60％的乙醇作溶剂，浸渍12-36小时后，收集渗漉液，回收乙醇；b)甘草的提取取处方量的甘草加10倍的水煎煮提取，每次3小时，共提取3次，合并煎煮液，滤过，浓缩后加乙醇使醇含量达65％，静置，滤过，滤液回收乙醇；c)苦杏仁的提取取处方量的苦杏仁，用80％的乙醇回流2次，每次1小时，合并提取液，滤过，滤液回收乙醇；d)五倍子的提取取处方量的五倍子，用50％的乙醇加热回流2次，第一次1小时，第二次0.5小时，合并提取液，滤过，滤液回收乙醇；e)合并上述药液，浓缩成稠膏；f)混合上述稠膏和药学上可接受的载体，滴入冷凝剂中，滴制温度为65～85℃，冷凝剂温度为-5～5℃。
g)去除冷凝剂。
其中，桔梗、远志药材中所含主要成分结构相似，主要药效相近，所以，可以将桔梗和远志合并一起提取，以总皂苷作为测定指标，经过大量的实验，确定优选的提取工艺为取处方量的桔梗、远志粉碎，按照渗漉法，用12倍量的60％的乙醇作溶剂，浸渍12-36小时后，收集渗漉液，回收乙醇；在考察甘草的提取工艺时，以甘草酸的含量作为测定指标，经过大量的实验，确定优选的提取工艺为取处方量的甘草加10倍的水煎煮提取，每次3小时，共提取3次，合并煎煮液，滤过，浓缩后加乙醇使醇含量达65％，静置12-36，滤过，滤液回收乙醇；苦杏仁的提取研究苦杏仁的提取分别采用回流法、渗漉法或煎煮法，对三种方法进行考察，以苦杏仁苷的含量(测定方法参照李吉来等，苦杏仁和桃仁中苦杏仁甙的薄层扫描测定，中药材，1992；15(1)31-32)作为考察指标，确定优选方法(结果见表1)为回流法，优选的工艺条件如下取处方量的苦杏仁，用80％的乙醇回流2次，每次1小时，合并提取液，滤过，滤液回收乙醇；表1 三种提取方法苦杏仁苷含量的比较
五倍子的提取以鞣酸作为指标成分(其测定方法参照林秀英等，紫外分光光谱法测定中药鞣质的余量，山东医药工业，1995；14(2)10)，采用以下四种提取方法进行试验方法一五倍子粗粉，用四倍量水50℃温浸三次，每次2h，过滤，滤液水浴浓缩成稠膏，趁热加入3倍量90％的乙醇，过滤，滤液浓缩成稠膏；方法二五倍子粗粉，用12倍量水50℃温浸24h，过滤，滤液水浴浓缩成稠膏，趁热加入3倍量90％的乙醇，过滤，滤液浓缩成稠膏；方法三五倍子粗粉，用50％的乙醇回流二次，第一次1h，第二次0.5h，过滤，滤液水浴浓缩成稠膏；方法四五倍子粗粉，用12倍量50％的乙醇浸泡24h，过滤，滤液浓缩成稠膏。四种方法提取五倍子鞣酸的测定结果如下表2
由此可见，五倍子优选的提取工艺条件如下取处方量的五倍子，用50％的乙醇加热回流2次，第一次1小时，第二次0.5小时，合并提取液，滤过，滤液回收乙醇。
本发明的滴丸制剂，按照崩解时限检查法(中国药典2000年版一部附录XIIA)检查，30分钟内全部溶散。
本发明对滴丸制备方法中影响滴丸质量的因素包括基质种类、冷凝剂种类、药液温度冷凝剂温度等进行了考察。
经试验，药物和PEG类与冷凝剂液状石蜡、植物油、二甲基硅油均无互溶性，因PEG-6000较PEG-4000通过滴头时更为流畅，故优选PEG-6000为滴丸基质。
对不同冷凝剂的选择冷凝剂可以选择液状石蜡、植物油、二甲基硅油等，以沉降速度、硬度、圆整度为指标，评价冷凝剂 根据以上分析，液状石蜡沉降适中、丸形较好、硬度好，故优选液体石蜡为冷凝剂。
根据丸重差异，外观质量等指标，滴制温度优选为75℃，冷凝剂温度为-5℃。
大量的试验表明，本发明的滴丸制剂，能明显促进小鼠气管酚红的排泌；对大鼠毛细管法祛痰有较强的促进作用；能加快家鸽气管内纤毛运动的速度；能明显延长小白鼠氨水喷雾致喘的潜伏期；对磷酸组胺引起的豚鼠哮喘有一定的抑制作用；对大鼠交叉菜胶引起的足爪肿胀和二甲苯引起的小鼠耳廓肿胀均有一定的抑制作用。
