前列腺素E₂注射剂及其制作方法

专利名称：前列腺素E₂注射剂及其制作方法
前列腺素E2注射剂及其制作方法
技术领域：
本发明涉及生物化学制药技术，具体地说，是涉及以花生四烯酸为起始原
料生产前列腺素E2注射剂的生产技术。
文献报道，孕妇足月生产需要安全有效、质量可控的催产引产药物，縮短 产程，减少疼痛，保证母子平安，是临床常见的问题，目前国内外临床用于催
产引产的药物主要是催产素和前列腺素E2。
催产素对孕妇子宫的收縮作用为强直性收縮，容易引起胎儿窒息和子宫破
裂。前列腺素E2对孕妇子宫的收縮作用为生理性，有节奏的收縮，不易引起胎 儿窒息和子宫破裂。但目前前列腺素E2类产品在质量控制和给药途径等方面存 在着比较严重的问题，其中，国产的灭菌前列腺素E2溶液为前列腺素E2的无水
乙醇溶液，临床上可用于静脉滴注，问题是(1)纯度要求低，前列腺素E2仅
为不小于总前列腺素E的6(m; (2)稳定性差，分别在-8。C和-2(TC条件下贮藏， 有效期仅为3个月和6个月。(3)应用前，需要将灭菌前列腺素E2溶液和碳酸 钠溶液各l支加入10ml生理盐水中，摇匀使成稀释液，供静脉滴注给药。这一 过程必然造成临床使用的复杂性，这不仅仅是使主药溶解的物理过程，还包含 了中和反应等化学过程，这种复杂的过程可能会导致临床使用的安全性隐患， 不仅增加了染菌机会，同时也会直接影响药品的质量和稳定性。
前列腺素E2阴道栓剂(进口的普贝生)和阴道凝胶、临床效果作用均较缓 慢，给药途径不易被患者所接受。
本发明的目的在于克服现有产品质量不易控制等缺点，通过提高产品纯度 和改变剂型，以及添加稳定剂和增溶剂的方法，保证产品的安全性和有效性， 提高产品的稳定性和水溶性，以及患者的易接受性，降低临床使用的复杂性。
前列腺素E2注射剂在临床上主要用于足月引产和催产，是不易引起胎儿窒息和 子宫破裂的新型生化制剂。
本发明的目的可以通过以下措施来达到前列腺素E2注射剂的生产工艺是， 以花生四烯酸甘油三酯为起始原料，经水解和甲酯化制成花生四烯酸甲酯，采 用多级尿素包合和真空蒸馏法分离纯化出高纯度的花生四烯酸甲酯，高纯度的 花生四烯酸甲酯水解成高纯度的花生四烯酸，用羊精囊前列腺素合成酶和辅助 因子将高纯度的花生四烯酸生物转化为前列腺素粗品，前列腺素粗品用硅胶柱 层析分离出前列腺素E粗品，前列腺素E粗品经硅胶-硝酸银柱层析精制为前列
腺素E2精品，前列腺素E2精品经重结晶制得前列腺素E2结晶，前列腺素E2精品 和前列腺素E2结晶用无水乙醇、25%乙醇水溶液或pH7. 5-8. 0的磷酸盐缓冲液溶 解，与敷料混合后，除菌和灌装制得前列腺素E2小水针和大输液，或进一步冷 冻干燥制得粉针剂。
花生四烯酸甘油三酯是猪、牛肾上腺油、肝油和高山被孢霉油。 前列腺素E2精品和前列腺素E2结晶均可作为原料药生产前列腺素E2注射剂， 分装前配液时，增加产品水溶性的溶剂是无水乙醇、25%乙醇水溶液、pH7.5-8.0 的磷酸盐缓冲液、羟丙基-环糊精、聚乙二醇400、聚山梨酯80和泊洛沙姆； 稳定剂是轻丙基-P -环糊精和聚乙二醇400;粉针剂的骨架支持剂是右旋糖酐、 甘露醇、人血白蛋白和乳酸钙。前列腺素E2注射剂是前列腺素E2小水针、粉针 剂和大输液三种剂型的总称。
