专利名称：一种治疗糖尿病的药物组合物及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种治疗糖尿病的药物组合物，特别是涉及一种用于治疗糖尿病的药物组合物及其制备方法。
背景技术：
糖尿病是目前影响人类健康最严重的三大疾病之一，临床和疾病学调查表明，糖尿病很可能成为21世纪对人类健康影响最广泛和最严重的疾病之一，对患者的生命质量和生活质量均构成严重威胁。因此，研发具有降血糖功能的产品具有重大意义。
苦荞麦属蓼科双子叶植物，俗称苦荞。《本草纲目》记载，苦荞麦性味苦、平、寒，有益气力、续精神、利耳目、降气宽肠、健胃的作用。现代研究证明，苦荞麦具有降血糖、降血脂、增强人体免疫力的作用。苦荞麦含有黄酮类物质，其主要成分为芦丁，芦丁又名芸香甙、维生素P，具有降低毛细血管的脆性，改善微循环的作用，在临床上主要用于糖尿病和高血压的治疗。另外，体内的自由基可造成胰岛β细胞的损伤，导致胰岛功能下降，使血糖升高，而苦荞蛋白复合物可提高体内抗氧化酶的活性，对脂质过氧化物有一定的清除作用，提高了机体抗自由基的能力，因此具有降血糖的作用。
桑叶异名铁扇子，为桑科属植物桑Morus albaL.的树叶。桑叶的药用首载于《神农本草经》，桑叶性味苦、甘、寒，甘所以补血，寒所以凉血，主治风热感冒，肺热燥咳，头晕头疼，目赤晕花等症。桑叶可提高糖尿病小鼠的耐糖能力，增加肝糖元含量而降低肝葡萄糖，桑叶中提取的桑叶总多糖可提高正常大鼠血中胰岛素水平，对糖尿病小鼠糖代谢有调整作用，并可促进正常大鼠胰岛素的分泌，对四氧嘧啶糖尿病小鼠有显著的降血糖作用。
胰岛素是糖代谢的核心物质，是体内唯一的降低血糖的激素，也是唯一同时促进糖原、脂肪、蛋白质合成的激素。胰岛素发挥作用必须有铬的参加，因为三价铬通过形成“葡萄糖耐量因子”或其他有机化合物协同胰岛素发挥其生理功能，铬可以激活胰岛素，改善糖耐量，能影响胰岛素的分泌与释放。人体在铬缺乏时会使糖代谢紊乱，血胰岛素升高，胰岛素亲和力降低，B-细胞敏感型减弱，胰岛素受体数目减少，最终导致糖耐量异常和糖尿病发生。吡啶甲酸是人及哺乳动物肝脏、肾脏内产生的氨基酸代谢产物，并大量存在于牛奶等食物中，它能与三价铬紧密结合成吡啶甲酸铬。吡啶甲酸铬稳定性强，可顺利通过细胞膜直接作用于组织细胞，对糖尿病的治疗有明显的治疗作用。因此，通过对以上各味药配伍等的研究开发出具有良好降血糖作用的药物组合物是必要的、可行的。
发明内容
本发明目的在于提供一种治疗糖尿病的药物组合物；本发明目的还在于提供该药物组合物的制备方法。
本发明目的是通过如下技术方案实现的。
本发明药物组合物主要由如下重量份的原料药制成配方一苦荞麦1000-9000重量份，桑叶300-3000重量份。
上述本发明药物组合物原料药优选重量份为苦荞麦1200重量份，桑叶2500重量份或苦荞麦8000重量份，桑叶400重量份或苦荞麦2872重量份，桑叶875重量份。
本发明药物组合物原料药中还可以加入吡啶甲酸铬，即还可以主要由如下重量份的原料药制成配方二苦荞麦1000-9000重量份，桑叶300-3000重量份，吡啶甲酸铬0.1-2重量份。
上述本发明药物组合物原料药优选重量份为苦荞麦2000-4000重量份，桑叶750-2000重量份，吡啶甲酸铬0.1-2重量份。
