专利名称：治疗口吃的药物及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种治疗口吃(结巴)的药物及其制备方法。
背景技术：
口吃(也称结巴)是一种言语流畅性障碍。世界卫生组织把口吃定义为“一种言语节律障碍，在说话过程中，个体确切地知道他希望说什么，但是有时由于不随意的发音重复，延长或停顿，而在表达思想时产生困难”。口吃的平均人口流行率大约1％，通常所说的口吃是在2-5岁间开始出现的一种常发展性障碍，据统计，儿童口吃的发生率约为5％，个体也可以在儿童期以外的其它时期开始出现第一次口吃。第一次在青春期或成年期产生的言语不流畅称为晚期产生的口吃，而在儿童期产生的口吃有时称为发展性口吃。
关于口吃的症状，口吃者既可表现为重复和延长(主要症状)，也可表现为逃避和挫折(次要症状)。口吃的主要症状难以从那些正常的发展性言语不流畅人群中区分出来。次要症状通常是儿童对从家庭和朋友那里得到的负反馈(negative fee.back)的一种反应。几乎80％的口吃儿童自发地恢复了流畅性或到16岁前进行了言语治疗。即使对严重口吃的儿童，如果早期开始治疗，预后也是乐观的。
目前公开文献报道口吃治疗有一些方法和药物，一般是采用言语训练、心理疗法较多，其目的主要是首先从消除口吃病人的社交恐惧的训练开始，注意改善口吃者的焦虑、抑郁情绪，缓解口吃者的心理压力，从而使口吃症状明显减轻或消失。药物治疗方面，国外一些学者建议使用抗焦虑药、抗抑郁药和抗痉挛药进行治疗，例如苯二氮(benzodiazepines)，吩噻嗪(phenothia.zines)，钙通道阻断剂，B阻断剂(一种淀粉酶)等。国内甘肃天水市精神病医院的侯爱国在《临床精神医学杂志》2004，14(6).-360-360，发表了“文拉法辛治疗口吃12例临床分析”的文章，采用用文拉法辛治疗口吃者12例，疗程8周；采用自拟标准评价临床疗效；副反应量表(TESS)评价药物不良反应。结果治疗结束后，痊愈7例，显著进步3例，进步2例。未见严重不良反应。结论文拉法辛是一种疗效好，见效快，不良反应少，服用方便，安全的治疗口吃药物。并讨论了文拉法辛治疗口吃的有效性和安全性。但上述公开文献报道的药物治疗也存在很多不足之处，因为治疗口吃药源性口吃可能是几种神经递质系统单独或共同作用的结果，有时需要用两种以上的药物，而药物都有不同程度的副作用，有的甚至容易引起药物依赖，所以多数口吃者不愿意长期服药。
发明内容
本发明的目的是提供有效性和安全性较好的治疗口吃(结巴)的药物及其制备方法，结合言语训练、心理疗法，能够较好地帮助患者改善焦虑、抑郁情绪，缓解了心理压力，从而使口吃症状明显减轻或消失。
本发明的治疗口吃的药物是由5-羟色氨酸为主，添加部分氨基酸、维生素和微量元素组成，其成分和质量分数如下5-羟色氨酸10-30份；叶酸 50-80份；维生素E 1-5份；维生素B1 1-3份；葡萄糖酸锌3-10份。
上述的药物还可以根据具体情况加入甜味剂和香精，所述的甜味剂可以选用蔗糖、木糖醇、罗汉果甜苷、甜叶菊苷、葡萄糖、阿斯巴甜等。所述的香精选用果香型或薄荷型，或者混合香型。
本发明的治疗口吃的药物可以制成口嚼片、咀嚼胶(口香糖)，或医药上规定的口服剂型，例如糖衣片、舌下含片等，其制备方法如下口嚼片的制备方法将所有原料称取准确数量后用超微粉碎机粉碎，倒入混合机搅拌30分钟，加入按总原料质量分数10-20％，体积浓度50-75％的酒精混合均匀后制粒，60-80℃烘干，整粒，然后调试压片机至所需片重后开始压片。
咀嚼胶的的制备方法将所有原料称取准确数量后用超微粉碎机粉碎，加入天然树脂胶、人造树胶、蜂胶、或者是其它咀嚼胶的原料，或者加入香精、甜味剂，倒入混合机搅拌30分钟，压成片状或制成颗粒状，包装即成为咀嚼胶成品。
