专利名称：金属蛋白酶抑制剂的制作方法
本申请是中国发明申请(发明名称金属蛋白酶抑制剂，申请日2002年3月13日；申请号02810093.X)的分案申请。
本发明涉及用于抑制金属蛋白酶的化合物且特别涉及包括所述化合物的药物组合物及其应用。
本发明的化合物是一种或多种金属蛋白酶的抑制剂。金属蛋白酶属于蛋白酶(酶类)超家族，其成员近年来显著增加。基于结构和功能的考虑，已经将这些酶分类为N.M.Hooper在(1994)FEBS Letters 3541-6中所述的族和亚族。金属蛋白酶的实例包括基质金属蛋白酶(MMPs)，诸如胶原酶(MMP1、MMP8、MMP13)、明胶酶(MMP2、MMP9)、溶基质素(MMP3、MMP10、MMP11)、基质溶解因子(MMP7)、metalloelastase(MMP12)、enamelysin(MMP19)、MT-MMPs(MMP14、MMP15、MMP16、MMP17)；the reprolysin或adamalysin或MDC族，包括secretases和sheddases，诸如TNF转化酶(ADAM10和TACE)；虾红素族，包括诸如前胶原加工蛋白酶(PCP)；和其它金属蛋白酶，诸如aggrecanase，内皮肽转化酶族和血管紧张肽转化酶族。
认为金属蛋白酶在包括月经期中诸如胚胎发育、骨形成和子宫重建这样的组织重建的生理性疾病过程的多血症中是重要的。这一观点基于金属蛋白酶裂解诸如胶原蛋白、蛋白聚糖和纤连蛋白这样的广范围基质底物的能力。还认为金属蛋白酶在诸如肿瘤坏死因子(TNF)这样的生物重要细胞介体的加工或分泌和诸如低亲和性IgE受体CD23这样的生物重要膜蛋白的翻译后蛋白水解加工或释放过程中是重要的(更完整的内容参见N.M.Hooper等，(1997)Biochem J.321265-279)。
金属蛋白酶与许多疾病或疾患相关。抑制一种或多种金属蛋白酶的活性可以充分有利地治疗下面这些疾病或疾患，例如各种炎症和过敏性疾病，诸如关节炎(尤其是类风湿性关节炎、骨关节炎和痛风)、胃肠道炎症(尤其是肠炎病、溃疡性结肠炎和胃炎)、皮肤炎症(尤其是银屑病、湿疹、皮炎)；肿瘤转移或侵害；与胞外基质无法控制的降解相关的疾病，诸如骨关节炎；骨吸收性疾病(诸如骨质疏松症和佩吉特病)；与异常血管发生相关的疾病；与糖尿病、牙周病(诸如龈炎)、角膜溃疡、皮肤溃疡、术后疾患(诸如结肠吻合术)和皮肤创伤愈合相关的强化胶原蛋白重建；中枢和外周神经系统脱髓鞘疾病(诸如多发性硬化)；阿尔茨海默病；在诸如再狭窄和动脉粥样硬化这样的心血管疾病中观察到的胞外基质重建；哮喘；鼻炎；和慢性阻塞性肺病(COPD)。
也称作巨噬细胞弹性蛋白酶或金属弹性蛋白酶的MMP12最初由Shapiro等(1992，Journal of Biologicai Chemistry 2674664)在小鼠体内克隆且仍由他们于1995年在人体内克隆。优选在活化巨噬细胞中表达MMP-12且已经证实它们分泌自来自吸烟者的肺泡巨噬细胞(Shapiro等，1993，Journal ofBiological Chemistry，26823824)和动脉粥样硬化损害中的泡沫细胞(Matsumoto等，1998，Am J Pathol153109)。COPD小鼠模型基于用香烟将小鼠攻击6个月、其中每周6天、每天2只香烟。在进行这种处理后野生型小鼠发生肺气肿。当在该模型中测试MMP12剔除小鼠时，它们没有发生明显的肺气肿，这一结果强有力地证明MMP-12是COPD发病机制中的关键酶。在Anderson和Shinagawa的1999，Current Opinion in Anti-inflammatoryand Immunomodulatory Investigational Drugs 1(1)29-38中探讨了诸如MMP12这样的MMPs在COPD(肺气肿和支气管炎)中的作用。近来发现吸烟增加巨噬细胞浸润和人颈动脉斑Kangavari中巨噬细胞衍生的MMP-12表达。(Matetzky S，Fishbein MC等，Circulation102(18)，36-39 Suppl.S，Oct 31，2000)。
MMP13或胶原酶3最初克隆自来源于乳腺肿瘤的cDNA文库[J.M.P.Freije等(1994)Journal of Biological Chemistry 269(24)16766-16773]。对来自广泛组织的RNAs的PCR-RNA分析表明MMP13表达限于乳腺癌，而在乳腺纤维腺瘤、正常或静息乳腺、胎盘、肝、卵巢、子宫、前列腺或腮腺或乳腺癌细胞系(T47-D、MCF-7和ZR75-1)中没有发现这种情况。在这种观察结果之后在转化的表皮角质细胞[N.Johansson等，(1997)Cell Growth Differ.8(2)243-250]、鳞状细胞癌[N.Johansson等，(1997)Am.J.Pathol.151(2)499-508]和表皮肿瘤[K.Airola等，(1997)J.Invest.Dermatol.109(2)225-231]中检测到了MMP13。这些结果提示MMP13由转化的上皮皮细胞分泌且它们可以参与胞外基质降解和与尤其是作为在乳腺癌损害和皮肤癌发生中噁性上皮生长中观察到的转移相关的细胞基质相互作用。
近来公布的数据暗示MMP13在其它结缔组织更新中起作用。例如，由于与MMP13’底物特异性和对降解II型胶原蛋白优先选择性一致[P.G.Mitchell等，(1996)J.Clin.Invest.97(3)761-768；V.Knauper等，(1996)TheBiochemical Journal 2711544-1550]，所以推定MMP13在初级骨化和骨骼重建过程中[M.Stahle-Backdahl等，(1997)Lab.Invest.76(5)717-728；N.Johansson等，(1997)Dev.Dyn.208(3)387-397]、在诸如类风湿和骨关节炎这样的损伤性关节疾病过程中[D.Wernicke等，(1996)J.Rheumatol.23590-595；P.G.Mitchell等，(1996)J.Clin.Invest.97(3)761-768；O.Lindy等，(1997)Arthritis Rheum 40(8)1391-1399]和在髋关节置换的无菌松弛过程中[S.Imai等，(1998)J.Bone Joint Surg.Br.80(4)701-710]起作用。如果MMP13位于人慢性炎症粘膜的齿龈组织上皮，那么它还与成年人慢性牙周炎有关[V.J.Uitto等，(1998)Am.J.Pathol 152(6)1489-1499]并参与慢性创伤中的胶原基质重建[M.Vaalamo等，(1997)J.Invest.Dermatol.109(1)96-101]。
MMP9(胶原酶B；92kDa IV型胶原酶；92kDa胶原酶)是首先于1989年纯化、然后克隆并测序的分泌蛋白[S.M.Wilhelm等(1989)J.Biol Chem.264(29)17213-17221；J.Biol Chem.(1990)265(36)22570中公布的勘误表]。近来对MMP9的综述为有关这种蛋白酶的具体信息和参考文献提供了极佳来源T.H.Vu & Z.Werb(1998)(在Matrix Metalloproteinases中，1998.由W.C.Parks & R.P.Mecham编辑.pp115-148。Academic Press.ISBN0-12-545090-7)。从T.H.Vu & Z.Werb(1998)的综述中抽取了下面的观点。
MMP9的表达一般限于几种细胞类型，包括滋养层、破骨细胞、嗜中性细胞和巨噬细胞。然而，可以由几种介体在这些细胞细胞和其它细胞类型中诱导其表达，包括使细胞接触生长因子或细胞因子。它们是通常与引起炎症反应相关的相同介体。作为使用的其它分泌MMPs，MMP9被释放为失活的酶原，它随后被裂解成具有酶活性的酶。对用于这种体内活化所需的蛋白酶尚不了解。通过与天然出现的蛋白质TIMP-1(金属蛋白酶-1的组织抑制剂)的相互作用在体内进一步调节活性MMP9与失活酶的平衡。TIMP-1结合MMP9的C-末端区，从而导致对MMP9的催化结构域的抑制。前MMP9诱导的表达、前-MMP9裂解成活性MMP9和存在的TIMP-1的平衡联合确定了局部位点上存在的催化活性MMP9的量。蛋白水解活性MMP9攻击包括明胶、弹性蛋白和天然IV型和V型胶原蛋白在内的底物；它对天然I型胶原蛋白、蛋白聚糖或层粘连蛋白没有活性。
已经有大量数据提示了MMP9在各种生理和病理过程中的作用。生理作用包括通过胚胎移植早期阶段中子宫上皮侵害胚胎滋养层、在骨生长与发育中的某些作用和来自脉管系统的炎症细胞迁移入组织。
使用酶免疫测定法测定的MMP-9释放量在来自未治疗哮喘的液体和AM上清液与来自其它群体的的液体和AM上清液相比显著增加[Am.J.Resp.Cell & Mol.Biol.，(Nov 1997)17(5)583-591]。此外，在某些其它病理情况中观察到了增加的MMP9表达，由此暗示在疾病过程、诸如COPD、关节炎、肿瘤转移、阿尔茨海默病、多发性硬化和导致诸如心肌梗塞这样的急性冠心病的动脉粥样硬化中的斑块破裂中存在MMP9。
MMP-8(胶原酶-2，嗜中性细胞胶原酶)是优先在嗜中性细胞中表达的基质金属蛋白酶族中的53 kD酶。近期研究表明MMP-8也在其它细胞、诸如骨关节炎软骨细胞中表达[Shlopov等，(1997)Arthritis Rheum，402065]。由嗜中性细胞产生的MMPs可以导致组织重建，而由此阻断MMP-8应在例如肺纤维化疾病和如肺气肿这样的退化性疾病中具有正面作用。还发现MMP-8可以在骨关节炎中受到增量调节，从而表明阻断MMP-8还可以有利于治疗这种疾病。
MMP-3(溶基质素-1)是基质金属蛋白酶族中的53 kD酶。已经在分离自炎症龈的成纤维细胞中证实了MMP-3活性[Uitto V.J.等，(1981)J.PeriodontalRes.，16417-424]且酶的水平与牙龈病的严重程度有关[Overall C.M.等，(1987)J.Periodontal Res.，2281-88]。MMP-3还由各种某些溃疡中的基底角质细胞产生[Saarialho-Kere U.K.等，(1994)J.Clin.Invest.，9479-88]。在邻近至远离可能代表增生表皮部位的伤口边缘的基底角质细胞中检测到了MMP-3mRNA和蛋白质。MMP-3由此可以阻止表皮愈合。几位研究人员已经证实MMP-3在来自类风湿性和骨关节炎患者的滑液中与对照组相比持续升高[Walakovits L.A.等，(1992)Arthritis Rheum.，3535-42；Zafarullah M.等，(1993)J.Rheumatol.，20693-697]。这些研究为MMP-3抑制剂治疗疾病的观点提供了基础，所治疗的疾病包括因淋巴细胞浸润导致炎症的胞外基质破裂或对器官功能而言必需的结构完整性丧失。
已知许多金属蛋白酶抑制剂(例如，参见Beckett R.P.和Whittaker M.在1998，Exp.Opin.Ther.Patents，8(3)259-282中对MMP抑制剂的综述)。不同类化合物可以对抑制不同金属蛋白酶具有不同程度的功效和选择性。
Whittaker M.等(1999，Chemical Reviews 99(9)2735-2776)综述了广泛已知的MMP抑制剂化合物。他们认为有效的MMP抑制剂需要有锌结合基或ZBG(能够螯合活性部位锌(II)离子的官能基)、至少一种提供与酶主链发生相互作用的氢键的官能基和进行与酶亚位点发生有效范德华相互作用的一个或多个侧链。已知MMP抑制剂上的锌结合基包括羧酸部分、异羟肟酸部分、硫氢基或巯基等。例如，Whittaker M.等探讨了下列MMP抑制剂
上述化合物进入了临床研发阶段。它带有巯基酰基锌结合基、位于P1位上的三甲基乙内酰脲基乙基和亮氨酰基-叔丁基甘氨酰基主链。
上述化合物在P1位上带有巯基酰基锌结合基和酰亚胺部分。
开发上述化合物用于治疗关节炎。它在P1位上带有非肽的琥珀酰异羟肟酸锌结合基和三甲基乙内酰脲基乙基。
上述化合物是抑制胶原酶的苯二酰亚氨基衍生物。它在P1上带有非肽的琥珀酰异羟肟酸锌结合基环二酰亚胺部分。Whittaker M.等还探讨了带有P1环亚氨基和各种锌结合基(琥珀酰异羟肟酸盐、羧酸、硫羟基、含三价磷的基团)的其它MMP抑制剂。
上述化合物看起来是MMP8和MMP9的良好抑制剂(PCT专利申请WO9858925，WO9858915)。它们带有嘧啶-2，3，4-三酮锌结合基。
下列化合物作为MMP抑制剂是未知的-
Lora-Tamayo，M等(1968，An.Quim 64(6)591-606)描述了作为潜在抗癌药的下列化合物的合成方法
捷克专利151744(19731119)和152617(1974022)中描述了下列化合物的合成方法和抗惊厥活性
美国专利US3529019(19700915)中描述了用作中间体的下列化合物
PCT专利申请WO00/09103中描述了用于治疗视力障碍的化合物，包括下列化合物(化合物81和83，表A，47页)