花生四烯酸甲酯和高纯度花生四烯酸甲酯的气相色谱条件日本岛津GC-5A 型气相色谱(联数据处理机)，氢火焰离子检测器，氮气流速25ml/min，空气 流速400ml/min，氢气流速35ml/min;柱温185。C，检测室215°C，气化室 250°C;柱长3m,直径3腿；载体9%DEGS， 60-80目chromosorb W/AM DMCS。
前列腺素E2精品、俞列腺素E2结晶和前列腺素E2注射剂的液相色谱条件 用十八烷基硅烷键键合硅胶为填充剂，色谱柱直径和长为4.6mmX25cm，流动相 为甲醇-乙酸(0.2%) 二58: 42,检测波长210nm,流速lml/min，柱温30°C。
本发明相比现有技术具有如下优点l.将花生四烯酸的纯度由10-40%提高 到90%以上。2.将原料药-前列腺素E2的性状由油状物提高到结晶；3.前列 腺素^的纯度达到90%以上；4.前列腺素E2注射剂在阴凉处保存，有效期达到 1.5-3年。5.前列腺素E2注射剂具有高纯度、高稳定性、高均一性、临床使用 方便、高疗效、无毒付作用，具有縮宫作用，临床上用于中期和足月的催产和 引产。另外，原料来源丰富，价格低廉，
下面结合实施例，对本发明加以进一步说明
实施例1
1、 花生四烯酸甘油三酯的水解
在装有回流冷凝器和通氮管的2000ml二口瓶中，加入500g高山被孢霉油(花 生四烯酸甘油三酯)、300g氢氧化钾和900ml乙醇，通氮，加热回流3小时。以 18%盐酸酸化，水洗至中性，干燥得花生四烯酸，收率为92.3%。
2、 花生四烯酸的甲酯化
在装有回流冷凝器和通氮管的1000ml 二口瓶中，加入300g花生四烯酸、 200ml甲醇和7ml浓硫酸，通氮，加热回流3小时，水洗至中性，干燥得花生四 烯酸甲酯，收率为98.3%，纯度为41.2%。
3、 多级尿素包合和真空蒸馏分离高纯度花生四烯酸甲酯 在装有电动搅拌机、回流冷凝器和通氮管的5000ml三口瓶中，加入200g
花生四烯酸甲酯、400g尿素和1200ml乙醇，通氮，搅拌，加热回流至完全溶解， 室温下放置24小时，抽滤。向滤液中加入适量的尿素(V: W二10: 1)，如上操
作，同样溶解和结晶，重复2次。最后滤液浓缩至干，加18%盐酸酸化，水洗至 中性，真空干燥。在162-164°C/0. lmmHg的条件下，真空蒸馏得淡黄色油状物 为高纯度花生四烯酸甲酯。收率为19. 6%，纯度为92. 1%。
4、 高纯度花生四烯酸甲酯的水解 在装有回流冷凝器和通氮管的500ml 二口瓶中，加入100g高纯度花生四烯
酸甲酯、60g氢氧化钾和180ml乙醇，通氮，加热回流3小时。以18%盐酸酸化 至pH=2，乙醚提取，水洗醚层至中性，回收乙醚得高纯度花生四烯酸，通氮保 存。收率为97. 1%。
5、 羊精囊前列腺素合成酶的制备
2.0公斤羊精囊剥去脂肪和结缔组织，加2000mL0. 154M氯化钾溶液，分次 匀浆，然后4000rpm离心25rain ，取上清液双层纱布过滤，滤渣再用氯化钾溶 液匀浆，如上法离心及过滤得上清液。合并滤液，加2M枸橼酸溶液调至pH 4.8-5.2，如上法离心弃上层液，得前列腺素合成酶800g，加0. 125MEDTA-Na2 溶液530ml制成混悬液，用2M氢氧化钠溶液调pH=8. 0即得酶液。
6、 前列腺素E2的生物转化和提取
