专利名称：盐酸美西律缓释制剂及制备方法
技术领域：
本发明涉及化学药物制剂领域，公开了含有活性成分盐酸美西律的药物组合物，具体涉及一种口服治疗心律失常的盐酸美西律缓释制剂及制备方法。
背景技术：
心律失常(Cardiac arrhythmia)是心血管系统常见的临床病征，不论心脏有无器质性病变均可发生心律失常，心律失常是指心律起源部位、心搏频率与节律以及激动传导等任一项异常。心脏疾患、全身血液和电解质的紊乱以及自主神经系统功能失调，都可能改变心肌的电生理状态，成为诱发心律失常的直接和间接原因。这一因素可以单一形式诱发心律失常，亦可同时存在干扰心肌正常电活动，导致心律失常的发生。临床上大多数心肌梗死病人会发生心律失常，尤其在发病的早期常常由于突发性恶性心律失常引起心室颤动而猝死，因此终止或预防心律失常的发生颇为重要。虽然近年来发展了多种治疗方法和手段，包括心脏电复律、电除颤、电起搏、导管消融术等措施，但药物治疗，尤其是对快速心律失常仍是主要治疗手段。
盐酸美西律，英文名Mexiletine Hydrochloride，化学名1-(2，6-二甲基苯氧基)-2-丙胺盐酸盐，分子式C11H17NO·HCl，分子量215.72，结构式如下 盐酸美西律为白色或类白色结晶性粉末；几乎无臭，味苦。熔点203～205℃；pKa9.2；在水或乙醇中易溶，在乙醚中几乎不溶。盐酸美西律为Ib类抗心律失常药，还具抗惊厥和局部麻醉作用。其化学结构及电生理效应均与利多卡因相近似，为膜稳定剂，阻滞细胞膜的Na+通道而抑制Na+内流，缩短动作电位，相对延长有效不应期，降低兴奋性。治疗剂量对窦房结、心房及房室结传导影响很小。在传导系统正常者对窦房结的自律性、房室传导、QRS波及Q-T间期均无明显影响，故其电生理效应也因剂量及心肌状态(如正常或缺血、缺氧等)而异，血药浓度高时能较显著地延长心肌传导纤维不应期，本药对心肌几乎无抑制作用。自从1968年盐酸美西律用于治疗心律失常以来，国内外学者已对其药理作用和临床应用作了大量的研究，目前临床上已广泛应用于心律失常的治疗。
本药在胃肠道口服吸收迅速、完全，生物利用度约为80～90％。盐酸美西律是由德国Boehringer Ingelheim制药有限公司开发上市的药物，1968年Boehringer Inghein制药有限公司公司获得了本品化合物的专利权。1976年，盐酸美西律普通片剂和胶囊剂在德国上市，其后又依次在英国、法国、意大利、日本、美国和中国等国家上市应用。
目前上市的盐酸美西律口服制剂均为普通片剂和胶囊剂。
由于本品有效血药浓度为0.5～2.0μg/ml，药物疗效和不良反应与血药浓度密切相关，血药浓度超过2.0μg/ml则药物不良反应明显增加。由于普通的口服制剂(普通片剂和胶囊剂)体内血药浓度波动较大，峰谷比大，峰浓度易超出最低中毒浓度，并在治疗有效浓度范围内维持时间较短，导致治疗作用持续时间短，所以造成盐酸美西律疗效不理想、药物不良反应发生率高；已上市的口服普通制剂通常需每日服用3～4次，服药次数多，给患者带来了诸多的不便，且容易发生漏服的现象，导致病人服药依从性差。因此本发明研究人员经过不断探索和研究，研制了盐酸美西律缓释制剂，与普通制剂相比，具提高疗效，减少药物毒副作用，并可改善病人的服药依从性等优点。
