专利名称：一种微粉化固体外用局部麻醉剂及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种药物组合物，尤其是涉及微粉局部麻醉药物组合及其制备方法。
背景技术：
Jenning Gysler A、 Schafer-Korting M等人(Eur J Pharm Biopharm， 2000， 49(3): 211"~218)禾口Sivaramakrishnan R， Nakamura C， Mehnert W等人(J Controlled Release, 2004， 97(3): 493—502)都介绍固体脂质纳米粒(solid lipid nan叩articles， SLN)系指以 天然或合成的高熔点固体脂质为载体，将药物吸附、包裹于脂质核中，制成粒径为50 1000nm 的固体胶粒，是近年来发展较快的一种新型纳米给药系统。SLN局部皮肤给药时易黏附在皮肤 上形成薄膜，该薄膜可通过封闭效应(occlusion pr叩erties)减少皮肤表面水分流失，同时 通过增强皮肤的水化提高药物对角质层的穿透率。另外，SLN可促使药物直接通过皮肤表面的 附属器穿透皮肤粒径小，具有一定的生物黏附性，使局部皮肤的药物滞留量增加。
局部麻醉药是一类能在用药局部可逆性地阻断感觉神经冲动发生与传导的药物，主要是 缓解局部产生的痛感。日常生活中局部痛感经常出现比如打针、针灸过程中都会出现，尤其 是儿童和少数成年人都会出现因为惧怕疼痛而不愿打针的情况，儿童往往哭闹，不配合护士， 严重者还会出现晕针情况。为了减少局部痛觉的出现，可以使用局部麻醉药的外用制剂缓解 痛感。目前已经有局部麻醉药的喷雾剂、乳膏剂问世，但是由于使用局部麻醉药喷雾剂、乳 膏剂一般用量大， 一般都在10毫克/次以上；起效较慢， 一般起效时间大约在l小时左右(见 复方利多卡因乳膏说明书)，病人的耐受性、使用的方便性都受影响。
局麻药有两种形式，水溶性的盐和不带电的碱基。不带电的碱基比盐的脂溶性高，易于 透过皮肤(邱瑜，周冠怀.局部麻醉药经皮吸收研究及其展望.国外医学麻醉与复苏分册， 丄9%， 17(5): 274—275)。在局麻药中利多N-因是渗透性最强的一种，并且麻醉作用起效快 (龙煜，李万亥.临床药理手册.北京金盾出版社，2000. 389)。
发明内容
通过将局部麻醉药制成微粒化药物组合物，将促进局麻药的吸收，减少药物用量，加快 起效时间。
一种微粒化药物组合物，是由平均粒径小于50|Jm的固体局部麻醉药和药用辅料组成， 优选平均粒径小于1000nm。
局部麻醉药优选为利多卡因、普鲁卡因、丁卡因、丙美卡因、奥布卡因、苯佐卡因、辛200610129588.6
说明书第2/5页
可卡因、布比卡因、甲哌卡因、依替卡因、罗哌卡因、苯甲醇、达克罗宁、可卡因、氯普鲁 卡因、丙胺卡因、三甲卡因及其药用盐或酯中的一种或几种。
该制剂中的药用辅料其中含有透皮吸收促进剂、表面活性剂、其他脂质材料、磷脂、附 加剂中的一种或多种。在药用辅料含有的透皮吸收促进剂优选二甲基亚砜、月桂醇、丙二醇、 月桂氮卓酮(氮酮)、尿素、油酸等的一种或几种，磷脂优选如大豆磷脂、卵磷脂、蛋黄卵磷 脂、合成磷脂的一种或几种，表面活性剂优选十二个碳以上酸聚烃氧酯、泊洛沙姆、土温、 普朗流尼、苄泽、卖泽的一种或几种，其他脂质材料优选硬脂酸、棕榈酸、花生酸、肉豆蔻 酸、十八酵、十二个碳以上酸的甘油单酯、.二酯或三酯的一种或几种，附加剂优选丙二醇、 丙三醇、乙醇、或甘露醇中的一种或几种。
微粒化药物组合物按重量计由治疗有效量的局部麻醉药1份，磷脂2-200份，其他脂质 材料2-400份，表面活性剂1-400份，透皮吸收促进剂0-100份组成，附加剂0-50份。