我们现已发现一类新的化合物，这些化合物为金属蛋白酶抑制剂并且抑制MMPs如MMP-12特别有利。这些化合物为具有在已知金属蛋白酶抑制剂中未发现的金属结合基团的金属蛋白酶抑制剂。特别地，我们已发现，这些化合物为有效的MMP12抑制剂并具有所需的活性范围。本发明的化合物具有有益的功效、选择性和/或药动力学性能。
本发明的金属蛋白酶抑制剂化合物包括金属结合基团和一个或多个其它官能团或侧链，其特征在于金属结合基具有如下通式(k)
其中X选自NR1，O，S；
Y1和Y2独立地选自O，S；
R1选自H，烷基，卤烷基；
上述任意的烷基可以是直链或支链的；上述任意的烷基优选(C1-7)烷基且最优选(C1-6)烷基。
金属蛋白酶抑制剂化合物是抑制金属蛋白酶(例如MMP)活性的化合物。根据非限制性实施例，所述的抑制剂化合物可以在体外显示出0.1-10000纳摩尔范围、优选0.1-1000纳摩尔范围的IC50s。
金属结合基是能够结合酶活性位点上的金属离子的官能基。例如，所述的金属结合基是MMP抑制剂中结合锌(II)离子活性部位的锌结合基。通式(k)的金属结合基基于5元环结构且优选乙内酰脲基、最优选-5取代的1-H，3-H-咪唑烷-2，4-二酮。
在本发明定义方面，我们现在提供如下通式I的化合物
其中
X选自NR1，O，S；
Y1和Y2独立地选自O，S；
Z选自SO2N(R6)，N(R7)SO2，N(R7)SO2N(R6)；
m为1或2；
A选自直接键、(C1-6)烷基、(C1-6)卤代烷基或含有一个选自N、O、S、SO、SO2的杂原子基团或含有两个选自N、O、S、SO、SO2的杂原子基团且被至少两个碳原子分隔开的(C1-6)杂烷基；
R1选自H、(C1-3)烷基、卤代烷基；
R2和R3各自独立为地选自H、卤素(优选氟)、烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、烷基芳基、烷基-杂芳基、杂烷基-芳基、杂烷基-杂芳基、芳基-烷基、芳基-杂烷基、杂芳基-烷基、杂芳基-杂烷基、芳基-芳基、芳基-杂芳基、杂芳基-芳基、杂芳基-杂芳基、环烷基-烷基、杂环烷基-烷基；
R4各自独立地选自H、卤素(优选氟)、(C1-3)烷基或卤代烷基；
R6选自H，烷基，杂烷基，杂环烷基，芳基，杂芳基，烷芳基，烷基-杂芳基，杂烷基-芳基，杂烷基-杂芳基，芳烷基，芳基-杂烷基，杂芳基-烷基，杂芳基-杂烷基，芳基-芳基，芳基-杂芳基，杂芳基-芳基，杂芳基-杂芳基；
各R2、R3和R6基团可以独立地任选被一个或多个(优选一个)基团取代，这些基团选自烷基、杂烷基、芳基、杂芳基、卤素、卤代烷基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、硫羟基、烷基硫羟基、芳基硫羟基、烷基砜、卤代烷基砜、芳基砜、氨基砜、N-烷氨基砜、N，N-二烷氨基砜、芳氨基砜、氨基、N-烷氨基、N，N-二烷氨基、酰氨基、N-烷基酰氨基、N，N-二烷基酰氨基、氰基、磺酰氨基、烷基磺酰氨基、芳基磺酰氨基、脒基、N-氨基磺酰-脒基、胍基、N-氰基-胍基、硫代胍基、2-硝基-乙烯-1，1-二胺、羧基、烷基-羧基、硝基；
R2和R3非必要地可以连接成含有达7个环原子的环、或R2和R4可以连接成含有达7个环原子的环、或R2和R6可以连接成含有达7个环原子的环、或R3和R4可以连接成含有达7个环原子的环；或R3和R6可以连接成含有达7个环原子的环；或R4和R6可以连接成含有达7个环原子的环；
R5是含有一个、两个或三个各自达7个环原子的环结构的单环、二环或三环基团，它们独立地选自环烷基、芳基、杂环烷基或杂芳基，其中每一环结构独立地任选被一个或多个取代基取代，这些取代基独立地选自卤素、羟基、烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氨基、N-烷氨基、N，N-二烷氨基、烷基磺酰氨基、烷基羧基氨基、氰基、硝基、硫羟基、烷基硫羟基、烷基磺酰基、卤代烷基磺酰基、烷氨基磺酰基、羧酸酯、烷基羧酸酯、氨基羧基、N-烷氨基-羧基、N，N-二烷氨基-羧基，其中任意取代基上的任意烷基本身可以任选被一个或多个基团取代，这些基团选自卤素、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、氨基、N-烷氨基、N，N-二烷氨基、N-烷基磺酰氨基、N-烷基羧基氨基、氰基、硝基、硫羟基、烷基硫羟基、烷基磺酰基、N-烷氨基磺酰基、羧酸酯、烷基羧基、氨基羧基、N-烷氨基羧基、N，N-二烷氨基羧基；
当R5是二环或三环基团时，每一个环结构通过键、-O-、(C1-6)烷基、(C1-6)卤代烷基、(C1-6)杂烷基、(C1-6)链烯基、(C1-6)炔基、砜与相邻环结构连接或与相邻环结构稠合；
R7选自(C1-6)烷基，(C3-7)环烷基，(C2-6)杂烷基，(C2-6)环杂烷基；
上述任意的杂烷基是含有一个或多个独立地选自N、O、S、SO、SO2的杂原子基团的杂原子取代的烷基，(杂原子基团是杂原子或杂原子组)；
上述任意的杂环烷基或杂芳基含有一个或多个独立地选自N、O、S、SO、SO2的杂原子基团；
上述任意的烷基、链烯基或炔基可以是直链或支链的；除非另有说明，上述任意的烷基优选(C1-7)烷基且最优选(C1-6)烷基。
条件是
当X为NR1，R1为H，Y1为O，Y2为O，Z为SO2N(R6)，R6为H，R2为H，m为1，R3为H，R4为H，和A为直接键时，则R5不为苯基，对硝基苯基，对乙氧基苯基或间甲基苯基；
当X为S或NR1和R1为H，Y1为O，Y2为O，Z为SO2N(R6)，R6为烷基，R2为H，m为1，R3和R4之一为H和另一个为烷基，R3与R6或R4与R6连接形成5-元环，以及A为直接键时，则R5不为苯基。
通式I的优选化合物为如下的那些，其中下列任何一个或多个适于
X为NR1；
Z为SO2N(R6)，特别是其中基团Z的S原子与基团I的化合物中的基团A连接；
Y1和Y2的至少一个为O；尤其是Y1和Y2同时为O；
m为1；
R1为H，(C1-3)烷基，(C1-3)卤烷基；R1特别为H；
R2为H，烷基，羟烷基，氨烷基，环烷基-烷基，烷基-烷基，芳烷基，烷芳基，杂烷基，杂环烷基-烷基，烷基-杂环烷基，杂芳基-烷基，杂烷基-芳基；R2特别为烷基，氨烷基，或杂芳基-烷基。
R3和/或R4为H；
R3和/或R4为甲基；
R3和R4形成5-元或6-元环(优选5-元环)或R3和R6形成5-元或6-元环(优选5-元环)或R4和R6形成5-元或6-元环(优选5-元环)；特别是R3和R6形成5-或6-元环，最优选5-元环；
R2和R3形成5-元环或R2和R6形成5-元环；
R5包括一个、两个或三个非必要取代的芳基或杂芳基5-或6-元环；
R5为包括两个或三个非必要取代的环结构的双环或三环基团；
R3和R6形成5-元或6-元环(优选5-元环)或R4和R6形成5-元或6-元环(优选5-元环)和R5为包括两个或三个非必要取代环结构的双环或三环基团。
式I特别优选的化合物是其中R5为包括两个或三个非必要取代环结构的双环或三环基团。
例如，通式I的具体化合物为其中Y1为O，Y2为O，X为NR1，R1为H，R2为H，m为1，R3为H，R4为H，Z为SO2N(R6)，R6为H，(C1-4)烷基，甲基苄基，或甲基吡啶基，A为直接键，和R5为包括两个或三个非必要取代环结构的双环或三环基团的那些。某些这样的化合物为实施例1和2中描述的那些。
通式I的其它具体化合物为其中Y1为O，Y2为O，X为NR1，R1为H，R2为H，甲基，或苄基，m为1，R3为H或甲基，R4为H，Z为SO2N(R6)，R6为H，A为直接键，和R5为包括两个或三个非必要取代环结构的双环或三环基团的那些。某些这样的化合物为实施例3中描述的那些。
本发明进一步提供如下通式II的化合物。
其中
各G1和G2包括各自达7个环碳原子的单环结构，该环结构独立地选自环烷基，芳基，杂环烷基或杂芳基，其中各环结构被独立地选自卤素，羟基，卤烷氧基，氨基，N-烷氨基，N，N-二烷氨基，氰基，硝基，烷基，烷氧基，烷基砜，卤烷基砜，烷基氨基甲酸酯，烷基酰胺一个或两个取代基非必要地取代，其中在任一取代基内的烷基本身可非必要地被选自卤素，羟基，氨基，N-烷氨基，N，N-二烷氨基，氰基，硝基，烷氧基，卤烷氧基的一个或多个基团取代；
Z为SO2N(R6)；
B选自直接键，O，(C1-6)烷基，(C1-6)杂烷基；
R2选自H，(C1-6)烷基，卤烷基，羟烷基，烷氧基烷基，氨烷基，(N-烷氨基)烷基，(N，N-二烷氨基)烷基，酰氨烷基，硫烷基，或R2为通式III的基团。
Formula III
C和D独立地选自直接键，H，(C1-C6)烷基，(C1-C6)卤烷基，或含选自N、O或S的一个或两个杂原子的(C1-C6)杂烷基，这样当存在两个杂原子时，它们被至少两个碳原子隔开；
G3为包括至多7个环碳原子的单环结构，该环结构独立地选自环烷基，芳基，杂环烷基或杂芳基，非必要地被独立地选自卤素，羟基，氨基，N-烷氨基，N，N-二烷氨基，氰基，硝基，烷基，烷氧基，烷基砜，卤烷基砜或取代烷基的一个或两个取代基取代，所述取代烷基被选自卤素，羟基，氨基，N-烷氨基，N，N-二烷氨基，氰基，硝基，烷氧基，卤烷氧基的一个或多个取代基取代；
R2非必要地被卤素，卤烷基，羟基，烷氧基，卤烷氧基，氨基，氨烷基，N-烷氨基，N，N-二烷氨基，(N-烷氨基)烷基，(N，N-二烷氨基)烷基，烷基砜，氨基砜，N-烷氨基砜，N，N-二烷氨基砜，酰氨基，N-烷基酰氨基，N，N-二烷基酰氨基，氰基，磺酰氨基，烷基-磺酰氨基，脒基，N-氨基砜-脒基，胍基，N-氰基-胍基，硫代胍基，2-硝基胍基，2-硝基-乙烯-1，1-二氨基，羧基，烷基羧基取代；
R3和R4独立地选自H或(C1-3)烷基；
R6选自H，(C1-3)烷基氨基，或R6为非必要地被芳基，杂芳基，杂环烷基取代的(C1-3)烷基；
R2和R3可连接形成包括至多7个碳原子的环，或R2和R4可连接形成包括至多7个碳原子的环，或R2或R6可连接形成包括至多7个碳原子的环，或R3和R4可连接形成包括至多7个碳原子的环，或R3和R6可连接形成包括至多7个碳原子的环，或R4和R6可连接形成包括至多7个碳原子的环；
上述任何杂烷基为含独立地选自N，O，S，SO，SO2的一个或多个杂基团的杂原子取代烷基，(杂基团为杂原子或原子组)；
上述任何杂烷基或杂芳基为含独立地选自N，O，S，SO，SO2的一个或多个杂基团的杂原子取代烷基；
上述任何烷基，链烯基或链炔基可为直链或支化链；除非另外说明，上述任何烷基优选为(C1-7)烷基，最优选(C1-6)烷基。
通式II的优选化合物为如下的那些，其中下列任何一个或多个适于
Z为SO2N(R6)和基团Z的S原子与G2环连接；
B为直接键或O；
R2未非必要地被取代，或R2选自H，(C1-6)烷基，芳基-(C1-6)烷基或杂芳基-(C1-6)烷基非必要地被卤素，卤烷基，羟基，烷氧基，卤烷氧基，氨基，氨烷基，N-烷氨基，N，N-二烷氨基，(N-烷氨基)烷基，(N，N-二烷氨基)烷基，烷基砜，氨基砜，N-烷氨基砜，N，N-二烷氨基砜，酰氨基，N-烷基酰氨基，N，N-二烷基酰氨基，氰基，磺酰氨基，烷基-磺酰氨基，脒基，N-氨基砜-脒基，胍基，N-氰基-胍基，硫胍基，2-硝基胍基，2-硝基-乙烯-1，1-二氨基，羧基，烷基羰基；
各R3和R4为H；
R6为H，苄基或羧亚甲基吡啶；
G1和G2各自选自芳基或杂芳基；
R3和R4形成5-元或6-元环(优选5-元环)或R3和R6形成5-元或6-元环(优选5-元环)或R4和R6形成5-元或6-元环(优选5-元环)；特别地R3和R6形成5-或6-元环，最优选5-元环；
R2和R3形成5-元环或R2和R6形成5-元环。
通式II的特别优选化合物为其中Z为SO2N(R6)和基团Z的S原子与G2环连接的那些。
例如，本发明的具体化合物包括通式II的化合物，其中
(a)B为直接键或O；和Z为SO2N(R6)；和R2选自H，(C1-6)烷基，芳基-(C1-6)烷基或杂芳基-(C1-6)烷基，非必要地被卤素，卤烷基，羟基，烷氧基，卤烷氧基，氨基，氨烷基，N-烷氨基，N，N-二烷氨基，(N-烷氨基)烷基，(N，N-二烷氨基)烷基，烷基磺酰基，氨基磺酰基，N-烷氨基-磺酰基，N，N-二烷氨基-磺酰基，酰氨基，N-烷基酰氨基，N，N-二烷基酰氨基，氰基，磺酰氨基，烷基-磺酰氨基，脒基，N-氨基砜-脒基，胍基，N-氰基-胍基，硫代胍基，2-硝基胍基，2-硝基-乙烯-1，1-二氨基，羧基，烷基羧基取代；和各R3和R4为H；R6为H，苄基或羧亚甲基吡啶；或
(b)Z为SO2N(R6)，R3为H，和R4为H(通式II’的化合物)其中R2不是非必要取代的；优选G1和G2各自选自芳基或杂芳基
R2的合适值包括如下
R5的合适值包括如下
X’＝a bond，O，CH2，CHF，CF2
R＝F，Cl，Br，CF3，CF3O，CH3O，OH，CF3CH2
应理解对本发明化合物上的特定取代基和取代基数量进行选择以避免空间上不需要的组合。
各典型的化合物代表本发明的具体和独立的方面。
如果旋光中心存在于本发明的化合物中，那么我们公开了这些化合物的所有各个旋光形式和组合及其相应的外消旋物作为本发明的各具体的实施方案。可以使用公知步骤(参照Advanced Organic Chemistry第3版作者J March，p104-107)将外消旋物分离成各个旋光形式，所述的步骤例如包括形成带有适宜旋光辅助类的非对映衍生物，随后分离且然后裂解所述的辅助类。