目前有关盐酸美西律的中国专利有“四氢异喹啉衍生物、其制备方法及药物组合物”(公开号CN1769272，申请号200410067674.X)。无盐酸美西律缓释制剂的专利申请。
发明内容
本发明的目的是提供一种盐酸美西律缓释制剂，由活性成分盐酸美西律、起缓释作用的材料和其余药用辅料组成，各组分按重量百分比为盐酸美西律(活性成分)20～70％起缓释作用的材料10～60％其余药用辅料10～40％优选组成为盐酸美西律30～50％，起缓释作用的材料为20～50％，其余药用辅料成分为20～30％。
所述的起缓释作用的材料为药剂学上常用的缓释材料，如下述缓释材料中的一种或几种组分的混合物羟丙基甲基纤维素、卡波姆、乙基纤维素、山榆酸甘油酯和丙烯酸树脂等。其余药用辅料为稀释剂、润湿剂、粘合剂、润滑剂和包衣膜材料。稀释剂可采用乳糖、糖粉、硫酸钙等；润湿剂可采用无水乙醇、各种浓度的乙醇-水溶液；粘合剂可采用聚乙烯吡咯烷酮、羟丙甲基纤维素、聚乙二醇等；润滑剂可采用硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶等；膜材料可采用乙基纤维素、丙烯酸树脂等。
本缓释制剂包括骨架(如亲水凝胶、生物溶蚀性和不溶性骨架)型、膜控型、多孔基质型的各种片剂，还包括先用各种缓释材料制成颗粒、小丸后再填充制成的胶囊剂。盐酸美西律口服缓释制剂，根据制备工艺的不同，可制成缓释片剂和缓释胶囊剂。每天服用2次，使血药浓度稳定维持在有效浓度范围内的盐酸美西律缓释制剂。
本发明另一个目的是提供盐酸美西律缓释制剂的制备方法，通过以下步骤实现本发明提供的盐酸美西律缓释制剂的制备方法将活性成分、起缓释作用的材料和其余药用辅料过筛混匀后采用全粉末直接压制成片；加入湿润剂湿法制成颗粒后与润滑剂混匀再压制成片；采用薄膜包衣缓释技术，先制备普通片剂，再用起缓释作用的材料包衣制成缓释片；采用固体分散法制粒后压片；先用上述起缓释作用的材料制备颗粒或小丸、膜控释小片或小丸后，再填充制成缓释胶囊。
1.湿法制颗粒法压片盐酸美西律、起缓释作用的材料和其余药用辅料粉碎，过100目筛备用，称取处方量，机械充分混匀后，搅拌中加入适量的润湿剂制软材，将软材过18目筛制颗粒，55～65℃干燥2小时后，18目筛整粒，将上述整粒后的干燥颗粒，加入润滑剂，充分混合均匀，测定含量，计算片重，用旋转式压片机压片，即得盐酸美西律缓释片，制备流程图参见图8。
2.全粉末直接压片盐酸美西律、起缓释作用的材料和其余药用辅料粉碎后，过100目筛备用，称取处方量，充分混合后，加入处方量的润滑剂，混匀后用旋转式压片机压片，即得盐酸美西律缓释片，制备流程图参见图9。
3.制备片芯后包衣盐酸美西律、起缓释作用的材料和其余药用辅料粉碎后，过100目筛备用，称取处方量，混匀后，制湿颗粒压片或直接压片制备片芯。用乙基纤维素、丙烯酸树脂和羟丙基甲基纤维素等缓释辅料对片芯在包衣锅中包衣，固化后50℃干燥16小时即得，制备流程图参见图10。
4.制备缓释胶囊盐酸美西律、起缓释作用的材料和其余药用辅料粉碎后，过100目筛备用，称取处方量，充分混匀后，搅拌中加入适量的润湿剂制软材，将软材过16目筛制颗粒，50～60℃干燥3小时后，16目筛整粒，测定含量，计算，将上述整粒后的干燥颗粒直接装填胶囊，即得盐酸美西律胶囊，制备流程图参见图11。
