专利名称：：用于慢性肝炎的药物组合物及其制备方法
技术领域：
：本发明属于医药
技术领域：
，具体涉及一种用于慢性肝炎的药物组合物及其制备方法。2、
背景技术：
慢性肝炎是指病程在半年以上的肝脏慢性炎症性疾病。慢性肝炎根据临床表现和病理变化分为慢性活动性肝炎和慢性持续性肝炎两种。慢性肝炎主要是由乙型肝炎或非甲非乙型肝炎病毒的感染引起的；某些药物，酒精中毒及慢性肠道炎症也可以引起本病。临床常表现为全身乏力、腰膝酸软、肝区疼痛、头昏、头晕目涩、失眠、黄疸、腹胀、食欲不振、体重减轻等。慢性肝炎是我国的第一大病，发病率高。目前，肝炎病毒携带者有1亿多人，其中，每年有近30万人发病。慢性肝炎患者有300多万人。每年有近30万人死于肝炎及相关性疾病.目前临床上西药常用拉米夫定和干扰素，但干扰素的疗效不佳，完全应答的疗效充其量只有25%，且价格昂贵，一般患者难以承受；且拉米夫定在目前看来，虽然能够抑制病毒，但不能杀死病毒，停药后90%以上都要反弹，很多患者很难停药，且一年以上发生病毒变异率高，病人苦不堪言。抗病毒药阿德福韦，疗效不确定，且副作用大。我国中药资源丰富，对于像慢性肝炎这类疑难杂病，中药能体现它的本色和功效，治标且治本。中医认为慢性肝炎的病机为湿热余邪未尽，肝瘀脾虚，气血不足，兼有瘀血。故应选用清热化湿、扶正固本、活血化瘀、健脾益肾的中药。枸杞子为茄科植物宁夏枸杞Z:VC&w6aWw"加L.的干燥成熟果实。味甘，性平。归肝、肾经。有滋补肝肾，益精明目之功效。用于虚劳精亏，腰膝酸痛，眩晕耳鸣，内热消渴，血虚萎黄，目昏不明。桑寄生为桑寄生科植物桑寄生70^7/"1^/'加朋^(0(:).0如861"的干燥带叶茎枝。味苦、甘，性平。归肝、肾经。有补肝肾，强筋骨，祛风湿之功效。用于风湿痹痛，腰膝酸软，筋骨无力，高血压。鸡骨草为豆科植物广州相思子^vmca"to"/e肌'sHance的干燥全株。味甘、微苦，性凉。归肝、胃经。有清热解毒，舒肝止痛之功效。用于黄疸，胁肋不舒，胃脘胀痛；急、慢性肝炎，乳腺炎。川楝子为楝科植物川楝Me/!'fl/oow"^mSieb.etZucc.的干燥成熟果实。味苦，性寒；有小毒。归肝、小肠、膀胱经。有舒肝行气止痛之功效。用于胸肋，脘腹胀痛，疝痛。目前，利用枸杞子、桑寄生、鸡骨草和川楝子相互作用，配伍组方，用于制备治疗慢性肝炎的药物组合物，尚未见报道。3、
发明内容本发明的目的在于提供一种用于制备治疗慢性肝炎的组方科学、制备简单、疗效确切的药物组合物。传统医学认为慢性肝炎的发病机制是湿热毒邪侵袭人体，正气虚弱，气血失调，郁而不适，内蕴困肝致使肝失疏泄，气机郁满。病邪在体内羁留日久，耗伤正气，损及脾肾，形成脾虚不能运化水湿，形成痰浊阻滞络脉造成瘀血，其病在肝，影响脾肾。本发明药物组合物的立论在于滋养肝肾，解毒利湿，疏肝行气、祛湿行滞，佐以清热解毒之剂。方中枸杞子味甘，性平，归肝、肾经，滋补肝肾；桑寄生味苦、甘，性平，归肝、肾经，补肝肾，祛风湿，两者共同滋补肝肾；鸡骨草味甘、微苦，性凉，归肝、胃经，清热解毒，舒肝止痛；川楝子味苦，性寒，有小毒，归肝、小肠、膀胱经，舒肝行气止痛。诸药联合应用，补而不腻，功而不乏，双向调节，起到了补益肝肾，行气止痛，清热解毒，舒肝，软坚散结的作用，用于慢性肝炎、肝肾阴虚，症见腰膝酸软，头晕目涩。