应理解本发明的化合物可以含有一个或多个不对称取代的碳原子。本发明化合物中存在这些一个或多个不对称中心(手性中心)可以产生立体异构体且在每种情况中应理解本发明可以扩展至所有这类立体异构体，包括对映体和非对映体以及包括其外消旋混合物的混合物。
尽管本发明的化合物中存在互变体，但是我们公开了这些化合物的所有各个互变形式和组合作为各具体的实施方案。
如上所述的本发明化合物是金属蛋白酶抑制剂，特别地，它们是MMP12抑制剂。上述对本发明化合物的每种表征代表本发明独立和具体的实施方案。
本发明的某些化合物特别用作MMP13和/或MMP9和/或MMP8和/或MMP3的抑制剂。本发明的某些化合物特别用作aggrecanase抑制剂、即聚集蛋白聚糖降解抑制剂。
本发明的化合物表现出有利的选择性分布。尽管我们不希望受到理论考虑的限制，但是根据上述对任意MMP1抑制活性表征中的任意一种认为本发明的化合物表现出选择性抑制作用，根据非限制性实施例所述，它们可以表现出超过任意MMP1抑制活性100-1000倍的选择性。
可以将本发明的化合物作为药物上可接受的盐提供。它们包括诸如盐酸盐、氢溴酸盐、柠檬酸盐和马来酸盐这样酸加成的盐和与磷酸和硫酸形成的盐。在另一个方面中，合适的盐有碱式盐，诸如碱金属盐，例如钠盐或钾盐；碱土金属盐，例如钙盐或镁盐；或有机胺盐，例如三乙胺。
还可以将所述的化合物作为在体内可水解的酯类提供。这些化合物是在人体内水解而生成母体化合物的药物上可接受的酯类。例如可以在试验中通过静脉内对测试动物给予所述化合物且随后检验测试动物体液来鉴定这类酯。羧基的适宜体内可水解的酯类包括甲氧基甲基，而羟基的适宜体内可水解的酯类包括甲酰基和乙酰基、尤其是乙酰基。
为了使用本发明的金属蛋白酶抑制剂化合物(通式I或II的化合物)或其药物上可接受的盐或或其体内可水解的酯来治疗(包括预防性治疗)包括人在内的哺乳动物，一般按照标准药物实施方式将所述的化合物配制成药物组合物。
因此，我们在另一个方面中提供了包括本发明化合物(通式I或II的化合物)或其药物上可接受的盐或其体内可水解的酯以及药物上可接受的载体的药物组合物。
可以按照标准方式、例如通过口服、局部、非肠道、口含、鼻部、阴道或直肠给药或通过吸入方式给予本发明的药物组合物来治疗需要治疗的疾病或疾患。为了这些目的，可以通过本领域中公知的方式将本发明的化合物配制成剂型，例如片剂、胶囊、水溶液或油溶液、混悬剂、乳剂、霜剂、软膏、凝胶、鼻部喷雾剂、栓剂、细粉或吸入用气溶胶以及非肠道用(包括静脉内、肌内或输注)无菌水溶液或油溶液或混悬液或无菌乳剂。
除本发明的化合物外，本发明的药物组合物还可以含有一种或多种具有用于治疗上文所述的一种或多种疾病或疾患的价值的药剂或与这些药剂共同给药(同时或依次)。
一般将本发明的药物组合物对人给药，例如使得接受的每日剂量为0.5-75mg/kg体重(且优选0.5-30mg/kg体重)。可以根据需要将该每日剂量分次给予，所接受的化合物的确切量和给药途径取决于所治疗患者的体重、年龄和性别并取决于按照本领域中公知的原理治疗的具体疾病或疾患。
一般来说，单位剂型含有约1mg-500mg的本发明化合物。
因此，我们在另一个方面中提供了用于人体或动物体治疗方法或用作治疗剂的通式I化合物或其药物上可接受的盐或其体内可水解的酯。我们公开了由一种或多种金属蛋白酶介导的疾病或疾患中的治疗应用。我们特别公开了在由MMP12和/或MMP13和/或MMP9和/或MMP8和/或MMP3和/或aggrecanase介导的疾病或疾患中的治疗应用；尤其是在由MMP12或MMP9介导的疾病或疾患中的治疗应用；最特别的是在由MMP12介导的疾病或疾患中的治疗应用。
我们特别提供用于人体或动物体治疗方法或用作治疗剂(例如用于治疗由MMP12和/或MMP13和/或MMP9和/或MMP8和/或MMP3，特别是MMP12或MMP，最特别的是由MMP12介导的疾病或疾患)的通式II化合物或其药物上可接受的盐或其体内可水解的酯。
我们在另一个方面中提供了金属蛋白酶介导的疾病或疾患的治疗方法，该方法包括对温血动物给予治疗有效量的通式I的化合物或其药物上可接受的盐或其体内可水解的酯。我们还公开了通式I的化合物或其药物上可接受的盐或其体内可水解的前体在制备用于治疗由一种或多种金属蛋白酶介导的疾病或疾患的药物中的用途。
例如，我们提供了金属蛋白酶介导的疾病或疾患的治疗方法，该方法包括对温血动物给予治疗有效量的通式II的化合物(或其药物上可接受的盐或其体内可水解的酯)。我们还提供了通式II的化合物(或其药物上可接受的盐或其体内可水解的酯)在制备用于治疗由一种或多种金属蛋白酶介导的疾病或疾患的药物中的用途。
金属蛋白酶介导的疾病或疾患包括哮喘；鼻炎；慢性阻塞性肺病(COPD)；关节炎(诸如类风湿性关节炎和骨关节炎)；动脉粥样硬化和再狭窄；癌症；侵害和转移；包括组织破坏在内的疾病；髋关节置换中的松弛；牙周病；纤维变性疾病；梗死和心脏病；肝和肾纤维化；子宫内膜异位症、与胞外基质缺陷相关的疾病；心衰；主动脉瘤；与诸如阿尔茨海默病和多发性硬化(MS)这样的CNS相关疾病；血液病。
本发明的目的通过以下来实现。
1.通式I的化合物或其药物可接受的盐或其体内可水解的酯
其中
X选自NR1，O，S；
Y1和Y2独立地选自O，S；
Z选自SO2N(R6)，N(R7)SO2，N(R7)SO2N(R6)；
m为1或2；
A选自直接键、(C1-6)烷基、(C1-6)卤代烷基或含有一个选自N、O、S、SO、SO2的杂原子基团或含有两个选自N、O、S、SO、SO2的杂原子基团且被至少两个碳原子分隔开的(C1-6)杂烷基；
R1选自H、(C1-3)烷基、卤代烷基；
R2和R3各自独立为地选自H、卤素、烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、烷基芳基、烷基-杂芳基、杂烷基-芳基、杂烷基-杂芳基、芳基-烷基、芳基-杂烷基、杂芳基-烷基、杂芳基-杂烷基、芳基-芳基、芳基-杂芳基、杂芳基-芳基、杂芳基-杂芳基、环烷基-烷基、杂环烷基-烷基；
R4各自独立地选自H、卤素、(C1-3)烷基或卤代烷基；
R6选自H，烷基，杂烷基，杂环烷基，芳基，杂芳基，烷芳基，烷基-杂芳基，杂烷基-芳基，杂烷基-杂芳基，芳烷基，芳基-杂烷基，杂芳基-烷基，杂芳基-杂烷基，芳基-芳基，芳基-杂芳基，杂芳基-芳基，杂芳基-杂芳基；
各R2、R3和R6基团可以独立地任选被一个或多个基团取代，这些基团选自烷基、杂烷基、芳基、杂芳基、卤素、卤代烷基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、硫羟基、烷基硫羟基、芳基硫羟基、烷基砜、卤代烷基砜、芳基砜、氨基砜、N-烷氨基砜、N，N-二烷氨基砜、芳氨基砜、氨基、N-烷氨基、N，N-二烷氨基、酰氨基、N-烷基酰氨基、N，N-二烷基酰氨基、氰基、磺酰氨基、烷基磺酰氨基、芳基磺酰氨基、脒基、N-氨基磺酰-脒基、胍基、N-氰基-胍基、硫代胍基、2-硝基-乙烯-1，1-二胺、羧基、烷基-羧基、硝基；
R2和R3非必要地可以连接成含有达7个环原子的环、或R2和R4可以连接成含有达7个环原子的环、或R2和R6可以连接成含有达7个环原子的环、或R3和R4可以连接成含有达7个环原子的环；或R3和R6可以连接成含有达7个环原子的环；或R4和R6可以连接成含有达7个环原子的环；
R5是含有一个、两个或三个各自有达7个环原子的环结构的单环、二环或三环基团，它们独立地选自环烷基、芳基、杂环烷基或杂芳基，其中每一环结构独立地任选被一个或多个取代基取代，这些取代基独立地选自卤素、羟基、烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氨基、N-烷氨基、N，N-二烷氨基、烷基磺酰氨基、烷基羧基氨基、氰基、硝基、硫羟基、烷基硫羟基、烷基磺酰基、卤代烷基磺酰基、烷氨基磺酰基、羧酸酯、烷基羧酸酯、氨基羧基、N-烷氨基-羧基、N，N-二烷氨基-羧基，其中任意取代基上的任意烷基本身可以任选被一个或多个基团取代，这些基团选自卤素、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、氨基、N-烷氨基、N，N-二烷氨基、N-烷基磺酰氨基、N-烷基羧基氨基、氰基、硝基、硫羟基、烷基硫羟基、烷基磺酰基、N-烷氨基磺酰基、羧酸酯、烷基羧基、氨基羧基、N-烷氨基羧基、N，N-二烷氨基羧基；
当R5是二环或三环基团时，每一个环结构通过直结键、-O-、(C1-6)烷基、(C1-6)卤代烷基、(C1-6)杂烷基、(C1-6)链烯基、(C1-6)炔基、砜与相邻环结构连接或与相邻环结构稠合；
R7选自(C1-6)烷基，(C3-7)环烷基，(C2-6)杂烷基，(C2-6)环杂烷基；
条件是
当X为NR1，R1为H，Y1为O，Y2为O，Z为SO2N(R6)，R6为H，R2为H，m为1，R3为H，R4为H，和A为直接键时，则R5不为苯基，对硝基苯基，对乙氧基苯基或间甲基苯基；
当X为S或NR1和R1为H，Y1为O，Y2为O，Z为SO2N(R6)，R6为烷基，R2为H，m为1，R3和R4之一为H和另一个为烷基，R3与R6或R4与R6连接形成5-元环，以及A为直接键时，则R5不为苯基。
2.条目1所述的通式I的化合物或其药物可接受的盐或其体内可水解的酯，其中X为NR1，R1为H或(C1-3)烷基或(C1-3)卤烷，Y1和Y2的至少一个为O；Z为SO2N(R6)，m为1。
3.条目1或2任何一项所述的通式I的化合物或其药物可接受的盐或其体内可水解的酯，其中R2为H，烷基，羟烷基，氨烷基，环烷基-烷基，烷基-环烷基，芳烷基，烷芳基，杂烷基，杂环烷基-烷基，烷基-杂环烷基，杂芳基-烷基，杂烷基-芳基。
4.如前述条目任何一项所述的通式I的化合物或其药物可接受的盐或其体内可水解的酯，其中各R3和R4独立地选自H、甲基。
5.如前述条目任何一项所述的通式I的化合物或其药物可接受的盐或其体内可水解的酯，其中R3和R4形成5-元或6-元环，或R3和R6形成5-元或6-元环，或R4和R6形成5-元或6-元环，或R2和R3形成5-元环或R2和R6形成5-元环。
6.如前述条目任何一项所述的通式I的化合物或其药物可接受的盐或其体内可水解的酯，其中R5包括一个、两个或三个非必要取代的芳基或杂芳基5-或6-元环。
7.如前述条目任何一项所述的通式I的化合物或其药物可接受的盐或其体内可水解的酯，其中R5为包括两个或三个非必要取代的环结构的双环或三环基团。
8.条目1所述的通式I的化合物或其药物可接受的盐或其体内可水解的酯，其中Y1为O，Y2为O，X为NR1，R1为H，R2为H，m为1，R3为H，R4为H，Z为SO2N(R6)胺R6为H，(C1-4)烷基，甲基苄基，或甲基吡啶基，A为直接键，和R5为包括两个或三个非必要取代环结构的双环或三环基团。
9.条目1所述的通式I的化合物或其药物可接受的盐或其体内可水解的酯，其中Y1为O，Y2为O，X为NR1，R1为H，R2为H，甲基，或苄基，m为1，R3为H或甲基，R4为H，Z为SO2N(R6)，R6为H，A为直接键，R5为包括两个或三个非必要取代环结构的双环或三环基团。
10.通式II的化合物或其药物可接受的盐或其体内可水解的酯，
其中
各G1和G2包括各自达7个环碳原子的单环结构，该环结构独立地选自环烷基，芳基，杂环烷基或杂芳基，其中各环结构被独立地选自卤素，羟基，卤烷氧基，氨基，N-烷氨基，N，N-二烷氨基，氰基，硝基，烷基，烷氧基，烷基砜，卤烷基砜，烷基氨基甲酸酯，烷基酰胺一个或两个取代基非必要地取代，其中在任一取代基内的烷基本身可非必要地被选自卤素，羟基，氨基，N-烷氨基，N，N-二烷氨基，氰基，硝基，烷氧基，卤烷氧基的一个或多个基团取代；
Z为SO2N(R6)；
B选自直接键，O，(C1-6)烷基，(C1-6)杂烷基；
R2选自H，(C1-6)烷基，卤烷基，羟烷基，烷氧基烷基，氨烷基，(N-烷氨基)烷基，(N，N-二烷氨基)烷基，酰氨烷基，硫烷基，或R2为通式III的基团，
通式III
C和D独立地选自直接键，H，(C1-C6)烷基，(C1-C6)卤烷基，或含选自N、O或S的一个或两个杂原子的(C1-C6)杂烷基，这样当存在两个杂原子时，它们被至少两个碳原子隔开；
G3为包括至多7个环碳原子的单环结构，该环结构独立地选自环烷基，芳基，杂环烷基或杂芳基，非必要地被独立地选自卤素，羟基，氨基，N-烷氨基，N，N-二烷氨基，氰基，硝基，烷基，烷氧基，烷基砜，卤烷基砜或取代烷基的一个或两个取代基取代，所述取代烷基被选自卤素，羟基，氨基，N-烷氨基，N，N-二烷氨基，氰基，硝基，烷氧基，卤烷氧基的一个或多个取代基取代；
R2非必要地被卤素，卤烷基，羟基，烷氧基，卤烷氧基，氨基，氨烷基，N-烷氨基，N，N-二烷氨基，(N-烷氨基)烷基，(N，N-二烷氨基)烷基，烷基砜，氨基砜，N-烷氨基砜，N，N-二烷氨基砜，酰氨基，N-烷基酰氨基，N，N-二烷基酰氨基，氰基，磺酰氨基，烷基-磺酰氨基，脒基，N-氨基砜-脒基，胍基，N-氰基-胍基，硫代胍基，2-硝基胍基，2-硝基-乙烯-1，1-二氨基，羧基，烷基羧基取代；
R3和R4独立地选自H或(C1-3)烷基；
R6选自H，(C1-3)烷基氨基，或R6为非必要地被芳基，杂芳基，杂环烷基取代的(C1-3)烷基；