上述本发明药物组合物原料药优选重量份为苦荞麦1500重量份，桑叶2200重量份，吡啶甲酸铬0.15重量份。
上述本发明药物组合物原料药优选重量份为苦荞麦6000重量份，桑叶600重量份，吡啶甲酸铬1.5重量份。
上述本发明药物组合物原料药优选重量份为
苦荞麦2500重量份，桑叶1800重量份，吡啶甲酸铬0.2重量份。
上述本发明药物组合物原料药优选重量份为苦荞麦3500重量份，桑叶800重量份，吡啶甲酸铬1重量份。
上述本发明组合物原料优选重量份为苦荞麦2872重量份，桑叶875重量份，吡啶甲酸铬0.24重量份。
取上述本发明原料药，按常规方法提取，加入常规辅料或赋形剂，可制备成临床可接受的任何剂型，包括但不限于下述剂型当中的一种片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂、混悬剂、滴丸、软胶囊、口服溶液剂、糖浆剂或膏剂等，优选固体口服制剂，以胶囊剂、片剂最为合适。
本发明药物组合物(配方一)的制备方法为苦荞麦破碎与桑叶混合；用70％-90％乙醇回流提取1-3次，每次用8-10倍量乙醇提取，每次1-3小时；合并醇提液，过滤；滤液减压浓缩至相对密度为1.1 5～1.20(50℃测定)的浸膏，药渣备用；将浸膏真空干燥成干膏；干膏粉碎成细粉，得浸膏粉I；将药渣加水煎煮1-3次，每次用6-8倍量水煎煮提取，每次煎煮1-2h；合并煎煮液，过滤，滤液减压浓缩至相对密度为1.15～1.20(50℃测定)的浸膏；将浸膏真空干燥成干膏；干膏粉碎成细粉，得浸膏粉II；将浸膏粉I与浸膏粉II混和，加入常规辅料，制备成临床可接受的任何固体口服制剂，如胶囊剂、片剂、丸剂、颗粒剂、混悬剂、滴丸、软胶囊、口服溶液剂、糖浆剂或膏剂等。
本发明药物组合物(配方二)的制备方法为按上述方法制备浸膏粉I和浸膏粉II；将浸膏粉II与吡啶甲酸铬混合均匀，得混合粉，将浸膏粉II和混合粉混合均匀，加入常规辅料，制备成临床可接受的任何固体口服制剂，如胶囊剂、片剂、丸剂、颗粒剂、混悬剂、滴丸、软胶囊、口服溶液剂、糖浆剂或膏剂等。
上述两种制备方法中所述醇提和水提液均可选40um的滤布过滤；所述醇提和水提浸膏的真空度为73.3～86.6KPa，温度为60～70℃；所述醇提和水提干膏的真空度为0.08MPa，温度为50～60℃；浸膏粉I或II优选为80-100目的细粉。
本发明药物组合物具有降血糖功能，动物试验结果表明，经口给予小鼠.0.15g/kg·bw、0.30g/kg·bw、0.90g/kg·bw剂量的本发明胶囊剂30天，0.90g/kg·bw剂量组小鼠血糖下降百分率与对照组比较有增高，差异具有显著性(P＜0.05)对高血糖模型小鼠空腹血糖实测值、血糖曲线下面积无明显影响(P＞0.05)；对正常小鼠空腹血糖无明显影响(P＞0.05)。提示本发明组合物及其制剂具有降血糖功能。
本发明组合物降血糖功能作用结果表明，本发明胶囊对糖尿病主要临床症状有改善和治疗作用，总有效率为71.70％(对照组为13.73％)，能降低空腹血糖、餐后血糖及尿糖(P＜0.05)，对血清胰岛素水平无影响；试验前后血常规及肝肾功能各项检测指标均在正常范围，无明显改变，说明本发明组合物及其制剂对患者健康无明显损害，并具有降血糖功能。