本发明提供的缓释制剂是一种口服用于治疗心律失常的制剂，在胃和小肠中能缓慢释放吸收，并且药物的释放速度受胃肠道的生理因素、pH值变化及蠕动速度等影响较小，使血浆美西律水平较长时间可保持在治疗药物浓度范围内，疗效维持时间延长，血药浓度峰谷波动减小，从而降低了药物毒副作用，提高治疗效果；减少服药次数，改善病人的服药依从性。
本发明的优点是研制的盐酸美西律缓释制剂具速释和缓释的双重特点，每日服用2次，起效快，维持作用时间长，不会发生突释，服用安全；具备血药浓度平稳，生物利用度高，毒副作用小等特点。盐酸美西律缓释制剂具药物疗效高，不良反应低；并减少患者服药次数，改善服药依从性，使病人服用、携带方便；制备工艺简单，操作方便，重现性好，质量稳定，不需要特殊设备，采用现有的制剂生产线即可完成，生产成本低，适合于工业化大生产。
图1为已上市盐酸美西律普通片的药物溶出曲线。
图2为实施例1盐酸美西律缓释片的药物释放曲线。
图3为实施例2盐酸美西律缓释片的药物释放曲线。
图4为实施例3盐酸美西律缓释包衣片的药物释放曲线。
图5为实施例4盐酸美西律缓释片的药物释放曲线。
图6为实施例5盐酸美西律缓释胶囊的药物释放曲线。
图7为实施例6盐酸美西律缓释胶囊的药物释放曲线。
图8为本发明湿法制颗粒法压片制备流程图。
图9为本发明全粉末直接压片制备流程图。
图10为本发明制备片芯后包衣制备流程图。
图11为本发明制备缓释胶囊制备流程图。
具体实施例方式
下面具体实施例旨在对本发明作进一步说明，但决不意味着它以任何方式限制本发明的范围。
实施例1盐酸美西律100g羟丙基甲基纤维素 122g乳糖 124g微粉硅胶 2g硬脂酸镁 2g制成 1000片制备方法将盐酸美西律、羟丙基甲基纤维素和其余药用辅料分别粉碎过100目筛，按处方量称取，过80目筛二次充分混合均匀，测定含量，计算片重，用直径8.0mm的圆形冲模压片，片型为圆形，每片含盐酸美西律100mg，片重为350mg。经检验，合格后包装即得盐酸美西律缓释片。
试验结果依照《中国药典》2005版关于缓释制剂体外药物释放度试验检测的转篮法进行，取盐酸美西律缓释片6片，以900ml新鲜蒸馏水为介质，模拟体内条件，温度控制为37±0.5℃，转速100±1r/min，使用RC806药物溶出试验仪(天津天大天发科技有限公司产品)测定药物释放情况，结果见图2，表明盐酸美西律缓释片药物的释放可持续12小时，具明显的缓释特性。动物试验经12只狗服药后，对照组用盐酸美西律普通片(中诺药业有限公司产品)在服药30分钟内，即达最高血药浓度，随后迅速下降；而盐酸美西律缓释片，在服药30分钟到10小时内均能维持平稳而有效血药浓度，血药浓度波动较小，由此说明盐酸美西律缓释片具有良好的缓释特性，达到了每天服药2次的要求。
实施例2盐酸美西律150g羟丙基甲基纤维素 140g聚乙烯吡咯烷酮(PVP K30) 10g80％乙醇 适量乳糖 48g硬脂酸镁 2g制成 1000片制备方法将盐酸美西律、羟丙基甲基纤维素和其余药用辅料分别粉碎过100目筛，按处方量称取，采用等量递增法混合均匀，在上述混合均匀的物料中加入80％乙醇，制备软材，将软材过18目筛制颗粒，湿颗粒55～65℃干燥2小时后，18目筛整粒，将上述整粒后的干燥颗粒，加入处方量的硬脂酸镁，充分混合均匀，测定含量，计算片重，用直径8.0mm的圆形冲模压片，片型为圆形，每片含盐酸美西律150mg，片重为350mg，经检验，合格后包装即得盐酸美西律缓释片。