在装有电动搅拌机、通氧管和排气孔的5000ml三口瓶中，加入上述800g 湿酶的酶液，用50mlEDTA-Na2溶液溶解40mg氢醌、1. 0g谷光甘肽和2g花生四 烯酸后加入酶液中，搅拌通氧，37"C转化1小时。加3倍体积丙酮，终止反应。 反应液抽滤，残渣用200ml丙酮洗涤，于45'C减压浓縮回收丙酮。浓縮液用 4N盐酸调PH=3. 0，用2/3体积(v/v)乙醚分三次萃取，取醚层用2/3体积(v/v) 0.2M磷酸盐缓冲液(pH=8.0)分三次萃取，水层再以2/3体积(v/v)石油醚分 三次萃取脱脂。水层以4N盐酸调PH=3. 0，以2/3体积(v/v) 二氯甲烷分三次 萃取，二氯甲烷层用少量水洗涤，去水层。二氯甲烷层加无水硫酸钠密封于冰
箱内脱水过夜，滤去硫酸钠后，滤液于4crc减压浓縮制得黄色油状物即为前列
腺素粗品。按花生四烯酸纯品重量计算，酶促转化率为35.6%。
7、 硅胶柱层析分离
在长600mm，直径25腿的层析柱中，加入悬浮于氯仿中的150g活化硅胶 (100-160目)，平衡后，加入7.5克溶解于少量氯仿的前列腺素粗品，依次用 氯仿、98: 2 (v/v)的氯仿-甲醇、96: 4 (v/v)的氯仿-甲醇混合液洗脱，硅 胶薄层层析鉴定追踪，分别收集前列腺素A和前列腺素E部分。在35"C以下减 压浓縮，除尽氯仿、甲醇得前列腺素E粗品4.6g。
8、 硅胶-硝酸银柱层析和结晶法精制
硅胶-硝酸银柱层析洗脱液为乙酸乙酯冰醋酸石油醚(90-12(TC):水
=200: 22.5: 125: 5 (v/v)。在长600mm，直径25mra的层析柱中，加入悬浮于 洗脱液的130g活化的硝酸银硅胶(1: 10， w/w, 200-250目)，平衡后，将4. 6g 前列腺素E粗品用少量的洗脱液溶解，上柱、洗脱。用硝酸银-硅胶G (1: 10， v/w)薄层鉴别追踪，分别收集前列腺素E和前列腺素E2各管于35。C以下充氮 减压浓縮至无醋酸味，用适量醋酸乙酯溶解，少量水洗酸，pH4-5，生理盐水除 银。醋酸乙酯溶液用无水硫酸钠干燥，充氮，密塞，置4。C冰箱中过夜后，滤去 硫酸钠，在35。C以下充氮减压浓縮，除尽醋酸乙酯，得前列腺素E2精品2.2g， 纯度为91. 5%。前列腺素E2精品经乙酸乙酯重结晶2次，得前列腺素E2结晶1. 6g， 熔点64-71。C，纯度为96. 3%。
9、 前列腺素E2注射剂的制备 9.1前列腺素E2粉针剂的制备
处方前列腺素E2精品 500mg 右旋糖酐40 25g
羟丙基-环糊精 1.9g
加注射用水至 800ml 前列腺素E2粉针剂 1000支
先用100111125%乙醇水溶液将500mg前列腺素&精品溶解，再用100ml注射 用水溶解25g右旋糖酐40和1. 9g羟丙基-P -环糊精，合并后，加注射用水至 800ml，无菌过滤，每支灌装0.8ml，在-5(TC， 700咖Hg条件下，冷冻干燥、制 得980支前列腺素E2粉针剂，规格为0.5mg。
9. 2前列腺素E2小水针的制备
处方前列腺素&结晶 500mg
羟丙基-e-环糊精 2.0g
加生理盐水至 1000ml
前列腺素E2小水针 1000支
