专利名称：小柴胡制剂的制备及应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及小柴胡制剂(包括软胶囊剂、片剂、胶囊剂及颗粒剂)的制备，本发明进一步还涉及小柴胡制剂在治疗肝炎方面的应用。
背景技术：
小柴胡汤出自张仲景的《伤寒论》，由柴胡、姜半夏、黄芩、党参、甘草、生姜、大枣组成，用于治疗少阳证和其引发的症状。小柴胡制剂是在小柴胡汤的基础上剂改而成，是目前用于治疗寒热往来、胸胁苦满、心烦喜吐、口苦咽干的常用中成药之一，广泛用于肝胆、消化、内分泌、血液、免疫等系统疾病的治疗。
发明内容
本发明的目的是提供一种适合规模化工业生产的、具有良好稳定性的小柴胡制剂，包括软胶囊剂、片剂、胶囊剂及颗粒剂，它是由下述重量配比的药材制成的制剂柴胡210～270g、姜半夏60～120g、黄芩60～120g、党参60～120h、甘草60～120g、生姜60～120g、大枣60～120g。
本发明的另一个目的是提供了小柴胡制剂的制备方法。其制备方法如下(1)稠膏的提取①提取工艺一按处方量取柴胡、黄芩、党参、甘草、大枣五味净药材加6～12倍水，煎煮1～2次，每次1～3小时，滤过，滤液浓缩至适量；按处方量取处理好的生姜、姜半夏，加入4～8倍量50～90％的乙醇，煎煮1～2次，每次0.5～1.5小时，回收乙醇，所得提取液与上述浓缩液合并，得稠膏。
②提取工艺二柴胡、姜半夏、黄芩、党参、甘草、生姜、大枣七味药，党参和甘草各16～32份粉碎成细粉，备用，剩余的党参、甘草与柴胡、黄芩、大枣加水6～12倍煎煮2次，每次1～2小时，滤过，滤液浓缩至适量；半夏、生姜按渗漉法用50～90％乙醇作溶剂，浸渍12～36小时后，以每分钟0.5～5ml速度渗漉，回收乙醇，所得提取液与上述浓缩液合并，加入党参和甘草细粉，得稠膏。
③提取工艺三柴胡、姜半夏、黄芩、党参、甘草、生姜、大枣七味药，柴胡、黄芩、党参、甘草、大枣加水6～12倍煎煮2次，每次1～2小时，滤过，滤液浓缩至适量；半夏、生姜按渗漉法用50～90％乙醇作溶剂，浸渍12～36小时后，以每分钟0.5～5ml速度渗漉，回收乙醇，所得提取液与上述浓缩液合并，得稠膏。
(2)小柴胡制剂(包括软胶囊、片剂、胶囊剂及颗粒剂)的制备①软胶囊剂取明胶在搅拌下加入0.9～1.5倍量的水，待明胶完全溶解后加入0.2～0.7倍甘油、0～0.1倍聚乙二醇400，搅拌均匀，脱气后保温静置即得囊壳；取处方量的稠膏，喷雾干燥，粉成细粉，加入0.8～2倍的基质，搅拌均匀即得药液；将上述制备的软胶囊囊壳和药液投入软胶囊生产灌装机中压制成软胶囊，干燥24小时后，晾干，包装。
②片剂取处方量的稠膏，加入5～15％微粉硅胶、5％磷酸氢钙、10～20％糊精，混匀，干燥，粉成细粉，制成颗粒，干燥，加入0.5～1％微粉硅胶，压片，包装。
③胶囊剂取处方量的稠膏，加入5～15％的微粉硅胶，混匀，干燥，粉成细粉，包装。
④颗粒剂取处方量的稠膏，加入4～8倍的蔗糖，混匀，制成颗粒，干燥，包装。