试验结果检测方法同实施例1，结果见图3，表明盐酸美西律缓释片具明显的缓释特性，药物的释放可维持12小时。
实施例3(1)片芯 盐酸美西律 200g10％PVP K30乙醇液 适量乳糖60g硬脂酸镁2g(2)包衣液乙基纤维素 25％聚乙二醇(PEG) 10％癸二酸二丁酯(DBS) 30％纯化水 适量制 成 1000粒制备方法将盐酸美西律和乳糖分别粉碎过100目筛，按处方量称取，采用等量递增法混合均匀，在上述混合均匀的物料中加入适量10％PVP K30乙醇液，制备软材，将软材过18目筛制颗粒，湿颗粒55～65℃干燥2小时后，18目筛整粒，将上述整粒后的干燥颗粒，将上述整粒后的干燥颗粒，加入处方量的硬脂酸镁，充分混合均匀后压片制备片芯，将片芯放入包衣锅内，以乙基纤维素为缓释包衣材料，聚乙二醇(PEG)为致孔剂，癸二酸二丁酯(DBS)为增塑剂配制包衣液进行包衣，计算增重，包衣增重12％，室温放置8小时固化后，50℃干燥12小时即得盐酸美西律缓释包衣片。
试验结果检测方法同实施例1，结果见图4，表明盐酸美西律缓释包衣片具明显的缓释特性，药物的释放可维持8-12小时。
实施例4盐酸美西律200g卡波姆160g聚乙烯吡咯烷酮(PVP K30) 10g80％乙醇 适量乳糖 26g硬脂酸镁 4g制成 1000片制备方法将盐酸美西律、卡波姆和乳糖分别粉碎过100目筛，按处方量称取，采用等量递增法混合均匀，在上述混合均匀的物料中加入适量80％醇，制备软材，将软材过18目筛制颗粒，湿颗粒55～65℃干燥2小时后，18目筛整粒，将上述整粒后的干燥颗粒，加入处方量的硬脂酸镁，充分混合均匀，测定含量，计算片重，用直径10.0mm的圆形冲模压片，片型为圆形，片重为400mg，经检验，合格后包装即得盐酸美西律缓释片。
试验结果检测方法同实施例1，结果见图5，表明盐酸美西律缓释片具明显的缓释特性，药物的释放可维持12小时。
实施例5盐酸美西律300g乙基纤维素80g丙烯酸树酯60g聚乙烯吡咯烷酮(PVP K30) 20g80％乙醇 适量乳糖 40g制成 1000粒制备方法将盐酸美西律和乳糖分别粉碎过100目筛，按处方量称取，取乙基纤维素和丙烯酸树酯，混匀，加入80％乙醇适量溶解后，加入盐酸美西律和乳糖，制备软材，将软材过16目筛制颗粒，湿颗粒50～60℃干燥2小时后，16目筛整粒，将上述整粒后的干燥颗粒，装入空胶囊中即得盐酸美西律缓释胶囊。
试验结果
检测方法同实施例1，结果见图6，表明盐酸美西律缓释胶囊具明显的缓释特性，乙基纤维素和丙烯酸树酯为起缓释作用的材料，药物的释放可维持10小时。
实施例6盐酸美西律200g山榆酸甘油酯 200g90％乙醇 适量滑石粉5g制成 1000粒制备方法取处方量的山榆酸甘油酯，80℃水浴加热熔融后，加盐酸美西律，不断搅拌，充分混匀，室温冷却后，机械粉碎，过30目筛，加适量90％醇，制软材，将软材过18目筛制颗粒，湿颗粒40℃干燥后，18目筛整粒，将上述整粒后的干燥颗粒，加入处方量的滑石粉，混匀，装入空胶囊中即得盐酸美西律缓释胶囊，每粒胶囊含盐酸美西律200mg。
试验结果检测方法同实施例1，结果见图7，表明盐酸美西律缓释胶囊剂药物的释放也可维持8～12小时，均达到了每天服药2次的给药要求。
实施例7盐酸美西律缓释片缓释效果的检测本发明所提供的盐酸美西律缓释片进行体外释放度试验测定和结果如下。
