专利名称：茵白肝炎胶囊的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种清热消毒，利湿退黄，理气活血的中药制剂，特别涉及用茵陈，泽兰，滑石，白茅根，蒲公英，甘草等中药制备的胶囊制剂。
背景技术：
“茵白肝炎冲剂”是由茵陈，泽兰，滑石，白茅根，蒲公英，甘草等中药制成的中药成药，市场上已经有产品上市。由于该剂型使用大量的辅料，使疗效降低，使用不便，同时由于内含蔗糖，不利于糖尿病患者服用。
本发明经过研究提供一种茵白肝炎胶囊剂型特点如下1)剂量减少，使用方便；2)革除大量的蔗糖辅料，选择微晶纤维素作为分散剂，使药物稳定而辅料量大大减少；本发明还在原冲剂的质量控制方法的基础上，提供新的质量控制方法，对君药—茵陈蒿的主要活性成分进行含量控制，使“茵白肝炎胶囊”的质量控制水平大为提高。
发明内容
本发明提供一种茵白肝炎胶囊制剂，该制剂由茵陈，泽兰，滑石，白茅根，蒲公英，甘草等中药经过提取加工制备而成。
本发明的胶囊制剂，是通过将上述配方组成的中药原料药材经过提取或其他方式加工，制成药物活性物质，随后，以该物质为原料，需要时加入药物可接受的载体，按照制剂学的常规技术制成的。所述活性物质可以通过分别提取中药原料得到，也可以通过共同提取中药原料药材得到，也可以通过其他方式得到，如通过粉碎、压榨、研磨、过筛、渗漉、萃取、水提、醇提、酯提、层析等方法得到、这些活性物质可以是浸膏形式的物质，可以是干浸膏也可以是流浸膏，根据制剂的不同需要决定制成不同的浓度。
本发明的胶囊制剂，各中药组分的配比如下各中药组分的配比如下茵陈蒿25-100g，白茅根25-100g，蒲公英25-100g，泽兰8-32g，甘草3.5-14g，滑石粉21-84g。
优选的是茵陈蒿50g，白茅根50g，蒲公英50g，泽兰16.3g，甘草7.15g，滑石粉42.9g。
本发明的胶囊制剂，优选的制法如下茵陈蒿、蒲公英、白茅根、泽兰、甘草，加12倍水，浸泡半小时，煎煮2小时，粗滤，滤液离心，抽滤，得滤液I。滑石粉，加12倍水，煎煮2小时，放冷抽滤，得滤液II。滤液I和II混匀，用旋转蒸发仪减压浓缩成稠浸膏后，于85℃下真空干燥至干(或滤液经适当浓缩后直接喷雾干燥至干)，得干浸膏，称重，加入适量的药用微晶纤维素(干浸膏∶微晶纤维素≈9∶1)粉碎成细粉，混匀，分装入胶囊中。
本发明的胶囊制剂，其[功能与主治]如下 清热消毒，利湿退黄，理气活血；用于急性黄胆型病毒性肝炎，对湿热型慢性肝炎也有疗效。
如下 口服，一日二次，一次4粒，或遵医嘱。
如下 每粒装0.4g。
方法如下密封，置阴凉干燥处。
本发明的处方筛选如下上述方法制得浸膏干粉，深棕色，流动性不佳，因此，考虑加入一定量辅料，以增加原料的流动性和抗湿性，便于灌装胶囊。由资料和工作经验选择CaHPO4淀粉、微晶纤维素进行辅料的吸湿性实验和流动性实验，以确定最佳辅料及用量。
1、吸湿速度测定方法取一大小适宜玻璃干燥器，清洗干净，吹干，在底部放入NaCl饱和水溶液(相对湿度75.3％，25℃)于25℃恒温箱中。精称三种辅料CaHPO4，淀粉，微晶纤维素各2.0g，并各加入原料药粉0.25g，充分混匀，于适宜称量瓶中，铺平。按2000版药典附录含水量测定法，烘干样品水分至恒重。最后将其置于玻璃干燥器隔板上，放置。分别于12h，24h，48h测定样品重，吸收水份的重量。结果如表1表1 辅料吸湿速度检测结果
结论由上结果见，淀粉吸湿性较强，CaHPO4、微晶纤维素具一定吸湿性。
2、流动性实验方法先将绘图纸平铺于桌面，然后将漏斗固定于纸面上方，底部距纸面10cm。分别称取淀粉、CaHPO4、微晶纤维素，并分别加入原料药粉(比例2∶0.25)混合，分别将其小心倒入漏斗中，至漏斗下辅料形成圆锥体并尖端接触到漏斗下部止。用直尺测量圆锥的底(2R)和高(H)，计算tgα＝H/R，可得(休止角)，α越小，样品流动性越好。结果如表2表2 样品流动性测定结果