本发明选用5-羟色氨酸为主，添加部分氨基酸、维生素和微量元素组成治疗口吃的药物的药理机理是5-羟基色氨酸(5-Hydroxytryptophan，5-HTP)是合成5-羟色胺(serotonin，5-HT)的前体。5-羟色胺是色氨酸的衍生物，是氨基酸的一种，5-羟色胺是人脑中非常有用的一种神经化学物质，它的作用主要是传递神经信息。5-羟色胺可以直接影响我们的心理功能和生理功能，比如人的喜怒哀乐、睡眠、食欲和性欲等都跟5-羟色胺的多少有关。据文献报道，5-HT像多巴胺和去甲肾上腺素一样是中枢神经系统中的递质，在神经组织中有重要的功能，目前已肯定中枢神经系统有5-HT能神经元。5-HT可使大部分交感神经节前神经元兴奋，而使付交感节前神经元抑制，直接关系到神经系统的一些基本功能如觉醒，情绪等，还可控制人体语言，运动和感觉的传递。其他组织如小肠，血小板，乳腺细胞中也有5-HT，具有强烈的血管收缩作用。5-HTP除具有传统医用功能和抗忧郁症外，还具有减肥，戒瘾，改善睡眠，缓和经前综合症(PMS)，治疗偏头痛等功能，从生物学角度讲，当5-羟色胺浓度过高时，人会产生过度兴奋现象；如果5-羟色胺浓度过低，又会产生一系列精神和心理上的病态，比如焦虑、惊恐，最主要的是抑郁情绪，人会整天感觉心情不好，从而引发恐怖症、强迫症和偷窃癖等等。
目前有关5-羟色胺作为药物主要用于治疗心血管有关的疾病，有的文献指出，选择性5-羟色胺再吸收抑制剂可预防心肌梗塞，美国宾州大学的Stephen E.Kimmel博士及其同事指出，SSRIs具有抗血小板效应，因此，其与阿斯匹林类似可降低心肌梗塞的危险。研究人员选取653例存在首次心梗发作史的吸烟者和2990例随机挑选的无心梗病史吸烟者进行了一项对照研究，在对某些混杂因素(如每天吸烟量、是否服用阿司匹林、是否存在心梗家族史等)进行均衡处理后，结果表明，SSRIs组的心肌梗塞发生率明显降低，仅为对照组的0.35(p＜0.01)。也有文献指出，5-羟色胺对患有与神经递质缺陷有关的疾病(如某些记忆紊乱与低乙酰胆碱有关、帕金森病与多巴胺减少有关)的病人之治疗有一定作用。但是公开文献中未见有关于将5-羟色胺作为治疗口吃药物的报道。
本发明人从上述的5-羟色胺可以抗焦虑、惊恐，对抑郁情绪有作用的性能出发，将其给一些结巴、说话迟缓、孤僻、忧郁症的人试用，发现了其中对口吃病人有较好的效果。从日常生活和治疗过程了解到，结巴患者一般心里十分焦虑，而且也十分自卑，这种病理心理状态就加重了结巴的发展，结巴会越来越严重，形成恶性遁环。本发明药物针对结巴患者出现的焦虑和大脑异常和过高的多巴胺物质，选用天然的氨基酸营养成分5-羟色氨酸，起到克服焦虑和抑制多巴胺的作用，从而大大改善结巴的发生，同时强化了各种营养物质，如微量元素和多种维生素，增强结巴患者的体质。
为什么5-羟色胺酸对口吃病人有治疗效果？我们还可以从另一角度进行分析，口吃者的鼻、口、咽、喉等发音器官虽然没有什么缺陷，与一般人相同，但是口吃者可能可能存在大脑神经系统的结构异常，也可能患有神经生理功能紊乱的缺陷，这种缺陷导致开始于人生早年的生理、心理缺陷，中枢听觉功能异常，以及言语动力方面的障碍，使语言产生所要求的精确的步调失调，这些异常在正常人中没有发现，口吃者也表明在气流、呼吸和共鸣的协调性方面有困难。所以给这些病人服用5-羟色胺，加上本发明加入叶酸、维生素E、维生素B1和葡萄糖酸锌的配合，就可以加快大脑传递神经信息的速度，改善脑功能中的化学物质发生，改变神经生理功能障碍，就可以对口吃患者带来安定情绪，如果加上心理医师的明确或一些暗示疗法，减轻焦虑和忧郁的症状，从而就得到慢慢好转。