本发明的另一个目的是提供了小柴胡制剂在治疗肝炎方面的应用，主要如下(1)对四氯化碳(CCl4)所致大鼠肝损伤的影响实验选用SD大鼠83只，体重227.3±14.2克，分7组(空白对照、CCl4造模、联苯双酯、小柴胡颗粒各一组，小柴胡胶囊3组)，除正常对照组为11只外，其余每组均为12只，每日灌胃给药1次，连续14天，第4天药后1小时，除正常组外，每鼠背部皮下注射15％CCl4溶液2ml/kg，以后每隔3日注射同量CCl4一次，共4次。于第3、4次注射CCl4后分别饥饿16小时，每组取10只动物由尾静脉取血2ml，分离血清并检测ALT、AST及胆红素值。实验第15天处死动物并立即剖腹取肝脏作组织学检查。结果见表1。注射3次CCl4后造模组大鼠的血清ALT、AST明显增高，而胆红素水平尚属正常范围，此时大、中、小剂量小柴胡胶囊及小柴胡颗粒均有明显降低血清ALT、AST活力的作用；注射第4次CCl4(总量112g/kg)16小时后，除小柴胡胶囊大剂量组和联苯双酯组能明显降低ALT值外，其他各组与造模组相比无差异，用药各组的AST值与造模组相比无统计学差异。组织学检查示CCl4造模组肝脏明显损伤，肝细胞浊肿、气球样病变，病变以肝小叶中央静脉周围为重；各给药组除小柴胡胶囊剂中剂量组的肝脏病变有所改善外，其余各组未见明显差异。
表1小柴胡胶囊/颗粒剂对CCl4所致大鼠肝损伤的影响(x±s)
与空白对照组相比，△P＜0.05，△△P＜0.01；与CCl4造模组相比，*P＜0.05，**P＜0.01(2)对半乳糖胺所致大鼠肝损害的影响实验选用SD大鼠97只雌雄各半，体重175.1±16.4克，分7组(空白对照、CCl4造模、联苯双酯、小柴胡颗粒各一组，小柴胡胶囊3组)，除正常对照组为13只外，其余每组均为14只，剂量同前。每日灌胃给药1次，连续6天。在第4天给药后1小时，除正常对照组外，每鼠注射GalN 600mg/kg，而后24、48、96小时各组分别取6～8只大鼠取血分离血清，测定ALT、AST及胆红素，并于注射GalN后48、96小时，各组分别处死4～6只大鼠，剖腹取肝脏作组织学检查。表2表明注射GalN后24小时，造模组及各给药组血清ALT、AST活力均较正常组明显升高，但各组间无明显差别；注射GalN后48小时，造模组ALT、AST继续升高，而小柴胡胶囊剂大、中剂量组及小柴胡颗粒组该两酶活力与造模组相比明显下降；注射GalN后96小时，各给药组的ALT、AST已恢复正常，而造模组仅ALT恢复正常。各组动物的胆红素水平属正常范围。组织学检查示造模组小叶周边肝细胞浊肿伴空泡变；注射GalN后96小时的病变较48小时为轻；不同剂量小柴胡胶囊剂和小柴胡颗粒的大鼠肝脏病变与造模组相似，但浊肿程度稍轻。
表2小柴胡胶囊/颗粒剂对GalN所致大鼠肝损害的影响(x±s)
与正常对照组相比，△P＜0.05，△△P＜0.0具体实施方式
下面的实施例将对本发明作进一步的解释，但是本发明并不仅仅局限于这些实施例，这些实施例不以任何方式限制本发明的范围。
实施例1按处方量取柴胡、黄芩、党参、甘草、大枣五味净药材加6倍水，煎煮1小时，滤过，滤液浓缩至适量；按处方量取处理好的生姜、姜半夏，加入4倍量50％的乙醇，煎煮0.5小时，回收乙醇，所得提取液与上述浓缩液合并，得稠膏。
实施例2按处方量取柴胡、黄芩、党参、甘草、大枣五味净药材加8倍及6倍水，煎煮2次，每次2小时，滤过，滤液浓缩至适量；按处方量生姜、姜半夏，加入6倍及4倍量70％的乙醇，煎煮2次，每次1小时，回收乙醇，所得提取液与上述浓缩液合并，得稠膏。