结论由上表结果见，微晶纤维素具有较好的流动性，其次为CaHPO4、淀粉。综合结果由吸湿速度实验结果看，CaHPO4、微晶纤维素都具有明显抗湿能力，微品纤维素略好一点。由流动性实验结果看，微晶纤维素具明显优势。该辅料同时具备良好的流动性和抗湿性，符合本制剂工艺需要，因此选择该辅料为本制剂的填加剂，可增加本药物的流动性和抗湿性，以利于胶囊灌装和药物稳定。
3、微晶纤维素用量选择方法由处方折算每粒胶囊灌装原料药粉为0.36g，拟装入0号或1号胶囊中(应要求装0号胶囊)，那么在此微晶纤维素除用于助流、抗湿外，兼具填充剂作用。
10粒0号空胶囊重0.90g/10粒空胶囊装入微晶纤维素后10粒胶囊重4.90g/10粒装入辅料胶囊10粒胶囊可装入微晶纤维素量4.90-0.90＝4.00g/10粒中辅料经测试10粒药粉(3.60g)与3.60g微晶纤维素体积相当。
因此10粒胶囊中实际装入辅料量应为4.00-3.60＝0.40g，每粒装0.04g辅料。
结论每粒胶囊实际应装药粉0.36g，微晶纤维素0.04g。总装量0.40g/粒，药粉与微晶纤维素混合比例约为9∶1。
制剂成型工艺研究方法由于辅料具有良好的流动性，因此不考虑制粒，同时要求灌装环境控制空气湿度RH≤50％，即可。
首先将辅料于研磨容器中，之后加入药粉，研磨混合10-30分钟，至均匀止。将混匀的药粉，灌装0号胶囊，随机抽样每粒装量控制在0.4g。
对本发明的胶囊进行了初步稳定性研究重点考察室温放置下0、1、2、3、6个月的外观色泽、鉴别、水分、崩解时限、含量等项目。各项考察均按照临床试验用药质量标准(草案)进行。实验结果表明，本品在室温条件下六个月内性状、水分、含量、崩解时限等各项指标未有明显改变。
本发明还提供一种本发明胶囊制剂的质量控制方法，本发明提供的是针对本发明胶囊制剂的质量控制方法，为控制产品质量。针对的其特点及本发明配方，我们提供了如下质量控制方法本发明所述质量控制方法包括以下步骤性状的观察，内容物的鉴别，内容物的检查，对含有的成分进行含量测定，因此，本发明的质量控制方法主要的步骤是其中性状的观察，步骤是[性状]本品为胶囊剂，内容物棕色或棕黄色粉末，味微苦、微甜。
内容物的鉴别，步骤是[鉴别](1)在含量测定项下记录的色谱图中，供试品主峰的保留时间应与6，7-二甲氧基香豆素对照品主峰的保留时间一致。
(2)取本品内容物0.1g，加无水乙醇10ml，置水浴加热10分钟，放冷，滤过，取滤液3～5ml，加10％α-萘酚醇溶液3滴，摇匀，沿管壁缓缓加入硫酸0.5ml，两液交界处显紫红色环。
(3)取本品内容物0.4g，加无水乙醇25ml，超声30分钟，放冷，滤过，滤液蒸干，残渣加0.2mol/L氢氧化钠溶液2ml溶解，再加0.2mol/L盐酸溶液2ml，摇匀，用氯仿萃取三次(5ml，5ml，5ml)，合并萃取液，减压蒸馏至干，再用氯仿定容至2ml作为供试品溶液。另取6，7-二甲氧基香豆素对照品适量，加氯仿制备成每1ml含0.1mg的6，7-二甲氧基香豆素的溶液，作为对照品溶液。照薄层层析法(《中国药典》2000年版一部附录VI B)试验，吸取上述溶液各10μl，点于同一硅胶G薄层板上，用以水饱和的醋酸乙酯—环己烷(10∶1.5)为展开剂，展开，取出，晾干，置紫外灯(254nm)下观察，供试品色谱中与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。
(4)取本品内容物1.2g，加水40ml溶解，超声30分钟，以石油醚(60～90℃)萃取三次(20ml、20ml、15ml)，减压蒸馏至干，再用石油醚(60～90℃)定容至1ml，作为供试品溶液。另取白茅根药材10克，加入水120ml浸泡0.5小时，回流煮沸2小时，放冷，粗滤，离心15分钟，滤过，滤液蒸干，加水40ml溶解，按供试品制备法自“加石油醚(60-90℃)萃取三次起——”制备，作为对照药材溶液。照薄层层析法(《中国药典》2000年版一部附录VI B)试验，吸取上述两溶液各25μl，点于同一硅胶G薄层板上，以石油醚—乙酸乙酯(1∶1)为展开剂，展开，取出，晾干，喷以10％硫酸乙醇溶液，在105℃加热至斑点清晰后置紫外灯(254nm)下观察，供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置，显相同颜色的斑点。
