专利名称：卡德沙星注射制剂及其制备方法
技术领域：
本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种卡德沙星的注射制剂及其制备方法。
背景技术：
卡德沙星化学名1-环丙基-6-氟-8-二氟甲氧基-1，4-二氢-7-[(3S)-甲基-1-哌嗪基]-4-氧代-3-喹啉羧酸。英文名为Caderofloxacin，为喹诺酮类抗菌药物。结构如下 卡德沙星首次记载于JP180557(1988)，它由日本Ube Indusfries制药株式会社研制，并与SanKyo.Co制药株式会社共同开发。随后在JP268662(1989)、EP352123(1990)、JP145538(1990)和JP232838(1991)中有所涉及。上述专利公开了卡德沙星和同类型化合物的结构、合成路线、药效以及主要中间体的合成工艺。
卡德沙星是非常有效的抗感染药物，对革蓝氏阳性菌、革蓝氏阴性菌和厌氧菌具有广谱抗菌活性，其抗菌活性优于目前上市的氧氟沙星和环丙沙星，与加替沙星相当。
由于卡德沙星在水中溶解度很小，为1∶6500，即在水中饱和溶液的浓度仅为0.0154％(g/ml)。因此，仅有固体制剂的临床研究报道，未见将其制成注射剂的报道。对于众多危重细菌感染患者，注射途径给药是抢救和治疗的重要手段。
发明内容
本发明公开了一种含卡德沙星的注射制剂。
由于卡德沙星在水中的溶解度很小(极微溶解，1∶6500)，因此将其制备成注射剂有相当的难度。本发明人对其进行了深入的研究后发现，加入酸对其有较好的助溶作用，可以使卡德沙星在水中的溶解度从0.015％(g/ml)增加到0.3～12％(g/ml)，基于此发明可以将卡德沙星制备成注射制剂。
本发明的卡德沙星注射制剂，主要含有卡德沙星和药学上可接受的酸。
所述药学上可接受的酸优选自盐酸、硫酸、醋酸、乳酸、甲磺酸、枸橼酸、富马酸、酒石酸、精氨酸、门冬氨酸、苯丙氨酸、组氨酸中的一种或几种，即可以是上述单一的酸，也可以是它们任意几种的混合体系。
在研究中发现，当酸与卡德沙星的摩尔数比大于1时，助溶效果好，溶液澄清并且稳定，长期存放不会析出晶体。如果酸与卡德沙星的摩尔比等于或小于1，卡德沙星容易析出，无法制成稳定性好的注射剂。酸的用量主要决定两个因素酸的强度和卡德沙星的浓度，最终由溶液的pH值控制。如果酸的用量过大，溶液的pH值太低，刺激性太强，不适合制备成注射制剂。因此优选的卡德沙星与酸的摩尔数之比为1∶1～2.5。
更优选的药学上可接受的酸是乳酸或枸橼酸。
本发明的注射制剂可以是液体制剂，也可以是冻干制剂。如果制成液体制剂，则溶剂是注射用水，其中各组分优选的浓度为卡德沙星的浓度为0.04～10％g/ml，酸的浓度为0.01～5.0％ml/ml或g/ml(当酸为液体酸时，则适用ml/ml，当酸为固体酸时，则适用g/ml)，pH值2.0～6.0。在这样的配比下，注射液稳定，澄明度好。
液体注射剂可分为小容量注射液和大容量注射液。
小容量注射液(单位装量≤50ml)中，各组分优选的浓度卡德沙星的浓度为0.5～10.0％(g/ml)，酸的浓度为0.1～0.5％(ml/ml或g/ml)，pH优选为2.5～5.5。临床使用时，需将其加到0.85％的氯化钠注射液或5％的葡萄糖注射液中静脉滴注。