用100ml生理盐水溶解2. Og羟丙基-环糊精和500mg前列腺素&结晶， 加生理盐水至1000ml，无菌过滤，每支灌装1.0ml，封口，制得920支前列腺 素E2小水针，规格lml: 0.5 mg。 9. 3前列腺素E2大输液的制备
处方前列腺素E2结晶 500mg
聚乙二醇400 5.0g
葡萄糖 5. Okg
加注射用水至 100L
前列腺素E2大输液 1000瓶
用100ml注射用水溶解5. Og聚乙二醇400和500mg前列腺素E2结晶,用10L 注射用水溶解5. Okg葡萄糖，合并后，加注射用水至100L，无菌过滤，每瓶灌
装100ml，加塞，压盖制得950瓶前列腺素E2大输液，规格100ml: 0. 5 mg。 实施例2
1、 花生四烯酸甘油三酯的水解
在装有回流冷凝器和通氮管的500ml 二口瓶中，加入100g牛肝油(花生四 烯酸甘油三酯)、60g氢氧化钾和200ml乙醇，通氮，加热回流3小时。以18% 盐酸酸化，水洗至中性，干燥得花生四烯酸。收率为90.2%。
2、 花生四烯酸的甲酯化
在装有回流冷凝器和通氮管的250ml 二口瓶中，加入100g花生四烯酸、70ml 甲醇和2.5ml浓硫酸，通氮，加热回流3小时，水洗至中性，干燥得花生四烯 酸的甲酯化。收率为96. 3%，纯度为12.8%。
3、 多级尿素包合和真空蒸馏分离高纯度花生四烯酸甲酯 在装有电动搅拌机、回流冷凝器和通氮管的2000ml三口瓶中，加入100g花
生四烯酸甲酯、200g尿素和500ml乙醇，通氮，加热回流至完全溶解，室温下 放置24小时，抽滤。向滤液中加入适量的尿素(V: W=5: 2)，如上操作，同样 溶解和结晶，重复2次。最后滤液浓縮至干，加18%盐酸酸化，水洗至中性，真 空干燥。在176-178°C/0. 35mmHg的条件下，真空蒸馏得淡黄色油状物为高纯度 花生四烯酸甲酯。收率为6.3%，纯度为91.2%。
4、 高纯度花生四烯酸甲酯的水解
在装有回流冷凝器和通氮管的100ml 二口瓶中，加入10g高纯度花生四烯酸 甲酯，6g氢氧化钾和50ml乙醇，通氮，加热，回流3小时。以18%盐酸酸化至 ra=2，乙醚提取至醚层无色，水洗醚层至中性，无水硫酸钠脱水。回收乙醚得 高纯度花生四烯酸，通氮保存。收率为95.3%。
5、 羊精囊前列腺素合成酶的制
操作方法和步骤与实施例1相同，得前列腺素合成酶952g，加 0. 125MEDTA-Na2溶液550ml制成混悬液，调pH=8. 0即得酶液。
6、 前列腺素E2的生物转化和提取
操作方法和步骤与实施例1相同，按花生四烯酸纯品重量计算，酶促转化 率为56. 8%。
7、 硅胶柱层析分离
操作方法和步骤与实施例1相同，区别是洗脱液为氯仿甲醇醋酸水
=90: 8: 1: 0.8 (v/v),加入7. 0克前列腺素粗品，得前列腺素E粗品4.2g。
8、 硅胶-硝酸银柱层析和结晶法精制
操作方法和步骤与实施例1相同，不同的是洗脱液为乙酸乙酯冰醋酸 异辛烷蒸馏水=110: 30: 10: 100 (v/v)，上样量为4. 2g前列腺素E粗品， 制得前列腺素E2精品1. 9g，纯度为90. 8%。前列腺素E2精品用乙酸乙酯和已烷 的混合溶剂重结晶2次，得前列腺素E2结晶1.5g，熔点67'C，纯度为95.9%。
9、前列腺素E2粉针剂的制备
处方前列腺素E2结晶 500mg
甘露醇 25g