(5)取本品内容物1.2g，加水40ml溶解，超声30分钟，以乙酸乙酯萃取三次(15ml、15ml、10ml)，合并萃取液，蒸干，残渣加甲醇2ml溶解，作为供试品溶液。另取蒲公英药材10克，加入水120ml浸泡0.5小时，回流煮沸2小时，放冷，粗滤，离心15分钟，滤过，滤液蒸干，加水40ml溶解，按供试品制备法自“加乙酸乙酯萃取三次起——”制备，作为对照药材溶液。照薄层层析法(《中国药典》2000年版一部附录VI B)试验，吸取上述两溶液各10μl，点于同一硅胶G薄层板上，以醋酸丁酯-甲酸-水(7∶2.5∶2.5)混合分层后的上层液为展开剂，展开，取出，晾干，放置至斑点清晰为止，进行检视。供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置，显相同颜色的斑点。
(6)取本品内容物0.4g，加水20ml溶解，超声30分钟，以正丁醇萃取三次(15ml、15ml、10ml)，合并萃取液，蒸干，残渣加甲醇5ml溶解，作为供试品溶液。另取甘草药材1.5克，加入水30ml浸泡0.5小时，回流煮沸2小时，放冷，粗滤，离心15分钟，滤过，滤液浓缩至60ml，再从中吸取10ml蒸干，残渣加水20ml溶解，按供试品制备法自“加正丁醇萃取三次起——”制备，作为对照药材溶液。照薄层层析法(《中国药典》2000年版一部附录VI B)试验，吸取上述两溶液各25μl，点于同一用1％氢氧化钠溶液制备的硅胶G薄层板上，以醋酸乙酯-甲酸-冰醋酸-水(15∶1∶1∶2)为展开剂，展开，取出，晾干，喷以10％硫酸乙醇液，在105℃将乙醇挥干，置紫外灯下(365nm)检视。供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置，显相同颜色的斑点。
内容物的检查，步骤是[检查]应符合胶囊剂项下有关的各项规定(《中国药典》2000年版一部附录I L)。
对含有的成分进行含量测定，步骤是[含量测定]照高效液相色谱法(《中国药典》2000年版一部附录VI D)测定。
色谱条件与系统适用性试验 以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，0.025mol/L磷酸溶液(用三乙胺调pH值至3.0)，水—甲醇—乙腈(75∶26∶15)为流动相；检测波长为345nm。理论板数按6-羟基-7-甲氧基香豆素和6，7-二甲氧基香豆素计算，均不低于2000。
对照品溶液的制备 取6-羟基-7-甲氧基香豆素对照品和6，7-二甲氧基香豆素对照品适量，精密称定，加甲醇溶解并稀释制成每1ml中含6-羟基-7-甲氧基香豆素11.8μg，含6，7-二甲氧基香豆素6.5μg的溶液，摇匀，即得。
供试品溶液的制备 取装量差异项下的内容物约0.24g，精密称定，于50ml量瓶中，加水40ml溶解，超声提取(功率250W，频率50kHz)40min后，定量转移至分液漏斗中，以氯仿萃取5次(20ml，20ml，20ml，15ml，10ml)，合并萃取液，减压蒸馏至干，残渣用甲醇溶解并定容至10ml，将溶液微孔滤膜滤过。精密量取滤液3ml，置于5ml量瓶中，用溶液(水∶甲醇∶乙腈＝75∶26∶15)稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液。
测定法 分别精密量取对照品溶液和供试品溶液各20μl注入液相色谱仪，记录色谱图，按峰面积以外标法计算供试品中6-羟基-7-甲氧基香豆素和6，7-二甲氧基香豆素的含量，即得。
本品每粒含6-羟基-7-甲氧基香豆素和6，7-二甲氧基香豆素的总量不得少于0.35mg。
本发明的胶囊制剂，其质量控制方法筛选过程如下[性状]根据多批中试样品内容物描述。其味微苦、回味稍带甘甜。
(1)茵陈为本品中君药，6，7-二甲氧基香豆素为茵陈的特征成分，根据6，7-二甲氧基香豆素的结构特征，以HPLC法进行鉴别。