R2和R3可连接形成包括至多7个碳原子的环，或R2和R4可连接形成包括至多7个碳原子的环，或R2或R6可连接形成包括至多7个碳原子的环，或R3和R4可连接形成包括至多7个碳原子的环，或R3和R6可连接形成包括至多7个碳原子的环，或R4和R6可连接形成包括至多7个碳原子的环。
11.条目10所述的通式II的化合物或其药物可接受的盐或其体内可水解的酯，其中Z为SO2N(R6)和基团Z的S原子与G2环连接。
12.条目10或11所述的通式II的化合物或其药物可接受的盐或其体内可水解的酯，其中B为直接键或O。
13.条目10至12中任一项所述的通式II的化合物或其药物可接受的盐或其体内可水解的酯，其中R2为未非必要地被取代，或R2选自H，(C1-6)烷基，芳基-(C1-6)烷基或杂芳基-(C1-6)烷基，非必要地被卤素，卤烷基，羟基，烷氧基，卤烷氧基，氨基，氨烷基，N-烷氨基，N，N-二烷氨基，(N-烷氨基)烷基，(N，N-二烷氨基)烷基，烷基砜，氨基砜，N-烷氨基砜，N，N-二烷氨基砜，酰氨基，N-烷基酰氨基，N，N-二烷基酰氨基，氰基，磺酰氨基，烷基-磺酰氨基，脒基，N-氨基砜-脒基，胍基，N-氰基-胍基，硫胍基，2-硝基胍基，2-硝基-乙烯-1，1-二氨基，羧基，烷基羧基。
14.条目10至13任何一项所述的通式II的化合物或其药物可接受的盐或其体内可水解的酯，其中各R3和R4为H。
15.条目10至14任何一项所述的通式II的化合物或其药物可接受的盐或其体内可水解的酯，其中R6为H，苄基或亚甲基吡啶。
16.条目10至15任何一项所述的通式II的化合物或其药物可接受的盐或其体内可水解的酯，其中G1和G2各自选自芳基或杂芳基。
17.条目10至16任何一项所述的通式II的化合物或其药物可接受的盐或其体内可水解的酯，其中R3和R4形成5-元或6-元环，或R3和R6形成5-元或6-元环，或R4和R6形成5-元或6-元环，或R2和R3形成5-元环或R2和R6形成5-元环。
18.一种药物组合物，包括条目1所述的通式I的化合物或其药物可接受的盐或其体内可水解的酯和药物可接受的载体。
19.一种药物组合物，包括条目10所述的通式II的化合物或其药物可接受的盐或其体内可水解的酯和药物可接受的载体。
20.一种治疗金属蛋白酶介导的疾病或疾患的方法，包括对温血动物给予治疗有效量的通式I或通式II的化合物或其药物上可接受的盐或其体内可水解的酯。
21.通式I或II的化合物或其药物上可接受的盐或其体内可水解的前体在制备用于治疗由一种或多种金属蛋白酶介导的疾病或疾患的药物中的用途。
本发明化合物的制备方法
另一方面本发明提供式I或II的化合物或其药物上可接受的盐或其体内可水解的酯的制备方法，如下面(a)至(c)中所述。要注意很多相关物质是市购的，否则是可获得的或可通过已知方法合成或在科技文献中找到。
(a)其中Y1和Y2各自为0，Z为SO2N(R6)A为直接键，X为NR1，R1为H，R2为H，m为1，R3为H，R4为H，以及R5和R6为通式I中定义的可按照流程1制备。
当R6为H时，将通式IV的N1-BOC-D-二氨基丙酸衍生物与通式V的合适磺酰氯在碱性介质中反应形成通式VI的亚磺酰胺。在酸介质中脱保护，与氰酸钾反应至相应的脲，最后在酸介质中环化获得通式I的化合物。
当R6为烷基如甲基，乙基，丙基，异丙基和正丁基时，通式IV的N2烷基-N1-BOC-D-二氨基丙酸按照Andruszkiewics，R.Pol.J.Chem，62，257，(1988)制备。
当R6为非必要的取代苄基，甲基苄基，甲基吡啶基，甲基杂芳基时，通式IV的N2-取代氨基酸按照Helv.Chim.Acta，46，327，(1963)制备。
流程1
该反应IV-VI在合适的溶剂中非必要地在碱存在下在室温至回流温度下进行1至24h。优选在环境温度下使用诸如吡啶、二甲基甲酰胺、四氢呋喃、乙腈或二氯甲烷这样的溶剂与诸如三乙胺、N-甲基吗啉、吡啶或碱金属碳酸盐这样的碱进行2-16小时的反应时间或直到通过色谱法或分光光度法检测到反应完成为止。通式V的磺酰氯与各种伯胺类和仲胺类的反应如文献中所述且条件的变化对本领域技术人员而言是显而易见的。通式V的各种化合物可市购或其合成描述于文献中。通式VI的具体衍生物可按照本领域熟练技术人员已知的方法制备。
(b)通式I中Y1和Y2各自为O，Z为SO2N(R6)，R6为H，A为直接键，X为NR1，R1为H，m为1，以及R2，R3，R4和R5为通式I中定义的化合物可按照流程1制备。
其中R2为H，R3为H和R4为烷基或芳基的化合物可由通式III的相应的BOCN-保护的α-氨基醛制备，按照Fehrentz，JA，Castro，B，；Synthesis，676，(1983)制备。
其中R2为烷基或芳基，R3为H以及R4为烷基或芳基的化合物可按照流程2中描绘的通式VII的相应m BOC N-保护α-氨基酮制备。该BOC N-保护的α-氨基酮按照Nahm，S，Weinreb，SMTetrahedron Lett.22，3815，(1981)制备，非必要地当R6不为H时，按照Shuman，Robert T.US 4448717A19840515制备。
按照流程2中制备的某些化合物在实施例3中制备。
流程2
将通式VII的化合物与碱金属氰化物和碳酸铵反应(Strecker反应)，得到通式VIIa的相应乙内酰脲。该外消旋体可非必要地在三个剩余步骤中的任意一个之后分离通式VIIa的氨基甲酸酯和通式I的亚磺酰胺化合物在硅胶色谱上，通过结晶对氨基中间体脱保护之后。胺中间体可按照上面磺酰胺基化中的描述非必要地用于在碱性介质中直接与磺酰氯偶联形成通式I的化合物。
VII至VIIa的反应优选在密闭的钢容器中在含水溶剂中在90-130℃下进行3-16小时或直到通过色谱法或分光光度法检测到反应完成为止。用1-4倍过量氰化物盐，优选1-2当量的氰化物盐，和2-6倍当量的碳酸铵，优选4-6当量的碳酸铵处理，得到通式VIIa的乙内酰脲。然后按照流程1脱保护和磺酰基化，得到通式I的化合物。
通式VII的氨基醛或酮和其保护衍生物为市购的，同时其它方法可获得通式VII的α-氨基醛和酮，通式VIIa的具体衍生物可按照本领域熟练技术人员已知的方法制备。
(c)其中Y1和Y2各自为O，X为NR1(R1＝H)，Z＝N(R7)SO2，m＝1，R4＝H以及R2，R3，R5和R7为通式I中定义的通式I的化合物，可通过其中R2，R3，R5，R7和A各自为通式I中定义的通式VIII的化合物与通式IX的磺酰氯在极性非质子溶剂如THF或DMF中在碱如碱金属碳酸盐或叔烷基胺或多胺存在下反应制备。
通式VIII的胺在文献中是公知的并可从很多商业机构购买。通式VIII的化合物的具体新变化可按照本领域熟练技术人员已知的方法进行。通式IX的磺酰氯可通过氯氧化通式X的硫化物或二硫化物制备，其中R8为基团如氢、异丙基、苄基或硫化物，以使通式X包括对称的二硫化物。
通式X的硫化物可由半胱氨酸或胱氨酸(R2，R3＝H)和其酯通过用碱金属氰酸盐和强酸如氰酸钾和盐酸顺序处理制备。此外，通式X的硫化物可通过对通式XI的酮施加上述(a)中VII至VIIa的转化中描述的条件制备。
本发明的化合物例如可通过如下分析评估
分离的酶试验
例如包括MMP12、MMP13的基质金属蛋白酶族。
可以如Parkar A.A.等(2000)在Protein Expression and Purification，20152中所述表达并纯化重组人MMP12催化结构域。可以将纯化的酶用于如下监测抑制剂活性在有或没有抑制剂存在的情况下使用合成底物Mac-Pro-Cha-Gly-Nva-His-Ala-Dpa-NH2在RT下的试验缓冲液(含有0.1MNaCl、20mM CaCl2、0.040mM ZnCl和0.05％(w/v)Brij 35的pH7.3的0.1MTris-HCl)中将MMP12(50ng/ml终浓度)保温30分钟。通过测定λex 328nm和λem 393nm处的荧光来测定活性。如下计算抑制百分比抑制％等于[荧光+抑制剂-荧光背景]除以[荧光-抑制剂-荧光背景]。
可以如Knauper等[V.Knauper等(1996)The Biochemical Journal2711544-1550(1996)]所述表达并纯化重组人proMMP13。可以将纯化的酶用于如下监测抑制剂活性在21℃下使用1mM氨基苯基汞酸(APMA)将纯化的proMMP13活化20小时；在有或没有抑制剂存在的情况下使用合成底物7-甲氧基香豆素-4-基)乙酰基.Pro.Leu.Gly.Leu.N-3-(2，4-二硝基苯基)-L-2，3-二氨基丙酰基.Ala.Arg.NH2在35℃下的试验缓冲液(含有0.1M NaCl、20mMCaCl2、0.02mM ZnCl和0.05％(w/v)Brij 35的pH7.5的0.1M Tris-HCl)中将活化的MMP13(11.25ng/试验)保温4-5小时。通过测定λex 328nm和λem393nm处的荧光来测定活性。如下计算抑制百分比抑制％等于[荧光+抑制剂-荧光背景]除以[荧光-抑制剂-荧光背景]。
可以使用对特定MMP而言最佳的底物和缓冲液条件、例如如C.GrahamKnight等(1992)FEBS Lett.296(3)263-266所述将类似的方案用于其它表达和纯化的pro MMPs。
例如包括TNF convertase的Adamalysin族
使用部分纯化的分离的酶试验评价化合物抑制proTNFαconvertase的能力，所述的酶获自如K.M.Mohler等(1994)Nature 370218-220所述的THP-1膜。通过在26℃和有或没有测试化合物存在的情况下使用底物4′，5′-二甲氧基-荧光素基Ser.Pro.Leu.Ala.Gln.Ala.Val.Arg.Ser.Ser.Ser.Arg.Cys(4-(3-琥珀酰亚胺-1-基)-荧光素)-NH2在试验缓冲液(含有0.1％(w/v)TritonX-100和2mMCaCl2的pH7.4的50mM Tris HCl)将部分纯化的酶保温18小时来测定该纯化酶的活性及其抑制情况。除使用λex 490nm和λem 530nm外，对MMP13测定抑制的量。如下合成底物。将该底物的肽部分以手工方式装配在Fmoc-NH-Rink-MBHA-聚苯乙烯树脂上或通过标准方法装配在自动肽合成仪上，所述的标准方法包括使用Fmoc-氨基酸和O-苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基六氟磷酸尿(uronium hexafluorophosphate)(HBTU)作为偶联剂与至少4-或5-倍过量的Fmoc-氨基酸和HBTU。对Ser1和Pro2进行双偶联。使用下列侧链保护策略；Ser1(丁基)、Gln5(三苯甲基)、Arg8，12(Pme或Pbf)、Ser9，10，11(三苯甲基)、Cys13(三苯甲基)。装配后，通过用DMF处理Fmoc-肽基-树脂而除去N-末端Fmoc-保护基。通过在70℃下用1.5-2当量的4′，5′-二甲氧基-荧光素-4(5)-羧酸[Khanna & Ullman，(1980)Anal Biochem.108156-161)，已经用二异丙基碳化二亚胺和1-羟基苯并三唑的DMF溶液预活化]处理1.5-2小时使由此获得的氨基-肽基-树脂酰化。然后同时使二甲氧基荧光素基-肽脱保护并通过用含有水和三乙基硅烷各5％的三氟乙酸处理使其从树脂上裂解。通过蒸发、与乙醚一起研磨并过滤来分离二甲氧基荧光素基-肽。使分离的肽与4-(N-马来酰亚氨基)-荧光素在含有二异丙基乙胺的DMF中反应，通过RP-HPLC纯化产物且最终通过从乙酸水溶液中冻干来分离。通过MALDI-TOF MS使产物特征化并进行氨基酸分析。
天然底物
可以使用例如基于E.C.Arner等，(1998)Osteoarthritis and Cartilage6214-228；(1999)Journal of Biological Chemistry，274(10)，6594-6601所公开的技术方案的方法及其中所述的抗体来检测作为聚集蛋白聚糖降解抑制剂的本发明化合物的活性。可以如T.Cawston和A.Barrett(1979)Anal.Biochem.99340-345所述测定起抑制剂作用的化合物对胶原酶的功效。
在基于细胞/组织活性试验中作为抑制膜sheddases、诸如TNFconvertase的活性剂的金属蛋白酶活性抑制作用
可以使用基本上如K.M.Mohler等(1994)Nature 370218-220所述检测释放的TNF的ELISA评价本发明化合物在THP-1细胞中抑制TNFα产生的细胞加工的能力。可以按照类似方式使用适宜细胞系并使用检测脱落(shed)蛋白的合适抗体测试诸如N.M.Hooper等在(1997)Biochem.J.321265-279中所述这样的其它膜分子的加工或脱落。
作为抑制基于细胞的侵害的活性剂的试验
可以如A.Albini等在(1987)Cancer Research 473239-3245中所述测定本发明化合物在侵害试验中抑制细胞迁移的能力。
作为抑制全血TNF sheddase活性的活性剂的试验
