专利名称：含硫喹喔啉二氧化物及其制备和应用的制作方法
技术领域：
本发明属化合物及其制备方法，主要涉及2-取代苯基-3-硫代烷基或硫代芳基-喹喔啉-1，4-二氧化物白帆制备和应用。
背景技术：
肿瘤具有诱发血管生成的能力而形成丰富的微血管网，但肿瘤细胞耗氧较高超过了微血管所能提供的氧量，因此肿瘤微循环表现出低效和相对不足，以致肿瘤可发生缺氧和瘤中心坏死，这些因素都可进一步促进肿瘤细胞缺血，缺氧，形成肿瘤细胞低氧区。低氧通过降低调亡潜能细胞的选择作用，引起对放射治疗和化学治疗的抗拒性。
虽然低氧对肿瘤的治疗有众多影响，但是它的存在也为靶向性的肿瘤治疗提供了机会。在这方面的研究非常活跃，主要方法包括生物还原药物的研制，以低氧诱导因子-1(HIF-1)为靶点的肿瘤治疗方法的探索，肿瘤特异性抗体靶向前药策略，低氧基因靶向酶治疗策略(GDEPT)，抗体靶向的酶前药策略(ADEPT)，某些特异的厌氧细菌的肿瘤治疗策略。其中生物还原药物是人们多年研究得出的一类有效的低氧抗肿瘤前药，它在还原性环境(低氧或还原酶存在)中能被还原生成或者释放出细胞毒性较高的活性物，达到治疗作用，而在有氧存在或者正常细胞中还原的中间体可被重新氧化回来，而起到保护正常细胞的作用。
目前研究比较广泛的主要包括四类芳基硝基类、醌类、N-氧化物及金属配合物。N-氧化物作为一类新型的选择性生物还原试剂成为众多化学家争相研究的重点，其中代表结构主要包括苯并三嗪二氧化物和喹喔啉二氧化物。
苯并三嗪二氧化物结构中以替拉扎明最为突出已进入临床II/III期的研制，而喹喔啉二氧化物中2-氰基-3-氨基-喹喔啉-1，4-二氧化物(ZM-81853)由于其高的低氧选择性也成为众多研究者的新宠。
近年众多研究发现硫代喹喔啉二氧化物有优越的低氧抗肿瘤活性和选择性，其中以2-甲基-3-硫代烷基或芳基-喹喔啉-1，4-二氧化物的研究最多，本文在此基础上将2-位的甲基变为刚性的苯环，将硫氧化成亚砜或砜，合成了一类新的喹喔啉-1，4-二氧化物并对其低氧及常氧下的活性及选择性进行了研究。
发明内容
本发明的目的是提供一类含硫喹喔啉二氧化物，是指2-取代苯基-3-硫代烷基或硫代芳基-喹喔啉-1，4-二氧化物，具有如下结构通式 R1＝CH3，OCH3，Cl，HR2＝CH3，F，Cl，Br，OCH3，HR3＝CH2CH3，C6H6。
其中R1为甲基，甲氧基，氯及氢；当R1为甲基时，R2为甲基，氟，氯，溴，甲氧基及氢中任一种。
当R1为甲氧基时，R2为甲基，氟，氯，溴，甲氧基及氢中任一种。
R1为氯时，R2为甲基，氟，氯，溴，甲氧基及氢中任一种。
R1为氢时，R2为甲基，氟，氯，溴，甲氧基及氢中任一种。
当R1为甲基，R2为甲基时，R3为乙基或苯基中的一种。
当R1为甲基，R2为氟时，R3为乙基或苯基中的一种。
当R1为甲基，R2为氯时，R3为乙基或苯基中的一种。
当R1为甲基，R2为溴时，R3为乙基或苯基中的一种。
当R1为甲基，R2为甲氧基时，R3为乙基或苯基中的一种。
当R1为甲基，R2为氢时，R3为乙基或苯基中的一种。
当R1为甲氧基，R2为甲基时，R3为乙基或苯基中的一种。
当R1为甲氧基，R2为氟时，R3为乙基或苯基中的一种。
当R1为甲氧基，R2为氯时，R3为乙基或苯基中的一种。
当R1为甲氧基，R2为溴时，R3为乙基或苯基中的一种。
当R1为甲氧基，R2为甲氧基时，R3为乙基或苯基中的一种。
当R1为甲氧基，R2为氢时，R3为乙基或苯基中的一种。
当R1为氯，R2为甲基时，R3为乙基或苯基中的一种。
当R1为氯，R2为氟时，R3为乙基或苯基中的一种。
当R1为氯，R2为氯时，R3为乙基或苯基中的一种。
当R1为氯，R2为溴时，R3为乙基或苯基中的一种。
当R1为氯，R2为甲氧基时，R3为乙基或苯基中的一种。
当R1为氯，R2为氢时，R3为乙基或苯基中的一种。
当R1为氢，R2为甲基时，R3为乙基或苯基中的一种。
当R1为氢，R2为氟时，R3为乙基或苯基中的一种。
当R1为氢，R2为氯时，R3为乙基或苯基中的一种。
当R1为氢，R2为溴时，R3为乙基或苯基中的一种。
当R1为氢，R2为甲氧基时，R3为乙基或苯基中的一种。
当R1为氢，R2为氢时，R3为乙基或苯基中的一种。
当R1为甲基，R2为甲基，R3为乙基时，n为0，1和2中任一种。
当R1为甲基，R2为氟，R3为乙基时，n为0，1和2中任一种。
当R1为甲基，R2为氯，R3为乙基时，n为0，1和2中任一种。
当R1为甲基，R2为溴，R3为乙基时，n为0，1和2中任一种。
当R1为甲基，R2为甲氧基，R3为乙基时，n为0，1和2中任一种。
当R1为甲基，R2为氢，R3为乙基时，n为0，1和2中任一种。
当R1为甲氧基，R2为甲基，R3为乙基时，n为0，1和2中任一种。
当R1为甲氧基，R2为氟，R3为乙基时，n为0，1和2中任一种。
当R1为甲氧基，R2为氯，R3为乙基时，n为0，1和2中任一种。
当R1为甲氧基，R2为溴，R3为乙基时，n为0，1和2中任一种。
当R1为甲氧基，R2为甲氧基，R3为乙基时，n为0，1和2中任一种。
当R1为甲氧基，R2为氢，R3为乙基时，n为0，1和2中任一种。
当R1为氯，R2为甲基，R3为乙基时，n为0，1和2中任一种。
当R1为氯，R2为氟，R3为乙基时，n为0，1和2中任一种。
当R1为氯，R2为氯，R3为乙基时，n为0，1和2中任一种。
当R1为氯，R2为溴，R3为乙基时，n为0，1和2中任一种。
当R1为氯，R2为甲氧基，R3为乙基时，n为0，1和2中任一种。
当R1为氯，R2为氢，R3为乙基时，n为0，1和2中任一种。
当R1为氢，R2为甲基，R3为乙基时，n为0，1和2中任一种。
当R1为氢，R2为氟，R3为乙基时，n为0，1和2中任一种。
当R1为氢，R2为氯，R3为乙基时，n为0，1和2中任一种。
当R1为氢，R2为溴，R3为乙基时，n为0，1和2中任一种。
当R1为氢，R2为甲氧基，R3为乙基时，n为0，1和2中任一种。
当R1为氢，R2为氢，R3为乙基时，n为0，1和2中任一种。
当R1为甲基，R2为甲基，R3为苯基时，n为0，1和2中任一种。
当R1为甲基，R2为氟，R3为苯基时，n为0，1和2中任一种。
当R1为甲基，R2为氯，R3为苯基时，n为0，1和2中任一种。
当R1为甲基，R2为溴，R3为苯基时，n为0，1和2中任一种。
当R1为甲基，R2为甲氧基，R3为苯基时，n为0，1和2中任一种。
当R1为甲氧基，R2为甲基，R3为苯基时，n为0，1和2中任一种。
当R1为甲氧基，R2为氟，R3为苯基时，n为0，1和2中任一种。
当R1为甲氧基，R2为氯，R3为苯基时，n为0，1和2中任一种。
当R1为甲氧基，R2为溴，R3为苯基时，n为0，1和2中任一种。
当R1为甲氧基，R2为甲氧基，R3为苯基时，n为0，1和2中任一种。
当R1为甲氧基，R2为氢，R3为苯基时，n为0，1和2中任一种。
当R1为氯，R2为甲基，R3为苯基时，n为0，1和2中任一种。
当R1为氯，R2为氟，R3为苯基时，n为0，1和2中任一种。
当R1为氯，R2为氯，R3为苯基时，n为0，1和2中任一种。
当R1为氯，R2为溴，R3为苯基时，n为0，1和2中任一种。
当R1为氯，R2为甲氧基，R3为苯基时，n为0，1和2中任一种。
当R1为氯，R2为氢，R3为苯基时，n为0，1和2中任一种。
当R1为氢，R2为甲基，R3为苯基时，n为0，1和2中任一种。
当R1为氢，R2为氟，R3为苯基时，n为0，1和2中任一种。
当R1为氢，R2为氯，R3为苯基时，n为0，1和2中任一种。
当R1为氢，R2为溴，R3为苯基时，n为0，1和2中任一种。
当R1为氢，R2为甲氧基，R3为苯基时，n为0，1和2中任一种。
当R1为氢，R2为氢，R3为苯基时，n为0，1和2中任一种。
本发明的第二个目的是提供含硫喹喔啉二氧化物的制备方法，通过以下步骤实现(1)取代邻硝基苯胺与氢氧化钾的甲醇饱和溶液及5％次氯酸钠溶液反应制得取代苯并呋咱，(2)取代苯乙酮与液溴反应得α-溴代取代苯乙酮，α-溴代取代苯乙酮与乙硫醇或苯硫酚作用得取代苯甲酰甲基硫醚，(3)取代苯并呋咱与取代苯甲酰甲基硫醚在弱碱作用下环合得2-取代苯基-3-硫代烷基或硫代芳基-喹喔啉-1，4-二氧化物，(4)2-取代苯基-3-硫代烷基或硫代芳基-喹喔啉-1，4-二氧化物经氧化得亚砜或砜。
本发明提供的含硫喹喔啉二氧化物，即2-取代苯基-3-硫代烷基或硫代芳基-喹喔啉-1，4-二氧化物的合成路线为
本发明的第三个目的是提供含硫喹喔啉二氧化物，即2-取代苯基-3-硫代烷基或硫代芳基-喹喔啉-1，4-二氧化物在制备低氧选择性抗肿瘤药物中的应用。
本发明的特点以是以喹喔啉二氧化物ZM-81853为先导物，对其苯环及3位的氨基进行改造，设计合成了一类2-取代苯基-3-硫代烷基或硫代芳基-喹喔啉-1，4-二氧化物，并对合成的化合物进行了低氧下及常氧下体外抗肿瘤细胞活性进行了测试，结果表明所有受试化合物的抗肿瘤活性及低氧选择性与ZM-81853相比均有一定提高。