本发明治疗口吃(结巴)的药物制备方法的实施例实施例1药物组成5-羟色氨酸10公斤，叶酸50公斤，维生素E1公斤，维生素B1 1公斤，葡萄糖酸锌3公斤。将所有原料称取准确数量后用超微粉碎机粉碎，倒入混合机搅拌30分钟，加入按总原料质量分数10-20％，体积浓度50-60％的酒精混合均匀后制粒，60-80℃烘干，整粒，然后调试压片机至所需片重后压片，得到结巴口嚼片。
实施例2药物组成5-羟色氨酸20公斤，叶酸60公斤，维生素E 3公斤，维生素B1 1公斤，葡萄糖酸锌6公斤。将所有原料称取准确数量后用超微粉碎机粉碎，倒入混合机搅拌30分钟，加入按总原料质量分数10-20％，体积浓度60-75％的酒精混合均匀后制粒，60-80℃烘干，整粒，然后调试压片机至所需片重后压片，得到结巴口嚼片。
实施例3药物组成5-羟色氨酸30公斤，叶酸80公斤，维生素E 5公斤，维生素B1 3公斤，葡萄糖酸锌10公斤。将所有原料称取准确数量后用超微粉碎机粉碎，倒入混合机搅拌30分钟，加入按总原料质量分数10-20％，体积浓度70-75％的酒精混合均匀后制粒，60-80℃烘干，整粒，然后调试压片机至所需片重后压片，得到结巴口嚼片。
实施例4药物组成5-羟色氨酸25公斤，叶酸55公斤，维生素E 4公斤，维生素B1 2公斤，葡萄糖酸锌8公斤。将所有原料称取准确数量后用超微粉碎机粉碎，倒入混合机搅拌30分钟，加入按总原料质量分数10-20％，体积浓度60-70％的酒精混合均匀后制粒，60-80℃烘干，整粒，然后压片，包糖衣，得到结巴糖衣片。
实施例5药物组成5-羟色氨酸12公斤，叶酸70公斤，维生素E 2公斤，维生素B1 2.5公斤，葡萄糖酸锌5.5公斤，薄荷香精1公斤。将所有原料称取准确数量后用超微粉碎机粉碎，倒入混合机搅拌30分钟，加入按总原料质量分数10-20％，体积浓度60-70％的酒精混合均匀后制粒，60-80℃烘干，整粒，然后压片，得到结巴舌下含片。
实施例6药物组成5-羟色氨酸15公斤，叶酸60公斤，维生素E 3公斤，维生素B1 1.5公斤，葡萄糖酸锌6公斤。将所有原料称取准确数量后用超微粉碎机粉碎，加入天然树脂胶20公斤，薄荷香精1公斤，倒入混合机搅拌30分钟，压成片状或制成颗粒状，包装即成为结巴咀嚼胶成品。
实施例7药物组成5-羟色氨酸28公斤，叶酸52公斤，维生素E 2公斤，维生素B1 2公斤，葡萄糖酸锌7公斤。将所有原料称取准确数量后用超微粉碎机粉碎，加入蜂胶15公斤、草莓香精2公斤、蔗糖20公斤，倒入混合机搅拌30分钟，压成片状或制成颗粒状，包装即成为结巴咀嚼胶成品。
实施例8药物组成5-羟色氨酸20公斤，叶酸70公斤，维生素E 4公斤，维生素B1 5公斤，葡萄糖酸锌3公斤。将所有原料称取准确数量后用超微粉碎机粉碎，加入人造树胶20公斤、罗汉果甜苷0.5公斤，倒入混合机搅拌30分钟，压成片状或制成颗粒状，包装即成为结巴咀嚼胶成品。
实施例9药物组成5-羟色氨酸25公斤，叶酸60公斤，维生素E 4公斤，维生素B1 1公斤，葡萄糖酸锌4公斤。将所有原料称取准确数量后用超微粉碎机粉碎，加入天然树脂胶25公斤，桔子香精1公斤，倒入混合机搅拌30分钟，压成片状或制成颗粒状，包装即成为结巴咀嚼胶成品。
本发明的治疗口吃的药物经过省级疾病控制中心的药物检测中心进行毒性检验，给大鼠进行长期毒性服用试验，按原药材40.0g/kg、20g/kg、10g/kg的剂量分别连续灌胃给予口吃的药物粉剂2周(日剂量相于临床拟用量的100倍、50倍、25倍)，检测数据发现，剂量大的大鼠服用头5天出现一些兴奋现象，但未见出现明显的毒性反应，停药观察2周亦未见明显的延缓毒性反应。提示受试药物口吃的药物按拟定途径、剂量、疗程在临床应用是安全的。