实施例3按处方量取柴胡、黄芩、党参、甘草、大枣五味净药材加10倍及8倍水，煎煮2次，每次2小时，滤过，滤液浓缩至适量；按处方量取处理好的生姜、姜半夏，加入8倍及6倍量70％的乙醇，煎煮2次，每次1.5小时，回收乙醇，所得提取液与上述浓缩液合并，得稠膏。
实施例4按处方量取柴胡、黄芩、党参、甘草、大枣五味净药材加12倍及10倍水，煎煮2次，每次3小时，滤过，滤液浓缩至适量；按处方量取处理好的生姜、姜半夏，加入8倍及6倍量90％的乙醇，煎煮2次，每次1.5小时，回收乙醇，所得提取液与上述浓缩液合并，得稠膏。
实施例5柴胡、姜半夏、黄芩、党参、甘草、生姜、大枣七味药，党参和甘草各16份粉碎成细粉，备用，剩余的党参、甘草与柴胡、黄芩、大枣加水8倍及6倍煎煮2次，每次1小时，滤过，滤液浓缩至适量；半夏、生姜按渗漉法用50％乙醇作溶剂，浸渍12小时后，以每分钟0.5ml速度渗漉，回收乙醇，所得提取液与上述浓缩液合并，加入党参和甘草细粉，得稠膏。
实施例6柴胡、姜半夏、黄芩、党参、甘草、生姜、大枣七味药，党参和甘草各24份粉碎成细粉，备用，剩余的党参、甘草与柴胡、黄芩、大枣加水10倍及8倍煎煮2次，每次2小时，滤过，滤液浓缩至适量；半夏、生姜按渗漉法用70％乙醇作溶剂，浸渍24小时后，以每分钟1.5ml速度渗漉，回收乙醇，所得提取液与上述浓缩液合并，加入党参和甘草细粉，得稠膏。
实施例7柴胡、姜半夏、黄芩、党参、甘草、生姜、大枣七味药，党参和甘草各32份粉碎成细粉，备用，剩余的党参、甘草与柴胡、黄芩、大枣加水12倍及10倍煎煮2次，每次1小时，滤过，滤液浓缩至适量；半夏、生姜按渗漉法用90％乙醇作溶剂，浸渍36小时后，以每分钟3ml速度渗漉，回收乙醇，所得提取液与上述浓缩液合并，加入党参和甘草细粉，得稠膏。
实施例8柴胡、姜半夏、黄芩、党参、甘草、生姜、大枣七味药，党参和甘草各16份粉碎成细粉，备用，剩余的党参、甘草与柴胡、黄芩、大枣加水12倍及10倍煎煮2次，每次2小时，滤过，滤液浓缩至适量；半夏、生姜按渗漉法用70％乙醇作溶剂，浸渍36小时后，以每分钟5ml速度渗漉，回收乙醇，所得提取液与上述浓缩液合并，加入党参和甘草细粉，得稠膏。
实施例9柴胡、姜半夏、黄芩、党参、甘草、生姜、大枣七味药，党参和甘草各24份粉碎成细粉，备用，剩余的党参、甘草与柴胡、黄芩、大枣加水10倍及8倍煎煮2次，每次2小时，滤过，滤液浓缩至适量；半夏、生姜按渗漉法用70％乙醇作溶剂，浸渍24小时后，以每分钟1.5ml速度渗漉，回收乙醇，所得提取液与上述浓缩液合并，加入党参和甘草细粉，得稠膏。
实施例10柴胡、姜半夏、黄芩、党参、甘草、生姜、大枣七味药，柴胡、黄芩、党参、甘草、大枣加水8倍及6倍倍煎煮2次，每次1小时，滤过，滤液浓缩至适量；半夏、生姜按渗漉法用50％乙醇作溶剂，浸渍12小时后，以每分钟0.5ml速度渗漉，回收乙醇，所得提取液与上述浓缩液合并，得稠膏。
实施例11柴胡、姜半夏、黄芩、党参、甘草、生姜、大枣七味药，柴胡、黄芩、党参、甘草、大枣加水10倍及8倍煎煮2次，每次2小时，滤过，滤液浓缩至适量；半夏、生姜按渗漉法用70％乙醇作溶剂，浸渍24小时后，以每分钟1.5ml速度渗漉，回收乙醇，所得提取液与上述浓缩液合并，得稠膏。