在人全血试验中评价本发明化合物抑制TNFα产生的能力，其中将LPS用于刺激TNFα.释放。用培养基(RPMI1640+碳酸氢盐、青霉素、链霉素和谷氨酰胺)按1∶5稀释获自志愿者的肝素化(10个单位/ml)人血并在37℃下和加湿(5％CO2/95％空气)培养箱中与20μl测试化合物(一式三份)的DMSO或适宜载体溶液一起保温(160μl)30分钟，此后添加20μl LPS(大肠杆菌0111B4；终浓度10μg/ml)。每次试验包括单独与培养基一起保温的稀释血液对照组(6孔/平板)或已知TNFα抑制剂作为标准物。然后在37℃(加湿培养箱)下将平板保温6小时、离心(2000rpm 10分钟；4℃)、收集血浆(50-100μl)并保存在-70℃下的96孔平板中，随后通过ELISA分析TNFα浓度。
作为抑制体外软骨降解的活性剂的试验
基本上如K.M.Bottomley等在(1997)Biochem J.323483-488中所述评价本发明化合物抑制软骨中聚集蛋白聚糖或胶原蛋白成分降解的能力。
药动学试验
为了评价本发明化合物的清除特性和生物利用度，使用体内药动学试验，该试验应用上述合成底物试验或可选的HPLC或质谱分析。这是一类可以用于估计一定范围种类的化合物清除率的试验。对动物(例如大鼠、绒猴)经静脉内或口服给予化合物的可溶性制剂(诸如20％w/v DMSO、60％w/vPEG400)并在随后的时间点(例如5、15、30、60、120、240、480、720、1220分钟)取血样放入适宜的含10U肝素的容器中。离心后得到血浆级分并用乙腈(80％w/v终浓度)沉淀血浆蛋白。在-20℃下经30分钟后，通过离心沉淀血浆蛋白并使用Savant真空离心高速浓缩器将上清液级分蒸发至干。将沉淀在试验缓冲液中再溶解且随后使用合成底物试验分析化合物含量。简单地说，对进行评价的化合物构建化合物浓度-反应曲线。评价再溶解血浆提取物的系列稀释物的活性并使用考虑到总血浆稀释因素的浓度-反应曲线计算原始血浆样品中存在的化合物的量。
体内评价
作为抗-TNF活性剂的试验
在大鼠中评价本发明化合物作为体内TNFα抑制剂的能力。简单地说，通过适宜途径、例如口服(p.o.)、腹膜内(i.p.)、皮下(s.c.)对数组雄性WistarAlderley Park(AP)大鼠(180-210g)给予化合物(6只大鼠)或药物载体(10只大鼠)。90分钟后使用逐步升高浓度的CO2处死大鼠并通过后大静脉将血放成5个单位肝素钠/ml血。立即将血样置于冰上并在4℃下以2000rpm离心10分钟且将收集的血浆冷冻在-20℃下以用于随后的对LPS-刺激的人血产生TNFα的作用的试验。将大鼠血浆样品融化并向96U孔平板中各加入175μl样品至一组设定形式的模式。然后向各孔中加入50μl肝素化人血、混合并将平板在37℃(加湿培养箱)下保温30分钟。向各孔中加入LPS(25μl；终浓度10μg/ml)且再持续保温5.5小时。将对照孔与单独的25μl培养基一起保温。然后以2000rpm将平板离心10分钟并将200μl上清液转至96孔平板上且冷冻在-20℃下以便于随后通过ELISA分析TNF浓度。
通过提供的软件进行的数据分析计算出了各化合物/剂量
作为抗关节炎药的试验
在D.E.Trentham等(1977)J.Exp.Med.146，857所定义的胶原蛋白诱导的关节炎(CIA)中测试如作为抗关节炎药的化合物活性。在这种模型中，溶于酸的天然II型胶原蛋白在以溶于弗氏不完全佐剂所得到的溶液形式给药时使大鼠产生了多关节炎。可以将类似的条件用于诱发小鼠和灵长类中的关节炎。
作为抗癌药的试验
可以基本上如I.J.Fidler(1978)Methods in Cancer Research 15399-439所述、例如使用B16细胞系(B.Hibner等在1998年6月16-19日Amsterdam第10届CI-EORTC研讨会摘要283 p75中所述)评价作为抗癌药的化合物的活性。
作为抗肺气肿药的试验
可以基本上如Hautamaki等(1997)Science，2772002所述评价作为抗肺气肿药的化合物的活性。
现在解释本发明但本发明并不限于下列实施例
一般分析方法在 Varian UnityInova 400MHz或Varian Mercury-VX300MHz仪器上记录1H-NMR光谱。将氯仿-d(H7.27ppm)、二甲亚砜-d6(H2.50ppm)或甲醇-d4(H 3.31ppm)的中心溶剂峰用作内标。在安装了APCI电离室的Agilent 1100 LC-MS系统上得到低分辨率质谱。
如果不另有说明，则使用表2和3中所述的商购原料或中间体
EXAMPLE 1
N-{[(4S)-2，5-二氧代咪唑烷基]甲基}-4-(4-氟苯氧基)苯磺酰胺和
N-{[(4S)-2，5-二氧代咪唑烷基]甲基}[1，1′-联苯基]-4-磺酰胺
i C6H4SO2Cl ii HCl/二噁烷 iii KCNO iv wt.HCl，100℃
R＝4-氟苯氧基或R＝苯基
向N-a-BOC-(S)-二氨基丙酸(100mg，0.5mmol)在含0.04g(0.55mmol)碳酸钠的2.5ml水中的溶液中，加入磺酰氯(0.5mmol)在2.5ml二噁烷中的溶液。将该溶液在搅拌下过夜，在乙酸乙酯(10ml)与约20％柠檬酸(10ml)之间分配，将水相氧乙酸乙酯反复萃取三次，将有机萃取物用盐水洗涤、蒸发，并将残余物用二噁烷中的4N HCl处理。将该混合物搅拌20min，蒸发并在40℃下真空干燥4小时。然后，将该残余物用3ml碳酸钠(0.08g，0.85mmol)水溶性淬灭，并加入0.9g(1.1mmol)氰酸钾，将该混合物在100℃下搅拌4小时。在此阶段后，加入1ml浓盐酸，在相同温度下搅拌1小时，然后将其在室温下静置过夜。将晶体过滤、用蒸馏水洗涤并在真空中干燥(必要时，用乙醇重结晶)。
N-{[(4S)-2，5-二氧代咪唑烷基]甲基}-4-(4-氟苯氧基)苯磺酰胺
MSm/z＝380.1
N-{[(4S)-2，5-二氧代咪唑烷基]甲基}[1，1′-联苯基]-4-磺酰胺
MSm/z＝346.1
1H NMR(DMSO)3.00m(1.5H)，3.10m(0.6H)，(CH2)，4.10m(1H，CH)，7.5m(3H)，7.70d(2H)，7.4s(4H).
实施例2
制备式II的化合物，其中Y1为O，Y2为O，X为NR1，R1为H，R2为H，m为1，R3为H，R4为H，Z为SO2N(R6)，R6为H，(C1-4)烷基，甲基苄基，或甲基吡啶基，A为直接键，和R5可以变化。
该合成在手动操作的20-井板上平行进行。
将氨基酸(20um)溶于含6.36mg(60um)w碳酸钠的5ml水中。将0.5ml溶液用移液管移入各井中，接着移入含20um相应磺酰氯的0.5ml二噁烷溶液。将该反应混合物在室温下振摇18小时。用2ml甲醇稀释并用在各井中的20mg Lewatite S100(酸形式)处理5分钟中。然后，将所有反应混合物过滤、真空蒸发，并将蒸出物用在二噁烷中的1ml4 N HCl处理30min，真空蒸发，加入0.5ml 0.5M wt.氰化钾溶液并在100℃下加热3小时。接着在冷却至室温后将10mg Lewatite S100(酸形式)加入各井中，接着加入2ml甲醇，在真空蒸发并用三氟乙酸在80℃下处理2小时。蒸发后，将残余物通过闪蒸色谱在硅胶上用乙酸乙酯-甲醇梯度液(至多10％MeOH)〔纯化。纯度和分子量通过HPLC-MS监测。收率0.5-1mg每井。
5-(2-甲基-噻唑-5-基)-噻酚-2-磺酸(2，5-二氧代-咪唑烷-4-基甲基)-酰胺
LC-MS(APCI)M++H+＝373.4(m/z)
3-(4-氯-苯氧基)N-(2，5-二氧代-咪唑烷-4-基甲基)-苯磺酰胺
LC-MS(APCI)M++H+＝396.8(m/z)
4-(4-氯-苯氧基)N-(2，5-二氧代-咪唑烷-4-基甲基)-苯磺酰胺
LC-MS(APCI)M++H+＝396.8(m/z)
N-(2，5-二氧代-咪唑烷-4-基甲基)-4-(4-甲氧基苯氧基)-苯磺酰胺
LC-MS(APCI)M++H+＝392.6(m/z)
N-(2，5-二氧代-咪唑烷-4-基甲基)-3-(4-甲氧基苯氧基)-苯磺酰胺
LC-MS(APCI)M++H+＝392.6(m/z)
5-(5-三氟甲基H-吡唑-3-基)-噻酚-2-磺酸(2，5-二氧代-咪唑烷-4-基甲基)-酰胺
LC-MS(APCI)M++H+＝410.4(m/z)
N-(2，5-二氧代-咪唑烷-4-基甲基对-4-甲苯氧基-苯磺酰胺
LC-MS(APCI)M++H+＝376.4(m/z)
3-(3，4-二氯-苯氧基)-N-(二氧代-咪唑烷-4-基甲基)苯磺酰胺
LC-MS(APCI)M++H+＝430.6(m/z)
4-(3，4-二氯-苯氧基)-N-(二氧代-咪唑烷-4-基甲基)苯磺酰胺
LC-MS(APCI)M++H+＝430.6(m/z)
4′-氟-联苯基-4-磺酸(2，5-二氧代-咪唑烷-4-基甲基)酰胺
LC-MS(APCI)M++H+＝364.4(m/z)
5-吡啶-2-基-噻吩-2-磺酸(2，5-二氧代-咪唑烷-4-基甲基)酰胺
LC-MS(APCI)M++H+＝353.4(m/z)
N-(2，5-二氧代-咪唑烷-4-基甲基)-4-(2-甲氧基-苯氧基)苯磺酰胺
LC-MS(APCI)M++H+＝392.5(m/z)
N-(2，5-二氧代-咪唑烷-4-基甲基)-3-(2-三氟甲基-苯氧基)苯磺酰胺
LC-MS(APCI)M++H+＝430.4(m/z)
N-(2，5-二氧代-咪唑烷-4-基甲基)-3-(4-三氟甲基-苯氧基)苯磺酰胺
LC-MS(APCI)M++H+＝430.4(m/z)
N-(2，5-二氧代-咪唑烷-4-基甲基)-4-(4-三氟甲基-苯氧基)苯磺酰胺
LC-MS(APCI)M++H+＝430.4(m/z)
4′-三氟甲基-联苯基-4-磺酸(2，5-二氧带-咪唑烷-4-基甲基)-酰胺
LC-MS(APCI)M++H+＝414.4(m/z)
N-(2，5-二氧代-咪唑烷-4-基甲基)-4-邻甲苯氧基-苯磺酰胺
LC-MS(APCI)M++H+＝376.4(m/z)
4-(3，5-二氯-苯氧基)-N-(2，5-二氧代-咪唑烷-4-基甲基)-4-邻甲苯氧基-苯磺酰胺
LC-MS(APCI)M++H+＝431.3(m/z)
4-(2-氯-苯氧基)-N-(2，5-二氧代-咪唑烷-4-基甲基)-4-邻甲苯氧基-苯磺酰胺
LC-MS(APCI)M++H+＝396.8(m/z)
N-(2，5-二氧代-咪唑烷-4-基甲基)-3-对甲苯氧基-苯磺酰胺
LC-MS(APCI)M++H+＝376.4(m/z)
4-(4-氰基-苯氧基)-N-(2，5-二氧代-咪唑烷-4-基甲基)-苯磺酰胺
LC-MS(APCI)M++H+＝387.4(m/z)
4-(4-氰基-苯氧基)-N-(2，5-二氧代-咪唑烷-4-基甲基)-N-甲基-苯磺酰胺
LC-MS(APCI)M++H+＝401.4(m/z)
N-(2，5-二氧代-咪唑烷-4-基甲基)-N-甲基-4-(4-三氟甲基-苯氧基)-苯磺酰胺
LC-MS(APCI)M++H+＝444.4(m/z)
N-(2，5-二氧代-咪唑烷-4-基甲基)-N-乙基-4-(4-三氟甲基-苯氧基)-苯磺酰胺
LC-MS(APCI)M++H+＝458.4(m/z)
N-(2，5-二氧代-咪唑烷-4-基甲基)-N-异丙基-4-(4-三氟甲基-苯氧基)-苯磺酰胺
LC-MS(APCI)M++H+＝472.4(m/z)
N-(2，5-二氧代-咪唑烷-4-基甲基)-N-异丁基-4-(4-三氟甲基-苯氧基)-苯磺酰胺
LC-MS(APCI)M++H+＝486.5(m/z)
N-苄基-N-(2，5-二氧代-咪唑烷-4-基甲基)-N-异丁基-4-(4-三氟甲基-苯氧基)-苯磺酰胺
LC-MS(APCI)M++H+＝520.5(m/z)
N-(2，5-二氧代-咪唑烷-4-基甲基)-N-吡啶-3-基甲基-4-(4-三氟甲基-苯氧基)-苯磺酰胺
LC-MS(APCI)M++H+＝521.5(m/z)
N-(2，5-二氧代-咪唑烷-4-基甲基)-4-(4-氟苯氧基)-N-甲基苯磺酰胺
LC-MS(APCI)M++H+＝394.4(m/z)
N-(2，5-二氧代-咪唑烷-4-基甲基)-N-乙基-4-(4-氟苯氧基)-苯磺酰胺
LC-MS(APCI)M++H+＝408.4(m/z)
N-苄基-(2，5-二氧代-咪唑烷-4-基甲基)-N-4-(4-氟苯氧基)-苯磺酰胺
LC-MS(APCI)M++H+＝470.5(m/z)
N-(2，5-二氧代-咪唑烷-4-基甲基)-4-(4-氟苯氧基)-N-吡啶-3-基甲基苯磺酰胺
LC-MS(APCI)M++H+＝471.5(m/z)
4-(4-氯苯氧基)-N-(2，5-二氧代-咪唑烷-4-基甲基)-N-甲基苯磺酰胺
LC-MS(APCI)M++H+＝410.5(m/z)
4-(4-氯苯氧基)-N-(2，5-二氧代-咪唑烷-4-基甲基)-N-乙基苯磺酰胺
LC-MS(APCI)M++H+＝424.88(m/z)
4-(4-氯苯氧基)-N-(2，5-二氧代-咪唑烷-4-基甲基)-N-异丙基苯磺酰胺
LC-MS(APCI)M++H+＝424.88(m/z)
N-苄基-4-(4-氯苯氧基)-N-(2，5-二氧代-咪唑烷-4-基甲基)-苯磺酰胺