制成本发明药物组合物所含药效组分的原料药的用量是发明人经过大量的实验摸索总结得出的，其组成为枸杞子1030份、桑寄生1030份、鸡骨草2040份、川楝子220份。制成本发明药物组合物所含药效组分的原料药的组成优选为枸杞子1525份、桑寄生1525份、鸡骨草2535份、川楝子515份。制成本发明药物组合物所含药效组分的原料药的组成进一步优选为枸杞子20份、桑寄生20份、鸡骨草30份、川楝子10份。本发明的另一目的在于提供该药物组合物的制备方法。为了使制成本发明药物组合物所含药效组分的原料药更好的发挥药效，本发明提供了如下的制备工艺，但不仅限于以下方法称取枸杞子、桑寄生、鸡骨草和川楝子，加水煎煮，加水量为药材的810倍量，煎煮时间为12小时，合并提取液，滤过，滤液加热浓縮至相对密度为1.101.20，加入乙醇至含醇量为50%75%，冷藏静置，滤过，滤液减压回收乙醇至无醇味，并继续浓缩至稠裔，干燥，粉碎，加入辅料制成制剂。上述制备方法，可优选为以下步骤称取枸杞子、桑寄生、鸡骨草和川楝子，加水煎煮二次，第一次加水10倍量，煎煮2小时，第二次加水8倍量，煎煮1小时，合并提取液，滤过，滤液加热浓縮至相对密度为1.13~1.15，加入乙醇至含醇量为65%，冷藏静置24小时，滤过，滤液减压回收乙醇至无醇味，并继续浓縮至稠膏，干燥，粉碎，加入辅料制成制剂。制成本发明药物组合物所含药效组分的原料药是按重量份作为配比的，在生产时可按照相应比例增大或减小，如大规模生产可以千克为单位，或以吨为单位，小规模生产也可以克为单位，重量可以增大或者减小。本发明药物组合物原料药的重量配比是经过科学筛选得到的，对于特殊病人，可以相应调整组成的比例，增加或者减少不超过100%。本发明药物组合物有滋养肝肾、解毒利湿之功效，用于慢性肝炎、肝肾阴虚，症见腰膝酸软，头晕目涩者。本发明药物组合物可以与一种或多种药学上可接受的载体混合制成任何一种临床上或药学上可接受的剂型，优选口服制剂。用于口服时，可制成常规的固体制剂，如片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂等；也可制成口服液体制剂，如口服溶液剂、口服混悬剂、糖桨剂等。片剂系指药物与适宜的辅料混匀压制而成的圆片状或异形片状的固体制剂，以口服普通片为主，另有含片、舌下片、口腔贴片、咀嚼片、分散片、可溶片、泡腾片、缓释片、控释片与肠溶片等。胶囊剂系指药物或加有辅料充填于空心胶囊或密封于软质囊材中的固体制剂，依据其溶解与释放特性，可分为硬胶囊(通称为胶囊)、软胶囊(胶丸)、缓释胶囊、控释胶囊和肠溶胶囊等。丸剂系指药物与适宜的辅料均匀混合，以适当方法制成的球状或类球状固体制剂，包括滴丸、糖丸、小丸等。颗粒剂系指药物与适宜的辅料制成具有一定粒度的干燥颗粒状制剂，可分为可溶颗粒(通称为颗粒)、混悬颗粒、泡腾颗粒、肠溶颗粒、缓释颗粒和控释颗粒等。口服溶液剂系指药物溶解于适宜溶剂中制成供口服的澄清液体制剂。口服混悬剂系指难溶性固体药物，分散在液体介质中，制成供口服的混悬液体制剂，也包括干混悬剂或浓混悬液。糖浆剂系指含有药物的浓蔗糖水溶液。