(2)参照茵白肝炎冲剂鉴别方法而定。
(3)分别对本品中茵陈、白茅根、蒲公英、甘草进行了TLC鉴别(资料14)，试验表明，该法分离好，专属性强，可有效的进行各药味的鉴别；各相应阴性对照液对各药味的鉴别不产生干扰。
结果三批鉴别均符合。
此外，对处方中泽兰进行了TLC的研究，经更换多种不同极性和种类的展开体系因阴性干扰无法排除，未能成功。
综上所述，本方6味药中有效的进行了茵陈、白茅根、蒲公英和甘草等4味的鉴别，已超过药味的50％。
(1)砷盐依据《新药审批办法》的规定，对本品的砷盐进行了考察，方法如下取本品1g，加氢氧化钙0.5g，混匀，加水少量搅匀，干燥后，先用小火烧灼使炭化，再500～600℃炽灼至完全炭化，加盐酸4ml，水15ml，依法检查(《中国药典》2000年版一部附录IX F)，结果显示均低于2ppm，无需列入标准正文，考察结果见表15-1。
(2)重金属依据《新药审批办法》的要求，对本品的重金属进行了考察，方法如下取本品1g，缓缓炽灼至完全炭化，放冷，加硫酸1ml，使湿润，用低温加热至硫酸挥尽后，加硝酸0.5ml，蒸干，至氧化氮除尽后，放冷，在500～600℃炽灼至完全炭化，加盐酸2ml，置水浴蒸干后，加水15ml，滴加氨试液至酚酞指示液显中性，再加醋酸盐缓冲液(pH3.5)2ml，微热溶解后，移至纳氏比色管中加水稀释成25ml；另取瓷皿，加硫酸1ml低温加热挥尽，加硝酸0.5ml，蒸干，加醋酸盐缓冲液(pH3.5)2ml与水15ml，微热溶解后，移至纳氏比色管中加标准铅溶液一定量，再加水稀释至25ml，依法检查(《中国药典》2000年版一部附录IX E)，即得。考察结果均低于20ppm，无必要列入标准正文。考察结果见表15-1。
(3)水分依据《中国药典》(2000年版一部附录I L)胶囊剂通则，规定水分不得超过9.0％。本品三批检测结果见表15-1，均符合规定。
(4)崩解时限依据胶囊通则的要求，规定本品应在30min内全部崩解并通过筛网。本品三批检测结果见表1，均符合规定。
表1 茵白肝炎胶囊砷盐、重金属、水分、崩解时限检查结果
(6)装量差异依据《中国药典》(2000年版一部附录I L)胶囊剂通则进行检查，结果见表2，均符合规定。
表2 茵白肝炎胶囊装量差异检查结果
茵陈是本方的君药之一，其特征性有效成分为6-羟基-7-甲氧基香豆素和6，7-二甲氧基香豆素，故选择6-羟基-7-甲氧基香豆素和6，7-二甲氧基香豆素的总量作为控制本品质量的指标成分。鉴于6-羟基-7-甲氧基香豆素和6，7-二甲氧基香豆素具有良好的紫外吸收和HPLC法具有分离效果好、灵敏、准确等优点，本标准建立HPLC法测定本品中6-羟基-7-甲氧基香豆素和6，7-二甲氧基香豆素的含量。
(1)仪器与试药仪器岛津SHIMADZU SPD-10A色谱柱C18柱(250×4.6mm，5μm)检测器紫外检测器SPD-10A，浙江大学N2000色谱工作站KQ-250 DB型数控超声清洗器，柱温箱JZH柱温箱试药甲醇(分析纯)，乙腈(色谱纯 进口分装)，水(纯净水)，磷酸(分析纯)。
对照品中国药科大学天然药化教研室提供(供含量测定用)，在选定色谱条件分离后，按归一化法计算含量，6-羟基-7-甲氧基香豆素和6，7-二甲氧基香豆素分别为98.5和99.8。使用前干燥至恒重，6-羟基-7-甲氧基香豆素和6，7-二甲氧基香豆素对照品的色谱图。
(2)色谱条件色谱柱C18柱(250mm×4.6mm，5μm)，ODS预柱，柱温30℃。
流动相0.025mol/L磷酸溶液(pH3.0)-甲醇-乙腈(75∶26∶15)。
流速1.0ml/min；检测波长345nm在选定条件下，6-羟基-7-甲氧基香豆素和6，7-二甲氧基香豆素色谱峰与其它组分色谱峰可基线分离，分离度大于1.5；理论板数按6-羟基-7-甲氧基香豆素和6，7-二甲氧基香豆素计算，均不低于2000。同时取阴性对照溶液进样，结果表明，阴性对照溶液在6-羟基-7-甲氧基香豆素和6，7-二甲氧基香豆素色谱峰处无相应峰出现。供试品溶液及阴性对照溶液的HPLC色谱图。