大容量注射液(单位装量≥100ml)中，各组分优选的浓度卡德沙星的浓度为0.04～0.4％(g/ml)，酸的浓度为0.01～1.0％(ml/ml或g/ml)，pH为3.0～6.0。大容量注射液中还可以进一步含有等渗剂，等渗剂可以选自药学领域常用的氯化钠或葡萄糖，临床用其直接静脉滴注。
本发明的卡德沙星液体注射剂的制备方法小容量注射液将酸和卡德沙星加到注射用水中，加热使溶，用同一种酸调节pH，按常规方法活性炭脱色，过滤，加余量的水至所需浓度，精滤、灌装、熔封、灭菌即得。
大容量注射液将酸和卡德沙星加到注射用水中，加热使溶，制成含卡德沙星0.08～4.0％(g/ml)的浓溶液，用注射用水稀释至一定浓度，然后将1.7～8.5％(g/ml)氯化钠溶液在搅拌下缓缓加到卡德沙星溶液中(否则会因盐析效应而析出结晶)，用同一种酸调pH，按常规方法活性炭脱色，过滤，加余量的水至所需浓度，精滤、灌装、压塞、灭菌即得。
上述卡德沙星的注射制剂也可以是冻干粉剂，冻干物中卡德沙星与酸的摩尔数之比优选1∶1～2.5。可以将卡德沙星和酸的水溶液直接冻干。也可以加入赋形剂后冻干，赋形剂可以是药学上常用的赋形剂，如葡萄糖、氯化钠、甘露醇等。本发明优选的赋形剂是甘露醇。
如果制备成冻干制剂，则冻干前应先制备成卡德沙星浓溶液。冻干前溶液中优选的各组分的含量卡德沙星的浓度为2.0～10.0％(g/ml)，酸的浓度为0.4～5％(ml/ml或g/ml)。pH为2.5～5.0，加入0～5.0％(g/ml)的赋形剂。临床使用时，用数毫升注射用水将冻干粉剂溶解，再将其加到0.85％氯化钠注射液或5％葡萄糖注射液中静脉滴注。
注射用冻干粉剂的制备方法将酸和卡德沙星加到注射用水中，加热使溶，如果需要赋形剂则加赋形剂使溶，用同一种酸调pH，按常规方法活性炭脱色，过滤，测定卡德沙星浓度，用0.22um滤膜精滤，按所需体积灌装于西林瓶中，冷冻干燥即得。所得冻干粉剂稳定性好，水溶性增大，溶解速度快。
根据本发明，在制备卡德沙星注射制剂时还可以用另一种方法制备，即先将卡德沙星和酸制备成盐，这些盐具有较好的水溶性，然后再将卡德沙星水溶性盐溶于注射用水中，进一步再制备成液体注射剂或冻干制剂。
卡德沙星水溶性盐的制备将卡德沙星与酸加到乙醇中(卡德沙星与酸的摩尔比为1∶1.2～1∶4.0)，回流反应2～8小时，趁热过滤，滤液冰水冷却，析出结晶，固体用乙醇重结晶，得到卡德沙星水溶性盐精制品。理论上反应投料摩尔比为1∶1。但发明人经过试验发现，只有当酸与卡德沙星的摩尔数比≥1.2时，反应才能进行完全，产品收率较高；因此，制备水溶性盐时优选卡德沙星与酸的摩尔比为1∶1.2～4.0。
本发明的卡德沙星液体注射剂质量稳定，室温条件下储存24个月后，外观色泽、pH值、不溶性微粒、含量和降解产物均无明显变化。本发明的卡德沙星注射用冻干粉剂，复溶时数秒钟即可完全溶解，溶液澄明度好；稳定性更优于液体注射剂。
图1是乳酸卡德沙星的核磁共振氢谱2是乳酸卡德沙星的红外图谱具体实施方式