微粒化药物组合物按重量计由治疗有效量的局部麻醉药1份，磷脂10-100份，其他脂质 材料10-200份，表面活性剂5-100份，透皮吸收促进剂1-10份组成，附加剂0-10份。
微粒化药物组合物按重量计由治疗有效量的局部麻醉药1份，磷脂20-50份，其他脂质 材料100-150份，表面活性剂10-50份，透皮吸收促进剂1-5份组成，附加剂0-1份。
微粒化药物组合物的制备工艺为将局部麻醉药、磷脂、其他脂质材料溶于有机溶剂如 丙酮、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、二氧六环中构成有机相，将表面活性剂、透皮吸收剂、附 加剂加入水中构成水相，有机相和水相加热至60-90度，两者温差不大于5度，搅拌下将两 相快速混合，形成透明体系，将此透明体系减压除出去有机溶媒再次进行浓縮，然或稀释于 0-10度的水中，形成微粒化药物组合物。
微粒化药物组合物的制备工艺还可以为用机械将局部麻醉药粉碎，添加表面活性剂、 透皮吸收剂中的一种或几种搅拌均匀，形成微粒化药物组合物。
《药剂学》第五版(人民卫生出版社)中提到中位径是最常用的平均径，也叫中值径， 在累积分布中累积值正好为50%所对应的粒子径，常用D50表示。本专利中所述的平均粒径 指中位径。
局麻药的含量测定
精密称取局麻药适量，配成10ug/ml的溶液。以蒸馏水为空白，在200—400nm波长范围 内扫描绘制紫外吸收光谱图，得到最大吸收，以最大吸收为测定波长。标准曲线的制备精 密称取局麻药适量，配制IOO ug/ml的局麻药储备液，再用此溶液配制成5、 10、 15、 20、 25、 30、 35、 40、 45、 50"g/ml的待测液.于最大吸收处测定吸光度。以局麻药浓度对吸光度进
行线形回归，计算标准曲线，用以测定局麻药的含量。
精密度测定按标准曲线的制备方法配制浓度分别为5、 15、 30 ml样品溶液，进行日内 和日间精密度，日内于l, 2， 4， 6， 8， 24h测定5次，日间连续测定5次，每日按同一时间测 定1次，计算精密度。
回收率测定按标准曲线的制备方法配制浓度分别为5、 15、 30tig/ml样品溶液，于处测 定吸收度，每个浓度的样品重复5次，代人回归方程进行回收率计算。 透皮吸收的测定方法 离体小鼠皮肤的制备-
取昆明种健康小鼠，断颈处死，用剪刀剪尽腹部毛，剥离腹部皮肤，去除皮下脂肪，检 查皮肤的完整性后置于生理盐水中，在4'C冷藏备用，3d内使用。 体外透皮试验
采用Franz扩散小池，上室为扩散室，下室为接受室。接受室内部容积为20ml，渗透面积 为2cm2。取小鼠皮肤置于扩散室和接受室之间，皮肤角质层面与接受液接触，接受室内装生 理盐水作为接受液。开动TP-2A型智能透皮吸收递率仪，使温度维持在37，200 r min—1恒速 搅拌，平衡lh。然后将含有微粒化局麻药的组合物(含药量相当于lmg)均匀地涂在小鼠皮肤表 面，在设定时间内取样4ml置试管内，每次取样后均补加相同体积且预热的新鲜接受液，并排 除接受室中的气泡。将取出的接受液以同法提取的空白液作对照，于该药的最大吸收处测定 吸收度，代人回归方程计算浓度。根据公式Q=c +v /vi:c -l ，求出单位面积药物累积渗 透量Q。式中为接受室体积，为每次取样的体积，C,为第n个样品实际测得的药物浓度，IXn—, 为该取样点的测定浓度之和。以累积渗透量对时间进行线形回归，求得渗透速率K，于X轴的 截距即为药物的滞后时间。
