专利名称：格列吡嗪口腔崩解冻干片及其制备方法
格列吡嗪口腔崩解冻干片及其制备方法技术领域：
本发明涉及一种能在口腔内迅速崩解和吸收的降血糖口腔崩解冻干片，主要以格列吡嗪 为主药，加入适当的填充剂、粘合剂和矫味剂制成溶液，冷冻干燥后制成口腔崩解片。本发 明还涉及到格列吡嗪口腔崩解冻干片的制备方法。背景技术：
糖尿病主要分为两型 一类是胰岛素依赖型，也称1型，起病较急，大多见于小儿及青 少年，遗传因素在发病中起重要作用，必须依赖胰岛素治疗；另一类是非胰岛素依赖型，也 称2型，多见于中老年人，起病缓慢，虽也有遗传倾向，但发病主要与环境因素有关，其发 病率远较1型为高。近年有些研究资料显示，2型糖尿病在青少年中也渐见增多，发病年龄 趋向年轻化。我国糖尿病人数正以每年10%的速度增长，其中2型糖尿病患者约占90%， 2 型糖尿病在我国已经成为肿瘤、心脑血管病之后常见的多发病，其用药市场也在逐渐膨胀。根据国家药品标准WS1-(X-148)-97Z中给出的配方和制备工艺，格列吡嗪是一种第二代磺脲类口服降血糖药，主要作用于胰岛e细胞，促进内源性胰岛素分泌；抑制肝糖原分解并促进肌肉利用葡萄糖。此外，还可能通过胰腺外的作用，改变胰岛素靶组织对胰岛素的反应 性，增强胰岛素作用。标准编号WS1-(X-148)-97Z批准文号(93)卫药准字J-29号(93)卫药准字X-150-2号(93)卫药准字X-155-3号本品含格列吡嗪(C21 H27N604S)应为标示量的90.0 110.0 % 。性状本品为白色片。鉴别(1) 取本品的细粉适量(约相当于格列吡嗪50mg),加二氧六环10ml,置水浴中加热振摇， 使格列吡嗪溶解，滤过，加0.5^2.4-二硝基氟苯的二氧六环溶液lml，煮沸2 3分钟，溶液 显亮黄色。(2) 取含量测定项下的溶液，照分光光度法(中国药典1995年版二部附录IVA)测定,在222 与275nm的波长处有最大吸收。检査有关物质取本品的细粉适量(约相当于格列吡嗪O.lg)，用丙酮振摇提取4次，每次10ml， 滤过，合并滤液，置水溶上蒸千。精密加甲醇-氯仿(l:l)5ml，使残渣溶解，作为供试品溶液； 精密量取适量，加甲醇一氯仿(l:l)稀释成每lml中含0.1mg和0.4mg的溶液，作为对照溶液(1)与(2);另取4-[2-(5-甲基吡嗪-2-甲酰氨基)乙基]苯磺酰胺对照品适量，加甲醇一氯仿(l:l)制成每lml中含0.1mg的溶液，作为对照溶液(3);照薄层色谱法(中国药典1995年版二部附 录V B)试验，吸取上述四种溶液各25^1，分别点于同一硅胶GF〈[254]〉薄层板上，以二氯 甲烷一四氯化碳一醋酸乙酯—无水甲酸(40:40:20:20)为展开剂，展开后,晾干，置紫外光灯 (254nm)下检视。供试品溶液如显杂质斑点，与对照品溶液(3)相应的杂质斑点比较，不得更深； 如显其他杂质斑点,不得多于3个,其中一个斑点与对照溶液(l)的主斑点比较，不得更、深；其 余斑点与对照溶液(2)的主斑点比较，不得更深。含量均匀度取本品1片，置乳钵中，研细，如磷酸盐缓冲液(pH7.4)适量研磨，并用磷 酸盐缓冲液(pH7.4)分次转移至100ml量瓶中，照含量测定项下方法，自"置水浴中加热10分 钟"起，依法测定,计算含量，应符合规定(中国药典1995年版二部附录X E)。