释放度测定方法依照缓释制剂体外药物释放度试验测定法(《中国药典》2005版二部附录XIX D)，采用溶出度测定第1法装置(《中国药典》2005版二部附录X C)，用转篮法进行，取盐酸美西律缓释片6片，以900ml新鲜蒸馏水为介质，注入每个溶出杯中，模拟体内条件，温度控制为37±0.5℃，转速100±1r/min，使用RC806药物溶出试验仪(天津天大天发科技有限公司产品)测定药物释放情况，分别于0.5、1.0、2.0、3.0、4.0、6.0、8.0、10.0、12小时取溶液5ml(同时立即补充介质5ml)，用0.8μm微孔滤膜过滤，弃去初滤液，续滤液作为供试品溶液；另取经105℃干燥至恒重的盐酸美西律对照品适量，精密称定，加水溶解并定量稀释制成每1ml中含100μg的溶液，作为对照品溶液。分别照紫外-可见分光光度法(《中国药典》2005版二部附录IV A)，在261nm波长处测定供试品溶液和对照品溶液的吸光度，计算药物累计释放百分数，计算本品每片在1、2、4、8小时的释放量应分别为标示量的25～45％、35～55％、50～80％和80％以上，结果见附图，均符合规定。盐酸美西律普通片和缓释片释放度见表1和表2。结果表明盐酸美西律普通片在1小时内全部释放，而缓释片可持续8-12小时释放，其释药过程符合Higuchi方程。
表1盐酸美西律普通片的溶出度(％)
表2盐酸美西律缓释片剂的释放度(％)
从上述释放度试验结果可知，由本发明制备方法所提供的盐酸美西律缓释片与普通片相比，可使药物在8-12小时内持续稳定释放，没有突释现象，释放曲线符合Higuchi方程，达到速释加缓释的目的，1小时内可释放药物达30％以上，这为体内迅速吸收、快速起效奠定了药效学基础，而缓释作用可使药物维持释放8小时以上，维持治疗所需的血药浓度，从而达到治疗作用持久，药物毒副作用和服药次数减少，服用方便的目的。
尽管本发明结合上述的实施例作了详细的说明，但很明显对本领域的技术人员来说仍能根据本发明做出各种各样的变化和改进，都不会偏离本发明的精神实质和保护范围。
权利要求
1.一种盐酸美西律缓释制剂，由活性成分盐酸美西律、起缓释作用的材料和药用辅料组成，其特征是各组分的重量百分比为盐酸美西律20～70％起缓释作用的材料 10～60％其余药用辅料 10～40％。
2.根据权利要求1所述的一种盐酸美西律缓释制剂，其特征是各组分的重量百分比为盐酸美西律30～50％起缓释作用的材料 20～50％其余药用辅料 20～30％。
3.根据权利要求1或2所述的一种盐酸美西律缓释制剂，其特征是组分中所述的起缓释作用的材料为下述辅料中的一种或几种组分的混合物羟丙基甲基纤维素、卡波姆、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、乙酸纤维素、羧甲基纤维素钠、海藻酸钠、十六醇、硬脂酸、硬脂醇、单硬脂酸甘油酯、巴西棕榈蜡、壳聚糖、聚乙烯醇、山榆酸甘油酯和丙烯酸树脂等。
4.根据权利要求1或2所述的一种盐酸美西律缓释制剂，其特征是组分中所述的其余药用辅料为稀释剂、润湿剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂和包衣膜材料，其中稀释剂选用淀粉、预胶化淀粉、乳糖、糖粉、糊精、微晶纤维素、硫酸钙中的一种；润湿剂选用水、无水乙醇、乙醇-水溶液中的一种；粘合剂选用聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、羟丙纤维素、羟丙甲基纤维素、聚乙二醇中的一种；崩解剂选用交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素中的一种；润滑剂选用硬脂酸镁、硬脂酸、滑石粉、微粉硅胶中的一种；膜材料选用乙酸纤维素、乙基纤维素、丙烯酸树脂中的一种。