(3)线性范围的考察取6-羟基-7-甲氧基香豆素和6，7-二甲氧基香豆素对照品适量，精密称定，加甲醇制成每1ml含6-羟基-7-甲氧基香豆素2.36、4.72、9.44、11.80、14.16、18.88和23.60μg，含6，7-二甲氧基香豆素1.30、2.60、5.20、6.50、7.80、10.4和13.0的标准系列溶液。照高效液相色谱法(《中国药典》2000年版一部附录VI D)测定，分别取20μl注入液相色谱仪，记录色谱图，分别以相应的峰面积(A)对6-羟基-7-甲氧基香豆素浓度(C1)和6，7-二甲氧基香豆素浓度(C2)进行回归，结果见表3。
表3 6，7-二甲氧基香豆素标准曲线(HPLC)
结果显示在2.36～23.6μg/ml范围内，6-羟基-7-甲氧基香豆素的峰面积与浓度有良好的线性；在1.3-13μg/ml范围内，6，7-二甲氧基香豆素的峰面积与浓度有良好的线性。
(4)检测限取6-羟基-7-甲氧基香豆素和，6，7-二甲氧基香豆素溶液用流动相稀释至一定浓度的溶液，根据其色谱图，按信噪比为3∶1得到其最低检出限分别为0.001μg/ml。
(5)供试品溶液的制备根据6-羟基-7-甲氧基香豆素和6，7-二甲氧基香豆素的结构特征，进行以下考察。
提取方法的考察取本品(批号20021116)内容物约0.25g，精密称定，置50ml量瓶中，分别加氯仿、乙醚等不同溶剂溶解，超生40min，将溶液微孔滤膜滤过。取滤液3ml于5ml量瓶中，用溶液(水∶甲醇∶乙腈＝75∶26∶15)定容至刻度作为供试品。分别精密量取各供试品溶液各20μl注入液相色谱仪，记录色谱图。
结果表明，较多的极性杂峰，无法与6，7-二甲氧基香豆素色谱峰完全分离，故考虑采用以水溶解后再萃取的方法，去除部分水溶性干扰杂质。
萃取方法的考察取本品(批号20021116)内容物约0.25g，精密称定，置50ml量瓶中，加水溶解，分别超声处理40min，冷却后，分别以氯仿、正丁醇、乙醚、乙酸乙酯、石油醚不同溶剂萃取，合并萃取液，挥去萃取溶剂，残渣用甲醇溶解并定容至10ml，将溶液微孔滤膜滤过。取滤液3ml于5ml量瓶中，用溶液(水∶甲醇∶乙腈＝75∶26∶15)定容至刻度作为供试品。分别精密量取各供试品溶液各20μl注入液相色谱仪，记录色谱图。
结果显示，以正己烷、乙醚、丙酮萃取时，杂峰较多，无论流动相如何调整，杂峰均不能与6，7-二甲氧基香豆素色谱峰基线分离；而以氯仿为萃取溶剂则可得较好色谱分离，故选定氯仿为萃取溶剂。
③提取时间的考察取本品(批号20021116)内容物约0.24g，精密称定，置50ml量瓶中，加水溶解，分别超声处理不同时间，放冷后，以氯仿萃取5次(20ml，20ml，20ml，15ml，10ml)，合并萃取液，挥去氯仿，残渣用甲醇溶解并定容至10ml，将溶液微孔滤膜滤过，取滤液3ml于5ml量瓶中，用溶液(水∶甲醇∶乙腈＝75∶26∶15)定容至刻度作为供试品。
分别精密量取各供试品溶液各20μl注入液相色谱仪，记录色谱图。分别精密量取对照品溶液和供试品溶液各20μl注入液相色谱仪，记录色谱图，按峰面积以外标法计算供试品中6-羟基-7-甲氧基香豆素和6，7-二甲氧基香豆素的总量，结果见表4。
表4 不同超声处理时间的比较(n＝2)
结果表明，超声30min后，含量不再增加，为保证提取完全，超声处理时间定为40min。
(6)精密度试验精密量取对照品溶液和供试品溶液20μl，重复进样6次，6-羟基-7-甲氧基香豆素和6，7-二甲氧基香豆素的峰面积的RSD均小于2％，结果见表5。
表5 精密度试验结果
试验表明，精密度良好。
(7)稳定性试验取样品供试液(批号20021116)分别于0小时、2小时、4小时、8小时、16小时、24小时分别进样20μl，测得样品中6-羟基-7-甲氧基香豆素和6，7-二甲氧基香豆素的峰面积的RSD均小于2％，结果见表6。
表6 稳定性试验结果(n＝2)
试验表明，样品供试液在24小时内稳定性良好。
