专利名称：：预防和治疗腹腔手术后肠粘连的中药制剂和制法及其应用的制作方法
技术领域：
：本发明涉及中药制剂和制法，具体地说是涉及一种由中药材为原料所制成的一种预防和治疗腹腔手术肠粘连(简称术后肠粘连)的中药制剂和制备方法及其在制药中的应用。二、技术背景肠梗阻是外科急腹症常见病，其中术后粘连性肠梗阻居首位，术后粘连性肠梗阻，短者可在术后几天，也可在几十年以后才发病，但以发生在术后几年内为多。临床表现主要为腹痛、腹胀、呕吐、便闭。粘连性单纯性肠梗阻，主要表现为阵发性绞痛，有缓解期，但在绞窄性梗阻绞痛非常剧烈，间歇时间短并可能转为持续性绞痛。高位肠梗阻，呕吐频繁，吐出物常含胆汁，低位肠梗阻的晚期，呕吐物往往有粪臭味。随病情发展，腹胀逐渐加重，但在高位梗阻时，腹胀常不明显。部分肠梗阻可有少量排气，完全性肠梗阻则完全停止排气。粘连性肠梗阻的体征腹胀程度因梗阻部位不同而异，常可见到肠型及蠕动波。腹部出现固定压痛，肌肉紧张及反跳痛是肠绞窄的表现。单纯性粘连性肠梗阻可有程度不等的脱水及酸硷失衡表现，绞窄性肠梗阻如未得到及时治疗可出现严重脱水、酸中毒，甚至休克。现代医学认为，腹腔粘连的存在是发生粘连性肠梗阻的病理基础，而各种原因(如情绪波动、饮食不节、寒冷刺激、暴急奔走或剧烈的体位转动)所引起的胃肠功能紊乱，则是促进梗阻发病的因素。经初步检索，到目前为止，未发现有关预防和治疗术后肠粘连的针对性药物的报导。医学界现在对术后肠粘连的处理方法通常是在预防方面强调严格选择手术治疗适应症，细致进行手术操作及认真做好术后处理，以避免术后粘连的发生。在术后肠粘连发生后只能进行对症处理。中医则选择活血化癖、通里攻下等方法，以复方大承气汤、桃红四物、大黄庶冲丸类峻猛方剂作为防止术后肠粘连的用药。对症治疗及传统中医药治疗只能使部分患者暂时缓解症状，而得不到根治。而另一部分对非手术疗法无效的患者只好进行重复手术。重复手术往往是越手术越粘连，其结果不但给患者身心带来伤害，而且给患者家庭带来沉重的经济负担。临床上因术后肠粘连抱病终生，痛苦终生者并不少见。本发明人通过研究和长期临床实践发现，术后肠粘连的发生绝大多数与患者本身体质有关，依据这一观点，发明了一种既可有效地预防也能有效地治疗术后肠粘连的药物。
发明内容本发明的目的在于提供一种疗效显著，无毒副作用，不需要手术，基本无复发，成本较低和方便施治的可以预防腹腔术后肠粘连发生和治疗术后肠粘连的中药制剂；本发明的另一个目的在于提供该中药制剂的制备方法及其在制药中的应用。一种预防和治疗腹腔术后肠粘连的中药制剂，它是由下列重量配比的原料药所制成的药剂大黄1～20克、桃仁2～20克、芒硝2～20克、红花1～20克、元胡2～30克、莱菔子2～20克。预防和治疗腹腔术后肠粘连的中药制剂的制备方法如下(1)、将六味原料药分别粉碎成粗粉，然后把粗粉混匀后加乙醇回流提取，提取液滤过，滤液回收乙醇后浓缩得浸膏，减压干燥，粉碎成细粉，备用；(2)、取上述细粉，加入不同剂型相关的适量辅料或矫味剂混匀，用常规的制剂方法，制成颗粒剂、胶囊剂、片剂、丸剂、糖浆剂、口服液、栓剂或喷雾剂。上述(1)中乙醇用量为药材量的8-15倍，其浓度为50-80％，回流提取2-3次，每次1-2小时，滤液回收乙醇后浓缩成相对密度为1.30-1.35，在60-65℃时测定，上述(2)中所述的辅料或矫味剂为糊精、甜菊素和柠檬酸。上述步骤(2)中所述的片剂包括普通片、含片、分散片、口崩片；所述的丸剂包括水丸、密丸、微丸。