具体实施例方式
下面结合实施例对本发明作进一步的说明。下面的优选实施例应理解为仅是举例说明，而非以任何方式限制本实用新型的范围。
实施例1取代苯并呋咱II1-4的合成取代邻硝基苯胺(I1-4)0.073mol溶于150ml氢氧化钾的甲醇饱和溶液中，搅拌溶解完全，滴加150ml的5％次氯酸钠溶液，继续搅拌直到体系褪色，过滤得固体，乙醇重结晶，真空干燥得产物II1-4。
实施例2α-溴代取代苯乙酮IV1-6的合成步骤在250ml三口烧瓶中加入0.2mol取代苯乙酮III1-6和25ml乙醚，再加入0.25g三氯化铝，搅拌下缓慢滴加11ml液溴，滴加过程中有热放出，冰浴降温，滴加完毕室温搅拌3h。体系倒入到冰水混合物中，搅拌，以二氯甲烷(3×100ml)提取，无水Na2SO4干燥，抽干，乙醇重结晶得白色片状固体α-溴代取代苯乙酮。
实施例3取代苯甲酰甲基硫醚的合成V1-10参考文献()α-溴代取代苯乙酮40mmol溶于40ml的四氢呋喃中，加入27.6gK2CO3，室温缓慢滴加乙硫醇或苯硫酚80mmol，滴加完毕室温搅拌2h，加热回流10h，停止反应，过滤除去无机盐，滤液蒸干残液以40ml乙醚溶解，该乙醚溶液以8％稀盐酸3×20ml洗涤，再以5％NaOH溶液3×30ml洗涤，有机层干燥，减压蒸除乙醚得取代苯甲酰甲基硫醚。
实施例42-苯基-3-乙硫基喹喔啉-1，4-二氧化物VI1的合成乙基苯甲酰甲基硫醚V11.62g(9.0mmol)与苯并呋咱II11.23g(9.0mmol)溶于10ml无水甲醇中，室温搅拌至完全溶解后，通入无水氨气15min，体系静置24h-72h直到有固体析出，过滤，少量冷甲醇淋洗，乙酸乙酯重结晶得产物，1.61g，收率60％；m.p.167.5-172.4℃；MS(ESI)299(M+H)；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.882～7.906(d，2H，CH，J＝7.6Hz)，7.536～7.575(t，1H，CH，J1＝7.6Hz，J2＝7.2Hz)，7.405～7.444(t，2H，CH，J1＝8.0Hz，J2＝6.8Hz)，7.329～7.354(d，2H，CH，J＝6.8Hz)，7.191～7.225(m，2H，CH)，3.977～4.005(q，2H，CH2)，3.837～3.864(t，3H，CH3，J＝5.4Hz)；IR3058.6，2978.4，2953.4，2921.3，1815.7，1600.5，1490.6，1470.5，1441.1，1373.2，1336.3，1263.8，1157.4，1128.4，1083.8，1018.5，961.2，911.6，870.4，767.3，697.9实施例52-(4-氯-苯基)-3-乙硫基喹喔啉-1，4-二氧化物的合成VI2参照实施例5，7-氯苯并呋咱II2与乙基苯甲酰甲基硫醚V1环合得2-(4-氯-苯基)-3-乙硫基喹喔啉-1，4-二氧化物1.67g，收率56.0％；m.p.163.8-166.2℃；MS(ESI)333(M+H)；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.635(s，1H，CH)，8.567～8.590(d，1H，CH，J＝9.0Hz)，7.750～7.778(d，1H，CH，J＝9.0Hz)，7.565～7.577(m，3H，CH)，7.434～7.453(d，2H，CH，J＝6.4Hz)，3.148～3.199(q，2H，CH2，J1＝7.2Hz，J2＝6.8Hz，J3＝6.4Hz)，1.133～1.169(t，3H，CH3，J＝7.2Hz)；IR3444.6，3103.8，3074.9，2952.9，2920.5，1959.2，1808.9，1600.0，1482.2，1452.4，1373.6，1328.2，1241.7，1172.0，1147.0，1104.0，1084.2，1029.1，957.5，926.8，898.0，873.2，854.6，815.6，761.0，714.0，691.8。
实施例62-(4-甲基-苯基)-3-乙硫基喹喔啉-1，4-二氧化物VI3的合成参照实施例5，7-甲基苯并呋咱II3与乙基苯甲酰甲基硫醚V1环合得2-(4-甲基-苯基)-3-乙硫基喹喔啉-1，4-二氧化物1.97g，收率63.2％；m.p.203.2-206.5℃；MS(ESI)313(M+H)；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.532～8.510(d，1H，CH，J＝8.8Hz)，8.430(s，1H，CH)，7.645～7.672(d，1H，CH，J＝8.8Hz)，7.543～7.573(q，3H，CH)，7.434～7.458(d，2H，CH，J＝6.8Hz)，3.146～3.201(q，2H，CH2)，2.623(s，3H，CH3)，1.124～1.161(t，3H，CH3，J＝7.4Hz)；IR3420.8，3075.1，2953.4，925.0，1612.4，1495.4，1468.0，1444.1，1369.4，1329.1，1314.8，1265.6，1204.9，1087.4，1032.0，964.8，944.3，928.8，907.4，859.8，822.1，765.0，737.1，694.1。
实施例82-(4-甲氧基-苯基)-3-乙硫基喹喔啉-1，4-二氧化物VI4的合成参照实施例5，7-甲氧基苯并呋咱II4与乙基苯甲酰甲基硫醚V1环合得2-(4-甲氧基-苯基)-3-乙硫基喹喔啉-1，4-二氧化物，收率86.8％；m.p.141.2-143.7℃MS(ESI)329(M+H)；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.516～8.540(d，1H，CH，J＝9.6Hz)，7.942(s，1H，CH)，7.541～7.570(m，3H，CH)，7.430～7.452(m，3H，CH)，4.043(s，3H，OCH3)，3.152～3.208(q，2H，CH2)，1.137～1.173(t，3H，CH3，J＝7.2Hz)；IR3376.3，314.4，2989.4，2962.7，2926.2，2868.2，1710.9，1611.7，1493.4，1470.0，1449.7，1400.4，1372.6，1323.9，1265.6，1238.0，1205.0，1084.8，1055.1，1028.6，998.5，962.9，925.3，905.2，855.1，833.5，820.2，781.5，765.1，741.1，697.1。
实施例92-(4-氯-苯基)-3-乙硫基喹喔啉-1，4-二氧化物的合成VI5参照实施例5，苯并呋咱II1与乙基(4-氯-苯甲酰甲基)硫醚V2环合得2-(4-氯-苯基)-3-乙硫基喹喔啉-1，4-二氧化物，收率50.3％；m.p.163.5-164.9℃；MS(ESI)317(M+H)；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.621～8.646(d，2H，CH，J＝8.2Hz)，7.848～7.888(t，2H，CH，J＝7.0Hz)，7.447～7.483(t，2H，CH，J＝6.1Hz)，7.242～7.285(t，2H，CH，J＝8.0Hz)，3.174～3.229(q，2H，CH2)，1.141～1.178(t，3H，CH3，J＝7.4Hz)；IR3420.3，3049.0，2953.2，2919.2，2864.2，2249.2，1599.1，1515.4，1490.7，1470.9，1432.0，1391.1，1372.6，1339.1，1264.5，1225.9，1160.0，1128.5，1084.0，1040.6，1015.7，963.8，943.6，919.0，827.8，791.8，768.2，640.1。
实施例102-(4-氟-苯基)-3-乙硫基-7-氯-喹喔啉-1，4-二氧化物VI6的合成参照实施例5，7-氯-苯并呋咱II2与乙基(4-氟-苯甲酰甲基)硫醚V3环合得2-(4-氟-苯基)-3-乙硫基-7-氯-喹喔啉-1，4-二氧化物，收率33.7％；m.p.167.1-172.7℃；MS(ESI)351(M+H)；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.631(s，1H，CH)，8.558～8.581(d，1H，CH，J＝9.2Hz)，7.758～7.786(d，1H，CH，J＝9.4Hz)，7.435～7.470(t，2H，CH，J＝7.0Hz)，7.243～7.285(t，2H，CH，J＝8.4Hz)，3.174～3.227(q，2H，CH2)，1.140～1.177(t，3H，CH3，J＝7.2Hz)；IR3444.9，3072.5，2989.4，2958.3，2923.9，287.0，1810.5，1600.7，1515.7，1483.6，1452.6，1428.0，1406.1，1373.5，1331.0，1252.9，1226.0，1158.2，1106.3，1085.3，1013.9，961.8，928.0，906.3，828.4，794.8，769.6，737.5，700.5，680.8。