实施例1乳酸卡德沙星的制备向配有机械搅拌、温度计和球形冷凝器的1L三颈瓶中，加入卡德沙星90.6g(摩尔数为0.22)、乳酸60.0ml(摩尔数为0.68)和95％乙醇400ml，水浴回流反应6.5h，反应毕，用活性炭脱色10分钟，趁热过滤，滤液冰水冷却，析出结晶，滤取析晶，得乳酸卡德沙星粗品。此粗品用95％乙醇350ml重结晶，得81.2g乳酸卡德沙星精品，收率73.9％，mp 209～211℃。本品经元素分析，测得C为52.68％，H为5.23％，N为8.40％，与理论计算值相符。对本品绘制的红外光谱、紫外光谱、核磁共振氢谱和质谱综合解析，取代基各自的归属清楚，与化学结构相吻合。本品经HPLC检测，含量≥98.5％，有关杂质＜1％。乳酸卡德沙星的核磁共振氢谱、红外图谱见图1、2。
实施例2乳酸卡德沙星氯化钠注射液[卡德沙星浓度为0.08％(g/ml)]处方乳酸卡德沙星0.976g氯化钠 8.5g乳酸0.08ml注射用水 至1000ml制备工艺将实施例1方法制备的乳酸卡德沙星0.976g溶于100ml热注射用水中，加0.1％(g/ml)活性炭，于80℃搅拌20分钟，趁热过滤，滤液加注射用水稀释至850ml。
将氯化钠溶于100ml热注射用水中，加0.1(g/ml)活性炭，于80℃搅拌20分钟，趁热过滤。
将氯化钠浓溶液缓缓加到乳酸卡德沙星稀溶液中，边加边搅拌。加乳酸约0.08ml调pH至4.0。添加注射用水至1000ml。精滤，灌装于250ml或500ml输液瓶中，压盖，105℃、30分钟灭菌。
实施例3卡德沙星氯化钠注射液[卡德沙星浓度为0.08％(g/ml)]处方卡德沙星 0.80g氯化钠 8.5g乳酸 0.2ml注射用水至 1000ml制备工艺100ml注射用水中加1→10乳酸1.8ml，加卡德沙星搅拌使溶，活性炭脱色，过滤除炭，用注射用水稀释至850ml。
100ml注射用水中加入氯化钠使溶，活性炭脱色，过滤除炭。
搅拌下将氯化钠溶液缓缓加到卡德沙星溶液中，用1→10乳酸调pH至3.9。添加注射用水至所需量。精滤，灌装于250ml或500ml输液瓶中，压盖，105℃，30分钟灭菌。
实施例4卡德沙星氯化钠注射液[卡德沙星浓度为0.2％(g/ml)]处方卡德沙星 2.00g
枸橼酸1.10g氯化钠8.5g注射用水至1000ml制备工艺500ml注射用水中加入枸橼酸、卡德沙星，搅拌使溶，活性炭脱色，过滤除炭。
450ml注射用水中加入氯化钠，搅拌使溶，活性炭脱色，过滤除炭。
搅拌下将氯化钠溶液缓缓加到卡德沙星溶液中，用1％(g/ml)枸橼酸溶液调pH至3.7。测定主药含量，添加注射用水至1000ml。精滤，灌装于100ml或200ml输液瓶中，压盖，105℃、30分钟灭菌。
实施例5乳酸卡德沙星注射液[卡德沙星浓度为2％(g/ml)]处方乳酸卡德沙星 24.40g乳酸 5.5ml注射用水 至 1000ml制备工艺将实施例1方法制备的乳酸卡德沙星24.40g加到950ml注射用水中，加热使溶，用乳酸5.5ml调pH至3.6，加0.1％(g/ml)活性炭，于80℃搅拌20分钟，趁热过滤，滤液冷却至室温，测定主药含量，添加注射用水至1000ml，精滤，灌装10ml安瓿，熔封，105℃、30分钟灭菌。
实施例6卡德沙星注射液[卡德沙星浓度为5％(g/ml)]处方卡德沙星 50.0g枸橼酸 26.0g注射用水 至1000ml制备工艺将枸橼酸和卡德沙星加到950ml注射用水中，加热使溶，活性炭脱色，过滤除炭，测定主药含量，添加注射用水至1000ml，用5％枸橼酸调pH为3.4，精滤，灌装4ml安瓿，熔封，105℃、30分钟灭菌。