实施例12柴胡、姜半夏、黄芩、党参、甘草、生姜、大枣七味药，柴胡、黄芩、党参、甘草、大枣加水12倍及10倍煎煮2次，每次1小时，滤过，滤液浓缩至适量；半夏、生姜按渗漉法用90％乙醇作溶剂，浸渍36小时后，以每分钟3ml速度渗漉，回收乙醇，所得提取液与上述浓缩液合并，得稠膏。
实施例13柴胡、姜半夏、黄芩、党参、甘草、生姜、大枣七味药，柴胡、黄芩、党参、甘草、大枣加水8倍及6倍煎煮2次，每次2小时，滤过，滤液浓缩至适量；半夏、生姜按渗漉法用70％乙醇作溶剂，浸渍24小时后，以每分钟3ml速度渗漉，回收乙醇，所得提取液与上述浓缩液合并，得稠膏。
实施例14柴胡、姜半夏、黄芩、党参、甘草、生姜、大枣七味药，柴胡、黄芩、党参、甘草、大枣加水12倍及10倍煎煮2次，每次2小时，滤过，滤液浓缩至适量；半夏、生姜按渗漉法用70％乙醇作溶剂，浸渍24小时后，以每分钟5ml速度渗漉，回收乙醇，所得提取液与上述浓缩液合并，得稠膏。
实施例15取明胶在搅拌下加入0.9倍量的水，待明胶完全溶解后加入0.2倍甘油，搅拌均匀，脱气后保温静置即得囊壳；取处方量的稠膏，喷雾干燥，粉成细粉，加入0.8倍的基质，搅拌均匀；将上述制备的囊壳和药液投入软胶囊生产灌装机中压制成软胶囊，干燥24小时后，晾干即得小柴胡软胶囊。
实施例16取明胶在搅拌下加入1.1倍量的水，待明胶完全溶解后加入0.4倍甘油，搅拌均匀，脱气后保温静置即得囊壳；取处方量的稠膏，喷雾干燥，粉成细粉，加入1.2倍的基质，搅拌均匀；将上述制备的囊壳和药液投入软胶囊生产灌装机中压制成软胶囊，干燥24小时后，晾干即得小柴胡软胶囊。
实施例17取明胶在搅拌下加入1.3倍量的水，待明胶完全溶解后加入0.6倍甘油，00.5倍聚乙二醇400搅拌均匀，脱气后保温静置即得囊壳；取处方量的稠膏，喷雾干燥，粉成细粉，加入1.6倍的基质，搅拌均匀；将上述制备的囊壳和药液投入软胶囊生产灌装机中压制成软胶囊，干燥24小时后，晾干即得小柴胡软胶囊。
实施例18取明胶在搅拌下加入1.5倍量的水，待明胶完全溶解后加入0.7倍甘油，0.1倍聚乙二醇400搅拌均匀，脱气后保温静置即得囊壳；取处方量的稠膏，喷雾干燥，粉成细粉，加入2倍的基质，搅拌均匀；将上述制备的囊壳和药液投入软胶囊生产灌装机中压制成软胶囊，干燥24小时后，晾干即得小柴胡软胶囊。
实施例19取处方量的稠膏，加入5％的微粉硅胶，5％的磷酸氢钙、20％的糊精，混匀，40℃真空干燥，粉成细粉，用75％乙醇制软材，过20目筛制得颗粒，60℃干燥，20目筛整粒，加入0.5％的微粉硅胶，压片，包装即得小柴胡片。
实施例20取处方量的稠膏，加入10％的微粉硅胶，5％的磷酸氢钙、15％的糊精，混匀，50℃真空干燥，粉成细粉，用70％乙醇制软材，过18目筛制得颗粒，65℃干燥，18目筛整粒，加入1％的微粉硅胶，压片，包装即得小柴胡片。
实施例21片剂的制备取处方量的稠膏，加入15％的微粉硅胶，5％的磷酸氢钙、10％的糊精，混匀，60℃真空干燥，用60％乙醇制软材，过16目筛制得颗粒，70℃干燥，16目筛整粒，加入1％的微粉硅胶，压片，包装即得小柴胡片。
实施例22取处方量的稠膏，加入5％的微粉硅胶，混匀，40℃真空干燥，粉成细粉，灌装，包装即得小柴胡胶囊。
实施例23胶囊剂的制备取处方量的稠膏，加入10％的微粉硅胶，混匀，50℃真空干燥，粉成细粉，灌装，包装即得小柴胡胶囊。