LC-MS(APCI)M++H+＝486.9(m/z)
4-(4-氯苯氧基)-N-(2，5-二氧代-咪唑烷-4-基甲基)-N-吡啶-3-基甲基苯磺酰胺
LC-MS(APCI)M++H+＝487.9(m/z)
N-(2，5-二氧代-咪唑烷-4-基甲基)-N-甲基-4-对甲苯氧基苯磺酰胺
LC-MS(APCI)M++H+＝390.4(m/z)
N-(2，5-二氧代-咪唑烷-4-基甲基)-N-乙基-4-对甲苯氧基苯磺酰胺
LC-MS(APCI)M++H+＝404.5(m/z)
N-(2，5-二氧代-咪唑烷-4-基甲基)-N-异丙基-4-对甲苯氧基苯磺酰胺
LC-MS(APCI)M++H+＝418.5(m/z)
N-苄基-N-(2，5-二氧代-咪唑烷-4-基甲基)-4-对甲苯氧基苯磺酰胺
LC-MS(APCI)M++H+＝466.5(m/z)
N-(2，5-二氧代-咪唑烷-4-基甲基)-N-吡啶-3-基甲基-4-对甲苯氧基苯磺酰胺
LC-MS(APCI)M++H+＝467.5(m/z)
N-(2，5-二氧代-咪唑烷-4-基甲基)-4-(4-甲氧基-苯氧基)-N-甲基苯磺酰胺
LC-MS(APCI)M++H+＝406.5(m/z)
N-(2，5-二氧代-咪唑烷-4-基甲基)-N-乙基-4-(4-甲氧基-苯氧基)苯磺酰胺
LC-MS(APCI)M++H+＝420.5(m/z)
N-(2，5-二氧代-咪唑烷-4-基甲基)-N-异丙基-4-(4-甲氧基-苯氧基)苯磺酰胺
LC-MS(APCI)M++H+＝433.5(m/z)
N-苄基-N-(2，5-二氧代-咪唑烷-4-基甲基)-4-(4-甲氧基-苯氧基)苯磺酰胺
LC-MS(APCI)M++H+＝482.5(m/z)
N-(2，5-二氧代-咪唑烷-4-基甲基)-4-(4-甲氧基-苯氧基)-N-吡啶三基甲基苯磺酰胺
LC-MS(APCI)M++H+＝483.5(m/z)
N-(2，5-二氧代-咪唑烷-4-基甲基)-4-(吡啶-4-基氧基)苯磺酰胺
LC-MS(APCI)M++H+＝363.5(m/z)
N-(2，5-二氧代-咪唑烷-4-基甲基)-N-甲基-4-(吡啶-4-基氧基)苯磺酰胺
LC-MS(APCI)M++H+＝377.4(m/z)
N-(2，5-二氧代-咪唑烷-4-基甲基)-N-乙基-4-(吡啶-4-基氧基)苯磺酰胺
LC-MS(APCI)M++H+＝363.4(m/z)
N-(2，5-二氧代-咪唑烷-4-基甲基)-4-(吡啶-4-基氧基)苯磺酰胺
LC-MS(APCI)M++H+＝363.5(m/z)
N-(2，5-二氧代-咪唑烷-4-基甲基)-4-(吡啶-4-基氧基)苯磺酰胺
LC-MS(APCI)M++H+＝376.4(m/z)
N-(2，5-二氧代-咪唑烷-4-基甲基)-N-乙基-4-(吡啶-2-基氧基)苯磺酰胺
LC-MS(APCI)M++H+＝391.4(m/z)
4-(5-氯吡啶2-基氧基-N-(2，5-二氧代-咪唑烷-4-基甲基)-苯磺酰胺
LC-MS(APCI)M++H+＝397.8(m/z)
4-(5-氯吡啶-2-基氧基)-N-(2，5-二氧代-咪唑烷-4-基甲基)-N-甲基苯磺酰胺
LC-MS(APCI)M++H+＝410.8(m/z)
4-(5-氯吡啶-2-基氧基)-N-(2，5-二氧代-咪唑烷-4-基甲基)-N-乙基苯磺酰胺
LC-MS(APCI)M++H+＝425.8(m/z)
N-(2，5-二氧代-咪唑烷-4-基甲基)-N-乙基-4-(5-氟嘧啶-2-基氧基)-苯磺酰胺
LC-MS(APCI)M++H+＝409.8(m/z)
N-(2，5-二氧代-咪唑烷-4-基甲基)-4-(5-氟嘧啶-2-基氧基)-N-甲基-苯磺酰胺
LC-MS(APCI)M++H+＝396.4(m/z)
N-(2，5-二氧代-咪唑烷-4-基甲基)-4-(5-氟嘧啶-2-基氧基)-苯磺酰胺
LC-MS(APCI)M++H+＝382.4(m/z)
实施例3
化合物按照上面描述的流程2制备。
(a)制备其起始物质(醛或酮)
醛按照Fehrentz JA and Castro B，Synthesis，676，(1983)中描述的程序制备。酮按照Nahm S and Weinreb SMTetrahedron Lett.22，3815，(1981)中描述的程序制备。
(b)制备中间体乙内酰脲
将醛或酮(5mmol)溶于50％水乙醇(10ml)中，并将0.55g(10mmol)氰化钠和2.7g(25mmol)碳酸铵在密封管中加热至80℃，加热6小时。然后将其冷却，将pH调节至4并真空蒸发。将残余物分布在水(10ml)与乙酸乙酯之间，并将水相用乙酸乙酯再萃取3次，然后蒸发并通过硅胶柱色谱(梯度TBME-甲醇0-10％MeOH)分离非对映异构体。制备如下乙内酰脲。
R-1-(2，5-二氧代咪唑烷-4-S-基)-乙基氨基甲酸叔丁酯
LC-MS(APCI))M++H+＝244.4，)M+-56(亚异丁基)188.6，)M+-BOC＝144.4(主峰)
1H-NMR(CDCl3.ppm)1.23d(3H)，1.45s(9.1H)，4.36m(1.1H)，5.30bs(1.1H)，10.1bs(1.3H)
R-1-(4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-S-基)乙基氨基甲酸
LC-MS(APCI))M++H+＝258.3，)M+-56(-亚异丁基)202.3，)M+-BOC＝158.3(主峰)
1H-NMR(CDCl3.ppm)1.22d(3H)，1.44s(9.2H)，1.58s(3.1H)，3.95m(0.9H)，5.5bs(1.5H)，7.9bs(0.8H)
R-1-(4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-R-基)乙基氨基甲酸叔丁酯
LC-MS(APCI))M++H+＝258.3，)M+-56(-亚异丁基)202.3，)M+-BOC＝158.3(主峰)
1H-NMR(CDCl3.ppm)1.29d(3H)，1.54s(9.1H)，1.50s(2.95H)，4.25m(1.1H)，5.5bs(1.8H)，7.9bs(0.6H)
R-1-(2，5-二氧代-4-苯基咪唑烷-4-S-基)-乙基氨基甲酸叔丁酯
LC-MS(APCI))M++H+＝320.3)M+-56(-亚异丁基)264.3，)M+-BOC＝230.3(主峰)
1H-NMR(CDCl3.ppm)1.31d(3H)，1.35s(9.2H)，4.65m(0.9H)，6.10d(0.94H)，7.25m(3.2H)，7.60d(2.05H)
(2S)-2-[(4R)-2，5-二氧代咪唑烷-4-基]吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
LC-MSM++H+＝170.0(M+-BOC)
NMR(CDCl3.ppm)1.26s(9H)，1.7-1.9m(3.37H)，2.1-2.2m(0.84H)，3.35-3.44m(1.82H)，4.1bs(1.1H)，
(2S)-2-[(4S)-2，5-二氧代咪唑烷-4-基]吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
LC-MSM++H+＝170.0(M+-BOC)
1H-NMR(CDCl3.ppm)1.27s(9H)，1.65-2.0m(broad)，(4.47H)，3.55m(1.15H)，3.62m(0.55H)，4.4m(0.87H)，
(2R)-2-[(4S)-2，5-二氧代咪唑烷-4-基]吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
LC-MSM++H+＝170.0(M+-BOC)
1H-NMR(CDCl3.ppm)1.47s(9H)，1.7-2.2m(broad)4.30H，3.6m(1.12H)，3.8m(078H，3.6m(1.1H)，
(2R)-2-[(4R)-2，5-二氧代咪唑烷-4-基]吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
LC-MSM++H+＝170.0(M+-BOC)
1H-NMR(CDCl3.ppm)1.47s(9H)，1.7-2.2m(broad)4.30H，3.6m(1.12H)，3.8m(078H，3.6m(1.1H)，
(2R)-2-[(4S)-4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-基]吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
LC-MSM++H+＝183.1(M+-BOC)
1H-NMR(CDCl3.ppm)1.4s(9H)1.50s(3.2H)，1.65-2.1m(broad)4.20H，3.4m(1.1H)，3.5bs(0.78H，4.4m(0.94H)，
BOC保护乙内酰脲的脱保护通过在DCM中的40％三氟乙酸进行，并在蒸发至干燥后，通过乙醚沉淀最终的化合物5-(1-氨乙基)5-烷基I咪唑烷-2，4二酮三氟乙酸酯。
R-5-(S-1-氨乙基)-咪唑烷-2，4-二酮三氟乙酸酯
LC-MS(APCl)M++H+＝144.2(m/z)
R-5-(1-氨乙基)-5-S-甲基咪唑烷-2，4-二酮三氟乙酸酯
LC-MS(APCl)M++H+＝158.2(m/z)
R-5-(1-氨乙基)-5-R-甲基咪唑烷-2，4-二酮三氟乙酸酯
LC-MS(APCl)M++H+＝158.2(m/z)
R-5-(1-氨乙基)-5-S-苯基咪唑烷-2，4-二酮三氟乙酸酯
LC-MS(APCI)M++H+＝220.3(m/z)
(5R)-5-[(2S)-吡咯烷-2-基]咪唑烷-2，4-二酮三氟乙酸酯
LC-MS(APCI)M++H+＝169.1(m/z)
(5R)-5-[(2R)-吡咯烷-2-基]咪唑烷-2，4-二酮
LC-MS(APCI)M++H+＝169.1(m/z)
(5R)-5-[(2S)-吡咯烷-2-基]咪唑烷-2，4-二酮
LC-MS(APCI)M++H+＝169.1(m/z)
(5S)-5-[(2S)-吡咯烷-2-基]咪唑烷-2，4-二酮
LC-MS(APCI)M++H+＝169.1(m/z)
(5S)-5-甲基-[(2R)-吡咯烷-2-基]咪唑烷-2，4-二酮
LC-MS(APCI)M++H+＝183.21(m/z)
(c)制备通式II的乙内酰脲
合成在20个井板上平行进行，手动操作。
将在0.5ml DCM中的约7.5umol相应磺酰氯投入各井中，接着投入在0.5ml DCM中的约15-20umol 5-(1-氨乙基)5-烷基咪唑烷-2，4-二酮三氟乙酸酯(若必要加入少量DMF以使其完全溶解)，并加入10mg二乙氨基甲基聚苯乙烯。将各混合物振摇过夜，经200mg硅胶过滤(用3-5ml乙酸乙酯洗涤，并通过LC-MS监测纯度)。将溶液蒸发至干燥，以提供足够纯度的所有期望的化合物。
4-R-(4-氯苯氧基-N-(1-(2，5二氧代咪唑烷-4-S-基)-乙基)苯磺酰胺
LC-MS(APCI)M++H+＝411.1(m/z)
4-R-(5-氯吡啶-2-氧基)-N-(1-(2，5-二氧代咪唑烷-4-S-基)-乙基)苯磺酰胺
LC-MS(APCI)M++H+＝412.1(m/z)
R-N-(1-(2，5-二氧代-咪唑烷-S-4-基)乙基)-4-(吡啶-2-基氧基)-苯磺酰胺
LC-MS(APCI)M++2H+＝378.9(m/z)
R-N-(1-(2，5-二氧代-咪唑烷-S-4-基)乙基)-4-(吡啶-4-基氧基)-苯磺酰胺
LC-MS(APCI)M++2H+＝378.9(m/z)
4-R-(4-氰基苯氧基-N-(1-(2，5二氧代咪唑烷-4-S-基)-乙基)苯磺酰胺
LC-MS(APCI)M++H+＝401.5(m/z)
4-R-(4-氟苯氧基-N-(1-(2，5二氧代咪唑烷-4-S-基)-乙基)苯磺酰胺
LC-MS(APCI)M++H+＝394.3(m/z)
4-R-(4-三氟甲基苯氧基-N-(1-(2，5二氧代咪唑烷-4-S-基)-乙基)苯磺酰胺
LC-MS(APCI)M++H+＝444.4(m/z)
4-R-(4-甲基苯氧基-N-(1-(2，5二氧代咪唑烷-4-S-基)-乙基)苯磺酰胺
LC-MS(APCI)M++H+＝389.43(m/z)
4-R-(4-甲氧基苯氧基-N-(1-(2，5二氧代咪唑烷-4-S-基)-乙基)苯磺酰胺
LC-MS(APCI)M++H+＝406.4(m/z)
4-R-(4-苯氧基-N-(1-(2，5二氧代咪唑烷-4-S-基)-乙基)苯磺酰胺
LC-MS(APCI)M++2H+＝376.2(m/z)
R-N-(1-(4-甲基2，5-二氧代-咪唑烷-4-S-基)-乙基-4-苯氧基苯磺酰胺
LC-MS(APCI)M++H+＝390.4(m/z)
4-(4-氯苯氧基-N-(1-(4-S-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-R-基)-乙基苯磺酰胺
LC-MS(APCI)M++H+＝423.4(m/z)