实施例112-(4-氟-苯基)-3-乙硫基-7-甲基-喹喔啉-1，4-二氧化物VI7的合成参照实施例5，7-甲基-苯并呋咱II3与乙基(4-氟-苯甲酰甲基)硫醚V3环合得2-(4-氟-苯基)-3-乙硫基-7-甲基-喹喔啉-1，4-二氧化物，收率41.8％；m.p.220.6-223.7℃；MS(ESI)331(M+H)；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.498 ～8.521(d，1H，CH，J＝9.2Hz)，8.424(s，1H，CH)，7.653～7.680(d，1H，CH，J＝8.8Hz)，7.437～7.472(t，2H，CH，J＝7.0Hz)，7.238～7.280(m，3H，CH)，3.169～3.224(q，2H，CH2)，2.646(s，3H，CH3)，1.137～1.161(t，3H，CH3，J＝7.2Hz)；IR3421.07，3073.0，3047.0，2992.8，2960.1，1601.8，1517.6，1498.3，1467.1，1407.5，1373.2，1317.6，1265.6，1226.8，1177.1，1158.8，1084.5，1038.0，1015.3，971.7，943.4，913.0，832.3，793.3，774.6，683.1。
实施例122-(4-氯-苯基)-3-乙硫基喹喔啉-1，4-二氧化物VI8的合成参照实施例5，苯并呋咱II1与乙基(4-氯-苯甲酰甲基)硫醚V2环合得2-(4-氯-苯基)-3-乙硫基喹喔啉-1，4-二氧化物，收率38.2％；m.p.165.6-167.8℃；MS(ESI)333(M+H)；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.607～8.631(d，2H，CH，J＝7.7Hz)，7.822～7.889(m，2H，CH)，7.527～7.548(d，2H，CH，J＝7.2Hz)，7.390～7.411(d，2H，CH，J＝8.4Hz)，3.174～3.229(q，2H，CH2)，1.136～1.172(t，3H，CH3，J＝7.2Hz)；IR3444.1，3072.9，2962.6，2927.1，1596.6，1488.8，1473.7，1375.4，1327.1，1266.9，1177.7，1131.0，1087.7，1016.4，969.1，918.4，815.3，790.5，714.8，646.6。
实施例132-(4-氯-苯基)-3-乙硫基-7-氯-喹喔啉-1，4-二氧化物VI9的合成参照实施例5，7-氯-苯并呋咱II2与乙基(4-氯-苯甲酰甲基)硫醚V2环合得2-(4-氯-苯基)-3-乙硫基-7-氯-喹喔啉-1，4-二氧化物，收率21.9％；m.p.141.5-142.3℃；MS(ESI)367(M+H)；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.613～8.629(d，1H，CH，J＝6.4Hz)，8.553～8.576(d，1H，CH，J＝9.2Hz)，7.757～7.810(t，1H，CH，J＝10.6Hz)，7.538～7.557(d，2H，CH，J＝7.6Hz)，7.383～7.402(d，2H，CH，J＝7.6Hz)，3.167～3.228(q，2H，CH2)，1.141～1.177(t，3H，CH3，J＝7.2Hz)；IR3421.0，3105.7，3036.2，2961.9，2925.3，1597.5，1481.2，1452.4，1403.3，1372.5，1316.8，1245.6，1148.4，1104.6，1087.6，1016.1，971.8，925.4，904.1，877.6，840.5，817.1，764.1，739.2，676.8。
实施例142-(4-氯-苯基)-3-乙硫基-7-甲基-喹喔啉-1，4-二氧化物VI10的合成参照实施例5，7-甲基-苯并呋咱II3与乙基(4-氯-苯甲酰甲基)硫醚V2环合得2-(4-氯-苯基)-3-乙硫基-7-甲基-喹喔啉-1，4-二氧化物，收率23.5％；m.p.201.2-203.1℃；MS(ESI)347(M+H)；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.485～8.507(d，1H，CH，J＝8.8Hz)，8.416(s，1H，CH)，7.640～7.667(d，1H，CH，J＝9.4Hz)，7.524～7.546(d，2H，CH，J＝8.8Hz)，7.385～7.411(d，2H，CH，J＝8.6Hz)，3.173～3.29(q，2H，CH2)，2.618(s，3H，CH3)，1.131～1.168(t，3H，CH3，J＝7.2Hz)；IR3444.1，3072.8，3042.3，2956.3，2924.9，1596.3，1493.1，1465.8，1401.2，1372.1，1316.8，1265.1，1201.8，1089.2，1038.6，1014.7，973.0，943.8，912.0，842.9，816.1，774.9，715.1，626.7。
实施例152-(4-溴-苯基)-3-乙硫基喹喔啉-1，4-二氧化物VI11的合成参照实施例5，苯并呋咱II1与乙基(4-溴-苯甲酰甲基)硫醚V4环合得2-(4-溴-苯基)-3-乙硫基喹喔啉-1，4-二氧化物，收率33.5％；m.p.172.3-173.9℃；MS(ESI)377(M+H)；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.609～8.637(d，2H，CH，J＝7.3Hz)，7.840～7.881(t，2H，CH，J＝7.0Hz)，7.691～7.712(d，2H，CH，J＝6.6Hz)，7.326～7.347(d，2H，CH，J＝7.0Hz)，3.181～3.236(q，2H，CH2)，1.140～1.177(t，3H，CH3，J＝7.2Hz)；IR3445.8，070.4，2962.7，2925.6，1590.0，1487.5，1473.4，1392.6，1374.5，1325.8，1266.6，1178.4，1129.8，1101.6，1086.8，1066.0，1011.8，968.9，917.5，827.6，811.5，780.5，695.2。
实施例162-(4-溴-苯基)-3-乙硫基-7-氯-喹喔啉-1，4-二氧化物VI12的合成参照实施例5，7-氯-苯并呋咱II2与乙基(4-溴-苯甲酰甲基)硫醚V4环合得2-(4-溴-苯基)-3-乙硫基-7-氯-喹喔啉-1，4-二氧化物，收率37.3％；m.p.142.1-143.4℃；MS(ESI)413(M+H)；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.605～8.622(d，1H，CH，J＝6.8Hz)，8.541～8.564(d，1H，CH，J＝9.2Hz)，7.745～7.774(d，1H，CH，J＝9.2Hz)，7.689～7.710(d，2H，CH，J＝8.4Hz)，7.311～7.332(d，2H，CH，J＝7.6Hz)，3.181～3.234(q，2H，CH2)，1.116～1.176(t，3H，CH3，J＝7.2Hz)；IR3442.0，3077.5，2961.6，1597.7，1480.3，1452.8，1396.7，1321.8，1238.7，1148.3，1104.9，1086.0，1069.3，1011.5，926.6，902.，876.6，838.0，811.3，766.0，735.8，704.0，614.2。