有益效果本发明利用大自然中的天然药物资源，按照中华人民共和国药典标准选取所需原料，为患腹腔手术肠粘连的患者提供一种效果显著，无毒副作用，不需要手术，基本无复发，成本较低和方便施治的可以预防腹腔术后肠粘连和治疗术后肠粘连的药物。具体实施例方式实施例1、一种治疗术后腹腔粘连的复方制剂，由下列重量配比的原料药所制成大黄5克、桃仁10克、芒硝5克、红花10克、元胡10克、莱菔子10克。实施例2、一种治疗术后腹腔粘连的复方制剂，由下列重量配比的原料药所制成大黄2克、桃仁10克、芒硝2克、红花5克、元胡10克、莱菔子8克。实施例3、一种治疗术后腹腔粘连的复方制剂，由下列重量配比的原料药配制成大黄5克、桃仁5克、芒硝5克、红花5克、元胡10克、莱菔子10克。实施例4、活血通腑颗粒剂的制备方法处方大黄350克、桃仁700克、芒硝350克、元胡350克、红花350克、莱菔子500克。制法将处方中的六味原药材分别粉碎成粗粉，把粗粉混匀后加10倍量70％乙醇回流提取3次，每次1小时，合并提取液，滤过，滤液回收乙醇并浓缩成相对密度为1.30-1.35(60-65℃测)的浸膏，减压干燥，粉碎成细粉，加入糊精640克、甜菊素8克和柠檬酸3克，混均，用80％乙醇制粒，干燥，制成1000克，即得。实施例5、胶囊剂的制备方法处方大黄350克、桃仁700克、芒硝350克、元胡350克、红花700克、莱菔子700克。制法将处方中六味原料药分别粉碎成粗粉，把粗粉混匀后加10倍量70％乙醇回流提取3次，每次1小时，合并提取液，滤过。滤液回收乙醇并浓缩成1.30-1.35(60-65℃测)的浸膏，减压干燥，粉碎成细粉，加入糊精640克、甜菊素8克和柠檬酸3克，混均，用80％乙醇制粒，干燥，制成1000克颗粒，装入胶囊，即得胶囊剂。实施例6、口服液的制备方法处方大黄350克、桃仁700克、芒硝350克、元胡350克、红花350克、莱菔子500克。制法将处方中的六味原药材分别粉碎成粗粉，把粗粉混匀后加10倍量70％乙醇回流提取3次，每次1小时，合并提取液，滤过，滤液回收乙醇并浓缩成相对密度为1.30-1.35(60-65℃测)的浸膏加入甜菊素8克和柠檬酸3克，混均，加蒸馏水配成1000ml，即得口服液。实施例7活血通腑颗粒抗炎作用试验一、实验材料1.动物昆明种小鼠，8周龄，雌性，体重18-22g，由南京中医药大学实验动物中心供给。实验动物质量合格证SCXK(苏)2002-0012；使用许可证SYXK(苏)2000-00123。2.药品与试剂活血通腑颗粒浸膏粉，为棕褐色粉末，每g浸膏粉相当于6.47g生药，由南京中医药大学第一临床医学院实验中心提供。活血通脏颗粒由大黄、桃仁、芒硝、红花、元胡、莱菔子组成。四磨汤口服液由木香、枳壳、乌药、槟榔组成，湖南中达鹜马制药有限责任公司提供，产品批号2003119170。冰醋酸(批号992602)南京化学试剂厂伊文斯兰(Evan’sBlue)(批号F981016)中国医药(集团)上海化学试剂公司巴豆油自制。制法取巴豆，去壳取仁，打成粗粉，置分液漏斗中，加入石油醚浸泡过液，然后进行渗漉，将渗漉液置通风处挥干石油醚，得巴豆油。巴豆油混合致炎剂巴豆油2％、无水乙醇20％、蒸馏水5％、乙醚73％。3.仪器754分光光度计二、实验条件小鼠合笼用全价颗粒饲料(南京江浦县药检所实验动物饲料加工厂供给)喂养，自由饮水，室温20-25℃，湿度50-70％。三、实验方法1.对腹腔注射醋酸所致小鼠腹腔毛细血管通透性增高的影响(1)分组给药将60只昆明种小鼠随机分成6组，每组12只。