专利名称：N－哌啶－1－(2,4－二氯苯基)－4－甲基－5－(4－氯苯基)吡唑－3－甲酰胺的有机酸 ...的制作方法
技术领域：
本发明涉及到的一种N-哌啶-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-5-(4-氯苯基)吡唑-3-甲酰胺的有机酸盐化合物、其制备方法及其药物组合物。
背景技术：
结构式I化合物，国际通用名rimonabant是首个大麻酯(CB1)受体阻断剂(EP656354)，它通过阻断内源性大麻素类样物质，阻断中枢食欲调节系统的核心，是治疗中枢神经系统疾病的药物有效成分。同时不仅能定量调节热量的消耗，而且可以降低对脂肪性食物的食欲，是比以往减肥药更安全的减肥药。结构式I化合物在减肥的同时还可以控制胆固醇以及其他心脏病因素方面有较好的改善作用。
研究表明，结构式I化合物的戒烟效果与市场上的主流药物相同。但与市场上的戒烟药戒烟时使体重增加的情况不同，同时该化合物还有降低血糖、减肥和解除酒精依赖性(US6344474)的效果。结构式I化合物是弱碱性化合物，该化合物溶解性差，口服时其生物利用度较低，目前为了提高该化合物的生物利用度，而制备成药用盐的形式，由于无机强酸盐对人体有一定的刺激作用，有机弱酸盐相对于该化合物的弱碱性质是很难成盐，因而寻找合适的有机酸盐是一个亟待解决的难题。
发明内容
本发明的目的是针对现有结构式I化合物的不足，提供了一种生物利用度高，且对人体有无刺激作用的N-哌啶-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-5-(4-氯苯基)吡唑-3-甲酰胺的有机酸盐、其制备方法及其药物组合物。
本发明是通过以下技术方案实现的N-哌啶-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-5-(4-氯苯基)吡唑-3-甲酰胺的有机盐，它具有如下的化学结构(II) 式中A为有机酸，所述的有机酸为苯磺酸或苦杏仁酸。
N-哌啶-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-5-(4-氯苯基)吡唑-3-甲酰胺的有机盐的制备方法将N-哌啶-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-5-(4-氯苯基)吡唑-3-甲酰胺加入到溶剂中，在室温条件下搅拌使完全溶解，加入苯磺酸或苦杏仁酸，在室温条件下搅拌2小时使完全析晶，抽滤，冷丙酮洗涤两次，抽干，在50℃条件下减压干燥，即得。
N-哌啶-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-5-(4-氯苯基)吡唑-3-甲酰胺的有机盐的制备方法，N-哌啶-1-(2，4-二氯苯基)4-甲基-5-(4-氯苯基)吡唑-3-甲酰胺与所选溶剂量之比为1∶1～50ml。
N-哌啶-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-5-(4-氯苯基)吡唑-3-甲酰胺的有机盐的制备方法，N-哌啶-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-5-(4-氯苯基)吡唑-3-甲酰胺与所选溶剂量之比为1∶10ml。
N-哌啶-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-5-(4-氯苯基)吡唑-3-甲酰胺的有机盐的制备方法，所述溶剂为丙酮、乙醚、甲醇、石油醚、异丙醇、丁酮或乙醇。
N-哌啶-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-5-(4-氯苯基)吡唑-3-甲酰胺的有机盐的制备方法，所述溶剂为丙酮。
N-哌啶-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-5-(4-氯苯基)吡唑-3-甲酰胺的有机盐的制备方法，N-哌啶-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-5-(4-氯苯基)吡唑-3-甲酰胺与有机酸的摩尔比为0.9～2.0。
N-哌啶-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-5-(4-氯苯基)吡唑-3-甲酰胺的有机盐的制备方法，N-哌啶-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-5-(4-氯苯基)吡唑-3-甲酰胺与有机酸的摩尔比为1.0。
N-哌啶-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-5-(4-氯苯基)吡唑-3-甲酰胺的有机盐的药物组合物，所述的药物组合物的剂型可以使下列剂型中的一种素片、包衣片、分散片、胶囊、缓释片或口服液。
由于苯磺酸和苦杏仁酸属于有机酸中的中强酸，酸性适中，适合与结构式I化合物成盐，成盐后化合物性质稳定，溶解度增加，我们经过许多酸性化合物筛选，得到了无论从药物方面(对人体的刺激性、药品的稳定性)，还是从化合物的特性方面来考虑，用该两种酸与结构式I化合物成盐都是比较理想的。
同时，苦杏仁酸属于果酸的一种，具有类似于抗生素的化学结构，临床显示，苦杏仁酸对于大肠杆菌、链球菌和厌氧杆菌都具有良好的抗菌效果，早期主要用于泌尿道感染的治疗，因此，发明该结构式I化合物的苦杏仁酸盐在于寻找一个具有药学协同作用的药物组合物。
本发明的药物组合物含有上述通式II作为该药物组合物的主要活性成分，以及含有一种或多种药学上可接受的药用载体。药用载体是指符合药用辅料标准的辅料，其主要包括以下一种或一种以上淀粉，蔗糖，乳糖，葡萄糖，微晶纤维素，硅胶，二氧化硅，硬脂酸镁，滑石粉，阿拉伯胶，纤维素及其衍生物，聚维酮以及其它适宜的稀释剂、联合剂、崩解剂、润滑剂、助溶剂和较味剂来适合制备化合物I的有机酸盐的下列口服制剂任何一种剂型(1)素片；(2)包衣片；(3)分散片；(4)胶囊；(5)缓释片；(6)口服液。
本发明的药物组合物制成剂型单位，每日用药的每个剂型单位中含有活性单位为0.1～1000mg，优选为3～100mg。
具体实施例方式
下述的实施例可以对本发明加以说明，但不限制本发明。