下述实验和实施例用于进一步说明但不限于本发明。
实验例1 本发明胶囊对小鼠体重的影响经口给予小鼠不同剂量的本发明胶囊30天，各剂量组小鼠实验初始体重、中期体重、终体重与对照组相比，无显著性差异(P＞0.05)，结果见表1，表2。
表1 本发明胶囊对正常小鼠体重的影响(x±SD)
表2 本发明胶囊对高血糖模型小鼠体重的影响(x±SD)
实验例2 本发明胶囊对正常小鼠空腹血糖的影响经口给予小鼠高剂量的本发明胶囊30天，对正常动物空腹血糖值、血糖下降百分率无明显影响(P＞0.05)，结果见表3。
表3 本发明胶囊对正常小鼠空腹血糖的影响(x±SD)
实验例3 本发明胶囊对高血糖模型动物空腹血糖的影响。
经口给予小鼠不同剂量的本发明胶囊30天，各剂量组小鼠空腹血糖实测值与对照组比较无显著性差异(P＞0.05)。各剂量组小鼠血糖下降百分率与对照组比较有增高，高剂量组与对照组比较，差异具有显著性(P＜0.05)，结果见表4。
表4 本发明胶囊对高血糖模型动物空腹血糖的影响(x±SD)
实验例4 本发明胶囊对高血糖模型动物糖耐量的影响经口给予小鼠不同剂量的本发明胶囊30天，各剂量组小鼠血糖曲线下面积与对照组比较无显著性差异(P＞0.05)，结果见表5。
表5 本发明胶囊对高血糖模型动物糖耐量的影响(x±SD)
实验例5 本发明胶囊降血糖功能作用人体实验采用自身对照及组间对照法，选择符合试验条件的志愿受试者服用本发明胶囊(受试物)45天后，观察期间坚持饮食控制，原治疗糖尿病药物种类和剂量不变。资料结果用均数±标准差表示，自身配对资料采用配对t检验，试验组(本发明胶囊组)和对照组之间在方差齐性的前提下，均数比较采用成组t检验，否则进行变量转化后满足方差齐性后采用t检验，如果方差仍然不齐，采用秩和检验。试验结果如下
1、一般情况经过45天试验后，试验组有0例受试者因无法判断疗效被筛除，对照组有2例受试者因间断服用受试品被筛除。最后有效试验人群试验组53例，对照组51例。试验前血常规、肝肾功能、胸透、心电图、B超等检查受试者均在正常范围，分组情况见表6，试验前两组患者年龄、病程、血糖、血脂水平及用药情况均无明显差异，具有可比性。试验前后尿常规、大便常规均未见异常。
表6 试验前一般资料比较
2、功效观察2.1症状观察由表7、8可见，服食受试物45天，试验组临床症状有明显改善(P＜0.05)，与对照组比较，差异有显著性意义(P＜0.05)。
表7 临床症状积分统计(x±SD)
注*与试验前比较P＜0.05#与对照组比较P＜0.05表8 临床症状改善情况
2.2临床观察见表9，服用受试物45天，试验组临床观察总有效率为71.70％与对照组(13.73％)比较差异有显著性意义(P＜0.05)表9 临床观察功效比较
注#与对照组比较P＜0.052.3空腹血糖由表10显示，自身比较，试验组试验后空腹血糖与试验前比较，差异有显著性意义(P＜0.05)，对照组试验后空腹血糖与试验前比较差异无显著性。组间比较，两组试验前空腹血糖无明显差异，试验后试验组空腹血糖与对照组比较，差异有显著性意义(P＜0.05)，血糖下降幅度与对照组比较，差异有显著性意义(P＜0.05)，说明本发明胶囊有降低空腹血糖作用。