(1)空白对照组给予等量的蒸馏水；(2)活血通腑颗粒高剂量组给予活血通腑颗粒30g生药/kg体重；(3)活血通腑颗粒中剂量组给予活血通腑颗粒15g生药/kg体重；(4)活血通腑颗粒低剂量组给予活血通腑颗粒7.5g生药/kg体重；(5)阳性对照组给予四磨汤口服液10.8ml/kg体重。各组均灌胃，给药体积20ml/kg体重，连续给药3天。(2)实验方法①0.6％HAc生理盐水溶液的配制精确吸取100％的冰醋酸0.6ml，溶于pH7.0-7.2之生理盐水100ml中。②0.5％伊文斯兰生理盐水溶液配制精确称取伊文斯兰1.0g，溶于生理盐水中成200ml。③实验给药后1小时，各鼠依次尾静脉注射0.5％伊文斯兰生理盐水溶液0.1ml/10g体重，随即腹腔注射0.6％HAc0.2ml/只，20分钟后脱颈椎处死，往腹腔内注入5ml生理盐水，轻揉小鼠腹部，以使腹腔内染料充分溶于生理盐水，并混合均匀。剪开腹部皮肤肌肉，用6号针头吸去洗涤液，合并后加生理盐水至10ml，3000rpm离心10分钟，取上清液于590nm处比色测定，记录OD值，进行组间t检验。2.对巴豆油混合致炎剂所致小鼠耳廓肿胀的影响(1)分组给药将85只昆明种小鼠随机分成5组，每组15只。(1)空白对照组给予等量的蒸馏水；(2)活血通腑颗粒高剂量组给予活血通腑颗粒30g生药/kg体重；(3)活血通腑颗粒中剂量组给予活血通腑颗粒15g生药/kg体重；(4)活血通腑颗粒低剂量组给予活血通腑颗粒7.5g生药/kg体重；(5)阳性对照组给予四磨汤口服液10.8ml/kg体重。各组均灌胃，给药体积20ml/kg体重，连续给药3天。(2)实验方法给药后0.5小时，于每只小鼠右耳正、反两面均匀涂抹上致炎剂巴豆油混合致剂0.05ml，4小时后处死动物，沿耳廓基线减下两耳，于同一部位用打孔器(直径9mm)冲下耳片，电子天平称重，以两耳片重量之差为肿胀度(右耳重-左耳重)，并计算肿胀抑制率。肿胀抑制率＝(空白组平均肿胀度-给药组平均肿胀度)/空白组平均肿胀度×100％3.活血通腑颗粒对小鼠玻璃棒肉芽肿影响试验(1)造模方法[3]取小鼠，水合氯醛(300mg/kg)麻醉，剪去背部毛，用碘及酒精消毒后，作一横切口，直径约1.5cm(切口小于玻璃边缘)，用止血钳将皮肤组织分离至肌筋膜，然后用镊子轻轻拉开切口，将已消毒的玻璃棒埋入切口，缝合皮肤，术后7-10天，塑料环内肉芽增生，即肉芽肿病理模型形成。(2)分组给药造模后第30天，70只小鼠随机分五组，即(1)模型组给予等量蒸馏水；(2)活血通腑颗粒高剂量组给予活血通腑颗粒15g生药/kg体重；(3)活血通腑颗粒中剂量组给予活血通腑颗粒7.5g生药/kg体重；(4)活血通腑颗粒低剂量组给予活血通腑颗粒3.25g生药/kg体重；(5)阳性对照组给予四磨汤口服液10.8ml/kg体重。各组均灌胃给药，给药体积为10ml/kg体重，于动物造模后第10天肉芽组织已形成后开始给药，连续给药14天。(3)肉芽肿剥离与称重末次给药后1小时，处死小鼠，取塑料环，用手术剪和镊子把肉芽组织剥离，细心地把附着在肉芽肿上的血痂和肌筋膜分离干净，用滤纸吸干，放在称量纸上，用电子天平称重，记为湿重，再将肉芽组织置于60℃烤箱内干燥72小时，取出，称重，记为干重，再以干重计算肉芽肿抑制率。抑制率＝(空白组肉芽干重-给药组肉芽干重)/空白组肉芽干重×100％(四)实验结果1.