实施例7注射用乳酸卡德沙星(每瓶含卡德沙星200mg)
处方乳酸卡德沙星24.4g乳酸6.0ml甘露醇 10.6g注射用水 至500ml制成100瓶制备工艺将实施例1方法制备得到的乳酸卡德沙星24.4g加到650ml注射用水中，加热使溶，用乳酸调pH至3.8，加甘露醇使溶，活性炭脱色，过滤除炭，添加注射用水至500ml，使卡德沙星含量为200mg/5ml。用0.22um滤膜精滤，按5ml/瓶定量灌装于20ml西林瓶中，加塞，送入冻干箱冷冻干燥。
实施例8注射用卡德沙星(每瓶含卡德沙星200mg)处方卡德沙星 20.0g枸橼酸 10.4g注射用水 至300ml制成 100瓶制备工艺将枸橼酸溶于250ml注射用水中，加入卡德沙星，搅拌使溶，用5％枸橼酸溶液调pH为3.4，活性炭脱色，过滤除炭，添加注射用水，使3.0ml中含卡德沙星200mg。用0.22um滤膜精滤，按3ml/瓶定量灌装于10ml西林瓶中，加塞，送入冻干箱冻干。
权利要求
1.一种卡德沙星的注射制剂，其特征是含有卡德沙星和药学上可接受的酸。
2.权利要求1的注射制剂，其中酸是盐酸、硫酸、醋酸、乳酸、甲磺酸、枸橼酸、富马酸、酒石酸、精氨酸、门冬氨酸、苯丙氨酸、组氨酸或它们的混合体系。
3.权利要求1的注射制剂，其中卡德沙星与酸的摩尔数比为1∶1～2.5。
4.权利要求1、2或3的注射制剂，是液体制剂，其中溶剂是注射用水，卡德沙星的浓度为0.04～10％g/ml，酸的浓度为0.01～5.0％ml/ml或g/ml，pH值为2.0～6.0。
5.权利要求4的注射制剂，其中卡德沙星的浓度为0.5～10.0％g/ml，酸的浓度为0.1～5.0％ml/ml或g/ml，pH值为2.5～5.5。
6.权利要求4的注射制剂，其中卡德沙星的浓度为0.04～0.4％g/ml，酸的浓度为0.01～1.0％ml/ml或g/ml，pH值为3.0～6.0。
7.权利要求6的注射制剂，其中还含有等渗剂。
8.权利要求1、2或3的注射制剂，是冻干粉剂，其中还含有赋形剂。
9.权利要求1至8中任一项的注射制剂的制备方法，包括将卡德沙星加入水中，加入酸使溶解完全，如果需要等渗剂或赋形剂，则加入使溶，再加入余量的水，调pH，脱炭，灌装，灭菌；或除菌过滤，灌装，冻干。
10.权利要求1至8中任一项的注射制剂的制备方法，包括a将卡德沙星和酸制备成盐将卡德沙星与酸在乙醇中回流2～8小时，卡德沙星与酸的摩尔比为1∶1.2～4.0，趁热过滤，滤液冷却，析出结晶，滤取固体，再用乙醇重结晶，即得卡德沙星水溶性盐；b将a步骤所得的盐溶于注射用水中，如需要等渗剂或赋形剂，则加入使溶，调pH，脱炭，灌装，灭菌；或除菌过滤，灌装、冻干。
全文摘要
本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种卡德沙星的注射制剂及其制备方法。其特征是注射制剂中主要含活性成分卡德沙星和助溶剂酸。所述注射制剂包括液体制剂和冻干制剂。制备时可以用卡德沙星与酸直接配制，也可以将卡德沙星先制备成水溶性盐，然后再配制成注射制剂。
文档编号A61K31/496GK1868451SQ20061008525
公开日2006年11月29日 申请日期2006年6月7日 优先权日2006年6月7日
发明者王新图, 王秀珍 申请人:南京澳新医药科技有限公司