表10 试验前后空腹血糖变化(mmol/L，x±SD)
注*与试验前比较P＜0.05#与对照组比较P＜0.052.4餐后2h血糖由表11可见，自身比较，试验组试验后餐后2h血糖与试验前比较，差异有显著性意义(P＜0.05)；餐后2h血糖下降幅度与试验前比较，差异有显著性意义(P＜0.05)；餐后2h血糖及餐后2h血糖下降幅度与对照组比较，差异均有显著性意义(P＜0.05)。
表11 试验前后餐后2h血糖的变化(mmol/L，x±SD)
注*与试验前比较P＜0.05#与对照组比较P＜0.052.5尿糖由表12显示；自身比较，试验组试验后尿糖与试验前比较，差异有显著性意义(P＜0.05)；对照组试验后尿糖与试验前比较差异无显著性，组间比较，两组试验前尿糖无明显差异，试验后试验组尿糖与对照组比较差异有显著性意义(P＜0.05)。提示本发明胶囊能降低尿糖。
表12 试验前后尿糖的变化(积分值，x±SD)
注*与试验前比较P＜0.05#与对照组比较P＜03.052.6血清胰岛素水平见表13，两组试验前后血清空腹胰岛无论自身比较还是组间比较，差异均无显著性意义，提示本发明的胶囊对血清胰岛素无影响。
表13 试验前后血清空腹胰岛素的变化(mmol/L，x±SD)
2.7血脂见表14，两组胆固醇、甘油三脂、高密度脂蛋白试验前后自身比较及级间比较均无明显改变，提示本发明的胶囊对血脂无影响。
表14 试验前后血脂变化(mmol/L，x±SD)
3、安全性检查血液及肝肾功能由表15、16可见，食用受试物45天，试验前后两组血常规、尿常规(尿糖除外)、大便常规及肝肾协能各项检测指标均在正常范围，说明本发明胶囊对机体健康无明显损害。
表15 试验前后血常规的变化(x±SD)
表16 试验前后肝、肾功能的变化(x±SD)
下述实施例均能实现上述实验例的效果。
实施例1本发明片剂取苦荞麦2872g，桑叶875g；苦荞麦破碎与桑叶混合；用70％乙醇回流提取2次，每次用10倍量乙醇提取，每次3小时；合并醇提液，过滤；滤液减压浓缩至50℃测定时相对密度为1.15～1.20的浸膏，药渣备用；将浸膏真空干燥成干膏；干膏粉碎成细粉，得浸膏粉I；将药渣加水煎煮2次，每次用8倍量水煎煮提取，每次煎煮1.5h；合并煎煮液，过滤，滤液减压浓缩至50℃测定时相对密度为1.15～1.20的浸膏；将浸膏真空干燥成干膏；干膏粉碎成细粉，得浸膏粉II；将浸膏粉I与浸膏粉II混和，加入常规辅料，制备成片剂。
实施例2本发明混悬剂取苦荞麦1200g，桑叶2500g，按常规方法提取制备成混悬剂。
实施例3本发明糖浆剂取苦荞麦8000g，桑叶400g，按常规方法提取制备成糖浆剂。
实施例4本发明胶囊剂取苦荞麦2872g，桑叶875g 