本发明的药物治疗口吃效果2005年5月-2006年10月，本发明人将药物交给广西南宁市某医院，给志愿者试用，收治7-14岁儿童20名，其中15名服用以5-羟色氨酸为主要原料成分的结巴口嚼片，5名为对照组，平均病程2个月，20名儿童入院均有不同程度的口吃，经脑电图、喉科检查排除发音器官和脑器质性疾病及药物所致的发音障碍，医生诊断20例口吃均与精神因素有关，如在紧张时或感到压抑时出现口吃，基本伴有紧张、出汗、焦急；5例伴情绪不稳，怕见陌生人，学习受到不同的影响。
针对口吃患者绝大多数人都存在焦虑和不安情绪，我们使用以5-羟色氨酸为主要原料成分的口嚼片给15名儿童服用，2-3次，每次1-2片，每粒0.2克，慢嚼细咽，并取一张报纸或一本杂志，选一篇患者自己有浓厚兴趣的文章，每天抄写最少三小时。抄写时一笔一划必须工整，不能连笔，心中默数一划二划地抄写。在做到每天抄写三小时后，15名儿童坚持70-90天，基本治愈结巴，取得效果后，可以进行2-3个过程。在服用时提倡家庭(父母)或矫治师对口吃儿童的早期干预，例如提醒儿童慢慢地说话，杜绝采用批评或呵斥的方式，放松地与孩子谈话，允许孩子们用自己的节奏说话，培养与孩子间的亲密感，将孩子的受挫体验保持到最低限度主要从提高儿童的自信心，改善孩子的自我形象，适应和调整儿童的人际环境以降低口吃者的恐惧、挫折和压力感，鼓励口吃儿童与朋友和家庭公开地讨论问题，探讨有关口吃的情绪。
在治疗过程中对因焦虑、失眠的患者服用小剂量氯硝西泮，无其他合并用药。
评判标准采用自拟的评价临床疗效为标准，即在基本相同的陌生环境中以平常语速连续说话，每20min口吃发生频数的减少率评价疗效，于治疗前及治疗4、6、8周末分别进行评定。口吃完全消失为痊愈，较治疗前减少≥75％以上为显著进步，≥50％为进步，＜50％为无效。
于评定疗效的同期用副反应量表(TESS)评定药物不良反应。并在治疗开始前与结束时分别进行血常规、肝功能、心电图(ECG)、EEG检测。
另外对照组的5名儿童除了不服用口嚼片以外，其它的心理治疗方案相同。
结果疗效痊愈7例，显著进步3例，进步2例。其中9例继续随访6个月，7例痊愈者停药3个月未见复发，3例停药后略有复发而重新服药仍有显效，3例未愈者继续服药1～2个月获痊愈。2例出现食欲减退，不需停药。各项实验室检查未见异常。
对照组5名儿童口吃状况也有所改善，但是效果不明显。
讨论口吃为一多见于儿童期的语言节律障碍，发生主要有家族遗传情况，也有后天与突然精神刺激如惊吓、体罚使孩子过度紧张有关。长期口吃可使患者形成自卑、退缩和孤僻性格。本组5例有社交障碍，15例中小学生中，9例学习明显受影响，表现行为退缩，性格孤僻。
口吃是语言发音器官肌肉紧张痉挛的结果，其病理机制可能存在大脑语言中枢神经递质的调节紊乱。其治疗除了积极消除环境紧张因素外，主要用心理治疗配合语言行为训练矫治，无效者配合小剂量抗焦虑剂治疗。选用本发明药物治疗15例均显示有效，其中痊愈7例。治疗有效可能与5-羟色氨酸对中枢神经递质的选择性调节，从而使神经递质恢复平衡有关；另外口吃者常存在不同程度的抑郁，也可能与5-羟色氨酸消除抑郁障碍有关。以5-羟色氨酸为原料的药物治疗从小剂量开始，逐渐加至有效量后维持，直至痊愈。尽管本组观察病例较少，但仍然显示了本发明药物为一种疗效较好、不良反应少、服用方便且安全的治疗口吃药物。
具体病例1、黄某，男，9岁，小学3年级，平时说话不流利，紧张时口吃严重，伴有紧张、出汗、焦急情绪，怕见陌生人，学习成绩中等。2005年7月就诊，喉科检查正常，给予其本发明的结巴口嚼片服用，2-3次，每次1-2片，每粒0.2克，慢嚼细咽，坚持2个月，并每天取一张报纸，选一篇患者自己有浓厚兴趣的文章，每天抄写最少三小时。抄写时一笔一划必须工整，不能连笔，心中默数一划二划地抄写。在做到每天抄写三小时后，坚持60天，基本治愈结巴，取得效果后，继续2-3个疗程。期间父母提醒孩子慢慢地说话，杜绝采用批评或呵斥的方式，放松地与孩子谈话，允许孩子们用自己的节奏说话，培养与孩子间的亲密感，改善孩子的自我形象，适应和调整儿童的人际环境以降低口吃者的恐惧、挫折和压力感，鼓励孩子和家庭公开地讨论问题，60后，基本口吃状况消失。疗效评定显效。