聚山梨酯80 2g
加注射用水至 800ml
前列腺素E2粉针剂 1000支
先用100mlpH7. 5的磷酸盐缓冲液将500mg前列腺素E2结晶溶解，再用200ml 注射用水溶解25g甘露醇和2g聚山梨酯80，合并后，加注射用水至800ml，无 菌过滤，每支灌装0.8ml，在-5(TC， 700mmHg条件下冷冻干燥、制得956支前 列腺素E2粉针剂。
实施例3
1、 花生四烯酸甘油三酯的水解
在装有回流冷凝器和通氮管的500ml 二口瓶中，加入50g猪肾上腺油(花生 四烯酸甘油三酯)、30g氢氧化钾和100ml乙醇，通氮，加热回流3小时。以18% 盐酸酸化，水洗至中性，干燥得花生四烯酸。收率为94.7%。
2、 花生四烯酸的甲酯化
在装有回流冷凝器和通氮管的100ml 二口瓶中，加入30g花生四烯酸、20ml 甲醇和0.7ml浓硫酸，通氮，加热回流3小时，水洗至中性，干燥得花生四烯 酸的甲酯化。收率为93.3%，纯度为15.2%。
3、 多级尿素包合和真空蒸馏分离高纯度花生四烯酸甲酯 在装有电动搅拌机、回流冷凝器和通氮管的500ml三口瓶中，加入20g花
生四烯酸甲酯、80g尿素、160ml石油醚和5.0ml甲醇，通氮，搅拌4小时，室 温下放置24小时，抽滤。向滤液中加入适量的尿素(V: W二10: 1)，如上操作， 同样溶解和结晶，重复2次。最后滤液浓縮至干，加18%盐酸酸化，水洗至中性， 真空干燥。在176-184'C/O. 3mmHg的条件下，真空蒸馏得淡黄色油状物为高纯 度花生四烯酸甲酯。收率为10.8%，纯度为90.2%。 4、高纯度花生四烯酸甲酯的水解
在装有回流冷凝器和通氮管的lOOml 二口瓶中，加入10g高纯度花生四烯 酸甲酯，6g氢氧化钾和50ml乙醇，通氮，加热回流3小时。以18%盐酸酸化至 pH二2，乙醚提取，水洗醚层至中性。回收乙醚得高纯度花生四烯酸，通氮保存。 收率为96. 1%。
5、羊精囊前列腺素合成酶的制备
操作方法和步骤与实施例1相同，得前列腺素合成酶880g，加0. 125MEDTA-Na2溶液540ml制成混悬液，调pH=8. 0即得酶液。
6、 前列腺素E2的生物转化和提取
操作方法和步骤与实施例1相同，按花生四烯酸纯品重量计算，酶促转化 率为24. 3%。
7、 硅胶柱层析分离
操作方法和步骤与实施例1相同，不同的是洗脱液为氯仿甲醇醋酸
水=90: 8: 1: 0.8 (v/v)。加入6. 5克前列腺素粗品，得前列腺素E粗品3.8g。
8、 硅胶-硝酸银柱层析和结晶法精制
操作方法和步骤与实施例1相同，不同的是洗脱液为乙酸乙酯冰醋酸
异辛醇蒸馏水=200: 22.5: 140: 5 (v/v)，上样量为3.8g前列腺素E粗品， 制得前列腺素E2精品1.6g，纯度为92.6%。前列腺素E2精品用乙酸乙酯和戊烷 的混合溶剂重结晶2次，得前列腺素E^结晶1. 2g，熔点68-69°C，纯度为97. 4%。
9、前列腺素E2粉针剂的制备
处方前列腺素E2结晶 500mg
人血白蛋白(注射用) 40g
泊洛沙姆188 2g
加注射用水至 800ml
前列腺素E2粉针剂 1000支