本发明药物组合物制成口服制剂时，可以加入适宜的填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等。常用填充剂包括淀粉、糖粉、磷酸钙、硫酸钙二水物、糊精、微晶纤维素、乳糖、预胶化淀粉、甘露醇等；常用粘合剂包括羧甲基纤维素钠、PVP-K30、羟丙基纤维素、淀粉浆、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙甲纤维素、胶化淀粉等；常用崩解剂包括干淀粉、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素等；常用润滑剂包括硬脂酸镁、滑石粉、十二垸基硫酸钠、微粉硅胶等。本发明药物组合物的优点在于(1)本发明提供了一种具有显著疗效的治疗慢性肝炎的药物组合物，也可用于制备治疗肝肾阴虚，症见腰膝酸软，头晕耳鸣目涩的药物；(2)本发明药物组合物是发明人经过大量的筛选实验得出的，证明其组成及配比在枸杞子1525份、桑寄生1525份、鸡骨草2535份、川楝子515份范围内均有显著疗效，最佳配比为枸杞子20份、桑寄生20份、鸡骨草30份、川楝子10份。(3)本发明对CCl4致大鼠慢性肝损伤的影响的药理实验和临床实验的统计数据均表明，本发明药物组合物治疗慢性肝炎效果显著，本发明药物所达疗效是本领域普通技术人员意想不到的；(4)本发明药物制备工艺简单，不同批次药品间质量差异小，药品质量均匀稳定。以下通过实验例来进一步阐述由枸杞子、桑寄生、鸡骨草和川棟子制成的药物组合物(以下称本发明药物组合物)的有益效果。实验例l本发明药物组合物对CCL致大鼠慢性肝损伤的影响实验动物SD大鼠，体重150180g,60只，雌雄各半。供试品与试剂化学纯CCU，成都联合化工试剂研究所；空白对照组0.9%生理盐水，自制；乙肝宁组乙肝宁颗粒，17g/袋，广西半宙制药股份有限公司；本发明药物组合物颗粒剂三个不同配比组配比1，枸杞子桑寄生鸡骨草川楝子=20:20:30:10;配比2，枸杞子桑寄生鸡骨草川楝子=25:25:35:15;配比3,枸杞子桑寄生鸡骨草川楝子=15:15:25:5。实验方法大鼠每5天皮下注射10c/。CCl4油溶液5ml/kg，连续5周；然后每隔12天注射一次，连续6周。从造模第6周开始，将大鼠按体重分层随机分成6组，正常对照组、模型组、乙肝宁组、本发明药物组合物三个不同配比组，分别按lml/100g体重灌胃给药或NS，每天一次，连续6周。末次药后禁食12小时，取血分离血清，测定丙氨酸氨基转换酶(ALT)、天门冬氨酸氨基转换酶(AST)、总蛋白(TP)、白蛋白(ALB)、白蛋白/球蛋白(A/G);取肝右叶一块，测羟脯氨酸(HPA)含量；取肝左叶一块，做病理组织学检查。实验结果见下表。实验结果由上表血清ALT、AST、TP、ALB及肝组织中HPA测定结果及病理组织学检査结果可见1)与正常对照组比较，模型组ALT、AST活力极显著升高(p〈0.01)，白蛋白/球蛋白(A/G)比值显著降低(p<0.05)，肝组织中HPA的含量显著升高(p<0.05)，说明造模成功。2)与模型组比较，本发明药物组合物各配比组均能极显著降低ALT、AST活力(p<0.01)，显著提高白蛋白/球蛋白(A/G)比值(p<0.05)，显著降低肝组织中HPA含量(p<0.05)。