(8)重现性试验按含量测定方法，对同一批样品(20021116)分别制备样品供试液，测得峰面积并计算含量，RSD＜2％，结见表7。
表7 样品重复性试验(n＝2)
试验结果表明，重现性良好。
(9)回收率试验取已知含量的样品(批号20021116)约0.1g，分别加入对照品溶液适量，按样品制备方法制备加样回收供试品溶液，精密量取20μl，进入高效液相色谱仪，并以下式计算回收率，结果见表8。
表8 回收率试验结果(n＝2)
试验结果表明回收率在95～105％之间，加样回收率良好。
(10)样品测定按含量测定方法测定供试品三批，测定结果见表9。
表9 HPLC法测定供试品含量(n＝3)
由试验结果，考虑药材来源以及制剂生产、贮藏等因素，每粒胶囊装0.4g，故本品每粒含6-羟基-7-甲氧基香豆素和6，7-二甲氧基香豆素不得少于0.35mg。
(11)茵陈药材的含量测定精密称取茵陈药材粉末10.0g，置500ml圆底烧瓶中，加水约120ml，浸泡30分钟，回流煮沸2小时，待药汁冷却后，用纱布粗滤，滤液离心15分钟，上清液抽滤，滤液蒸干，加水50ml溶解，定量转移至分液漏斗中，用氯仿萃取了5次(20ml，20ml，20ml，15ml，10ml)，合并萃取液，挥去氯仿，残渣用甲醇溶解并定容至25ml；精密量取4ml，置10ml量瓶中，加甲醇定容；取该溶液，经微孔滤膜过滤，取续滤液3.0ml，置5ml量瓶中，以水-甲醇-乙腈(75∶26∶15)溶液稀释至刻度，摇匀，作为茵陈药材供试品溶液。照正文所述色谱条件，精密量取6-羟基-7-甲氧基香豆素对照品溶液(11.8μg/ml)和6，7-二甲氧基香豆素对照品溶液(6.50μg/ml)及茵陈药材供试品溶液20μl，进入高效液相色谱仪，记录色谱图，按峰面积以外标法计算含量，即得。
暂定每克茵陈药材含6-羟基-7-甲氧基香豆素(C10H8O4)和6，7-二甲氧基香豆素(C11H16O4)的总量不得少于0.12mg，方可用于本制剂投料。
药材含量测定采用HPLC法，是基于与制剂相同的测定条件，消除因测定方法不同带来误差，同时可更好的控制质量。三批茵陈药材测定结果见表10。
表10 三批茵陈药材测定结果(n＝3)
根据测定结果，考虑药材来源、加工炮制、贮藏等因素和《中国药典》中含量限度规定，暂定茵陈药材中含6-羟基-7-甲氧基香豆素和6，7-二甲氧基香豆素的总量不得少于0.12mg/g。
以上本发明的质量控制方法中所述本品，是指依本发明工艺制备的胶囊制剂。
本发明的优点在于本发明的质量控制方法是在原法定标准基础上，增加高效液相色谱法测定6-羟基-7-甲氧基香豆素和6，7-二甲氧基香豆素的含量，鉴别该复方制剂中各药味，形成了新的质量控制方法(标准)。该方法保证了本发明的制剂的质量检测标准能够较全面有效控制制剂的质量特征，具有准确性和先进性，可作为质量控制和考察工艺的稳定性的有效技术手段。对提高产品质量有重大意义。
具体实施例方式以下通过实施例进一步说明本发明，但不作为对本发明的限制。
实施例1胶囊制剂的制备配方茵陈蒿50g，白茅根50g，蒲公英50g，泽兰16.3g，甘草7.15g，滑石粉42.9g。
制法如下茵陈蒿、蒲公英、白茅根、泽兰、甘草，加12倍水，浸泡半小时，煎煮2小时，粗滤，滤液离心，抽滤，得滤液I。滑石粉，加12倍水，煎煮2小时，放冷抽滤，得滤液II。滤液I和II混匀，用旋转蒸发仪减压浓缩成稠浸膏后，于85℃下真空干燥至干(或滤液经适当浓缩后直接喷雾干燥至干)，得干浸膏，称重，加入适量的药用微晶纤维(干浸膏∶微晶纤维≈9∶1)粉碎成细粉，混匀，分装入20颗0号胶囊中。
实施例2胶囊制剂的制备配方茵陈蒿25g，白茅根25g，蒲公英25g，泽兰8g，甘草3.5g，滑石粉21g。
制备方法同实施例1。
实施例3胶囊制剂的制备配方茵陈蒿100g，白茅根100g，蒲公英100g，泽兰32g，甘草14g，滑石粉84g。
制备方法同实施例1。
权利要求
1.一种茵白肝炎胶囊制剂，其特征在于，该制剂的活性组分是以茵陈，泽兰，滑石，白茅根，蒲公英，甘草为原料制备的。
