专利名称：穿心莲内酯滴丸生产方法
技术领域：
本发明涉及穿心莲内酯滴丸生产方法，其特征在于它是采用限径圆柱状凹面型管口滴头滴制法生产穿心莲内酯滴丸。
背景技术：
穿心莲内酯是从穿心莲[爵床科植物穿心莲Andrographis Paniculata(Burm.f)Nees]中提取得到的二萜内酯类化合物，是中药穿心莲的主要有效成分之一，具有清热解毒、凉血消肿等作用。药理研究结果表明，穿心莲内酯对伤寒、副伤寒菌所致发热的家兔或2、4-二硝基苯酚所致发热的大鼠有一定的解热作用，对同时感染肺炎双球菌和溶血性链球菌培养物所致发热家兔能延迟体温上升时间，减弱体温上升程度。对二甲苯、组织胺、醋酸等所致的小鼠皮肤或腹腔毛细血管通透性增高、大鼠蛋清性足肿及巴豆油性肉芽囊渗液均有显著抑制作用。能明显抑制甲1、甲3型流感病毒感染诱导狗肾传代细胞的细胞凋亡。能使小鼠胸腺萎缩，外周血T淋巴细胞减少，降低脾PFC数和血清中SRBC抗体效价及抑制迟发型变态反应，明显抑制静脉血中碳廓清率，提高机体免疫功能。
毒性试验结果表明，穿心莲内酯在体内无明显毒性。小鼠腹腔或静脉注射给药LD50分别为0.675±0.030g/kg和0.600±0.020g/kg。大鼠或家兔口服灌胃给药，每日一次，每次给药剂量为1g/kg，连续7天，对大鼠或家兔无明显毒性。大鼠腹腔注射给药。每日一次，每次给药剂量为84mg/kg，连续10天，对大鼠无毒性作用。
药代动力学研究结果表明，穿心莲内酯口服灌胃给药1h即在兔血中达到最大浓度，24h后仍保留较大血药浓度，血中浓度在0.5～13h之间均较大，在兔体内吸收快，达峰快，消除半衰期长，作用持续时间长，生物利用度高。
临床研究结果表明，穿心莲内酯对上呼吸道感染发热患者愈显率为80％，总有效率为93.33％；有效病例体温下降时间为给药后3.26±1.45h，体温降至正常时间为给药后43.60±3.80h。对重型上呼吸道感染患者，穿心莲内酯用药后36h内体温下降、症状明显减轻者达65％；72h内体温下降、症状好转者为22.5％，总有效率达87.5％；使上呼吸道感染的病程明显缩短，总有效率为89.5％，且未见明显不良反应。对于肺炎，穿心莲内酯用药后3天，有效率为86.4％；有效病例热退时间为2～12天，平均3.5天；白细胞分类计数恢复正常时间为2～9天，平均4.2g天；住院时间为2～21天，平均8.9天。穿心莲内酯治疗结核性脑膜炎，可明显降低病死率。穿心莲内酯用于细菌性痢疾，痊愈率为91％，显效率为96.7％。穿心莲内酯对于钩端螺旋体感染也具有良好治疗效果，临床应用中未见明显不良反应。最新研究结果表明，穿心莲内酯还具有抗病毒、抗肿瘤、抗心血管疾病、免疫调节、保肝利胆和抗生育作用。
穿心莲内酯原料药资源广泛，与抗生素比较无明显毒副作用，不易产生耐药性，与其他药物联合治疗可取得理想效果，特别适合儿童、孕妇、哺乳期妇女、老年人及肝、肾功能损害的患者作为抗感染用药，具有较大的临床应用价值。
中国药典一九七七年版一部收载了穿心莲内酯原料药及片剂标准，目前临床应用的穿心莲内酯制剂有注射剂、片剂和胶囊剂。注射剂虽然起效快，但用药极不方便，依从性差。由于穿心莲内酯在水中几乎不溶，其片剂和胶囊剂虽然服用方便，但溶出速率和溶出度低，起效慢，使穿心莲内酯的治疗作用难以得到充分发挥。
药学和临床研究结果表明，与片剂或胶囊剂比较，采用固体分散技术制成的穿心莲内酯滴丸剂溶出速率和溶出度极显著提高，起效快，服药方便，特别适合上呼吸道感染引起咽喉肿痛的患者、儿童、老年人、吞咽困难患者、卧床患者服用，依从性大为提高，使穿心莲内酯的治疗作用得到充分发挥。与注射剂、片剂或胶囊剂比较，穿心莲内酯滴丸生产工艺和生产条件简单，生产成本大大降低，市场竞争力大大提高，社会效益和经济效益显著。