4-(5-氯吡啶基-2-氧基)-N-(1-(4-S-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-R-基)-乙基苯磺酰胺
LC-MS(APCI)M++H+＝424.4(m/z)
N-(1-(4-S-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-R-基)-乙基)-4-(吡啶-2-基氧基)苯磺酰胺
LC-MS(APCI)M++2H+＝392.4(m/z)
N-(1-(4-S-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-R-基)-乙基)-4-(吡啶-2-基氧基)苯磺酰胺
LC-MS(APCI)M++2H+＝392.4(m/z)
4-(4-氰基苯氧基-N-(1-(4-S-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-R-基)-乙基苯磺酰胺
LC-MS(APCI)M++2H+＝415.4(m/z)
R-N-(1-(4-甲基2，5-二氧代-咪唑烷-4-R-基)-乙基-4-苯氧基苯磺酰胺
LC-MS(APCI)M++H+＝390.4(m/z)
4-(4-氯苯氧基-N-(1-(4-R-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-R-基)-乙基苯磺酰胺
LC-MS(APCI)M++H+＝423.4(m/z)
4-(5-氯吡啶基-2-氧基)-N-(1-(4-R-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-R-基)-乙基苯磺酰胺
LC-MS(APCI)M++H+＝424.4(m/z)
N-(1-(4-R-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-R-基)-乙基)-4-(吡啶-2-基氧基)苯磺酰胺
LC-MS(APCI)M++2H+＝392.4(m/z)
N-(1-(4-R-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-R-基)-乙基)-4-(吡啶-2-基氧基)苯磺酰胺
LC-MS(APCI)M++2H+＝392.4(m/z)
4-(4-氰基苯氧基-N-(1-(4-R-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-R-基)-乙基苯磺酰胺
LC-MS(APCI)M++H+＝415.4(m/z)
4-(4-氟苯氧基-N-(1-(4-R-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-S-基)-乙基苯磺酰胺
LC-MS(APCI)M++H+＝407.4(m/z)
4-(4-三氟甲基苯氧基-N-(1-(4-R-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-S-基)-乙基苯磺酰胺
LC-MS(APCI)M++H+＝458.4(m/z)
4-(4-甲基苯氧基-N-(1-(4-R-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-S-基)-乙基苯磺酰胺
LC-MS(APCI)M++H+＝404.5(m/z)
4-(4-甲氧基苯氧基-N-(1-(4-R-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-S-基)-乙基苯磺酰胺
LC-MS(APCI)M++H+＝420.5(m/z)
4-(4-苯氧基-N-(1-(4-R-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-S-基)-乙基苯磺酰胺
LC-MS(APCI)M++H+＝390.5(m/z)
4-(4-氟苯氧基-N-(1-(4-R-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-R-基)-乙基苯磺酰胺
LC-MS(APCI)M++H+＝407.4(m/z)
4-(4-三氟甲基苯氧基-N-(1-(4-R-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-R-基)-乙基苯磺酰胺
LC-MS(APCI)M++H+＝458.4(m/z)
4-(4-甲基苯氧基-N-(1-(4-R-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-R-基)-乙基苯磺酰胺
LC-MS(APCI)M++H+＝404.5(m/z)
4-(4-甲氧基苯氧基-N-(1-(4-R-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-R-基)-乙基苯磺酰胺
LC-MS(APCI)M++H+＝420.5(m/z)
4-(4-苯氧基-N-(1-(4-R-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-R-基)-乙基苯磺酰胺
LC-MS(APCI)M++H+＝390.5(m/z)
4-(4-氯苯氧基)-N-(1-((2，5-二氧代-4-S-苯基-咪唑烷-4-R-基)-乙基)苯磺酰胺
LC-MS(APCI)M++H+＝486.8(m/z)
4-(5-氯吡啶-2-基氧基)-N-(1-((2，5-二氧代-4-S-苯基-咪唑烷-4-R-基)-乙基)苯磺酰胺
LC-MS(APCI)M++H+＝487.8(m/z)
N-(1-S-(2，5-二氧代-4-苯基咪唑烷-4-R-基)-乙基-4-(吡啶-2-基氧基)-苯磺酰胺
LC-MS(APCI)M++2H+＝454.6(m/z)
N-(1-S-(2，5-二氧代-4-苯基咪唑烷-4-R-基)-乙基-4-(吡啶-4-基氧基)-苯磺酰胺
LC-MS(APCI)M++2H+＝454.6(m/z)
4-(4-氰基苯氧基)-N-(1-((2，5-二氧代-4-S-苯基-咪唑烷-4-R-基)-乙基)苯磺酰胺
LC-MS(APCI)M++H+＝477.6(m/z)
4-(4-氟苯氧基)-N-(1-((2，5-二氧代-4-S-苯基-咪唑烷-4-R-基)-乙基)苯磺酰胺
LC-MS(APCI)M++H+＝470.5(m/z)
4-(4-三氟甲基苯氧基)-N-(1-((2，5-二氧代-4-S-苯基-咪唑烷-4-R-基)-乙基)苯磺酰胺
LC-MS(APCI)M++H+＝519.1(m/z)
4-(4-甲基苯氧基)-N-(1-((2，5-二氧代-4-S-苯基-咪唑烷-4-R-基)-乙基)苯磺酰胺
LC-MS(APCI)M++H+＝466.4(m/z)
4-(4-甲氧基苯氧基)-N-(1-((2，5-二氧代-4-S-苯基-咪唑烷-4-R-基)-乙基)苯磺酰胺
LC-MS(APCI)M++H+＝482.4(m/z)
4-(4-苯氧基)-N-(1-((2，5-二氧代-4-S-苯基-咪唑烷-4-R-基)-乙基)苯磺酰胺
LC-MS(APCI)M++H+＝452.5(m/z)
5-(1-{[4-(4-氯苯氧基)苯基]磺酰基}吡咯烷-2-基)-5-甲基咪唑烷-2，4-二酮
LC-MS(APCI)M++H+＝450.5(m/z)
5-(1-{[4-(4-甲氧基苯氧基)苯基]磺酰基}吡咯烷-2-基)-5-甲基咪唑烷-2，4-二酮
LC-MS(APCI)M++H+＝446.2(m/z)
5-(1-{[4-(4-甲基苯氧基)苯基]磺酰基}吡咯烷-2-基)-5-甲基咪唑烷-2，4-二酮
LC-MS(APCI)M++H+＝430.1(m/z)
5-(1-{[4-(4-氟苯氧基)苯基]磺酰基}吡咯烷-2-基)-5-甲基咪唑烷-2，4-二酮
LC-MS(APCI)M++H+＝434.1(m/z)
(1-{[4-(4-氰基苯氧基)苯基]磺酰基}吡咯烷-2-基)-5-甲基咪唑烷-2，4-二酮
LC-MS(APCI)M++H+＝441.1(m/z)
5-(1-{[4-(4-氯苯氧基)苯基]磺酰基}吡咯烷-2-基)咪唑烷-2，4-二酮
LC-MS(APCI)M++H+＝436.1(m/z)
5-(1-{[4-(4-氟苯氧基)苯基]磺酰基}吡咯烷-2-基)咪唑烷-2，4-二酮
LC-MS(APCI)M++H+＝420.1(m/z)
5-(1-{[4-(4-甲基苯氧基)苯基]磺酰基}吡咯烷-2-基)咪唑烷-2，4-二酮
LC-MS(APCI)M++H+＝416.1(m/z)
5-(1-{[4-(4-甲氧基苯氧基)苯基]磺酰基}吡咯烷-2-基)咪唑烷-2，4-二酮
LC-MS(APCI)M++H+＝432.1(m/z)
5-(1-{[4-(4-氰基苯氧基)苯基]磺酰基}吡咯烷-2-基)咪唑烷-2，4-二酮
LC-MS(APCI)M++H+＝427.1(m/z)
实施例4
将[(4R)-2，5-二氧代咪唑烷基]甲烷磺酰氯，[(4S)-2，5-二氧代咪唑烷基]甲烷磺酰氯或[(R)-2，5-二氧代咪唑烷基]-甲烷磺酰氯与合适的伯或仲胺反应得到下面给出的化合物。使用的所有胺都是市购的。
将在干燥四氢呋喃(0.70mL)中的磺酰氯(0.060mmol)，胺(0.060mmol)，三乙胺(0.0084mL，0.060mmol)在室温下搅拌过夜。加入聚苯乙烯甲基异氰酸酯(0.025g，0.030mmol)并将该混合物振摇过夜。将该白色悬浮液过滤并将固体用四氢呋喃(2×1mL)清洗。将滤液蒸发，将白色固体悬浮在水(5mL)中，在过滤器上收集，用水(2×1mL)洗涤、抽吸出水并在45℃下真空干燥过夜，得到标题化合物。
按如下制备起始物质
5-甲基-5-{[(苯甲基)硫]甲基}咪唑烷-2，4-二酮
将乙醇和水(315mL/135mL)投入钢瓶中。
加入31.7g(0.175mol)苄基硫丙酮，22.9g(0.351mol)氰化钾和84.5g(0.879mol)碳酸铵。将该密闭的反应器在剧烈搅下在油浴(浴温90℃)中保持3小时。
将该反应器用冰水(0.5h)冷却，将黄色浆料蒸发至干燥，将固体残余物分配在400mL水与700mL乙酸乙酯之间并蒸发。将水相用乙酸乙酯(300mL)萃取。将合并的有机相用饱和盐水(150mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发至干燥。若产品不结晶，则将300ml二氯甲烷加入油中。蒸发得到产品，为浅黄色粉末43.8g(90％)。
LC-MS(APCI)m/z 251.1(MH+).
1H NMR(DMSO-d6)δ10.74(1H，s)；8.00(1H，s)；7.35-7.20(5H，m)；3.76(2H，s)；2.72，2.62(1H each，ABq，J＝14.0Hz)；1.29(3H，s).
13C NMR(DMSO-d6)δ177.30，156.38，138.11，128.74，128.24，126.77，62.93，37.96，36.39，23.15.
(5S)-5-甲基-5-{[(苯甲基)硫]甲基}咪唑烷-2，4-二酮
通过用250mm×50mm柱子在Dynamic Axial Compression PreparativeHPLC柱子上手性分离外消旋物质制备标题化合物。使用的固定相为CHIRALPAK AD，洗脱液＝甲醇，流量＝89mL/min，温度＝室温，UV＝220nm，样品浓度＝150mg/mL，注射体积＝20mL。
标题化合物的保留时间＝6min。
用购自Daicel的250mm×4.6mm CHIRALPAK-AD柱子进行手性纯度分析，流量＝0.5mL/min，洗脱液＝乙醇，UV＝220nm，温度＝室温。
标题化合物的保留时间＝9.27min。
纯度估计为＞99％ee。
LC-MS(APCI)m/z 251.1(MH+).D＝-30.3°(c＝0.01g/mL，MeOH，T＝20℃).
1H NMR(DMSO-d6)δ10.74(1H，s)；8.00(1H，s)；7.35-7.20(5H，m)；3.76(2H，s)；2.72，2.62(1H each，ABq，J＝14.0Hz)；1.29(3H，s).
13C NMR(DMSO-d6)δ177.30，156.28，138.11，128.74，128.24，126.77，62.93，37.96，36.39，23.15.
(5R)-5-甲基-5-{[(苯甲基)硫]甲基}咪唑烷-2，4-二酮
通过用250mm×50mm柱子在Dynamic Axial Compression PreparativeHPLC柱子上手性分离外消旋物质制备标题化合物。使用的固定相为CHIRALPAK AD，洗脱液＝甲醇，流量＝89mL/min，温度＝室温，UV＝220nm，样品浓度＝150mg/mL，注射体积＝20mL。
标题化合物的保留时间＝10min。
用购自Daicel的250mm×4.6mm CHIRALPAK-AD柱子进行手性纯度分析，流量＝0.5mL/min，洗脱液＝乙醇，UV＝220nm，温度＝室温。
标题化合物的保留时间＝17.81min。
手性纯度估计＞99％ee。
LC-MS(APCI)m/z 251.0(MH+).D＝+30.3°(c＝0.01g/mL，MeOH，T＝20℃).