溶出度取本品，照溶出度测定法(中国药典1995年版二部附录X C第一法)，以磷酸 盐缓冲液(pH7.4)500ml溶剂，转速为每分钟100转，依法操作。经30分钟时，取溶液10ml， 滤过，滤液作为供试品溶液；另精密称取格列吡嗪对照品12mg，置50ml量瓶中，加磷酸盐 缓冲液(pH7.4)适量，置水浴中加热，溶解，放冷至室温，加磷酸盐缓冲液(pH7.4)至刻度，摇 匀，精密量取5ml，置200ml量瓶中，用同一溶剂稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。取上述 二种溶液，照分光光度法(中国药典1995年版二部附录1V A)，在222nm的波长处分别测定 吸收度，计算出每片的溶出量，限度为标示量的80%，应符合规定。其他应符合片剂项下有关的各项规定(中国药典1995年版二部附录I A)。含量测定取本品20片，精密称定，研细，精密称取适量(约相当于格列吡嗪2.5mg)，置100ml量瓶中， 加磷酸盐缓冲(pH7.4)适量，置水浴中加热10分钟，充分振摇，使格列吡嗪溶液解，放冷至室 温。加磷酸盐缓冲溶液(pH7.4)稀释至刻度，摇匀,滤过、:弃宏初滤度,取续滤液作为供试品溶液； 另取格列吡嗪对照品适量，同法制成每lml中约含25^的溶败，作为对照品溶液。取上述两 种溶液，照分光光度法(中国药典1995年版二部附录IV A)，在275nm的波长处分别测定吸 收度，计算，即得。注意同格列吡嗪。规格5mg贮藏遮光、密闭，在干燥处保存。有效期3年半目前国内上市的同类品种有格列吡嗪普通片剂，胶囊剂，分散片，缓释胶囊，缓释片。 格列吡嗪的不良反应较常见的为肠胃道症状，如恶心、上腹胀满等。胶囊剂和普通片剂都不 能很好解决这个问题。而口腔崩解冻干片为载有药物的开放网状结构基质，能够在少量的水 中迅速崩解和均匀分散，从而提高药物的溶出速度和生物利用度，更有效的发挥治疗作用并 且避免局部药物的浓度过高而减少不良反应的产生，同时也使老年患者、吞咽困难患者和在 缺水情况下的服药变得更为方便。
发明内容本发明的目的在于弥补现有技术的不足，向广大患者和医务工作者提供一种一种能在口 腔内迅速崩解和吸收的降血糖口腔崩解冻干片，主要以格列吡嗪为主药，加入适当的填充剂、 粘合剂和矫味剂制成溶液，冷冻干燥后制成口腔崩解片。本发明还涉及到格列吡嗪口S空崩解 冻干片的制备方法。采取下述制备方法即可制得本发明所涉及的格列吡嗪口腔崩解冻干片。制备方法1. 配制溶液将格列吡嗪混悬于适量的粘合剂的水溶液中，形成混悬液A;将填充剂、 矫味剂加水混合溶解，形成溶液B;将混悬液A和溶液B混合，并加适量水稀释，充分搅拌。2. 冻结将上述混合溶液放入所需规格的模具中，然后放入冷冻机内在-20'C -30'C温度下迅速冻结。3. 升华千燥将冻结的装药模具放入冷冻干燥机中，在真空低温条件下升华，除去水分。4. 压膜包装将冻干后得到的片剂压膜包装。有益效果格列吡嗪是一种第二代磺脲类口服降血糖药，主要作用于胰岛P细胞，促进内源性胰岛 素分泌；抑制肝糖原分解并促进肌肉利用葡萄糖。