实施例172-(4-溴-苯基)-3-乙硫基-7-甲基-喹喔啉-1，4-二氧化物VI13的合成参照实施例5，7-甲基-苯并呋咱II3与乙基(4-溴-苯甲酰甲基)硫醚V4环合得2-(4-溴-苯基)-3-乙硫基-7-甲基-喹喔啉-1，4-二氧化物，收率41.3％；m.p.208.4-211.2℃；MS(ESI)393(M+H)；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.486～8.508(d，1H，CH，J＝8.8Hz)，8.416(s，1H，CH)，7.639～7.704(m，3H，CH)，7.322～7.339(d，2H，CH，J＝6.8Hz)，3.176～3.230(q，2H，CH2)，2.618(s，3H，CH3)，1.132～1.168(t，3H，CH3，J＝7.2Hz)；IR3440.8，3072.5，2959.9，2922.5，1612.8，1591.6，1492.1，1466.2，1395.9，1316.4，1269.1，1204.4，1087.6，1069.2，1011.5，943.，912.3，842.7，812.0，773.9，696.1。
实施例182-(4-甲基-苯基)-3-乙硫基喹喔啉-1，4-二氧化物VI14的合成参照实施例5，苯并呋咱II1与乙基(4-甲基-苯甲酰甲基)硫醚V5环合得2-(4-甲基-苯基)-3-乙硫基喹喔啉-1，4-二氧化物，收率48.7％；m.p.149.8-151.0℃MS(ESI)313(M+H)；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.619～8.654(m，2H，CH)，7.825～7.864(m，2H，CH)，7.335～7.388(m，4H，CH)，3.149～3.205(q，2H，CH2)，2.464(s，3H，CH3)，1.135～1.171(t，3H，CH3，J＝7.2Hz)；IR3452.2，2962.，2923.4，1737.6，1492.6，1472.4，1373.3，1326.7，1266.2，1181.4，1159.4，1086.2，1041.0，1020.6，970.9，918.7，810.7，779.5，647.2。
实施例192-苯基-3-苯硫基喹喔啉-1，4-二氧化物VI15的合成参照实施例5，苯并呋咱II1与苯基苯甲酰甲基硫醚V6环合得2-苯基-3-苯硫基喹喔啉-1，4-二氧化物，收率56.3％；m.p.204.8-205.9℃；MS(ESI)347(M+H)；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.615～8.633(m，2H，CH)，7.849～7.886(m，2H，CH)，7.415～7.449(m，3H，CH)，7.335～7.367(m，2H，CH)，7.149～7.17(m，3H，CH)，7.100～7.131(m，2H，CH)；IR3444.3，3049.8，1663.7，1597.6，1491.2，1473.4，1441.5，1347.8，1314.5，1270.0，1084.4，1025.6，916.1，873.9，773.9，756.6，701.6，687.0。
实施例202-苯基-3-苯硫基-7-氯-喹喔啉-1，4-二氧化物VI16的合成参照实施例5，7-氯-苯并呋咱II2与苯基苯甲酰甲基硫醚V6环合得2-苯基-3-苯硫基-7-氯-喹喔啉-1，4-二氧化物，收率25.1％；m.p.214.3-220.3℃；MS(ESI)381(M+H)；1HNMR(CDCl3，400MHz)δ8.527～8.618(m，2H，CH)，7.759(s，1H，CH)，7.422～7.435(d，3H，CH，J＝5.2Hz)，7.346(s，2H，CH)，7.147～7.214(m，3H，CH)，7.096～7.216(t，2H，CH，J＝6.0Hz)；IR3423.9，3102.7，3050.2，2360.8，1598.7，1531.4，1480.1，1440.9，1372.5，1330.4，1246.5，1208.0，1147.1，1101.7，1025.0，924.4，900.6，878.7，822.6，763.3，745.6，716.2，688.4。
实施例212-苯基-3-苯硫基-7-甲基-喹喔啉-1，4-二氧化物VI117的合成参照实施例5，7-氯-苯并呋咱II2与苯基苯甲酰甲基硫醚V6环合得2-苯基-3-苯硫基-7-甲基-喹喔啉-1，4-二氧化物，收率29.3％；m.p.175.1-178.0℃；MS(ESI)361(M+H)；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.504～8.526(d，1H，CH，J＝8.8Hz)，8.398(s，1H，CH)，7.638～7.661(d，1H，CH，J＝9.2Hz)，7.419～7.432(d，3H，CH，J＝4.2Hz)，7.343～7.352(d，2H，CH，J＝3.6Hz)，7.101～7.203(m，5H，CH)，2.620(s，3H，CH3)；IR3067.5，3033.0，1610.2，1495.0，1471.3，1444.9，1335.2，13 13.2，1265.6，1205.9，1086.9，1023.9，935.2，914.5，823.9，776.8，747.9，695.3。
实施例222-(4-氯-苯基)-3-苯硫基喹喔啉-1，4-二氧化物VI18的合成参照实施例5，苯并呋咱II1与苯基(4-氟-苯甲酰甲基)硫醚V7环合得2-(4-氯-苯基)-3-苯硫基喹喔啉-1，4-二氧化物，收率24.7％；m.p.210.6-212.9℃；MS(ESI)381(M+H)；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.610～8.628(m，2H，CH)，7.843～7.874(m，2H，CH)，7.353～7.374(d，2H，CH，J＝6.6Hz)，7.250～7.283(d，3H，CH，J＝10Hz)，7.154～7.232(m，2H，CH)，7.023～7.102(d，2H，CH，J＝7.6Hz)；IR3444.6，3059.1，1596.2，1487.8，1472.3，1441.2，1398.6，1370.7，1323.5，1262.7，1212.9，1159.2，1130.6，1086.1，1017.3，945.7，921.6，810.9，81.2，748.0，701.0，695.9。
实施例232-(4-氯-苯基)-3-苯基7-氯-喹喔啉-1，4-二氧化物VI19的合成参照实施例5，7-氯-苯并呋咱II2与苯基(4-氯-苯甲酰甲基)硫醚V8环合得2-(4-氯-苯基)-3-苯基7-氯-喹喔啉-1，4-二氧化物，收率31.7％；m.p.208.8-214.6℃；MS(ESI)415(M+H)；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.609(s，1H，CH)，8.543～8.566(d，1H，CH，J＝9.2Hz)，7.750～7.801(t，1H，CH，J＝9.0Hz)，7.357～7.377(d，2H，CH，J＝8.0Hz)，7.223～7.264(m，3H，CH)，7.161～7.197(t，2H，CH，J＝7.2Hz)，7.073～7.105(m，2H，CH)；R3446.1，3103.3，1597.0，1480.3，1401.5，1325.6，1244.6，1208.0，1173.5，1148.0，1089.6，1015.9，922.8，907.6，877.9，823.7，739.6，701.5，685.8。
实施例242-(4-氯-苯基)-3-苯硫基-7-甲基-喹喔啉-1，4-二氧化物VI20的合成参照实施例5，7-甲基-苯并呋咱II3与苯基(4-氯-苯甲酰甲基)硫醚V8环合得2-(4-氯-苯基)-3-苯硫基-7-甲基-喹喔啉-1，4-二氧化物，收率32.2％；m.p.196.2-201.5℃；MS(ESI)395(M+H)；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.481～8.503(d，1H，CH，J＝8.8Hz)，8.399(s，1H，CH)，7.620～7.660(t，1H，CH，J＝8.0Hz)，7.349～7.369(d，2H，CH，J＝7.2Hz)，7.253～7.274(d，3H，CH，J＝7.2Hz)，7.153～7.222(m，2H，CH)，7.076～7.096(d，2H，CH，J＝7.4Hz)，2.617(s，3H，CH3)；IR3443.3，3068.4，3046.5，1596.8，1493.6，1473.9，1441.9，1403.0，1320.3，1263.8，1203.7，1159.6，1092.7，1016.3，943.0，920.0，847.7，823.4，813.0，763.3，749.5，711.6，691.2。