吡啶甲酸铬0.24g；苦荞麦破碎，和桑叶混合；用80％乙醇回流提取2次，第一次用10倍量乙醇提取，第二次用8倍量乙醇提取，每次2小时；合并醇提液，过滤(滤布40um)；滤液减压浓缩至相对密度为1.15～1.20(50℃测定)的浸膏，真空度73.3～86.6KPa，温度60～70℃，药渣备用；将浸膏真空干燥成干膏，真空度0.08MPa，温度50～60℃；干膏粉碎成80目的细粉，得浸膏粉I；将药渣加水煎煮2次，第一次用8倍量水煎煮2h，第二次用6倍量水煎煮1.5h；合并煎煮液，过滤(滤布40um)，滤液减压浓缩至50℃测定时相对密度为1.15～1.20的浸膏，真空度73.3～86.6KPa，温度60～70℃；将浸膏真空干燥成干膏，真空度0.08MPa，温度50~60℃；干膏粉碎成80目的细粉，得浸膏粉II；将浸膏粉II与0.24g的吡啶甲酸铬按等量递加法混合均匀，得混合粉，将浸膏粉II和混合粉混合均匀；经检验合格后用胶囊填充机填充胶囊；用1#胶囊填充，经抛光，成品为0.3g/粒，将胶囊分装入瓶中，60粒/瓶。
实施例5本发明丸剂取2500g，桑叶1800g，吡啶甲酸铬0.2g；苦荞麦破碎与桑叶混合；用90％乙醇回流提取3次，每次用8倍量乙醇提取，每次1小时；合并醇提液，过滤；滤液减压浓缩至50℃测定时相对密度为1.15～1.20的浸膏，药渣备用；将浸膏真空干燥成干膏；干膏粉碎成细粉，得浸膏粉I；将药渣加水煎煮3次，每次用6倍量水煎煮提取，每次煎煮1h；合并煎煮液，过滤，滤液减压浓缩至50℃测定时相对密度为1.15～1.20的浸膏；将浸膏真空干燥成干膏；干膏粉碎成细粉，得浸膏粉II；将浸膏粉II与吡啶甲酸铬按等量递加法混合均匀，得混合粉，将浸膏粉II和混合粉混合均匀；加入常规辅料，制备成丸剂。
实施例6本发明颗粒剂取苦荞麦3500g，桑叶800g，吡啶甲酸铬1g；苦荞麦破碎与桑叶混合；用70％乙醇回流提取2次，每次用10倍量乙醇提取，每次3小时；合并醇提液，过滤；滤液减压浓缩至50℃测定时相对密度为1.15～1.20的浸膏，药渣备用；将浸膏真空干燥成干膏；干膏粉碎成细粉，得浸膏粉I；将药渣加水煎煮2次，每次用8倍量水煎煮提取，每次煎煮1.5h；合并煎煮液，过滤，滤液减压浓缩至50℃测定时相对密度为1.15～1.20的浸膏；将浸膏真空干燥成干膏；干膏粉碎成细粉，得浸膏粉II；将浸膏粉II与吡啶甲酸铬按等量递加法混合均匀，得混合粉，将浸膏粉II和混合粉混合均匀；加入常规辅料，制备成颗粒剂。
实施例7本发明滴丸取苦荞麦1500g，桑叶2200g，吡啶甲酸铬0.15g，按常规方法提取制备成滴丸。
实施例8本发明软胶囊取苦荞麦6000g，桑叶600g，吡啶甲酸铬1.5g，按常规方法提取制备成软胶囊。
权利要求
1.一种治疗糖尿病的药物组合物，其特征在于该药物组合物主要由如下重量份的原料药制成苦荞麦1000-9000重量份，桑叶300-3000重量份。
2.如权利要求1所述的治疗糖尿病的药物组合物，其特征在于该药物组合物主要由如下重量份的原料药制成苦荞麦1200重量份，桑叶2500重量份或苦荞麦8000重量份，桑叶400重量份或苦荞麦2872重量份，桑叶875重量份。
3.一种治疗糖尿病的药物组合物，其特征在于该药物组合物主要由如下重量份的原料药制成苦荞麦1000-9000重量份，桑叶300-3000重量份，吡啶甲酸铬0.1-2重量份。
4.如权利要求3所述的治疗糖尿病的药物组合物，其特征在于该药物组合物主要由如下重量份的原料药制成苦荞麦2000-4000重量份，桑叶750-2000重量份，吡啶甲酸铬0.1-2重量份。