本发明的滴丸制剂对大鼠气管毛细管法祛痰作用的实验例取健康Wistar大鼠，体重250±20g，雌雄兼用，雌性未孕，随即配对分组，每组10只。实验时禁食不禁水12小时。按陈奇主编的《中药药理研究方法学》(人民卫生出版社，第一版，1994年640，643，646，649，259)，3％戊巴比妥钠腹腔注射麻醉后，仰位固定。剪开颈中部皮肤，暴露气管，在甲状腺软骨下缘正中两软骨环之间，先用注射针头扎一小洞，然后插入毛细玻管(内径0.8mm，长5mm)一根，使其深达气管后壁表面，借以吸取气管下段之痰液。当毛细玻管内被痰液充满时，立即更换一根毛细玻管。记录给药前2小时气管内痰液分泌长度。再按表1不同组别、剂量和体重给大鼠用药实施例1的滴丸，用2％的糊精配制成浓度0.02、0.04、0.08g生药/ml。并连续观察给药后4小时内气管痰液分泌量。比较给药前、后每小时气管内痰液分泌长度。结果经统计学处理列于表1。
表1 对大鼠毛细玻管法祛痰作用(X±SD)
与空白对照组比较*P＜0.05；**P＜0.01。
表1的结果表明本发明的滴丸高、中、低三个剂量组和痰咳净片组均能增加大鼠气管内痰液排出量，作用随剂量增加而增强。与空白对照组比较，有显著性差异。
具体实施例方式
实施例一原料药采用桔梗67.5g、咖啡因62.2g、远志2.8g、冰片102.0g、苦杏仁14g、五倍子17.1g、甘草70.0g，以750g PEG-6000为滴丸基质，制成1000g滴丸。
取处方量的桔梗、远志粉碎，按照流浸膏与浸膏剂项下的渗漉法(中国药典2000年版一部附录IO)，用12倍量的60％的乙醇作溶剂，浸渍12-36小时后，收集渗漉液，回收乙醇；取处方量的甘草加10倍的水煎煮提取，每次3小时，共提取3次，合并煎煮液，滤过，滤液浓缩至相对密度1.10～1.15(50℃)，加乙醇使醇含量达65％，静置，滤过，滤液回收乙醇；取处方量的苦杏仁，用80％的乙醇回流2次，每次1小时，合并提取液，滤过，滤液回收乙醇；取处方量的五倍子，用50％的乙醇加热回流2次，第一次1小时，第二次0.5小时，合并提取液，滤过，滤液回收乙醇；合并上述药液，浓缩成稠膏；取PEG-6000加热使熔融，依次加入冰片、稠膏及咖啡因，混匀，加热至70℃，化料至熔融，在滴头口径为2.0/2.7mm(内/外，mm)的滴丸机由上至下，滴入-5℃的液体石蜡中，滴速约为40滴/分，将成形的滴丸沥尽并擦除液状石蜡，制成滴丸，即得。
实施例二原料药采用桔梗55g、咖啡因43g、远志4.2g、冰片153g、苦杏仁11g、五倍子26g、甘草52g，以264g PEG-6000为滴丸基质，制成1000g滴丸。
取处方量的桔梗、远志粉碎，按照流浸膏与浸膏剂项下的渗漉法(中国药典2000年版一部附录IO)，用12倍量的60％的乙醇作溶剂，浸渍12-36小时后，收集渗漉液，回收乙醇；取处方量的甘草加10倍的水煎煮提取，每次1小时，共提取3次，合并煎煮液，滤过，滤液浓缩至相对密度1.10～1.15(50℃)，加乙醇使醇含量达65％，静置，滤过，滤液回收乙醇；取处方量的苦杏仁，用80％的乙醇回流2次，每次1小时，合并提取液，滤过，滤液回收乙醇；取处方量的五倍子，用50％的乙醇加热回流2次，第一次1小时，第二次0.5小时，合并提取液，滤过，滤液回收乙醇；合并上述药液，浓缩成稠膏；取PEG-6000加热使熔融，依次加入冰片、稠膏及咖啡因，混匀，加热至70℃，化料至熔融，在滴头口径为2.0/2.7mm(内/外，mm)的滴丸机由上至下，滴入-5℃的液体石蜡中，滴速约为40滴/分，将成形的滴丸沥尽并擦除液状石蜡，制成滴丸，即得。
实施例三原料药采用桔梗90g、咖啡因90g、远志2.2g、冰片78g、苦杏仁20g、五倍子13g、甘草100g，以1370g PEG-6000为滴丸基质，制成1000g滴丸。