先用100mlpH8. 0的磷酸盐缓冲液将500mg前列腺素E2结晶溶解，再用200ml 注射用水溶解40g人血白蛋白，合并后，加注射用水至800ml,无菌过滤，每支 灌装0.8ml，在-50°C， 700mmHg条件下冷冻干燥、制得980支前列腺素E2粉针 剂。
实施例41、 花生四烯酸甘油三酯的水解
在装有回流冷凝器和通氮管的250ml 二口瓶中，加入50g牛肾上腺油(花生 四烯酸甘油三酯)、30g氢氧化钾和100ml乙醇，通氮，加热回流3小时。以18% 盐酸酸化，水洗至中性，干燥得花生四烯酸，收率为93.8%。
2、 花生四烯酸的甲酯化
在装有回流冷凝器和通氮管的100ml 二口瓶中，加入30g花生四烯酸、20ml 甲醇和0.7ml浓硫酸，通氮，加热回流3小时，水洗至中性，干燥得花生四烯 酸甲酯，收率为93.8%，纯度为15.7%。
3、 多级尿素包合和真空蒸馏分离高纯度花生四烯酸甲酯 在装有电动搅拌机、回流冷凝器和通氮管的500ml三口瓶中，加入20g花生
四烯酸甲酯、80g尿素、160ml石油醚和5ml甲醇，通氮，搅拌4小时，室温下 放置24小时，抽滤。向滤液中加入适量的尿素(V: W二10: 1)，如上操作，同 样溶解和结晶，重复2次。最后滤液浓缩至干，加18%盐酸酸化，水洗至中性， 真空干燥。在195-205°C/1.2mmHg的条件下，真空蒸馏得淡黄色油状物为高纯 度花生四烯酸甲酯，收率为9.8%，纯度为92.8%。 4、高纯度花生四烯酸甲酯的水解 在装有回流冷凝器和通氮管的100ml 二口瓶中，加入10g高纯度花生四烯 酸甲酯，6g氢氧化钾和40ml乙醇，通氮，加热，回流3小时。以18%盐酸酸化 至pH=2，乙醚提取至醚层无色，水洗醚层至中性，无水硫酸钠脱水。回收乙醚 得高纯度花生四烯酸，通氮保存。 5、羊精囊前列腺素合成酶的制备
操作方法和步骤与实施例1完全相同，得前列腺素合成酶1060g，加 0. 125MEDTA-Na2溶液530ml制成混悬液，调pH=8. 0即得酶液。
6、 前列腺素E2的生物转化和提取
操作方法和步骤与实施例1完全相同，按花生四烯酸纯品重量计算，酶促
转化率为47. 8%。
7、 硅胶柱层析分离
操作方法和步骤与实施例1完全相同，不同的是洗脱液为氯仿甲醇醋 酸；水二90: 8: 1: 0.8 (v/v),加入8. 0克前列腺素粗品，得前列腺素E粗品
4. 5g。
8、 硅胶-硝酸银柱层析和结晶法精制
操作方法和步骤与实施例1完全相同，不同的是洗脱液为氯仿甲醇醋 酸；水=90: 8: 1: 0.8 (v/v)，上样量为4. 5g前列腺素E粗品，制得前列腺素 E4青品2.4g，纯度为90.2%。前列腺素E2精品用乙酸乙酯和石油醚(30-60°C) 的混合溶剂重结晶2次，得前列腺素&结晶2. lg，熔点66-67°C ，纯度为98. 2%。
9、前列腺素E2粉针剂的制备
处方前列腺素E2精品 400mg
10%聚乙二醇400 25ml
乳酸钙 40g
加注射用水至 640ml
前列腺素E2粉针剂 800支
先用50ml无水乙醇将500mg前列腺素&精品溶解，再用200ml注射用水溶 解40g乳酸钙和25mLl(^聚乙二醇400，合并后，加注射用水至800ml，无菌过 滤，每支灌装0.8ml，在-5(TC， 700mmHg条件下冷冻干燥、制得765支前列腺 素E2粉针剂。
权利要求