3)与乙肝宁组比较，本发明药物组合物各配比组的治疗效果均优于阳性对照组，尤其配比1组的治疗效果更好。4)病理组织学检査结果正常对照组肝组织正常。模型组肝细胞中到重度脂变，窦旁细胞增生明显，有纤维间隔形成，纤维间隔宽，假小叶易见，汇管区及纤维间隔中有少量慢性炎细胞浸润。本发明药物组合物各配比组肝细胞变性坏死程度较轻，窦旁细胞轻度增生，纤维间隔细，假小叶形成不明显。本发明药物组合物对CCU致慢性肝损伤大鼠血清ALT、AST、A/G及肝组织HPA的影响<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>注与正常对照组比较，#p<0.05、#/*p<0.01:与模型组比较，'p<0.05、"p<0.01。结论由实验结果可知，本发明药物组合物各配比组可使CCl4致慢性肝损伤大鼠血清ALT、AST值上升幅度减低，A/G比值升高，显著减轻肝损伤，肝组织中HPA含量降低和病理组织学结果都显示肝纤维化的发生发展得到了遏制。表明本发明药物组合物对慢性肝损伤有很好的治疗作用。实验例2本发明药物组合物的临床疗效资料临床资料本组病例为多年来收治或经西医检査诊断为慢性迁延性或慢性活动性肝炎，其诊断符合1990年上海全国肝炎会议制定的标准。本组病例共56例，其中男性31例，女性25例，平均44岁。治疗方法口服本发明药物组合物颗粒剂(处方和制法见实施例5)，每次服用相当于生药40g的剂量，一日2剂服药均30天为1疗程，共服用5疗程后观察疗效。疗效标准痊愈临床症状消失，肝功能复査正常，体征转阴；显效临床症状基本消失，体征明显改善，肝功能基本正常；好转临床体征改善，肝功能不同程度好转；无效临床症状、体征、肝功能复査无好转。治疗结果经5疗程治疗后，治愈24例，占42.86%;显效12例，占21.43%;好转16例，占28.57%;无效4例，占7.14%;总有效率92.86°/。。结论中医认为慢性肝炎是因肝木郁滞、脾胃虚弱、湿热内蕴、毒邪内聚、气机不畅，以致肝气郁阻，肝络郁滞，肝脾功能不能正常协调所致。方中枸杞子滋补肝肾；桑寄生补肝肾，祛风湿；鸡骨草清热解毒，舒肝止痛；川楝子舒肝行气止痛。共奏肝气通达、湿热内消的疗效，治疗效果显著。具体实施方式以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。实施例l:本发明药物组合物片剂的制备枸杞子25g桑寄生25g鸡骨草35g川楝子15g称取枸杞子、桑寄生、鸡骨草和川楝子，加水煎煮二次，第一次加水10倍量，煎煮2小时，第二次加水8倍量，煎煮1小时，合并提取液，滤过，滤液加热浓縮至相对密度为1.13U5，加入乙醇至含醇量为65%，冷藏静置24小时，滤过，滤液减压回收乙醇至无醇味，并继续浓縮至稠膏，干燥，粉碎，加入粘合剂、崩解剂和润滑剂制成颗粒，干燥，压制成片。实施例2:本发明药物组合物片剂的制备枸杞子23g桑寄生21g鸡骨草28g川楝子12g称取枸杞子、桑寄生、鸡骨草和川楝子，加水煎煮二次，第一次加水10倍量，煎煮2小时，第二次加水8倍量，煎煮1小时，合并提取液，滤过，滤液加热浓缩至相对密度为1.131.15，加入乙醇至含醇量为65%,冷藏静置24小时，滤过，滤液减压回收乙醇至无醇味，并继续浓縮至稠膏，干燥，粉碎，加入粘合剂、崩解剂和润滑剂制成颗粒，干燥，压制成片。