实施例252-(4-溴-苯基)-3-苯硫基喹喔啉-1，4-二氧化物VI21的合成参照实施例5，苯并呋咱II1与苯基(4-溴-苯甲酰甲基)硫醚V9环合得2-(4-溴-苯基)-3-苯硫基喹喔啉-1，4-二氧化物，收率15.6％；m.p.222.1-225.0℃；MS(ESI)427(M+H)；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.613～8.637(d，2H，CH，J＝6.4Hz)，7.854～8.887(m，2H，CH)，7.503～7.536(d，2H，CH，J＝9.0Hz)，7.159～7.241(m，5H，CH)，7.076～7.100(d，2H，CH，J＝6.4Hz)；IR3443.6，3059.5，1659.0，1605.7，1487.4，1473.9，1442.0，1415.2，1385.6，1323.8，1261.6，1240.6，1164.2，1130.0，1087.9，1065.8，1011.9，945.4，921.6，862.9，822.2，808.1，782.0，749.4，699.5。
实施例262-(4-溴-苯基)-3-苯硫基-7-氯-喹喔啉-1，4-二氧化物VI22的合成参照实施例5，7-氯-苯并呋咱II2与苯基(4-溴-苯甲酰甲基)硫醚V9环合得2-(4-溴-苯基)-3-苯硫基-7-氯-喹喔啉-1，4-二氧化物，收率14.2％；m.p.205.8-208.4℃；MS(ESI)461(M+H)；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.813(s，1H，CH)，8.499～8.607(m，2H，CH)，8.095～8.167(m，1H，CH)，7.951～7.973(d，2H，CH，J＝8.8Hz)，7.769～7.807(m，1H，CH)，7.551～7.713(m，2H，CH)，7.485～7.539(m，1H，CH)，7.162～7.208(m，2H，CH)；IR3443.6，3094.9，2362.5，1580.3，1520.5，1482.1，1425.9，1392.7，1354.5，1329.6，1248.7，1202.6，1143.9，1124.6，1101.8，1072.7，1009.8，922.2，910.8，888.3，878.7，827.5，737.7，704.4，686.8。
实施例272-(4-溴-苯基)-3-苯硫基-7-甲基-喹喔啉-1，4-二氧化物VI23的合成参照实施例5，7-甲基-苯并呋咱II3与苯基(4-溴-苯甲酰甲基)硫醚V9环合得2-(4-溴-苯基)-3-苯硫基-7-甲基-喹喔啉-1，4-二氧化物，收率19.4％；m.p.162.5-193.1℃；MS(ESI)441(M+H)；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.484～8.512(d，1H，CH，J＝8.8Hz)，8.404(s，1H，CH)，7.646～7.691(t，1H，CH，J＝8.0Hz)，7.479～7.551(m，2H，CH)，7.274～7.324(m，2H，CH)，7.198～7.269(m，3H，CH)，7.050～7.098(d，2H，CH，J＝8.8Hz)，2.621(s，3H，CH3)；IR3420.4，3069.0，1608.9，1574.3，1492.5，1473.7，1436.9，1398.8，1317.1，1263.5，1204.7，1152.4，1103.1，1087.1，1070.1，1011.9，942.2，918.9，846.4，822.9，810.0，762.3，738.3，688.3。
实施例282-苯基-3-乙基亚砜基喹喔啉-1，4-二氧化物的合成VII12-苯基-3-乙硫基喹喔啉-1，4-二氧化物VI10.3g(1.0mmol)溶解于5.0ml无水氯仿中，滴加含1.41g间氯过氧苯甲酸(MCPBA)的氯仿溶液，室温搅拌12h，体系以饱和NaHCO3溶液洗涤，二氯甲烷提取(3×50ml)，有机层以无水硫酸钠干燥，真空抽干，残余物以氯仿/乙酸乙酯重结晶得产物0.29g，收率92.1％；m.p.175.9-176.3℃；MS(ESI)315(M+H)；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.644～8.699(d，1H，CH，J＝6.8Hz)，8.560～8.585(d，1H，CH，J＝6.2Hz)，7.897～7.947(m，2H，CH)，7.535～7.558(t，3H，CH，J＝4.6Hz)，7.425～7.434(d，2H，CH，J＝3.6Hz)，3.468～3.647(m，2H，CH2)，1.410～1.448(t，3H，CH3，J＝7.6HZ)；IR3445.1，3050.8，2932.0，1599.0，1491.5，1475.3，1444.7，1397.1，1339.6，1326.5，1263.9，1130.7，1078.9，1045.0，1023.3，913.5，778.9，761.7，705.3，654.8。
实施例292-苯基-3-乙基亚砜基-7-氯-喹喔啉-1，4-二氧化物VII2的合成参照实施例28得产物0.31g，收率89.1％；m.p.161.5-163.4℃；MS(ESI)349(M+H)；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.490～8.626(m，2H，CH)，7.813～7.842(d，2H，CH，J＝9.2Hz)，7.512～7.561(t，3H，CH，J＝9.0Hz)，7.398～7.411(d，2H，CH，J＝5.2Hz)，3.446～3.616(m，H，CH2)，1.394～1.438(t，3H，CH3，J＝7.6Hz)；IR3445.7，3054.9，1598.6，1486.2，1444.9，1328.6，1246.7，1156.3，1079.2，1027.6，914.0，879.0，833.2，765.3，715.9，694.3。
实施例302-苯基-3-乙基亚砜基-7-甲基-喹喔啉-1，4-二氧化物VII3的合成参照实施例28得产物0.28g，收率85.0％；m.p.178.7.5-180.8.4℃；MS(ESI)329(M+H)；1HNMR(CDCl3，400MHz)δ8.497～8.536(t，1H，CH，J＝7.8Hz)，8.339(s，1H，CH)，7.711～7.739(d，1H，CH，J＝9.0Hz)，7.521～7.547(t，3H，CH，J＝4.6Hz)，7.414～7.453(t，2H，CH，J＝7.0Hz)，3.450～3.633(m，2H，CH2)，2.636(s，3H，CH3)，1.391～1.437(t，3H，CH3，J＝7.6Hz)；IR3452.9，3056.8，2960.3，2928.2，1610.2，1496.4，1466.4，1445.0，1364.9，1315.5，1265.2，1217.2，1202.4，1183.2，1125.5，1075.5，1049.5，1028.5，1075.5，1049.5，1028.5，972.8，907.9，823.1，763.9，736.1，694.0。
实施例312-苯基-3-乙砜基喹喔啉-1，4-二氧化物VIII1的合成2-苯基-3-乙硫基喹喔啉-1，4-二氧化物0.3g(1.0mmol)溶解于5.0ml无水氯仿中，滴加含2.82g间氯过氧苯甲酸(MCPBA)的氯仿溶液，室温搅拌12h，体系以饱和NaHCO3溶液洗涤，二氯甲烷提取(3×50ml)，有机层以无水硫酸钠干燥，真空抽干，残余物以氯仿/乙酸乙酯重结晶得产物0.30g，收率90.4％；m.p.158.8-168.4℃；MS(ESI)331(M+H)；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.642～8.687(t，2H，CH，J＝9.0Hz)，7.955～8.010(t，2H，CH，J＝8.3Hz)，7.561～7.577(d，3H，CH，J＝5.0Hz)，7.410～7.434(d，2H，CH，J＝6.6Hz)，3.787～3.842(q，2H，CH2)，1.322～1.359(t，3H，CH3，J＝7.4Hz)；IR3100.6，3085.9，2988.4，2928.9，1982.2，1739.7，1598.7，1489.9，1448.5，1395.9，1350.3，1324.4，1262.6，1226.0，1199.2，1172.1，1146.1，1107.1，1087.0，1064.9，1046.2，998.2，974.9，932.4，913.3，872.8，856.0，804.3，765.0，723.1，707.2，667.0。