活血通腑颗粒液对HAc所致小鼠腹腔毛细血管通透性增高影响活血通腑颗粒高剂量组动物腹腔液OD值均少于模型组，与模型组相比，有显著性差异。小鼠在H+作用下，腹腔内毛细血管通透性增高，血液内液体成分从血管内向腹腔渗出，当静脉内注射伊文斯兰，该染料与血浆蛋白瞬间结合，而随液体成分渗入腹腔，故腹腔内染料量代表着炎性渗出物的多少，实验结果表明活血通腑颗粒能抑制HAc所引起小鼠腹腔毛细血管通透性的增高。表1活血通腑颗粒液对HAc所致小鼠腹腔毛细血管通透性增高影响()与空白组相比，*P＜0.05**P＜0.012.对巴豆油所致小鼠耳廓肿胀的影响实验结果表明活血通腑颗粒各个剂量组致炎耳质量差值小于空白对照组，与空白对照组相比，有显著性差异(P＜0.01)。提示活血通腑颗粒有一定的抗炎作用。表2活血通腑颗粒巴豆油所致小鼠耳廓肿胀的影响()<tablesid="table2"num="002"><tablewidth="789">组别剂量(mg/Kg)动物数(只)肿胀度(mg)肿胀抑制率(％)模型组高剂量组中剂量组低剂量组四磨汤口服液-1052.510.8ml/kg151515151511.33±2.134.73±1.91**4.27±1.75**7.66±3.06.20±2.40**058.2562.3132.3945.28</table></tables>注与模型组比较*P＜0.05**P＜0.013.活血通腑颗粒对小鼠塑料环肉芽肿影响试验活血通腑颗粒高、中两个剂量组肉芽肿湿重和干重均小于模型，与模型组之相比，均有显著性差异(P＜0.05或P＜0.01)。表明活血通腑颗粒有抗肉芽组织形成作用。结果见表3。表3对小鼠肉芽肿湿重和干重的影响()<tablesid="table3"num="003"><tablewidth="754">组别剂量(mg/kg)动物数肉芽肿湿重(g)肉芽肿干重(g)抑制率(％)模型组高剂量组中剂量组低剂量组四磨汤口服液-52.51.2510.8ml/kg12121212121.72±0.311.31±0.33*1.36±0.25*1.59±0.391.19±0.28**0.42±0.090.32±0.06**0.3±0.13*0.40±0.160.26±0.05**-30.9523.814.8038.10</table></tables>注与模型组比较*P＜0.05**P＜0.01(五)结论活血通腑颗粒对急性炎症反应和慢性炎症增生作用具有一定的抑制作用。实施例8活血通腑颗粒对腹腔肠粘连大鼠的影响一、实验材料1.动物SD大鼠，雌雄各半，体重200-220g，由南京中医药大学实验动物中心供给。实验动物质量合格证SCXK(苏)2002-0012；使用许可证SYXK(苏)2000-00123。2.药品与试剂活血通腑颗粒浸膏粉，为棕褐色粉末，每g浸膏粉相当于6.47g生药，由南京中医药大学第一临床医学院实验中心提供；FIB试剂盒Genzyme公司产品；总RNA提取试剂盒！RT2PCR试剂盒、琼脂糖及标准marker均为Promega公司产品3.仪器754分光光度计，上海第三分析仪器厂；全自动生化分析仪，日本产二、实验条件小鼠合笼用全价颗粒饲料(南京江浦县药检所实验动物饲料加工厂供给)喂养，自由饮水，室温20-25℃，湿度50-70％。三、实验方法1.动物造模大鼠用3％戊巴比妥钠(45mg/kg)腹腔注射麻醉，动物麻醉后仰卧位固定，消毒后，无菌操作下取前正中切口1.5cm进腹；在回盲部右侧面用什锦锉刀反复磨擦浆膜层至表面针尖状出血点，形成约5cm×4cm的受损创面后纳入腹腔，逐层关腹。