YonFrey镇痛试验将小鼠置于金属网上，罩一透明有机玻璃盒，使其安静约30 min。待 小鼠适应环境后，用Von Frey纤维丝(即直径、克重不同的一组尼龙丝)刺激小鼠足底面，使 VonFrey纤维丝弯曲达90度，以刺激开始10秒内出现对轻压的躲避、嘶叫、攻击和后足抬足l 次为阳性表现l次，如果刺激5次中有2次或2次以下为阳性表现，则更换粗-号的Von Frey纤 维丝测定，直至找到引起5次剌激中有3次或3次以上为阳性表现的丝，记录此时的刺激量，其 克重即为对刺激的痛反应阈值。重复3次，每次至少间隔5min，取3次的平均值。每次刺激的 部位要稍微有所变化，用药侧和非用药侧交替刺激，以免小鼠致敏。痛觉抑制百分率(用药 侧刺激量一非用药侧刺激量)/非用药侧刺激量X100X。
具体实施例方式
下面将通过实施例对本发明作进一步的描述，这些描述并不是对本发明内容作进一歩的 限定。本领域的技术人员应理解，对本发明的技术特征所作的等同替换，或相应的改进，仍 属于本发明的保护范围之内。
实施例一
将利多卡因10克、大豆磷脂200克、硬脂酸1500克全溶于丙酮中构成有机相，将泊洛沙姆 IO克、月桂氮卓酮40克、丙二醇5克加入水中构成水相，有机相和水相均加热至75度，搅拌下 将两相快速混合，形成透明体系，将此透明体系减压除出去有机溶媒再次进行浓縮，然或稀 释于5度的水中，形成微粒化药物组合物。
平均粒径为287咖，透皮吸收速率6. 9±1. 1 " g cnf2 'min—'，痛觉抑制率1分钟时达到70%， 最高峰达到94%。
实施例二
将丁卡因10克、卵磷脂100克、、三油酸甘油酯1500克全溶于二氧六环中构成有机相，将 10克土温80、 二甲基亚砜40克、丙三醇2克加入水中构成水相，有机相和水相均加热至85度， 搅拌下将两相快速混合，形成透明体系，将此透明体系减压除出去有机溶媒再次进行浓缩， 然或稀释于O度的水中，形成微粒化药物组合物。
平均粒径为225nm，透皮吸收速率7. 2±0. 8 y g cm—2 min—',痛觉抑制率1分钟时达到65%， 最高峰达到96%。
实施例三
将丙胺卡因10克、蛋黄磷脂500克、2000克Preciro1 ATO 5(主要成分为硬脂酸和棕榈酸， mp 6(TC)全溶于四氢呋喃中构成有机相，将泊洛沙姆200克加入水中构成水相，有机相和水相 均加热至65度，搅拌下将两相快速混合，形成透明体系，将此透明体系减压除出去有机溶媒 冉次进行浓缩，然或稀释于10度的水中，形成微粒化药物组合物。
平均粒径为421nm，透皮吸收速率3. 9±2. 1 u g cm—2 min—1，痛觉抑制率1分钟时达到35%， 最高峰达到80%。
实施例四
将依替卡因10克、300克合成磷脂、1000克Compritol 888 AT0(主要成分为二十二烷酸甘 油单酯及其二酯、三酯，mp 70度)(上海卡乐康公司)；全溶于乙醇中构成有机相，将硬脂酸 聚烃(40) [polyoxyethylene(40)stearate，商品名s—40，南京威尔化工有限公司]150克、 月桂氮卓酮100克加入水中构成水相，有机相和水相均加热至80度，搅拌下将两相快速混合，
形成透明体系，将此透明体系减压除出去有机溶媒再次进行浓缩，然或稀释于0度的水中，形 成微粒化药物组合物。
平均粒径为421nm，透皮吸收速率<formula>formula see original document page 7</formula>,痛觉抑制率1分钟时达到35%，最 高峰达到80%。
实施例五
将利多卡因10克、大豆磷脂250克、硬脂酸1250克全溶于丙酮中构成有机相，将泊洛沙姆 150克、月杜氮卓酮50克、乙二醇l克加入水中构成水相，有机相和水相均加热至75度，搅拌 卜'将两相快速混合，形成透明体系，将此透明体系减压除出去有机溶媒再次进行浓缩，然或 稀释于O度的水中，形成微粒化药物组合物。