此外，还可能通过胰腺外的作用，改变胰 岛素靶组织对胰岛素的反应性，增强胰岛素作用。目前国内上市的同类品种有格列吡嗦普通 片剂，胶囊剂，分散片，缓释胶囊，缓释片。格列吡嗪的不良反应较常见的为肠胃道症状， 如恶心、上腹胀满等。胶囊剂和普通片剂都不能很好解决这个问题。口腔崩解冻安i*为载有药物的开放网状结构基质，能够在少省的，迅速崩解和均匀分 散，吸收快、生物利用度高。口腔崩解冻干片可影响药物的溶解速率，特别是对难溶药物溶 解速率的影响，故制成口腔崩解片可提高药物的生物利用度，口腔崩解片不必用水送服，唾 液即可使其崩解或溶解，即可按普通剂吞服，又可放于水中崩解后送服，还可以不需用水吞 咽服药。尤其适用于老人、小儿吞咽困难的病人及取水不便者服药提供了方便，如果在制备 时采用一定的方法改善制剂的口感，则可大大提高儿童患者的服药依从性，解决婴幼儿服药 难的问题。口腔崩解冻干片肠道残留少，副作用低在药物到达胃肠道之前能迅速崩解并分散 成细微的颗粒，造成药物在胃肠道大面积分布，吸收点增多，从而降低了药物对胃肠道的局 部刺激。此外由于口腔崩解片在口中迅速崩解，除大部分随吞咽动作进入胃肠道外，也有相 当部分经口腔吸收，因而起效快、首过效应小。利用口腔崩解冻干片技术制成的格列吡嗪口腔崩解冻干片能够在少量的水中迅速崩解和 均匀分散，更有效的发挥治疗作用并且避免局部药物的浓度过高而减少恶心、上腹胀满等不 良反应的产生，同时也使老年患者、吞咽困难患者和在缺水情况下的服药变得更为方便。
具体实施方式
1. 配方按重量计，主药格列吡嗪填充剂粘合剂矫味剂-5 : 30 : 15 : 2。其中填 充剂为甘露醇、乳糖、山梨醇、木糖醇、葡萄糖、麦芽糖、甘氨酸可溶性糊精中的一种或一 种以上的混合物；粘合剂为黄原胶、明胶、阿拉伯胶、果胶、瓜尔胶、桃胶、果胶、黄芪胶、 金合欢胶、羟甲基纤维素纳、聚乙烯、吡咯烷酮、卡波姆、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚氧化乙烯、聚乙烯醇以及海藻酸盐中的一种或一种以上的混合物；矫味剂为蔗糖、阿司巴甜、甜菊素、巧克力香精、冬青油、薄荷醇中的一种或一种以上的混合物。2. 配制溶液根据配方量将格列吡嗪混悬于适量的粘合剂的水溶液中，形成混悬液A; 根据配方量将填充剂、矫味剂加水混合溶解，形成溶液B;将混悬液A和溶液B混合，并加适 量水稀释，充分搅拌。3. 冻结将上述混合溶液放入所需规格的模具中，然后放入冷冻机内在-20'C -30'C温 度下迅速冻结。4. 升华干燥将冻结的装药模具放入冷冻干燥机中，在真空低温条件下升华，除去水分。5. 压膜包装将冻干后得到的片剂压膜包装。实例一将2.5克格列吡嗪，1.5g黄原胶，4g明胶加100ml水溶解，形成混悬液A;将 6g乳糖，8g甘露醇，0.5g阿司巴甜溶于100ml水中，形成溶液B;将混悬液A和溶液B混合， 并加适量水稀释，充分搅拌。将上述混合溶液放入所需规格的模具中，然后放入冷冻机内在 -20'C -3(rC温度下迅速冻结。将冻结的装药模具防御冷冻干燥机中，在真空低温条件下升 华，除去水分。压膜包装将冻干后得到的片剂压膜包装。