取处方量的桔梗、远志粉碎，按照流浸膏与浸膏剂项下的渗漉法(中国药典2000年版一部附录IO)，用12倍量的50％的乙醇作溶剂，浸渍12-36小时后，收集渗漉液，回收乙醇；取处方量的甘草加10倍的水煎煮提取3小时，合并煎煮液，滤过，滤液浓缩至相对密度1.10～1.15(50℃)，加乙醇使醇含量达65％，静置，滤过，滤液回收乙醇；取处方量的苦杏仁，用80％的乙醇回流2次，每次1小时，合并提取液，滤过，滤液回收乙醇；取处方量的五倍子，用40％的乙醇加热回流3次，每次0.5小时，合并提取液，滤过，滤液回收乙醇；合并上述药液，浓缩成稠膏；取PEG-6000加热使熔融，依次加入冰片、稠膏及咖啡因，混匀，加热至70℃，化料至熔融，在滴头口径为2.0/2.7mm(内/外，mm)的滴丸机由上至下，滴入-5℃的液体石蜡中，滴速约为40滴/分，将成形的滴丸沥尽并擦除液状石蜡，制成滴丸，即得。
实施例四原料药采用桔梗810g、咖啡因746.4g、远志33.6g、冰片1224g、苦杏仁168g、五倍子205.2g、甘草840g，以8998.6g PEG-6000为滴丸基质，制成12000g滴丸。
取处方量的桔梗、远志粉碎，按照流浸膏与浸膏剂项下的渗漉法(中国药典2000年版一部附录IO)，用8倍量的70％的乙醇作溶剂，浸渍12-36小时后，收集渗漉液，回收乙醇；取处方量的甘草加8倍的水煎煮提取，每次2小时，共提取2次，合并煎煮液，滤过，滤液浓缩至相对密度1.10～1.15(50℃)，加乙醇使醇含量达65％，静置，滤过，滤液回收乙醇；取处方量的苦杏仁，用90％的乙醇回流3次，每次1小时，合并提取液，滤过，滤液回收乙醇；取处方量的五倍子，用60％的乙醇加热回流2次，每次1小时，合并提取液，滤过，滤液回收乙醇；合并上述药液，浓缩成稠膏；取PEG-6000加热使熔融，依次加入冰片、稠膏及咖啡因，混匀，加热至65℃，化料至熔融，在滴头口径为2.0/2.7mm(内/外，mm)的滴丸机由上至下，滴入5℃的液体石蜡中，滴速约为40滴/分，将成形的滴丸沥尽并擦除液状石蜡，制成滴丸，即得。
实施例五原料药采用桔梗810g、咖啡因746.4g、远志33.6g、冰片1224g、苦杏仁168g、五倍子205.2g、甘草840g，以8998.6g PEG-4000为滴丸基质，制成12000g滴丸。
取处方量的桔梗、远志粉碎，按照流浸膏与浸膏剂项下的渗漉法(中国药典2000年版一部附录IO)，用10倍量的65％的乙醇作溶剂，浸渍12-36小时后，收集渗漉液，回收乙醇；取处方量的甘草加9倍的水煎煮提取，每次1小时，共提取2次，合并煎煮液，滤过，滤液浓缩至相对密度1.10～1.15(50℃)，加乙醇使醇含量达60％，静置，滤过，滤液回收乙醇；取处方量的苦杏仁，用90％的乙醇回流2次，每次1小时，合并提取液，滤过，滤液回收乙醇；取处方量的五倍子，用70％的乙醇加热回流3次，每次0.5小时，合并提取液，滤过，滤液回收乙醇；合并上述药液，浓缩成稠膏；取PEG-4000加热使熔融，依次加入冰片、稠膏及咖啡因，混匀，加热至85℃，化料至熔融，在滴头口径为2.0/2.7mm(内/外，mm)的滴丸机由上至下，滴入3℃的液体石蜡中，滴速约为25滴/分，将成形的滴丸沥尽并擦除液状石蜡，制成滴丸，即得。
实施例六原料药采用桔梗810g、咖啡因746.4g、远志33.6g、冰片1224g、苦杏仁168g、五倍子205.2g、甘草840g，以8997.6g的PEG-6000为滴丸基质，加入苯甲酸钠72g作为助溶剂，制成12000g滴丸。
取处方量的桔梗、远志粉碎，按照流浸膏与浸膏剂项下的渗漉法(中国药典2000年版一部附录IO)，用8倍量的70％的乙醇作溶剂，浸渍12-36小时后，收集渗漉液，回收乙醇；取处方量的甘草加6倍的水煎煮提取3小时，滤过，滤液浓缩至相对密度1.10～1.15(50℃)，加乙醇使醇含量达70％，静置，滤过，滤液回收乙醇；取处方量的苦杏仁，用70％的乙醇回流3次，每次1.5小时，合并提取液，滤过，滤液回收乙醇；取处方量的五倍子，用70％的乙醇加热回流22小时，合并提取液，滤过，滤液回收乙醇；合并上述药液，浓缩成稠膏；取PEG-6000加热使熔融，依次加入冰片、稠膏、咖啡因及苯甲酸钠，混匀，加热至70℃，化料至熔融，在滴头口径为2.0/2.7mm(内/外，mm)的滴丸机由上至下，滴入0℃的液体石蜡中，滴速约为35滴/分，将成形的滴丸沥尽并擦除液状石蜡，制成滴丸，即得。