5.如权利要求3所述的治疗糖尿病的药物组合物，其特征在于该药物组合物主要由如下重量份的原料药制成苦荞麦1500重量份，桑叶2200重量份，吡啶甲酸铬0.15重量份或苦荞麦6000重量份，桑叶600重量份，吡啶甲酸铬1.5重量份。
6.如权利要求4所述的治疗糖尿病的药物组合物，其特征在于该药物组合物主要由如下重量份的原料药制成苦荞麦2500重量份，桑叶1800重量份，吡啶甲酸铬0.2重量份或苦荞麦3500重量份，桑叶800重量份，吡啶甲酸铬1重量份或苦荞麦2872重量份，桑叶875重量份，吡啶甲酸铬0.24重量份。
7.如权利要求1-6所述的任意一种治疗糖尿病的药物组合物，其特征在于取药物组合物原料药，按常规方法提取，加入常规辅料或赋形剂，制备成片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂、混悬剂、滴丸、软胶囊、口服溶液剂、糖浆剂或膏剂。
8.如权利要求1-6所述的任意一种治疗糖尿病的药物组合物的制备方法，其特征在于该方法为苦荞麦破碎与桑叶混合；用70％-90％乙醇回流提取1-3次，每次用8-10倍量乙醇提取，每次1-3小时；合并醇提液，过滤；滤液减压浓缩至50℃测定时相对密度为1.15～1.20的浸膏，药渣备用；将浸膏真空干燥成干膏；干膏粉碎成细粉，得浸膏粉I；将药渣加水煎煮1-3次，每次用6-8倍量水煎煮提取，每次煎煮1-2h；合并煎煮液，过滤，滤液减压浓缩至50℃测定时相对密度为1.15～1.20的浸膏；将浸膏真空干燥成干膏；干膏粉碎成细粉，得浸膏粉II；将浸膏粉I与浸膏粉II混和或将浸膏粉II与吡啶甲酸铬混合均匀，得混合粉，将浸膏粉II和混合粉混合均匀；加入常规辅料，制备成胶囊剂、片剂、丸剂、颗粒剂、混悬剂、滴丸、软胶囊、口服溶液剂、糖浆剂或膏剂。
9.如权利要求8所述的治疗糖尿病的药物组合物的制备方法，其特征在于该制备方法中所述醇提和水提液均选40um的滤布过滤；所述醇提和水提浸膏的真空度为73.3～86.6KPa，温度为60～70℃；所述醇提和水提干膏的真空度为0.08MPa，温度为50～60℃；浸膏粉I或II为80～100目的细粉。
10.如权利要求1-6所述的任意一种药物组合物在制备治疗糖尿病药物中的应用。
11.如权利要求10所述的应用，其特征在于所述的治疗糖尿病是指降低空腹血糖、餐后血糖或尿糖。
全文摘要
本发明公开了一种治疗糖尿病的药物组合物及其制备方法。该药物组合物主要由苦荞麦，桑叶制成，该药物组合物原料药中还可以加入吡啶甲酸铬。该药物组合物的制备方法为苦荞麦破碎与桑叶混合；用乙醇回流提取；过滤；滤液减压浓缩至浸膏，药渣备用；将浸膏真空干燥成干膏；干膏粉碎成细粉，得浸膏粉I；将药渣加水煎煮，过滤，滤液减压浓缩至浸膏；将浸膏真空干燥成干膏；干膏粉碎成细粉，得浸膏粉II；将浸膏粉I与浸膏粉II混和或将浸膏粉II与吡啶甲酸铬混合均匀，得混合粉，将浸膏粉II和混合粉混合均匀；加入常规辅料，制备成临床可接受的任何固体口服制剂。试验表明该药物组合物具有降血糖功能，可用于治疗糖尿病。
文档编号A61K9/10GK101045088SQ20061006630
公开日2007年10月3日 申请日期2006年3月28日 优先权日2006年3月28日
发明者任武贤, 冯伟 申请人:山西亚宝药业集团股份有限公司