平均粒径为192nm，透皮吸收速率<formula>formula see original document page 7</formula>,痛觉抑制率1分钟时达到74%, 最高峰达到98%。
权利要求
1.一种微粒化药物组合物，其特征在于是由平均粒径小于50μm的固体局部麻醉药和药用辅料组成。
2. 如权力要求1所述，其特征在于固体局部麻醉药物的平均粒径小于1000nm。
3. 如权力要求l所述，其特征在于局部麻醉药为利多卡因、普鲁卡因、丁卡因、丙美卡因、 奥布卡因、苯佐卡因、辛可卡因、布比卡因、甲哌卡因、依替卡因、罗哌卡因、苯甲醇、 达克罗宁、可卡因、氯普鲁卡因、丙胺卡因、三甲卡因及其药用盐或酯中的一种或几种。
4. 如权力要求l所述，其特征在于在该制剂中的药用辅料其中含有透皮吸收促进剂、表面活 性剂、其他脂质材料、磷脂、附加剂中的一种或多种。
5. 如权力要求4所述，其特征在于药用辅料含有透皮吸收促进剂优选二甲基亚砜、月桂醇、 丙二醇、月桂氮卓酮(氮酮)、尿素、油酸等的一种或几种，磷脂优选如大豆磷脂、卵磷脂、 蛋黄卵磷脂、合成磷脂的一种或几种，表面活性剂优选十二个碳以上酸聚烃氧酯、泊洛沙 姆、土温、普朗流尼、苄泽、卖泽的一种或几种，其他脂质材料优选硬脂酸、棕榈酸、花 生酸、肉豆蔻酸、十八醇、十二个碳以上酸的甘油单酯、二酯或三酯的一种或几种，附加 剂优选丙二醇、丙三醇、乙醇、或甘露醇中的一种或几种。
6. 如权力要求l所述，其特征在于微粒化药物组合物按重量计由治疗有效量的局部麻醉药l 份，磷脂2-200份，其他脂质材料2-400份，表面活性剂1-400份，透皮吸收促进剂0-100 份组成，附加剂0-50份。
7. 如权力要求l所述，其特征在于微粒化药物组合物按重量计由治疗有效量的局部麻醉药l 份，磷脂10-100份，其他脂质材料10-200份，表面活性剂5-100份，透皮吸收促进剂 1-10份组成，附加剂0-IO份。
8. 如权力要求l所述，其特征在于微粒化药物组合物按重量计由治疗有效量的局部麻醉药1 份，磷脂20-50份，其他脂质材料100-150份，表面活性剂10-50份，透皮吸收促进剂 1-5份组成，附加剂O-l份。
9. 如权力要求1-8所述，其特征在于微粒化药物组合物的制备工艺为将局部麻醉药、磷脂、 其他脂质材料溶于有机溶剂如丙酮、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、二氧六环中构成有机相， 将表面活性剂、透皮吸收剂、附加剂加入水中构成水相，有机相和水相加热至60-90度， 两者温差不大于5度，搅拌下将两相快速混合，形成透明体系，将此透明体系减压除出去 有机溶媒再次进行浓縮，然或稀释于0-10度的水中，形成微粒化药物组合物。
10. 如权力要求1-8所述，其特征在于微粒化药物组合物的制备工艺为用机械将局部麻醉药 粉碎，添加农面活性剂、透皮吸收剂屮的'种或几种搅拌均匀，形成微粒化药物组合物。
全文摘要
本发明涉及一种药物组合物，尤其是涉及微粉局部麻醉药物组合及其制备方法。该药物组合物，是由平均粒径小于50μm的固体局部麻醉药和药用辅料组成，优选平均粒径小于1000nm。该药物组合物的特点是局麻药的吸收好，药物用量少，起效时间快。
文档编号A61K9/14GK101190184SQ200610129588
公开日2008年6月4日 申请日期2006年11月24日 优先权日2006年11月24日
发明者亮 孙, 张其婉, 静 李, 李金禄, 陈立营 申请人:天津药业研究院有限公司