实施例3:本发明药物组合物胶囊剂的制备枸杞子21g桑寄生24g鸡骨草32g川楝子10g称取枸杞子、桑寄生、鸡骨草和川楝子，加水煎煮二次，第一次加水10倍量，煎煮2小时，第二次加水8倍量，煎煮1小时，合并提取液，滤过，滤液加热浓縮至相对密度为1.13U5，加入乙醇至含醇量为65%，冷藏静置24小时，滤过，滤液减压回收乙醇至无醇味，并继续浓缩至稠膏，干燥，粉碎，加入粘合剂制成颗粒，装入硬胶囊。实施例4:本发明药物组合物胶囊剂的制备枸杞子18g桑寄生22g鸡骨草29g川楝子9g称取枸杞子、桑寄生、鸡骨草和川楝子，加水煎煮二次，第一次加水10倍量，煎煮2小时，第二次加水8倍量，煎煮1小时，合并提取液，滤过，滤液加热浓縮至相对密度为1.131.15，加入乙醇至含醇量为65%，冷藏静置24小时，滤过，滤液减压回收乙醇至无醇味，并继续浓縮至稠膏，干燥，粉碎，加入粘合剂制成颗粒，装入硬胶囊。实施例5:本发明药物组合物颗粒剂的制备枸杞子20g桑寄生20g鸡骨草30g川楝子10g称取枸杞子、桑寄生、鸡骨草和川楝子，加水煎煮二次，第一次加水10倍量，煎煮2小时，第二次加水8倍量，煎煮1小时，合并提取液，滤过，滤液加热浓縮至相对密度为1.131.15，加入乙醇至含醇量为65%,冷藏静置24小时，滤过，滤液减压回收乙醇至无醇味，并继续浓縮至稠膏，干燥，粉碎，加入糖粉、粘合剂制成颗粒剂。实施例6:本发明药物组合物颗粒剂的制备枸杞子20g桑寄生22g鸡骨草28g川楝子13g称取枸杞子、桑寄生、鸡骨草和川楝子，加水煎煮二次，第一次加水10倍量，煎煮2小时，第二次加水8倍量，煎煮1小时，合并提取液，滤过，滤液加热浓縮至相对密度为1.131.15，加入乙醇至含醇量为65%，冷藏静置24小时，滤过，滤液减压回收乙醇至无醇味，并继续浓缩至稠膏，干燥，粉碎，加入糖粉、粘合剂制成颗粒剂。实施例7:本发明药物组合物软胶囊的制备枸杞子18g桑寄生19g鸡骨草25g川楝子10g称取枸杞子、桑寄生、鸡骨草和川楝子，加水煎煮二次，第一次加水10倍量，煎煮2小时，第二次加水8倍量，煎煮1小时，合并提取液，滤过，滤液加热浓縮至相对密度为1.13U5，加入乙醇至含醇量为65%，冷藏静置24小时，滤过，滤液减压回收乙醇至无醇味，并继续浓缩至稠膏，干燥，粉碎，得药粉，将大豆油和大豆磷脂、蜂蜡加热熔融，混匀，放冷,加入药粉，压制成软胶囊。实施例8:本发明药物组合物软胶囊的制备枸杞子17g桑寄生20g鸡骨草32g川楝子llg称取枸杞子、桑寄生、鸡骨草和川楝子，加水煎煮二次，第一次加水10倍量，煎煮2小时，第二次加水8倍量，煎煮1小时，合并提取液，滤过，滤液加热浓縮至相对密度为1.13U5，加入乙醇至含醇量为65%,冷藏静置24小时，滤过，滤液减压回收乙醇至无醇味，并继续浓缩至稠膏，干燥，粉碎，得药粉，将大豆油和大豆磷脂、蜂蜡加热熔融，混匀，放冷，加入药粉，压制成软胶囊。