2、雷某，男性，11岁，小学4年级，平时说话不流利，口吃严重，上课不敢发言，下课自己坐在教室，不与同学老师交谈，学习成绩中等。2005年6月底就诊，喉科检查正常，给予其本发明的结巴口嚼胶服用，2-3次，每次1-2片，每粒0.3克，慢嚼细咽，坚持2个月，并每天取一张杂志，选一篇患者自己有浓厚兴趣的文章，每天抄写最少3小时，抄写时一笔一划必须工整，不能连笔，心中默数一划二划地抄写。在做到每天抄写三小时后，坚持60天，基本治愈结巴，取得效果后，继续2-3个疗程。期间父母提醒孩子慢慢地说话，杜绝采用批评或呵斥的方式，放松地与孩子谈话，允许孩子用自己的节奏说话，培养与孩子间的亲密感，改善孩子的自我形象，适应和调整儿童的人际环境以降低口吃者的恐惧、挫折和压力感，鼓励孩子与朋友和家庭公开地讨论问题，60后，基本口吃状况消失。疗效评定显效。
3、张某某，男，17岁，乡镇高中2年级，从4岁起开始口吃，性格内向，说话断断续续、焦急，怕见陌生人，学习成绩良好，由于考虑将高考，担心上大学影响自己，2005年7月暑假就诊，喉科检查正常，给予其本发明的结巴口嚼片服用，2-3次，每次2-3片，每粒0.1克，慢嚼细咽，坚持2个月，并每天取一篇语文或做高考试题，每天抄写最少三小时。抄写时一笔一划，不连笔，心中默数一划二划地抄写，做到每天抄写三小时后，坚持60天，效果好转，并在开学后积极参加班集体活动，继续4个疗程。4个月后，口吃状况基本好转。疗效评定显效。
权利要求
1.一种治疗口吃的药物，其特征在于它是由5-羟色氨酸为主，添加部分氨基酸、维生素和微量元素制成的口嚼片、咀嚼胶或医药上规定的口服剂型，其成分和质量分数如下5-羟色氨酸10-30份；叶酸 50-80份；维生素E 1-5份；维生素B1 1-3份；葡萄糖酸锌3-10份。
2.根据权利要求1所述的治疗口吃的药物，其特征在于药物还可以根据具体情况加入甜味剂和香精，所述的甜味剂选用蔗糖、木糖醇、罗汉果甜苷、甜叶菊苷、葡萄糖、阿斯巴甜；所述的香精选用果香型或薄荷型香精，或者混合香型香精。
3.一种如权利要求1所述的治疗口吃的药物口嚼片的制备方法，其特征在于将5-羟色氨酸为主的所有原料称取准确数量后用超微粉碎机粉碎，倒入混合机搅拌30分钟，加入按总原料质量分数10-20％，体积浓度50-75％的酒精混合均匀后制粒，60-80℃烘干，整粒，然后调试压片机至所需片重后压片得到产品。
4.一种如权利要求1所述的治疗口吃的药物咀嚼胶的制备方法，其特征在于将5-羟色氨酸为主的所有原料称取准确数量后用超微粉碎机粉碎，加入天然树脂胶、人造树胶、蜂胶、或者是其它咀嚼胶的原料，或者加入香精、甜味剂，倒入混合机搅拌30分钟，压成片状或制成颗粒状，包装即成为咀嚼胶成品。
全文摘要
本发明涉及一种治疗口吃(结巴)的药物及其制备方法，它是由5－羟色氨酸为主，添加部分氨基酸、维生素和微量元素制成的口嚼片、咀嚼胶或医药上规定的口服剂型，口吃儿童经服用本发明的药物，结合言语训练、心理疗法，能够较好地改善焦虑、抑郁情绪，缓解了心理压力，从而使口吃症状明显减轻或消失。
文档编号A61K31/4045GK1985829SQ200610125578
公开日2007年6月27日 申请日期2006年12月19日 优先权日2006年12月19日
发明者曹庆荣, 荷艳, 邓红 申请人:曹庆荣