实施例322-苯基-3-乙砜基-7-氯-喹喔啉-1，4-二氧化物VIII2的合成参照实施例31得产物0.33g，收率90.6％；m.p.172.7-175.6℃；MS(ESI)365(M+H)；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.555～8.659(m，2H，CH)，7.829(s，1H，CH)，7.535～7.577(m，3H，CH)，7.394～7.418(d，2H，CH，J＝6.8Hz)，3.764～3.825(m，2H，CH2)，1.318～1.355(t，3H，CH3，J＝7.4Hz)；IR3445.0，3103.6，3054.9，2978.7，2909.3，1962.7，1733.8，1599.6，1483.0，1456.8，1443.4，1410.2，1381.1，1368.6，1341.5，1276.0，1243.5，1229.9，1173.7，1148.2，1113.6，1088.1，1063.0，974.2，916.2，904.4，875.7，836.3，820.5.760.0，743.1，712.0，694.1。
实施例332-苯基-3-乙砜基-7-甲基-喹喔啉-1，4-二氧化物VIII3的合成参照实施例31得产物0.32g，收率93.0％；m.p.196.9-198.3℃；MS(ESI)345(M+H)；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.518～8.540(d，1H，CH，J＝8.8Hz)，8.447(s，1H，CH)，7.780～7.807(d，1H，CH，J＝8.8Hz)，7.548～7.573(t，3H，CH，J＝5.0Hz)，7.405～7.428(m，2H，CH)，3.784～3.840(q，2H，CH2)，2.669(s，3H，CH3)，1.312～1.350(t，3H，CH3，J＝7.6Hz)；IR3443.7，3074.1，2918.6，1611.6，1496.2，1445.0，1369.8，1340.7，1313.3，1263.6，1227.6，1178.2，1148.8，1125.3，1088.2，1060.1，1039.5，974.0，928.3，910.3，826.8，781.1，763.1，738.3，718.5，695.0。
实施例342-苯基-3-乙砜基-7-甲氧基-喹喔啉-1，4-二氧化物VIII3的合成参照实施例31得产物0.31g，收率86.1％；m.p.191.8-194.3℃；MS(ESI)361(M+H)；1HNMR(CDCl3，400MHz)δ8.524～8.548(d，1H，CH，J＝9.6Hz)，7.940(s，1H，CH)，7.538～7.570(m，4H，CH)，7.393～7.418(m，2H，CH)，4.052(s，3H，OCH3)，3.800～3.857(m，2H，CH2)，1.325～1.361(t，3H，CH3，J＝7.2Hz)；IR3442.1，3109.3，3073.4，2978.5，2936.6，1664.0，1615.6，1511.7，1496.8，1455.6，1407.6，1375.7，1338.1，1316.0，1272.5，1243.1，1204.7，1175.6，1146.0，1091.4，1042.9，1013.4，927.7，910.5，851.7，835.1，766.6，739.4，719.5，701.0，674.7。
实施例352-(4-氟-苯基)-3-乙砜基-喹喔啉-1，4-二氧化物VIII4的合成参照实施例31得产物0.30g，收率86.2％；m.p.182.5-184.9℃；MS(ESI)349(M+H)；1HNMR(CDCl3，400MHz)δ8.635～8.685(t，2H，CH，J＝8.6Hz)，7.927～8.024(m，2H，CH)，7.396～7.445(t，2H，CH，J＝7.8Hz)，7.213～7.281(m，3H，CH)，3.795～3.852(q，2H，CH2)，1.319～1.356(t，3H，CH3，J＝7.4Hz)；IR3443.8，3061.6，1604.4，1517.9，1493.8，1396.7，1351.7，1330.0，1263.2，1226.6，1144.5，1084.0，1017.5，970.2，917.0，880.3，831.5，780.8，719.3，682.0。
实施例362-(4-氟-苯基)-3-乙砜基-7-氯-喹喔啉-1，4-二氧化物VIII5的合成参照实施例31得产物0.27g，收率70.7％；m.p.168.6-170.8℃；MS(ESI)383(M+H)；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.492～8.653(m，2H，CH)，7.838(s，1H，CH)，7.391～7.425(t，2H，CH，J＝5.2Hz)，7.171～7.272(m，2H，CH)，3.395～3.835(m，2H，CH2)，1.314～1.467(m，3H，CH3)；IR3453.2，3071.7，1746.9，1603.3，1517.2，1490.4，1455.1，1366.4，1323.2，1226.4，1158.5，1113.9，1074.3，915.7，823.8，787.8，741.6，720.5，652.3。
实施例372-(4-氟-苯基)-3-乙砜基-7-甲基-喹喔啉-1，4-二氧化物VIII6的合成参照实施例31得产物0.33g，收率91.2％；m.p.181.3-184.2℃；MS(ESI)363(M+H)；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.511～8.533(d，1H，CH，J＝8.8Hz)，8.331(s，1H，CH)，7.722～7.745(d，1H，CH，J＝9.2Hz)，7.394～7.426(t，2H，CH，J＝6.4Hz)，7.197～7.259(m，2H，CH)，3.785～3.840(q，2H，CH2)，2.687(s，3H，CH3)，1.419～1.456(t，3H，CH3，J＝7.4Hz)；IR3443.9，3072.1，1604.7，1519.4，1503.7，1446.0，1391.5，1368.8，1342.6，1319.1，1265.3，1233.3，1204.2，1181.4，1151.7，1125.8，1095.6，1073.0，1016.8，974.6，936.0，913.9，903.4，849.2，824.0，790.7，779.0，719.4，665.2。
实施例382-(4-氯-苯基)-3-乙砜基-喹喔啉-1，4-二氧化物VIII7的合成参照实施例31得产物0.33g，收率90.8％；m.p.160.1-162.7℃；MS(ESI)365(M+H)；1HNMR(CDCl3，400MHz)δ8.627～8.678(t，2H，CH，J＝9.8Hz)，7.918～8.011(m，2H，CH)，7.502～7.539(t，2H，CH，J＝7.4Hz)，7.351～7.372(d，2H，CH，J＝8.4Hz)，3.788～3.844(m，2H，CH2)，1.395～1.432(t，3H，CH3，J＝7.4Hz)；IR3426.3，3072.1，2959.9，2928.6，1727.8，1596.5，1489.4，1397.2，1349.7，1324.7，1261.1，1169.2，1149.9，1127.7，1082.2，1018.0，973.4，914.6，820.3，783.9，746.9，714.6，650.1。
实施例392-(4-氯-苯基)-3-乙砜基-7-氯-喹喔啉-1，4-二氧化物VIII8的合成参照实施例31得产物0.37g，收率92.7％；m.p.163.5-165.6℃；MS(ESI)400(M+H)；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.488～8.511(d，2H，CH，J＝9.2Hz)，7.835～7.858(d，1H，CH，J＝9.2Hz)，7.477～7.541(t，2H，CH，J＝8.4Hz)，7.336～7.356(d，2H，CH，J＝8.0Hz)，3.692～3.827(m，2H，CH2)，1.425～1.462(t，3H，CH3，J＝7.4Hz)；IR3474.0，3051.1，1597.3，1485.3，1368.5，1341.4，1318.8，1245.1，1147.5，1088.9，1014.7，915.2，825.8，773.2，742.6，717.7，643.4。