实施例24胶囊剂的制备取处方量的稠膏，加入15％的微粉硅胶，混匀，60℃真空干燥，粉成细粉，灌装，包装即得小柴胡胶囊。
实施例25颗粒剂的制备取处方量的稠膏，加入4倍的蔗糖，混匀，制成颗粒，80℃干燥，灌装，包装即得小柴胡颗粒。
实施例26颗粒剂的制备取处方量的稠膏，加入6倍的蔗糖，混匀，制成颗粒，70℃干燥，灌装，包装即得小柴胡颗粒。
实施例27颗粒剂的制备取处方量的稠膏，加入8倍的蔗糖，混匀，制成颗粒，60℃干燥，灌装，包装即得小柴胡颗粒。
权利要求
1.小柴胡制剂的制备方法，其特征在于它是由下述重量配比的药材制成的制剂柴胡210～270份、姜半夏60～120份、黄芩60～120份、党参60～120份、甘草60～120份、生姜60～120份、大枣60～120份。
2.如权利要求1所述的小柴胡制剂，其特征在于所述的制剂是软胶囊剂、片剂、颗粒剂、胶囊剂。
3.如权利要求1所述的小柴胡制剂，其特征在于它是按下述步骤进行提取按处方量取柴胡、黄芩、党参、甘草、大枣五味净药材加6～12倍水，煎煮1～2次，每次1～3小时，滤过，滤液浓缩至适量；按处方量取处理好的生姜、姜半夏，加入4～8倍量50～90％的乙醇，煎煮1～2次，每次0.5～1.5小时，回收乙醇所得提取液与上述浓缩液合并，得稠膏。
4.如权利要求2所述的小柴胡制剂，其特征在于其软胶囊剂是由药液和囊壳两部分组成，其中药液部分的组成和比例干浸膏粉∶基质(聚乙二醇400)为1∶0.8～2，囊壳材料的组成及比例为明胶∶甘油∶聚乙二醇400∶水为1∶0.2～0.7∶0～0.1∶0.9～1.5。
5.如权利要求2所述的小柴胡制剂，其特征在于其软胶囊剂是按以下方法制备的a囊材的制备取明胶在搅拌下加入0.9～1.5倍量的水，待明胶完全溶解后加入0.2～0.7倍甘油、0～0.1倍聚乙二醇400，搅拌均匀，脱气后保温静置待用；b药液的制备取处方量的稠膏，喷雾干燥，粉成细粉，加入0.8～2倍的基质，搅拌均匀；c将上述制备的软胶囊药液和囊壳投入软胶囊生产灌装机中压制成软胶囊，干燥24小时后，晾干即得小柴胡软胶囊。
6.如权利要求2所述的小柴胡制剂，其特征在于其片剂是按下述步骤进行取处方量的稠膏，加入5～15％的微粉硅胶、5％的磷酸氢钙、10～20％的糊精，混匀，干燥，粉成细粉，制成颗粒，干燥，加入0.5～1％的微粉硅胶，压片，包装。
7.如权利要求2所述的小柴胡制剂，其特征在于其胶囊剂是按下述步骤进行取处方量的稠膏，加入5～15％的微粉硅胶，混匀，干燥，粉成细粉，包装。
8.如权利要求2所述的小柴胡制剂，其特征在于其颗粒剂是按下述步骤进行取处方量的稠膏，加入4～6倍的蔗糖，混匀，制成颗粒，干燥，包装。
9.小柴胡制剂的应用，其特征在于小柴胡可以用于肝炎的治疗。
全文摘要
本发明提供了一种适合规模化工业生产的、具有良好稳定性的小柴胡制剂，包括软胶囊剂、片剂、胶囊剂及颗粒剂，它是由下述重量配比的药材制成的制剂柴胡210～270g、姜半夏60～120g、黄芩60～120g、党参60～120g、甘草60～120g、生姜60～120g、大枣60～120g；本发明还提供了小柴胡制剂的制备方法及其在治疗肝炎方面的应用。
文档编号A61K9/16GK1943779SQ20061013785
公开日2007年4月11日 申请日期2006年11月7日 优先权日2006年11月7日
发明者闫敬武 申请人:闫敬武