5.根据权利要求1或2所述的一种盐酸美西律缓释制剂，其特征是所制备的缓释制剂是口服制剂，包括缓释片剂和缓释胶囊剂。
6.根据权利要求1或2所述的一种盐酸美西律缓释制剂的制备方法，通过以下步骤实现将盐酸美西律原料和药用辅料过筛混匀后采用全粉末直接压制成片，加入湿润剂湿法制成颗粒后与润滑剂混匀再压制成片，采用薄膜包衣缓释技术，先制备普通片剂，再用具缓释作用的辅料包衣制成缓释片，采用固体分散法制粒后压片，先用上述缓释材料制备颗粒或小丸、膜控释小片或小丸后，再填充制成缓释胶囊。
7.根据权利要求6所述的一种盐酸美西律缓释制剂的制备方法，其特征是湿法制颗粒法压片通过以下步骤实现原辅料粉碎，过100目筛备用，称取盐酸美西律及其它辅料，机械充分混匀后，搅拌中加入适量的润湿剂制软材，将软材过18目筛制颗粒，55～65℃干燥2小时后，18目筛整粒，将上述整粒后的干燥颗粒，加入处方量的润滑剂，充分混合均匀，测定含量，计算片重，用旋转式压片机压片，即得盐酸美西律缓释片。
8.根据权利要求6所述的一种盐酸美西律缓释制剂的制备方法，其特征是全粉末直接压片通过以下步骤实现原辅料粉碎后，过100目筛备用，称取处方量的盐酸美西律及其它辅料，充分混合后，加入处方量的润滑剂，混匀后用旋转式压片机压片，即得盐酸美西律缓释片。
9.根据权利要求6所述的一种盐酸美西律缓释制剂的制备方法，其特征是制备片芯后包衣通过以下步骤实现原辅料粉碎后，过100目筛备用，称取处方量的盐酸美西律及其它辅料，混匀后，制湿颗粒压片或直接压片制备片芯。用乙基纤维素、丙烯酸树脂和羟丙基甲基纤维素等缓释辅料对片芯在包衣锅中包衣，固化后50℃干燥16小时即得。
10.根据权利要求6所述的一种盐酸美西律缓释制剂的制备方法，其特征是制备缓释胶囊通过以下步骤实现原辅料粉碎，过100目筛备用，称取盐酸美西律、缓释辅料及其它辅料，充分混匀后，搅拌中加入适量的润湿剂制软材，将软材过16目筛制颗粒，50～60℃干燥3小时后，16目筛整粒，测定含量，计算，将上述整粒后的干燥颗粒直接装填胶囊，即得盐酸美西律胶囊。
全文摘要
一种盐酸美西律缓释制剂，由20～70％活性成分盐酸美西律、10～60％起10～40％缓释作用的材料和药用辅料组成。通过将原辅料过筛混匀后采用全粉末直接压制成片，或加入湿润剂湿法制成颗粒后与润滑剂混匀再压制成片。采用薄膜包衣缓释技术制成缓释片；采用固体分散法制粒后压片制成缓释胶囊。本发明的盐酸美西律缓释制剂具速释和缓释的双重特点，起效快，生物利用度高，维持作用时间长，不会发生突释，服用安全；具备血药浓度平稳，毒副作用小等特点。制备方法简单，操作方便，重现性好，质量稳定，不需要特殊设备，生产成本低，适合于工业化大生产。
文档编号A61P9/06GK101032462SQ20061015535
公开日2007年9月12日 申请日期2006年12月20日 优先权日2006年12月20日
发明者阮邹荣, 单江 申请人:浙江大学