实施例402-(4-氯-苯基)-3-乙砜基-7-甲基-喹喔啉-1，4-二氧化物VIII9的合成参照实施例31得产物0.37g，收率92.7％；m.p.192.9-194.2℃；MS(ESI)379(M+H)；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.507～8.529(d，1H，CH，J＝8.8Hz)，8.330(s，1H，CH)，7.724～7.746(d，1H，CH，J＝8.8Hz)，7.471～7.532(t，2H，CH，J＝8.8Hz)，7.344～7.364(d，2H，CH，J＝8.0Hz)，3.781～3.838(q，2H，CH2)，2.653(s，3H，CH3)，1.419～1.457(t，3H，CH3，J＝7.6Hz)；IR3443.6，3074.9，1609.4，1494.4，1460.3，1399.6，1365.2，1326.2，1265.2，1217.4，1182.0，1149.5，1127.3，1091.6，1075.5，1046.1，1016.8，915.4，842.6，829.6，806.7，759.4，714.3，662.9。
实施例412-(4-溴-苯基)-3-乙砜基-喹喔啉-1，4-二氧化物VIII10的合成参照实施例31得产物0.39g，收率95.4％；m.p.200.2-202.2℃；MS(ESI)410(M+H)；1HNMR(CDCl3，400MHz)δ8.626～8.678(t，2H，CH，J＝10.4Hz)，7.957～7.994(t，2H，CH，J＝7.4Hz)，7.677～7.697(d，2H，CH，J＝8.0Hz)，7.260～7.304(t，3H，CH，J＝8.8Hz)，3.786～3.842(q，2H，CH2)，1.319～1.356(t，3H，CH3，J＝7.4Hz)；IR3614.6，3441.5，3085.3，2978.6，1647.8，1589.0，1489.4，1455.6，1434.5，1399.0，1360.4，1328.0，1261.3，1228.5，1198.1，1170.6，1146.3，1104.1，1087.8，1067.0，1011.2，973.8，915.2，879.4，822.6，774.9，717.9，696.7。
实施例422-(4-溴-苯基)-3-乙砜基-7-氯-喹喔啉-1，4-二氧化物VIII11的合成参照实施例31得产物0.38g，收率85.6％；m.p.175.7-189.2℃；MS(ESI)445(M+H)；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.560～8.651(m，H，CH)，7.892～7.914(d，1H，CH，J＝8.0Hz)，7.679～7.699(d，2H，CH，J＝8.0Hz)，7.260～7.290(t，3H，CH，J＝6.0Hz)，3.773～3.829(q，2H，CH2)，1.317～1.354(t，3H，CH3，J＝7.4Hz)；IR3443.5，3101.8，2910.2，1596.8，1484.7，1383.2，1341.7，1312.4，1230.2，1178.0，1144.1，1116.6，1068.4，1011.5，916.2，878.3，834.4，773.1，742.8，720.1，625.6。
实施例432-(4-溴-苯基)-3-乙砜基-7-甲基-喹喔啉-1，4-二氧化物VIII12的合成参照实施例31得产物0.36g，收率84.9％；m.p.208.8-210.6℃；MS(ESI)425(M+H)；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.498～8.520(d，1H，CH，J＝8.8Hz)，8.438(s，1H，CH)，7.778～7.800(d，1H，CH，J＝8.8Hz)，7.669～7.690(d，2H，CH，J＝8.4Hz)，7.259～7.298(t，3H，CH，J＝7.8Hz)，3.781～3.831(q，2H，CH2)，2.668(s，3H，CH3)，1.307～1.345(t，3H，CH3，J＝7.6Hz)；IR3442.1，3082.0，1609.5，1492.2，1457.1，1394.8，1368.5，1340.4，1311.9，1263.6，1219.1，1204.0，1181.5，1146.9，1127.5，1088.5，1069.9，1046.6，1011.7，935.3，916.0，843.1，829.5，804.1，780.9，760.3，715.9，685.3。
实施例442-(4-甲基-苯基)-3-乙砜基-喹喔啉-1，4-二氧化物VIII13的合成参照实施例31得产物0.33g，收率95.9％；m.p.167.8-170.2℃；MS(ESI)345(M+H)；1HNMR(CDCl3，400MHz)δ8.640～8.676(t，2H，CH，J＝7.2Hz)，7.938～7.978(m，2H，CH)，7.361～7.381(d，2H，CH，J＝8.0Hz)，7.308～7.329(d，2H，CH，J＝8.4Hz)，3.788～3.844(q，2H，CH2)，2.444(s，3H，CH3)，1.321～1.359(t，3H，CH3，J＝7.6Hz)；IR3442.5，1728.0，1602.2，1492.0，1397.0，1349.2，1324.8，1259.9，1168.1，1150.4，1085.9，1049.4，915.8，820.9，781.8，720.1，650.9。
实施例452-苯基-3-苯砜基喹喔啉-1，4-二氧化物VIII14的合成参照实施例31得产物0.049g，收率1.30％；m.p.220.3-222.3℃；MS(ESI)379(M+H)；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.606～8.627(d，1H，CH，J＝8.4Hz)，8.482～8.503(d，1H，CH，J＝8.4Hz)，8.079～8.099(d，2H，CH，J＝8.0Hz)，7.905～7.941(t，1H，CH，J＝7.2Hz)，7.824～7.861(t，1H，CH，J＝7.4Hz)，7.629～7.684(m，4H，CH)，7.534～7.574(t，4H，CH，J＝8.0Hz)；IR3423.1，3076.2，1595.7，1491.4，1445.6，1399.1，1357.6，1337.8，1315.5，1266.1，1179.2，1162.9，1106.9，1082.8，915.3，803.7，776.6，759.7，723.6，703.8，682.1。
实施例46按文献(Ley，K.et al，Synthesis，1975，7，415-22)制备阳性对照药2-氰基-3-氨基-喹喔啉-1，4-二氧化物ZM-81853，m.p.246.1℃；MS(ESI)203(M+H)；1HNMR(CDCl3，400MHz)δ8.263～8.302(t，2H，CH，J＝7.8Hz)，8.058(s，2H，NH2)，7.906～7.946(t，1H，CH，J＝.0Hz)，7.641～7.680(t，1H，CH，J＝7.8Hz)；IR3354.0，3261.2，3110.8，2237.0，1625.1，1604.3，1589.3，1526.9，1482.5，1374.3，1349.6，1297.2，1231.4，1206.2，1178.8，1150.5，1100.5，1040.9，1014.8，970.0，923.2，853.9，768.4，733.4，667.0。
实施例47低氧抗肿瘤生物活性测试方法采用MTT法进行药物筛选(1)细胞培养人白血病K562细胞、人食道癌Eca细胞、人胃癌SGC细胞均分别使用含10％和12％新生牛血清的RPMI 1640进行培养。
取液氮中冻存的人白血病K562细胞、人食道癌Eca细胞及人胃癌SGC细胞各一管，37℃水浴复苏，用6ml培养液1000rpm离心5min，倾去上清液，重复两次后，加入含10％和12％新生牛血清的RPMI 1640，吹打均匀后种入10ml培养瓶中，分成两份分别置于37℃、20％和37℃、3％O2的细胞培养箱中孵育，适时传代，以备实验所需。
(2)药物配制所有化合物都保存于0℃的干燥皿内，现配现用，最高浓度为100μM，化合物以DMSO配制完后(分装)置于-20℃保存，供多次使用。给药时再根据所需浓度，用DMSO进行逐步稀释。
(3)MTT法取对数生长期的所需细胞，调整为适当浓度后种入96孔培养板，每孔200μl(约4000-5000个细胞)，并分别置于37℃、20％和37℃、3％O2的条件下孵育24h，给药前根据设定的终浓度，用DMSO对最高浓度药物进行稀释配制，再将配好的药物依次加入培养板孔内，每孔2μl，使其终浓度分别为为0.2、1、5、25、50μM，每个浓度均设3个复孔。阴性对照为等体积培养基，同时设相应浓度的DMSO溶剂对照。并且将给药后的96孔培养板分别置于37℃、20％和37℃、3％O2的条件下孵育72h。