实例二将2.5克格列吡嗪，lg黄原胶，4.5g明胶加100ml水溶解，形成混悬液A游 8g乳糖，6g甘露醇，0.5g阿司巴甜溶于100ml水中，形成溶液B游混悬液A和溶液B混合， 并加适量水稀释，充分搅拌。将上述混合溶液放入所需规格的模具中，然后放入冷冻机内在 -20" -30"温度下迅速冻结。将冻结的装药模具防御冷冻干燥机中，在真空低温条件下升 华，除去水分。压膜包装将冻干后得到的片剂压膜包装。实例三将2.5克格列吡嗪，2g黄原胶水，4g明胶加100ml水溶解，形成混悬液A;将 7g乳糖，7g甘露醇，0.4g阿司巴甜，O.lg巧克力香精溶于100ml水中，形成溶液B;将混悬 液A和溶液B混合，并加适量水稀释，充分搅拌。将上述混合溶液放入所需规格的模具中， 然后放入冷冻机内在-2(TC -3(TC温度下迅速冻结。将冻结的装药模具防御冷冻干燥机中， 在真空低温条件下升华，除去水分。压膜包装将冻干后得到的片剂压膜包装。
权利要求
1.一种降血糖药物格列吡嗪口腔崩解冻干片，特征在于它是以格列吡嗪作为主药，加入适当的填充剂、粘合剂和矫味剂制成溶液，冷冻干燥而成。
2. 根据权利要求1所述的格列吡嗪口腔崩解冻干片，其特征在于所述的填充剂为甘露醇、乳 糖、山梨醇、木糖醇、葡萄糖、麦芽糖、甘氨酸可溶性糊精中的一种或一种以上的混合物。
3. 根据权利要求l所述的格列吡嗪口腔崩解冻干片，其特征在于所述的粘合剂为黄原胶、明 胶、阿拉伯胶、果胶、瓜尔胶、桃胶、果胶、黄芪胶、金合欢胶、羟甲基纤维素纳、聚乙 烯、吡咯垸酮、卡波姆、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚氧化乙烯、聚乙烯醇以及 海藻酸盐中的一种或一种以上的混合物。
4. 根据权利要求1所述的格列吡嗪口腔崩解冻干片，其特征在于所述的矫味剂为蔗糖、阿司 巴甜、甜菊素、巧克力香精、冬青油、薄荷醇中的一种或一种以上的混合物。
5. 根据权利要求l所述的格列吡嗪口腔崩解冻干片，其特征在于按重量计，主药格列吡嗪 填充剂粘合剂矫味剂=3 8 : 25 35: io 20 : 1 3。
6. 根据权利要求i所述的格列吡嗪口腔崩解冻干片，其特征在于按重量计，主药格列^:嗪 填充剂粘合剂矫味剂=5 :30 :15: 2
7. 根据权利要求i所述的格列吡嗪口腔崩解冻干片的制备方法，其特征在于按照配方量，将格列吡嗪混悬于适量的粘合剂的水溶液中，形成混悬液A;将填充剂、矫味剂加水混合溶 解，形成溶液B;将混悬液A和溶液B混合，并加适量水稀释，充分搅拌，加入到模具中， 低温冷冻，升华干燥，压封包装，得到冻干片。
全文摘要
本发明涉及一种能在口腔内迅速崩解和吸收的降血糖口腔崩解冻干片，以格列吡嗪为主药，加入适当的填充剂、粘合剂和矫味剂制成溶液，冷冻干燥后制成口腔崩解片。其优点是患者服用，无需用水，在口腔中30秒以下即可崩解，使病人得到及时治疗。药理实验结果表明，本发明格列吡嗪口腔崩解冻干片与普通片比较具有基本相同的降低血糖的药效作用。
文档编号A61K9/20GK101134021SQ20061015191
公开日2008年3月5日 申请日期2006年8月31日 优先权日2006年8月31日
发明者张建强, 王小树 申请人:海南海灵制药厂有限公司;海南高升医药科技开发有限公司