权利要求
1.一种祛痰止咳的滴丸制剂，其中每1000g滴丸由以下配比的原料药桔梗55～94g咖啡因 43～91g远志2.1～4.2g冰片76～153g苦杏仁 11～21g五倍子 13～26g甘草52～105g和药学上可接受的载体，按照包括以下步骤的方法制备而成原料药中的桔梗、远志按照渗漉法、甘草按照水提醇沉法、苦杏仁、五倍子分别用乙醇回流法提取，以上述提取物和配方中的其他原料为药物有效成分，加入药学上可接受的载体，滴制。
2.如权利要求1所述的滴丸制剂，其中每1000g滴丸的原料药配比如下桔梗67.5g咖啡因 62.2g远志2.8g冰片102.0g苦杏仁 14.0g五倍子 17.1g甘草70.0g
3.如权利要求1或2的滴丸制剂，其中所述的药学上可接受的载体是滴丸基质。
4.如权利要求3的滴丸制剂，其特征在于其中所述的药学上可接受的载体还包括矫味剂和/或助溶剂。
5.如权利要求4的滴丸制剂，其中所述的助溶剂是苯甲酸钠。
6.如权利要求3的滴丸制剂，其中所述的滴丸基质是聚乙二醇-4000或聚乙二醇-6000，药物有效成分与基质的比为1∶1～1∶5。
7.如权利要求5的滴丸制剂，其中所述的滴丸基质是聚乙二醇-6000，药物有效成分与基质的比为1∶3。
8.权利要求1～7的滴丸制剂的制备方法，包括以下步骤a)桔梗、远志的提取取处方量的桔梗、远志粉碎，按照渗漉法，用8～12倍量的50％～70％的乙醇作溶剂，浸渍12～36小时后，收集渗漉液，回收乙醇；b)甘草的提取取处方量的甘草加6～10倍的水煎煮提取，每次1～3小时，共提取1～3，合并煎煮液，滤过，浓缩后加乙醇使醇含量达60～70％，静置12～36，滤过，滤液回收乙醇；c)苦杏仁的提取取处方量的苦杏仁，用70～90％的乙醇回流1～3次，每次1～2小时，合并提取液，滤过，滤液回收乙醇；d)五倍子的提取取处方量的五倍子，用40～70％的乙醇加热回流1～3次，每次0.5～2小时，合并提取液，滤过，滤液回收乙醇；e)合并上述药液，浓缩成稠膏；f)混合稠膏和药学上可接受的载体，滴入冷凝剂中；g)去除冷凝剂。
9.如权利要求8的滴丸制剂的制备方法，包括以下步骤a)桔梗、远志的提取取处方量的桔梗、远志粉碎，按照渗漉法，用12倍量的60％的乙醇作溶剂，浸渍12-36小时后，收集渗漉液，回收乙醇；b)甘草的提取取处方量的甘草加10倍的水煎煮提取，每次3小时，共提取3次，合并煎煮液，滤过，浓缩后加乙醇使醇含量达65％，静置，滤过，滤液回收乙醇；c)苦杏仁的提取取处方量的苦杏仁，用80％的乙醇回流2次，每次1小时，合并提取液，滤过，滤液回收乙醇；d)五倍子的提取取处方量的五倍子，用50％的乙醇加热回流2次，第一次1小时，第二次0.5小时，合并提取液，滤过，滤液回收乙醇；e)合并上述药液，浓缩成稠膏；f)混合上述稠膏和药学上可接受的载体，滴入冷凝剂中，滴制温度为65～85℃，冷凝剂温度为-5～5℃。g)去除冷凝剂。
10.如权利要求9的方法，其中步骤f所用的冷凝剂是液体石蜡，滴制温度为75℃，冷凝剂温度为-5℃。
全文摘要
本发明提供了一种祛痰止咳的滴丸制剂，主要由桔梗、咖啡因、远志、冰片、苦杏仁、五倍子和甘草组成；本发明还提供了一种该滴丸制剂的制备方法。
文档编号A61P11/14GK101040935SQ200610065629
公开日2007年9月26日 申请日期2006年3月22日 优先权日2006年3月22日
发明者童玉新, 芮绍照, 谢卫锋, 高玉珍, 陈莉琳 申请人:天津天士力制药股份有限公司