枸杞子15g桑寄生15g鸡骨草25g川楝子5g称取枸杞子、桑寄生、鸡骨草和川楝子，加水煎煮二次，第一次加水10倍量，煎煮2小时，第二次加水8倍量，煎煮1小时，合并提取液，滤过，滤液加热浓縮至相对密度为1.13U5，加入乙醇至含醇量为65%，冷藏静置24小时，滤过，滤液减压回收乙醇至无醇味，并继续浓縮至稠膏，干燥，粉碎，得药粉，将聚乙二醇6000在水浴中加热熔融，待全部熔融后加入药粉，搅拌溶解，60目筛过滤，保持60'C滴入冷至10'C以下的液体石蜡中制成丸。实施例10:本发明药物组合物滴丸的制备枸杞子16g桑寄生19g鸡骨草30g川楝子8g称取枸杞子、桑寄生、鸡骨草和川楝子，加水煎煮二次，第一次加水10倍量，煎煮2小时，第二次加水8倍量，煎煮1小时，合并提取液，滤过，滤液加热浓縮至相对密度为1.13~1.15，加入乙醇至含醇量为65%，冷藏静置24小时，滤过，滤液减压回收乙醇至无醇味，并继续浓縮至稠膏，干燥，粉碎，得药粉，将聚乙二醇6000在水浴中加热熔融，待全部熔融后加入药粉，搅拌溶解，60目筛过滤，保持6(TC滴入冷至1(TC以下的液体石蜡中制成丸。权利要求1.一种用于慢性肝炎的药物组合物，其特征在于，制成该药物组合物所含药效成分的原料药的组成为枸杞子10～30份、桑寄生10～30份、鸡骨草20～40份、川楝子2～20份。2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，制成该药物组合物所含药效成分的原料药的组成为枸杞子1525份、桑寄生1525份、鸡骨草2535份、川楝子5~15份。3.根据权利要求2所述的药物组合物，其特征在于，制成该药物组合物所含药效成分的原料药的组成为枸杞子20份、桑寄生20份、鸡骨草30份、川楝子10份。4.权利要求13所述的任一药物组合物的制备方法，包括下列步骤称取枸杞子、桑寄生、鸡骨草和川楝子，加水煎煮，加水量为药材的810倍量，煎煮时间为12小时，合并提取液，滤过，滤液加热浓縮至相对密度为1.101.20,加入乙醇至含醇量为50%75%，冷藏静置，滤过，滤液减压回收乙醇至无醇味，并继续浓縮至稠膏，干燥，粉碎，加入辅料制成制剂。5.根据权利要求4所述的药物组合物的制备方法，包括下列步骤称取枸杞子、桑寄生、鸡骨草和川楝子，加水煎煮二次，第一次加水10倍量，煎煮2小时，第二次加水8倍量，煎煮1小时，合并提取液，滤过，滤液加热浓縮至相对密度为1.131.15，加入乙醇至含醇量为65%，冷藏静置24小时，滤过，滤液减压回收乙醇至无醇味，并继续浓缩至稠膏，干燥，粉碎，加入辅料制成制剂。6.根据权利要求13所述的任一药物组合物，其特征在于，该药物组合物可以与药学上可接受的辅料混合制成任一制剂。7.根据权利要求6所述的药物组合物，其特征在于，该药物组合物可以与药学上可接受的辅料混合制成口服制剂。全文摘要本发明属于医药
技术领域：
，公开了一种用于慢性肝炎的药物组合物及其制备方法。制成该药物组合物所含药效成分的原料药由枸杞子、桑寄生、鸡骨草和川楝子组成。它可制成临床或药学上可接受的任一剂型，优选口服制剂。该药物组合物具有滋养肝肾、解毒利湿之功效，用于慢性肝炎、肝肾阴虚，症见腰膝酸软，头晕目涩者，效果显著。文档编号A61K36/185GK101134073SQ20061006872公开日2008年3月5日申请日期2006年9月1日优先权日2006年9月1日发明者黄振华申请人:黄振华