2.权利要求1的胶囊制剂，其特征在于，中药原料的配比如下茵陈蒿25-100g，白茅根25-100g，蒲公英25-100g，泽兰8-32g，甘草3.5-14g，滑石粉21-84g。
3.权利要求2的胶囊制剂，其特征在于，中药原料的配比如下茵陈蒿50g，白茅根50g，蒲公英50g，泽兰16.3g，甘草7.15g，滑石粉42.9g。
4.权利要求1-3任何一项胶囊制剂，其特征在于，其中还含有微晶纤维素。
5.权利要求4的胶囊制剂，其特征在于，其中微晶纤维素的量为权利要求3的配方提取的中药浸膏量的1/9。
6.权利要求1的胶囊制剂，其特征在于，用以下方法制备的茵陈蒿、蒲公英、白茅根、泽兰、甘草，加12倍水，浸泡半小时，煎煮2小时，粗滤，滤液离心，抽滤，得滤液I；滑石粉，加12倍水，煎煮2小时，放冷抽滤，得滤液II；滤液I和II混匀，用旋转蒸发仪减压浓缩成稠浸膏后，于85℃下真空干燥至干，得干浸膏，称重，加入1/9中药浸膏量的药用微晶纤维素粉碎成细粉，混匀，装入胶囊中。
7.权利要求6的胶囊制剂，其特征在于，中药配比为，中药配比为，茵陈蒿50g，白茅根50g，蒲公英50g，泽兰16.3g，甘草7.15g，滑石粉42.9g。
8.权利要求7的胶囊制剂的制备方法，其特征在于，步骤如下茵陈蒿、蒲公英、白茅根、泽兰、甘草，加12倍水，浸泡半小时，煎煮2小时，粗滤，滤液离心，抽滤，得滤液I；滑石粉，加12倍水，煎煮2小时，放冷抽滤，得滤液II；滤液I和II混匀，用旋转蒸发仪减压浓缩成稠浸膏后，于85℃下真空干燥至干，得干浸膏，称重，加入1/9中药浸膏量的药用微晶纤维素粉碎成细粉，混匀，装入胶囊中。
9.权利要求1的胶囊制剂的质量控制方法，其特征在于，步骤如下性状的观察，内容物的鉴别，内容物的检查，对含有的成分进行含量测定。
10.权利要求9的质量控制方法，其特征在于，步骤如下其中性状的观察，步骤是[性状]本品为胶囊剂，内容物棕色或棕黄色粉末，味微苦、微甜；内容物的鉴别，步骤是[鉴别](1)在含量测定项下记录的色谱图中，供试品主峰的保留时间应与6，7-二甲氧基香豆素对照品主峰的保留时间一致；(2)取本品内容物0.1g，加无水乙醇10ml，置水浴加热10分钟，放冷，滤过，取滤液3～5ml，加10％α-萘酚醇溶液3滴，摇匀，沿管壁缓缓加入硫酸0.5ml，两液交界处显紫红色环；(3)取本品内容物0.4g，加无水乙醇25ml，超声30分钟，放冷，滤过，滤液蒸干，残渣加0.2mol/L氢氧化钠溶液2ml溶解，再加0.2mol/L盐酸溶液2ml，摇匀，用氯仿萃取三次，合并萃取液，减压蒸馏至干，再用氯仿定容至2ml作为供试品溶液；另取6，7-二甲氧基香豆素对照品适量，加氯仿制备成每1ml含0.1mg的6，7-二甲氧基香豆素的溶液，作为对照品溶液；照《中国药典》2000年版一部附录VI B薄层层析法试验，吸取上述溶液各10μl，点于同一硅胶G薄层板上，用以水饱和的醋酸乙酯-环己烷＝10∶1.5为展开剂，展开，取出，晾干，置254nm紫外灯下观察，供试品色谱中与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点；(4)取本品内容物1.2g，加水40ml溶解，超声30分钟，以石油醚萃取三次，减压蒸馏至干，再用石油醚定容至1ml，作为供试品溶液；另取白茅根药材10克，加入水120ml浸泡0.5小时，回流煮沸2小时，放冷，粗滤，离心15分钟，滤过，滤液蒸干，加水40ml溶解，按供试品制备法自“加石油醚萃取三次起——”制备，作为对照药材溶液；照《中国药典》2000年版一部附录VI B薄层层析法试验，吸取上述两溶液各25μl，点于同一硅胶G薄层板上，以石油醚-乙酸乙酯＝1∶1为展开剂，展开，取出，晾干，喷以10％硫酸乙醇溶液，在105℃加热至斑点清晰后置254nm紫外灯下观察，供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置，显相同颜色的斑点；(5)取本品内容物1.2g，加水40ml溶解，超声30分钟，以乙酸乙酯萃取三次，合并萃取液，蒸干，残渣加甲醇2ml溶解，作为供试品溶液；另取蒲公英药材10克，加入水120ml浸泡0.5小时，回流煮沸2小时，放冷，粗滤，离心15分钟，滤过，滤液蒸干，加水40ml溶解，按供试品制备法自“加乙酸乙酯萃取三次起——”制备，作为对照药材溶液；照《中国药典》2000年版一部附录VI