1H NMR(DMSO-d6)δ10.74(1H，s)；8.00(1H，s)；7.35-7.20(5H，m)；3.76(2H，s)；2.72，2.62(1H each，ABq，J＝14.0Hz)；1.29(3H，s).
13C NMR(DMSO-d6)δ177.31，156.30，138.11，128.74，128.25，126.77，62.94，37.97，36.40，23.16.甲烷磺酰氯
将(5S)-5-甲基-5-{[(苯甲基)硫]甲基}咪唑烷-2，4-二酮(42.6g；0.17mol)溶于AcOH(450mL)和H2O(50mL)的混合物中。将该混合物浸入冰/水浴中，通过该溶液鼓入Cl2(g)，调节气体的流速以使温度保持低于+15℃。25min后，该溶液变为黄绿色并将样品抽出以进行LC/MS和HPLC分析。它说明起始物质消耗掉。将该黄色透明溶液搅拌30分钟，形成无色溶液/浆料。
将溶剂用温度保持+37℃的水浴在旋转蒸发器上除去。将黄色固体悬浮于甲苯(400mL)中，并在同一旋转蒸发器上除去溶剂。然后将粗产品悬浮于异己烷(400mL)中，并在搅拌下温热至+40℃，将该浆料冷却至室温，然后通过过滤除去不溶产品，用异己烷(6×100mL)洗涤，并在减压下在+50℃下干燥过夜。如此得到浅黄色粉末状产品。获得36.9g(95％)标题化合物。
纯度(通过HPLC分析)＝99％，NMR支持该纯度。D＝-12.4°(c＝0.01g/mL，THF，T＝20℃).
1H NMR(THF-d8)δ9.91(1H，bs)；7.57(1H，s)；4.53，4.44(1H each，ABq，J＝14.6Hz)；1.52(s，3H，CH3).
13C NMR(THF-d8)δ174.96；155.86；70.96；61.04；23.66.甲烷磺酰氯
按照对[(4S)-4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-基]甲烷磺酰氯描述的工艺。
由(5R)-5-甲基-5-{[(苯甲基)硫]甲基}咪唑烷-2，4-二酮(10.0g，40mmol)起始。
获得8.78g(96％收率)标题化合物。
纯度(通过NMR分析)＞98％.D＝+12.8°(c＝0.01g/mL，THF，T＝20℃).
1H NMR(THF-d8)δ9.91(1H，brs)；7.57(1H，s)；4.53，4.44(1H each，ABq，J＝14.6Hz)；1.52(s，3H，CH3).
13C NMR(THF-d8)δ174.96；155.84；70.97；61.04；23.66.
下表给出上述结构的各化合物的胺基。
下表给出上述结构的各化合物的胺基
下表给出上述结构的各化合物的胺基
N-[4-(4-氯-苯氧基)-苯基]-C-((4S)-4-甲基-2，5-二氧代-咪唑烷-4-基)-甲烷磺酰胺
LC-MS(APCI)m/z 410(MH+).
1H NMR(DMSO-d6)10.75(1H，s)；9.89(1H，s)；8.04(1H，s)；7.45-7.39(2H，m)；7.25-7.19(2H，m)；7.06-6.97(4H，m)；3.54(1H from ABq，J＝14.1Hz)；1.31(3H，s).
N-(4-苄基-苯基)-C-((4S)-4-甲基-2，5-二氧代-咪唑烷-4-基)-甲烷磺酰胺
LC-MS(APCI)m/z 374(MH+).
1H NMR(DMSO-d6)10.74(1H，s)；9.82(1H，s)；8.01(1H，s)；7.33-7.05(9H，m)；3.49，3.36(1H each，ABq，J＝16.2Hz)；1.28(3H，s).
N-(4-苯甲酰基-苯基)-C-((4S)-4-甲基-2，5-二氧代-咪唑烷-4-基)-甲烷磺酰胺
LC-MS(APCI)m/z 388(MH+).
1H NMR(DMSO-d6)10.81(1H，s)；10.58(1H，s)；8.08(1H，s)；7.76-7.62(5H，m)；7.60-7.52(2H，m)；7.33-7.27(2H，m)；3.68，3.52(1H each，ABq，J＝14.7Hz)；1.33(3H，
s).
实施例5
通过实施例3中描述的方法由市购的N-Boc-4-哌啶酮制备。
m/z437(MH+)MW.435.89
m/z432(MH+)MW.431.47
m/z416(MH+)MW.415.47
m/z420(MH+)MW.419.43
m/z427(MH+)MW.426.4权利要求
1.通式I的化合物或其药物可接受的盐或其体内可水解的酯
其中
X选自NR1，O，S；
Y1和Y2独立地选自O，S；
Z选自SO2N(R6)，N(R7)SO2N(R6)；
m为1或2；
A选自直接键、(C1-6)烷基、(C1-6)卤代烷基或含有一个选自N、O、S、SO、SO2的杂原子基团或含有两个选自N、O、S、SO、SO2的杂原子基团且被至少两个碳原子分隔开的(C1-6)杂烷基；
R1选自H、(C1-3)烷基、卤代烷基；
R2和R3各自独立地选自H、卤素、烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、烷基芳基、烷基-杂芳基、杂烷基-芳基、杂烷基-杂芳基、芳基-烷基、芳基-杂烷基、杂芳基-烷基、杂芳基-杂烷基、芳基-芳基、芳基-杂芳基、杂芳基-芳基、杂芳基-杂芳基、环烷基-烷基、杂环烷基-烷基；
R4各自独立地选自H、卤素、(C1-3)烷基或卤代烷基；
R6选自H，烷基，杂烷基，杂环烷基，芳基，杂芳基，烷芳基，烷基-杂芳基，杂烷基-芳基，杂烷基-杂芳基，芳烷基，芳基-杂烷基，杂芳基-烷基，杂芳基-杂烷基，芳基-芳基，芳基-杂芳基，杂芳基-芳基，杂芳基-杂芳基；
各R2、R3和R6基团可以独立地任选被一个或多个基团取代，这些基团选自烷基、杂烷基、芳基、杂芳基、卤素、卤代烷基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、硫羟基、烷基硫羟基、芳基硫羟基、烷基砜、卤代烷基砜、芳基砜、氨基砜、N-烷基氨基砜、N，N-二烷基氨基砜、芳基氨基砜、氨基、N-烷基氨基、N，N-二烷基氨基、酰氨基、N-烷基酰氨基、N，N-二烷基酰氨基、氰基、磺酰氨基、烷基磺酰氨基、芳基磺酰氨基、脒基、N-氨基磺酰-脒基、胍基、N-氰基-胍基、硫代胍基、2-硝基-乙烯-1，1-二胺、羧基、烷基-羧基、硝基；
R2和R3非必要地可以连接成含有达7个环原子的环、或R2和R4可以连接成含有达7个环原子的环、或R2和R6可以连接成含有达7个环原子的环、或R3和R4可以连接成含有达7个环原子的环；或R3和R6可以连接成含有达7个环原子的环；或R4和R6可以连接成含有达7个环原子的环；
R5是含有一个、两个或三个各自有达7个环原子的环结构的单环、二环或三环基团，它们独立地选自环烷基、芳基、杂环烷基或杂芳基，其中每一环结构独立地任选被一个或多个取代基取代，这些取代基独立地选自卤素、羟基、烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氨基、N-烷基氨基、N，N-二烷基氨基、烷基磺酰氨基、烷基羧基氨基、氰基、硝基、硫羟基、烷基硫羟基、烷基磺酰基、卤代烷基磺酰基、烷基氨基磺酰基、羧酸酯、烷基羧酸酯、氨基羧基、N-烷基氨基-羧基、N，N-二烷基氨基-羧基，其中任意取代基上的任意烷基本身可以任选被一个或多个基团取代，这些基团选自卤素、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、氨基、N-烷基氨基、N，N-二烷基氨基、N-烷基磺酰氨基、N-烷基羧基氨基、氰基、硝基、硫羟基、烷基硫羟基、烷基磺酰基、N-烷基氨基磺酰基、羧酸酯、烷基羧基、氨基羧基、N-烷基氨基羧基、N，N-二烷基氨基羧基；
当R5是二环或三环基团时，每一个环结构通过直结键、-O-、(C1-6)烷基、(C1-6)卤代烷基、(C1-6)杂烷基、(C1-6)链烯基、(C1-6)炔基、砜与相邻环结构连接或与相邻环结构稠合；
R7选自(C1-6)烷基，(C3-7)环烷基，(C2-6)杂烷基，(C2-6)环杂烷基；
条件是
当X为NR1，R1为H，Y1为O，Y2为O，Z为SO2N(R6)，R6为H，R2为H，m为1，R3为H，R4为H，和A为直接键时，则R5不为苯基，对硝基苯基，对乙氧基苯基或间甲基苯基；
当X为S或NR1和R1为H，Y1为O，Y2为O，Z为SO2N(R6)，R6为烷基，R2为H，m为1，R3和R4之一为H和另一个为烷基，R3与R6或R4与R6连接形成5-元环，以及A为直接键时，则R5不为苯基。
2.如权利要求1所述的通式I的化合物或其药物可接受的盐或其体内可水解的酯，其中X为NR1，R1为H或(C1-3)烷基或(C1-3)卤烷基，Y1和Y2的至少一个为O；Z为SO2N(R6)，m为1。
3.如权利要求1或2任何一项所述的通式I的化合物或其药物可接受的盐或其体内可水解的酯，其中R2为H，烷基，羟烷基，氨烷基，环烷基-烷基，烷基-环烷基，芳烷基，烷芳基，杂烷基，杂环烷基-烷基，烷基-杂环烷基，杂芳基-烷基，杂烷基-芳基。
4.如前述权利要求任何一项所述的通式I的化合物或其药物可接受的盐或其体内可水解的酯，其中各R3和R4独立地选自H、甲基。
5.如前述权利要求任何一项所述的通式I的化合物或其药物可接受的盐或其体内可水解的酯，其中R5包括一个、两个或三个非必要取代的芳基或杂芳基5-或6-元环。
6.如前述权利要求任何一项所述的通式I的化合物或其药物可接受的盐或其体内可水解的酯，其中R5为包括两个或三个非必要取代的环结构的双环或三环基团。
7.如权利要求1所述的通式I的化合物或其药物可接受的盐或其体内可水解的酯，其中Y1为O，Y2为O，X为NR1，R1为H，m为1，R3和R4独立地为H或(C1-3)烷基，Z为SO2N(R6)，且A为直接键或(C1-6)烷基。
8.如权利要求1所述的通式I的化合物或其药物可接受的盐或其体内可水解的酯，其中Y1为O，Y2为O，X为NR1，R1为H，R2为H，甲基，或苄基，m为1，R3为H或甲基，R4为H，Z为SO2N(R6)，R6为H或(C1-6)烷基，A为(C1-6)烷基，且R5为包括两个非必要取代环结构的双环基团。
9.如权利要求1所述的通式I的化合物或其药物可接受的盐或其体内可水解的酯，其中R5-A-Z为
R5表示单环或双环，A表示直接键或(C1-6)烷基，Z表示SO2N(R6)，R6为H。
10.如权利要求9所述的通式I的化合物或其药物可接受的盐或其体内可水解的酯，该化合物由下式表示
其中胺基选自以下
11.如权利要求9所述的通式I的化合物或其药物可接受的盐或其体内可水解的酯，该化合物由下式表示
其中胺基选自以下
12.如权利要求10所述的通式I的化合物或其药物可接受的盐或其体内可水解的酯，该化合物选自
(R)-N-(1-苄基-4-哌啶基)-1-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)甲烷磺酰胺；
(R)-N-(2-联苯-4-基乙基)-1-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)甲烷磺酰胺；
(R)-1-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-N-(3-吗啉基丙基)甲烷磺酰胺；
(R)-N-[2-(3-氯苯基)乙基]-1-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)甲烷磺酰胺；
(R)-N-[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]-1-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)甲烷磺酰胺；
(R)-N-(4-叔丁基环己基)-1-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)甲烷磺酰胺；
(R)-1-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-N-[2-(1H-吲哚-2-基)乙基]甲烷磺酰胺。
13.如权利要求11所述的通式I的化合物或其药物可接受的盐或其体内可水解的酯，该化合物选自
(S)-N-(1-苄基-4-哌啶基)-1-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)甲烷磺酰胺；
(S)-N-(2-联苯-4-基乙基)-1-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)甲烷磺酰胺；
(S)-1-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-N-(3-吗啉基丙基)甲烷磺酰胺；
(S)-N-[2-(3-氯苯基)乙基]-1-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)甲烷磺酰胺；
(S)-N-[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]-1-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)甲烷磺酰胺；
(S)-N-(4-叔丁基环己基)-1-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)甲烷磺酰胺；
(S)-1-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-N-[2-(1H-吲哚-2-基)乙基]甲烷磺酰胺；
(S)-1-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-N-[2-(4-苯氧基苯基)乙基]甲烷磺酰胺；
(S)-1-(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)-N-(4苯氧基苄基)甲烷磺酰胺。
14.一种药物组合物，包括如权利要求1所述的通式I的化合物或其药物可接受的盐或其体内可水解的酯和药物可接受载体。
15.如权利要求1所述的通式I的化合物或其药物上可接受的盐或其体内可水解的前体在制备用于治疗由一种或多种金属蛋白酶介导的疾病或疾患的药物中的用途。
全文摘要
通式I的化合物，可用作金属蛋白酶抑制剂，特别是用作MMP12的抑制剂；其中Z为SO2 (N6)或N(R7)SO2或N(R7)SO2N(R6)。
文档编号A61K31/443GK1962641SQ20061010615
公开日2007年5月16日 申请日期2002年3月13日 优先权日2001年3月15日
发明者安德斯·埃里克森, 马蒂·莱皮斯托, 迈克尔·伦德克维斯特, 马格努斯·芒克阿弗罗森肖尔德, 帕沃尔·兹拉托伊德斯基 申请人:阿斯特拉泽尼卡公司