采用MTT法(在96孔细胞培养板的每孔中加入10μl的5.0mg/ml MTT，并置于37℃、20％的条件下孵育4h，然后吸去培养液，并在每孔加入150μlDMSO)，酶标仪检测各孔A570值，计算抑制率，并用LOGIT法计算半数抑制浓度IC50值，所得结果参见表1。
相同杀伤程度下所需药物浓度之比为低氧选择性HCR，计算方式为HCR＝IC50(20％)/IC50(3％)(当低氧下IC50值低于正常氧压下IC50值时，结果取正)，或者HCR＝IC50(3％)/IC50(20％)(当低氧下IC50值低于正常氧压下IC50值时，结果取负)，计算结果参见表2。
表1.喹喔啉硫代物的低氧抗肿瘤生物活性测试
表2.喹喔啉硫代物的低氧选择性测试
表1说明(1)与阳性对照药ZM-81853相比，绝大多数化合物的活性均显著提高；(2)3-位硫上的取代基对活性的影响较大，取代基为苯基时活性高，如VI15-23明显高于VI1-14；(3)2-位芳环上的取代基对活性有明显影响，为吸电子基如F，Cl，Br时活性较高，为供电子基如甲基甲氧基活性较低；同为吸电子基时Cl的活性最高；(4)取代基的位置对活性也有明显影响，当位于A环上时比位于2-苯环上时对对活性的影响大；(5)3-位硫的氧化与否对活性有很大影响，当硫氧化成亚砜或砜时活性明显提高；(6)对不同肿瘤的肿瘤细胞株也表现出选择性，如对人白血病细胞K562和人类胃癌细胞Eca的活性最高，对人前列腺癌及肝癌的活性最低。
表1和表2说明(1)这类药物在低氧和常氧下都表现出了高的活性，但只有少量化合物有明显的低氧选择性，HCR值从1.01到145.55不等；(2)对不同的细胞株起其低氧选择性也表现出显著差异，如对白血病细胞HL-60及食道癌细胞ECA-109低氧选择性较高。
权利要求
1.一种含硫喹喔啉二氧化物，是指2-取代苯基-3-硫代烷基或硫代芳基-喹喔啉-1，4-二氧化物，其特征是具有以下结构通式 R1＝CH3，OCH3，Cl，HR2＝CH3，F，Cl，Br，OCH3，HR3＝CH2CH3，C6H6。
2.根据权利要求1所述的含硫喹喔啉二氧化物，其特征是(1)R1为甲基、甲氧基、氯及氢中任一种；R2为甲基、氟、氯、溴、甲氧基及氢中任一种；R3为乙基和苯基中任一种时，n为0，1或2；(2)当R1为甲基时，R2为甲基、氟、氯、溴、甲氧基及氢中任一种；当R1为甲氧基时，R2为甲基，氟，氯，溴，甲氧基及氢中任一种；当R1为氯时，R2为甲基，氟，氯，溴，甲氧基及氢中任一种；当R1为氢时，R2为甲基，氟，氯，溴，甲氧基及氢中任一种。
3.根据权利要求1所述的含硫喹喔啉二氧化物，其特征是(1)当R1为甲基，R2为甲基时，R3为乙基或苯基中的一种；当R1为甲基，R2为氟时，R3为乙基或苯基中的一种；当R1为甲基，R2为氯时，R3为乙基或苯基中的一种；当R1为甲基，R2为溴时，R3为乙基或苯基中的一种；当R1为甲基，R2为甲氧基时，R3为乙基或苯基中的一种；当R1为甲基，R2为氢时，R3为乙基或苯基中的一种；(2)当R1为甲氧基，R2为甲基时，R3为乙基或苯基中的一种；当R1为甲氧基，R2为氟时，R3为乙基或苯基中的一种；当R1为甲氧基，R2为氯时，R3为乙基或苯基中的一种；当R1为甲氧基，R2为溴时，R3为乙基或苯基中的一种；当R1为甲氧基，R2为甲氧基时，R3为乙基或苯基中的一种；当R1为甲氧基，R2为氢时，R3为乙基或苯基中的一种；(3)当R1为氯，R2为甲基时，R3为乙基或苯基中的一种；当R1为氯，R2为氟时，R3为乙基或苯基中的一种；当R1为氯，R2为氯时，R3为乙基或苯基中的一种；当R1为氯，R2为溴时，R3为乙基或苯基中的一种；当R1为氯，R2为甲氧基时，R3为乙基或苯基中的一种；当R1为氯，R2为氢时，R3为乙基或苯基中的一种；(4)当R1为氢，R2为甲基时，R3为乙基或苯基中的一种；当R1为氢，R2为氟时，R3为乙基或苯基中的一种；当R1为氢，R2为氯时，R3为乙基或苯基中的一种；当R1为氢，R2为溴时，R3为乙基或苯基中的一种；当R1为氢，R2为甲氧基时，R3为乙基或苯基中的一种；当R1为氢，R2为氢时，R3为乙基或苯基中的一种。
4.根据权利要求1所述的含硫喹喔啉二氧化物，其特征是(1)当R1为甲基，R2为甲基，R3为乙基时，n为0、1和2中任一种；当R1为甲基，R2为氟，R3为乙基时，n为0、1和2中任一种；当R1为甲基，R2为氯，R3为乙基时，n为0、1和2中任一种；当R1为甲基，R2为溴，R3为乙基时，n为0、1和2中任一种；当R1为甲基，R2为甲氧基，R3为乙基时，n为0、1和2中任一种；当R1为甲基，R2为氢，R3为乙基时，n为0、1和2中任一种；(2)当R1为甲氧基，R2为甲基，R3为乙基时，n为0、1和2中任一种；当R1为甲氧基，R2为氟，R3为乙基时，n为0、1和2中任一种；当R1为甲氧基，R2为氯，R3为乙基时，n为0、1和2中任一种；当R1为甲氧基，R2为溴，R3为乙基时，n为0、1和2中任一种；当R1为甲氧基，R2为甲氧基，R3为乙基时，n为0、1和2中任一种；当R1为甲氧基，R2为氢，R3为乙基时，n为0、1和2中任一种；(3)当R1为氯，R2为甲基，R3为乙基时，n为0、1和2中任一种；当R1为氯，R2为氟，R3为乙基时，n为0、1和2中任一种；当R1为氯，R2为氯，R3为乙基时，n为0、1和2中任一种；当R1为氯，R2为溴，R3为乙基时，n为0、1和2中任一种；当R1为氯，R2为甲氧基，R3为乙基时，n为0、1和2中任一种；当R1为氯，R2为氢，R3为乙基时，n为0、1和2中任一种；(4)当R1为氢，R2为甲基，R3为乙基时，n为0、1和2中任一种；当R1为氢，R2为氟，R3为乙基时，n为0、1和2中任一种；当R1为氢，R2为氯，R3为乙基时，n为0、1和2中任一种；当R1为氢，R2为溴，R3为乙基时，n为0、1和2中任一种；当R1为氢，R2为甲氧基，R3为乙基时，n为0、，1和2中任一种；当R1为氢，R2为氢，R3为乙基时，n为0、1和2中任一种。
5.根据权利要求1所述的含硫喹喔啉二氧化物，其特征是(1)当R1为甲基，R2为甲基，R3为苯基时，n为0、1和2中任一种；当R1为甲基，R2为氟，R3为苯基时，n为0、1和2中任一种；当R1为甲基，R2为氯，R3为苯基时，n为0、1和2中任一种；当R1为甲基，R2为溴，R3为苯基时，n为0、1和2中任一种；当R1为甲基，R2为甲氧基，R3为苯基时，n为0、1和2中任一种；(2)当R1为甲氧基，R2为甲基，R3为苯基时，n为0、1和2中任一种；当R1为甲氧基，R2为氟，R3为苯基时，n为0、1和2中任一种；当R1为甲氧基，R2为氯，R3为苯基时，n为0、1和2中任一种；当R1为甲氧基，R2为溴，R3为苯基时，n为0、1和2中任一种；当R1为甲氧基，R2为甲氧基，R3为苯基时，n为0、1和2中任一种；当R1为甲氧基，R2为氢，R3为苯基时，n为0、1和2中任一种；(3)当R1为氯，R2为甲基，R3为苯基时，n为0、1和2中任一种；当R1为氯，R2为氟，R3为苯基时，n为0、1和2中任一种；当R1为氯，R2为氯，R3为苯基时，n为0、1和2中任一种；当R1为氯，R2为溴，R3为苯基时，n为0、1和2中任一种；当R1为氯，R2为甲氧基，R3为苯基时，n为0、1和2中任一种；当R1为氯，R2为氢，R3为苯基时，n为0、1和2中任一种；(4)当R1为氢，R2为甲基，R3为苯基时，n为0、1和2中任一种；当R1为氢，R2为氟，R3为苯基时，n为0、1和2中任一种；当R1为氢，R2为氯，R3为苯基时，n为0、1和2中任一种；当R1为氢，R2为溴，R3为苯基时，n为0、1和2中任一种；当R1为氢，R2为甲氧基，R3为苯基时，n为0、1和2中任一种；当R1为氢，R2为氢，R3为苯基时，n为0、1和2中任一种。
6.根据权利要求1-5任一所述的含硫喹喔啉二氧化物的制备方法，其特征是通过以下步骤实现(1)取代邻硝基苯胺与氢氧化钾的甲醇饱和溶液及5％次氯酸钠溶液反应制得取代苯并呋咱；(2)取代苯乙酮与液溴反应得α-溴代取代苯乙酮，α-溴代取代苯乙酮与乙硫醇或苯硫酚作用得取代苯甲酰甲基硫醚；(3)取代苯并呋咱与取代苯甲酰甲基硫醚在弱碱作用下环合得2-取代苯基-3-硫代烷基或硫代芳基-喹喔啉-1，4-二氧化物；(4)2-取代苯基-3-硫代烷基或硫代芳基-喹喔啉-1，4-二氧化物经氧化得亚砜或砜。
7.根据权利要求1-5任一所述的含硫喹喔啉二氧化物在制备低氧选择性抗肿瘤药物中的应用。
全文摘要
本发明提供一类含硫喹喔啉二氧化物，具有如结构通式R
文档编号A61P35/00GK1951923SQ20061015453
公开日2007年4月25日 申请日期2006年11月7日 优先权日2006年11月7日
发明者胡永洲, 姜发琴, 杨波, 何俏军 申请人:浙江大学