B薄层层析法试验，吸取上述两溶液各10μl，点于同一硅胶G薄层板上，以醋酸丁酯-甲酸-水＝7∶2.5∶2.5混合分层后的上层液为展开剂，展开，取出，晾干，放置至斑点清晰为止，进行检视；供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置，显相同颜色的斑点；(6)取本品内容物0.4g，加水20ml溶解，超声30分钟，以正丁醇萃取三次，合并萃取液，蒸干，残渣加甲醇5ml溶解，作为供试品溶液；另取甘草药材1.5克，加入水30ml浸泡0.5小时，回流煮沸2小时，放冷，粗滤，离心15分钟，滤过，滤液浓缩至60ml，再从中吸取10ml蒸干，残渣加水20ml溶解，按供试品制备法自“加正丁醇萃取三次起——”制备，作为对照药材溶液；照《中国药典》2000年版一部附录VI B薄层层析法试验，吸取上述两溶液各25μl，点于同一用1％氢氧化钠溶液制备的硅胶G薄层板上，以醋酸乙酯-甲酸-冰醋酸-水＝15∶1∶1∶2为展开剂，展开，取出，晾干，喷以10％硫酸乙醇液，在105℃将乙醇挥干，置365nm紫外灯下检视；供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置，显相同颜色的斑点；内容物的检查，步骤是[检查]应符合《中国药典》2000年版一部附录IL胶囊剂项下有关的各项规定；对含有的成分进行含量测定，步骤是[含量测定]照《中国药典》2000年版一部附录VI D高效液相色谱法测定；色谱条件与系统适用性试验 以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，0.025mol/L用三乙胺调pH值至3.0的磷酸溶液，水-甲醇-乙腈＝75∶26∶15为流动相；检测波长为345nm；理论板数按6-羟基-7-甲氧基香豆素和6，7-二甲氧基香豆素计算，均不低于2000；对照品溶液的制备 取6-羟基-7-甲氧基香豆素对照品和6，7-二甲氧基香豆素对照品适量，精密称定，加甲醇溶解并稀释制成每1ml中含6-羟基-7-甲氧基香豆素11.8μg，含6，7-二甲氧基香豆素6.5μg的溶液，摇匀，即得；供试品溶液的制备 取装量差异项下的内容物约0.24g，精密称定，于50ml量瓶中，加水40ml溶解，超声提取40min后，定量转移至分液漏斗中，以氯仿萃取5次，合并萃取液，减压蒸馏至干，残渣用甲醇溶解并定容至10ml，将溶液微孔滤膜滤过；精密量取滤液3ml，置于5ml量瓶中，用水∶甲醇∶乙腈＝75∶26∶15溶液稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液；测定法分别精密量取对照品溶液和供试品溶液各20μl注入液相色谱仪，记录色谱图，按峰面积以外标法计算供试品中6-羟基-7-甲氧基香豆素和6，7-二甲氧基香豆素的含量，即得；本品每粒含6-羟基-7-甲氧基香豆素和6，7-二甲氧基香豆素的总量不得少于0.35mg。
全文摘要
本发明涉及一种茵白肝炎胶囊制剂及其质量控制方法，该制剂是用茵陈，泽兰，滑石，白茅根，蒲公英，甘草等中药制备的胶囊制剂，本发明的胶囊制剂，制法如下茵陈蒿、蒲公英、白茅根、泽兰、甘草，加12倍水，浸泡半小时，煎煮2小时，粗滤，滤液离心，抽滤，得滤液I，滑石粉，加12倍水，煎煮2小时，放冷抽滤，得滤液II；滤液I和II混匀，用旋转蒸发仪减压浓缩成稠浸膏后，于85℃下真空干燥至干，得干浸膏，称重，加入适量的药用微晶纤维素粉碎成细粉，混匀，分装入20颗0号胶囊中。
文档编号A61P31/00GK1923264SQ20061010407
公开日2007年3月7日 申请日期2006年8月2日 优先权日2006年8月2日
发明者康惠燕, 粱敬钰 申请人:福建广生堂药业有限公司