1、 前列腺素E2注射剂的生产工艺，其特征在于以花生四烯酸甘油三酯为起始原料，经水解和甲酯化反应制成花生四烯酸甲酯，采用多级尿素包合和真空 蒸馏法分离纯化出高纯度的花生四烯酸甲酯，高纯度的花生四烯酸甲酯水解成 高纯度的花生四烯酸，用羊精囊前列腺素合成酶和辅助因子将高纯度的花生四烯酸生物转化为前列腺素粗品，前列腺素粗品经硅胶柱层析分离为前列腺素E 粗品，前列腺素E粗品经硅胶-硝酸银柱层析精制为前列腺素E2精品、前列腺素E2精品经重结晶技术制得前列腺素E2结晶，前列腺素E2精品和前列腺素E2结晶用无水乙醇、生理盐水或缓冲液溶解，并与敷料混合后，制得前列腺素E,注射 剂。
2、 根据权利要求l所述的生产工艺，其特征在于作为起始原料的花生四烯 酸甘油三酯是猪、牛肾上腺油、肝油和高山被孢霉油。
3、 根据权利要求1所述的生产工艺，其特征在于花生四烯酸甲酯、尿素和 溶媒的比例为l: 2-4: 5-8，尿素包合的溶媒可以是石油醚或乙醇，催化剂为甲 醇或乙醇。真空蒸馏的真空度在O. 1-2.0mmHg之间，温度在160-205。C之间。
4、 根据权利要求l所述的生产工艺，其特征在于硅胶柱层析的洗脱方法和 洗脱液包括依次用氯仿、98: 2 (v/v)的氯仿-甲醇、96: 4 (v/v)的氯仿-甲醇混合液进行的分级洗脱；以氯仿甲醇醋酸；水(90: 8: 1: 0.8)为洗脱液的连续洗脱。
5、 根据权利要求1所述的生产工艺，其特征在于硅胶-硝酸银柱层析洗脱液包括乙酸乙酯冰醋酸石油醚(90-12CTC):水二200: 22.5: 125: 5 (v/v); 乙酸乙酯冰醋酸异辛烷蒸馏水=110: 30: 10: 100 (v/v);乙酸乙酯冰醋酸异辛醇蒸馏水=200: 22.5: 140: 5 (v/v);氯仿甲醇醋酸水=90: 8: 1: 0.8 (V/V)。
6、 根据权利要求l所述的生产工艺，其特征在于前列腺素E2重结晶的溶剂 是乙酸乙酯或乙酸乙酯分别与已烷、戊垸和石油醚制成的混合溶剂。
7、 根据权利要求1所述的生产工艺，其特征在于前列腺素E2精品和前列腺 素E2结晶均可作为原料药生产前列腺素E2注射剂，分装前配液时，增加产品水 溶性的溶剂是无水乙醇、25%乙醇水溶液、pH7. 5-8.0的磷酸盐缓冲液、羟丙基 -P-环糊精、聚乙二醇400、聚山梨酯80和泊洛沙姆；稳定剂是羟丙基-P-环 糊精和聚乙二醇400;粉针剂的骨架支持剂是右旋糖酐、甘露醇、人血白蛋白和 乳酸钙。前列腺素E2注射剂是前列腺素E,小水针、粉针剂和大输液。
全文摘要
本发明涉及前列腺素E₂注射剂的生产工艺，现有技术中的前列腺素E₂产品纯度低，稳定性差，临床使用方法复杂，本发明以高纯度的花生四烯酸经生物合成和纯化技术，制备出前列腺素E₂结晶，通过提高产品的稳定性和水溶性，提高了产品质量的可控性，并大大简化了临床使用方法。本发明的产品是高纯度、高稳定性、高均一性、临床使用方便、高疗效、无毒副作用的前列腺素E₂注射剂。前列腺素E₂注射剂在临床上主要用于足月引产和催产，是不易引起胎儿窒息和子宫破裂的新型生化制剂。
文档编号A61K31/185GK101120916SQ20061010433
公开日2008年2月13日 申请日期2006年8月8日 优先权日2006年8月8日
发明者孙启良 申请人:北京儒展生化药物研究中心