但是，穿心莲内酯滴丸在生产过程中，将穿心莲内酯原料药细粉加入至聚乙二醇和/或十二烷基硫酸钠混合熔融的基质中制成均匀的药液后，采用目前工业化生产广泛应用的圆柱状平面管口滴头滴丸机生产滴丸时，由于滴管口径、滴管管壁厚度、药液界面张力等因素的影响，使丸重差异和丸粒的圆整度不易控制，合格品率低，而且只能生产丸重在30mg以下的滴丸。
发明目的本发明针对现行滴丸机滴头存在的问题，采用限径圆柱状凹面型管口滴头，使药液液滴与滴头管口的接触面积增大，增大界面张力，克服目前滴丸机使用的圆柱状平面管口滴头管口与药液液滴接触面积小、界面张力小导致丸重差异和丸粒圆整度不易控制的问题，提高合格品率，还可以增加丸重减少服用量。同时，本发明产品的溶出度与穿心莲内酯片比较显著提高。
发明内容
为达到上述目的，本发明采用以下方法生产穿心莲内酯滴丸取1重量份穿心莲内酯细粉加入至2～10重量份聚乙二醇和/或0.1～3重量份十二烷基硫酸钠熔融的基质中，搅匀，制成均匀的药液，在70℃～95℃保温条件下用限径圆柱状凹面型管口滴头滴制法滴制，用45℃～0℃的二甲基硅油递度冷却，油丸分离，在温度为30℃～40℃、相对湿度为40％～60％条件下干燥30分钟～60分钟，筛丸选丸，检验，分装，即得。
本发明所述的限径圆柱状凹面型管口滴头，如附图所示，包括螺纹丝柱1、棱柱2、滴头柱3、药液料斗4、滴头管5和滴头凹面型管口6，滴头凹面垂直线与水平面的夹角α为0-180°。
本发明生产的穿心莲内酯滴丸具有以下有益效果1.与现行滴丸机使用的圆柱状平面管口滴头比较，本发明可以有效控制丸重差异和丸粒圆整度，提高合格品率。
2.与穿心莲内酯片比较溶出度显著提高。
3.可以生产30mg～100mg丸重的穿心莲内酯滴丸。
具体实施例方式
实施例1取1重量份粉碎过100目筛的穿心莲内酯加入至3～5重量份熔融的聚乙二醇6000基质中，搅匀，制成均匀的药液，在80℃～95℃保温条件下用限径圆柱状凹面型管口滴头滴制法滴制，用35℃～0℃二甲基硅油递度冷却，油丸分离，在温度为40℃、相对湿度为50％的条件下干燥60分钟，筛丸选丸，检验，分装，即得。
与圆柱状平面管口滴头比较，本发明生产的产品丸重差异和丸粒圆整度合格品率提高36％。
取样品，以10％乙醇溶液1000ml为溶出介质，转速为每分钟100转，照溶出度测定法(中国药典2005年版二部附录XC第二法)操作，经45分钟时，取溶液滤过，取续滤液作为供试品溶液；另精密称取经105℃干燥至恒重的穿心莲内酯对照品10mg，置100ml量瓶中，加乙醇10ml，超声溶解，加水稀释至刻度，摇匀，精密量取5ml，置100ml量瓶中，加10％乙醇溶液稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。分别取对照品溶液与供试品溶液，照分光光度法(中国药典2005年版一部附录IVA)，在226nm波长处测定吸收度，计算溶出量。结果，本发明产品的溶出度为96.5％，市售穿心莲内酯片的溶出度为51.3％。
实施例2取1重量份粉碎过100目筛的穿心莲内酯加入至2～5重量份熔融的聚乙二醇6000与1～3重量份聚乙二醇4000混合熔融的基质中，搅匀，制成均匀的药液，在70℃～90℃保温条件下用限径圆柱状凹面型管口滴头滴制法滴制，用45℃～5℃二甲基硅油递度冷却，油丸分离，在温度为30℃、相对湿度为55％的条件下干燥30分钟，筛丸选丸，检验，分装，即得。
与圆柱状平面管口滴头比较，本发明生产的产品丸重差异和丸粒圆整度合格品率提高29％。