2.分组给药大鼠于术后当日分组给药，分组如下(1)模型组给予等量蒸馏水；(2)活血通腑颗粒高剂量组给予活血通腑颗粒15g生药/kg体重；(3)活血通腑颗粒中剂量组给予活血通腑颗粒7.5g生药/kg体重；(4)活血通腑颗粒低剂量组给予活血通腑颗粒3.25g生药/kg体重；(5)阳性对照组给予四磨汤口服液5.4ml/kg体重。各组均灌胃给药，给药体积为10ml/kg体重，连续给药7天。3.观察项目(1)血FIB含量大鼠术后第7d，，从眶后静脉丛采血1ml，用PT-der法测定血浆FIB含量。(2)腹腔粘连级别评分处死动物，剖腹，观察记录腹腔粘连情况，并分级评分。4.统计学处理用PEMS软件分析处理。四、实验结果1.腹腔粘连分级评分活血通腑颗粒粘连评分低于模型组，与模型组相比，具有显著性差异，表明活血通腑颗粒具有抗术后肠连作用。结果见表4。表4各组大鼠腹腔粘连评分与模型组相比，*＜0.052.对肠粘连大鼠血浆FIB的影响活血通腑颗粒高、中剂量组大鼠血浆FIB水平低于模型组，与模型组相比，具有显著性差异。表明活血通腑颗粒具有抑制病理性FIB作用。结果见表5。表5对肠粘连大鼠血浆FIB的影响()注与模型组比较*P＜0.05**P＜0.01五、结论活血通腑颗粒具有抑制术后肠粘连和降低手术大鼠血浆FIB水平作用。权利要求1.一种预防和治疗腹腔术后肠粘连的中药制剂，它是由下列重量配比的原料药所制成的药剂大黄1-20克、桃仁2-20克、芒硝2-20克、红花1-20克、元胡2-30克、莱菔子2-20克。2.一种制备权利要求1所述肠粘连中药制剂的方法，其制备步骤如下(1)、将六味原料药分别粉碎成粗粉，然后把粗粉混匀后加乙醇回流提取，提取液滤过，滤液回收乙醇后浓缩得浸膏，减压干燥，粉碎成细粉，备用；(2)、取上述细粉，加入不同剂型相关的适量辅料或矫味剂混匀，用常规的制剂方法，制成颗粒剂、胶囊剂、片剂、丸剂、糖浆剂、口服液、栓剂或喷雾剂。3.根据权利要求2所述的中药制剂的制备方法，其特征在于在步骤1中乙醇用量为药材量的8-15倍，其浓度为50-80％，回流提取2-3次，每次1-2小时，滤液回流乙醇后浓缩成相对密度为1.30-1.35，在60-65℃时测定。4.根据权利要求2所述的中药制剂的制备方法，其特征在于在步骤2中所述的辅料或矫味剂为糊精、甜菊素和柠檬酸。5.根据权利要求2所述的中药制剂的制备方法，其特征在于在步骤2中所述的片剂为普通片、含片、分散片或口崩片；所述丸剂为水丸、密丸、微丸。6.如权利要求1所述的中药制剂在制备治疗腹腔术后肠粘连药物中的应用。全文摘要本发明公开了一种预防和治疗腹腔术后肠粘连的中药制剂，它是由大黄、桃仁、芒硝、红花、元胡、莱菔子所制成，其制法是将这六味原药材分别粉碎成粗粉，合并混匀加入乙醇回流提取，提取液滤过，滤液回收乙醇后浓缩得浸膏，减压干燥，粉碎成细粉；在细粉中加入不同剂型的辅料，用常规的制剂方法可制成颗粒剂、胶囊剂、片剂(包括普通片、含片、分散片、口崩片)、丸剂(包括水丸、密丸、微丸)、糖浆剂、口服液、栓剂或喷雾剂。本发明的中药制剂具有疗效显著、无毒副作用，不需要手术、基本无复发、生产成本低、方便施治等特点，是制备治疗腹腔手术后肠粘连的理想中药。文档编号A61K9/10GK1985905SQ20061016127公开日2007年6月27日申请日期2006年12月19日优先权日2006年12月19日发明者曾莉,陈卫平,夏卫军,凌立君申请人:南京中医药大学