取样品，以10％乙醇溶液1000ml为溶出介质，转速为每分钟100转，照溶出度测定法(中国药典2005年版二部附录XC第二法)操作，经45分钟时，取溶液滤过，取续滤液作为供试品溶液；另精密称取经105℃干燥至恒重的穿心莲内酯对照品10mg，置100ml量瓶中，加乙醇10ml，超声溶解，加水稀释至刻度，摇匀，精密量取5ml，置100ml量瓶中，加10％乙醇溶液稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。分别取对照品溶液与供试品溶液，照分光光度法(中国药典2005年版一部附录IVA)，在226nm波长处测定吸收度，计算溶出量。结果，本发明产品的溶出度为95.1％，市售穿心莲内酯片的溶出度为51.3％。
实施例3取1重量份粉碎过l00目筛的穿心莲内酯加入至2～6重量份熔融的聚乙二醇6000、1～3重量份聚乙二醇4000与0.1～3重量份十二烷基硫酸钠混合熔融的基质中，搅匀，制成均匀的药液，在75℃～95℃保温条件下用限径圆柱状凹面型管口滴头滴制法滴制，用40℃～5℃二甲基硅油递度冷却，油丸分离，在温度为35℃、相对湿度为45％的条件下干燥60分钟，筛丸选丸，检验，分装，即得。
与圆柱状平面管口滴头比较，本发明生产的产品丸重差异和丸粒圆整度合格品率提高36％。
取样品，以10％乙醇溶液1000ml为溶出介质，转速为每分钟100转，照溶出度测定法(中国药典2005年版二部附录XC第二法)操作，经45分钟时，取溶液滤过，取续滤液作为供试品溶液；另精密称取经105℃干燥至恒重的穿心莲内酯对照品10mg，置100ml量瓶中，加乙醇10ml，超声溶解，加水稀释至刻度，摇匀，精密量取5ml，置100ml量瓶中，加10％乙醇溶液稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。分别取对照品溶液与供试品溶液，照分光光度法(中国药典2005年版一部附录IVA)，在226nm波长处测定吸收度，计算溶出量。结果，本发明产品的溶出度为98.7％，市售穿心莲内酯片的溶出度为51.3％。
说明书
附图1为限径圆柱状凹面型管口滴头俯视图附图2为限径圆柱状凹面型管口滴头仰视图附图3为限径圆柱状凹面型管口滴头剖面图附图3中标注1为螺纹丝柱示意图、2为棱柱示意图、3为滴头柱示意图、4为药液料斗示意图、5为滴头管示意图、6为滴头凹面型管口示意图，标注α为滴头凹面垂直线与水平面的夹角为0°-180°。
权利要求
1.穿心莲内酯滴丸生产方法，其特征在于它是取1重量份穿心莲内酯细粉加入至熔融的2～10重量份聚乙二醇和/或0.1～3重量份十二烷基硫酸钠基质中，搅匀，制成均匀的药液，在70℃～95℃保温条件下用限径圆柱状凹面型管口滴头滴制法滴制，用45℃～0℃二甲基硅油递度冷却，油丸分离，在温度为30℃～40℃、相对湿度为40％～60％条件干燥30分钟～60分钟，筛丸选丸后检验、分装制成穿心莲内酯滴丸的方法。
2.权利要求1所述的生产穿心莲内酯滴丸的限径圆柱状凹面型管口滴头包括螺纹丝柱1、棱柱2、滴头柱3、药液料斗4、滴头管5和滴头凹面型管口6。
3.权利要求2所述的限径圆柱状凹面型管口滴头的滴头凹面型管口6，其凹面垂直切线与水平面的夹角α为0-180°。
全文摘要
本发明采用限径圆柱状凹面型管口滴头滴制法生产穿心莲内酯的滴丸，与现行生产用圆柱状平面型管口滴头生产的穿心莲内酯滴丸比较丸重差异和丸粒圆整度合格品率显著提高、与市售穿心莲内酯片比较溶出度明显提高，采用本发明方法可以生产30mg～100mg丸重的穿心莲内酯滴丸。
文档编号A61K31/365GK1911212SQ20061011516
公开日2007年2月14日 申请日期2006年8月24日 优先权日2006年8月24日
发明者钱进, 陶琳, 穆正义, 刘孝乐 申请人:南昌弘益科技有限公司