实施例1N-哌啶-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-5-(4-氯苯基)吡唑-3-甲酰胺苯磺酸盐。将N-哌啶-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-5(4-氯苯基)吡唑-3-甲酰胺(I)(9.27g，0.02mol)加入到丙酮(93ml)中，在室温条件下搅拌使完全溶解，缓慢滴加苯磺酸(3.2g，0.02mol)，在室温条件下搅拌2小时使完全析晶，抽滤，冷丙酮洗涤两次，抽干，在50℃条件下减压干燥，得产品10g。
熔点218～222℃1H-NMR(CDCl3)7.91(2H，m)，7.38(3H，m)，7.31(5H，m)，7.03(2H，d)，4.35(2H，brs)，3.76(2H，brs)，2.31(3H，s)，2.08(4H，s)，1.83(1H，s)，1.51(1H，s)元素分析结果
实施例2N-哌啶-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-5-(4-氯苯基)吡唑-3-甲酰胺苦杏仁酸盐。将N-哌啶-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-5-(4-氯苯基)吡唑-3-甲酰胺(I)(9.27g，0.02mol)加入到丙酮(93ml)中，在室温条件下搅拌使完全溶解，缓慢加入苦杏仁酸(3.04g，0.02mol)，在室温条件下搅拌20小时后，放置冰箱中冷冻使完全析晶，抽滤，冷丙酮洗涤两次，抽干，在室温条件下减压干燥，得产品7.2g。
熔点126～132℃1H-NMR(CDCl3)7.48(2H，d)，7.46(1H，m)，7.41～7.24(7H，m)，7.03(2H，d)，5.23(1H，s)，2.94(4H，brs)，2.34(3H，s)，1.66(4H，s)，1.39(2H，s)元素分析结果
权利要求
1.N-哌啶-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-5-(4-氯苯基)吡唑-3-甲酰胺的有机盐，它具有如下的化学结构(II) 式中A为有机酸，其特征在于所述的有机酸为苯磺酸或苦杏仁酸。
2.根据权利要求1所述的N-哌啶-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-5-(4-氯苯基)吡唑-3-甲酰胺的有机盐的制备方法，其特征在于将N-哌啶-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-5-(4-氯苯基)吡唑-3-甲酰胺加入到溶剂中，在室温条件下搅拌使完全溶解，加入苯磺酸或苦杏仁酸，在室温条件下搅拌2小时使完全析晶，抽滤，冷丙酮洗涤两次，抽干，在50℃条件下减压干燥，即得。
3.根据权利要求2所述的N-哌啶-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-5-(4-氯苯基)吡唑-3-甲酰胺的有机盐的制备方法，其特征在于N-哌啶-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-5-(4-氯苯基)吡唑-3-甲酰胺与所选溶剂量之比为1∶1～50ml。
4.根据权利要求3所述的N-哌啶-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-5-(4-氯苯基)吡唑-3-甲酰胺的有机盐的制备方法，其特征在于N-哌啶-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-5-(4-氯苯基)吡唑-3-甲酰胺与所选溶剂量之比为1∶10ml。
5.根据权利要求2～4所述的N-哌啶-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-5-(4-氯苯基)吡唑-3-甲酰胺的有机盐的制备方法，其特征在于所述溶剂为丙酮、乙醚、甲醇、石油醚、异丙醇、丁酮或乙醇。
6.根据权利要求5所述的N-哌啶-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-5-(4-氯苯基)吡唑-3-甲酰胺的有机盐的制备方法，其特征在于所述溶剂为丙酮。
7.根据权利要求2所述的N-哌啶-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-5-(4-氯苯基)吡唑-3-甲酰胺的有机盐的制备方法，其特征在于N-哌啶-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-5-(4-氯苯基)吡唑-3-甲酰胺与有机酸的摩尔比为0.9～2.0。
8.根据权利要求2所述的N-哌啶-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-5-(4-氯苯基)吡唑-3-甲酰胺的有机盐的制备方法，其特征在于N-哌啶-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-5-(4-氯苯基)吡唑-3-甲酰胺与有机酸的摩尔比为1.0。
9.根据权利要求1所述的N-哌啶-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-5-(4-氯苯基)吡唑-3-甲酰胺的有机盐的药物组合物，其特征在于所述的药物组合物的剂型可以使下列剂型中的一种素片、包衣片、分散片、胶囊、缓释片或口服液。
全文摘要
本发明涉及N－哌啶－1－(2，4－二氯苯基)－4－甲基－5－(4－氯苯基)吡唑－3－甲酰胺的有机酸盐、其制备方法及其药物组合物。本发明有机酸为苯磺酸或苦杏仁酸。将N－哌啶－1－(2，4－二氯苯基)－4－甲基－5－(4－氯苯基)吡唑－3－甲酰胺加入到溶剂中，在室温条件下搅拌使完全溶解，加入苯磺酸或苦杏仁酸，在室温条件下搅拌2小时使完全析晶，抽滤，冷丙酮洗涤两次，抽干，在50℃条件下减压干燥，即得。本发明提高了生物利用度，且对人体无刺激作用。
文档编号A61K31/4523GK1986532SQ20061016147
公开日2007年6月27日 申请日期2006年12月15日 优先权日2006年12月15日
发明者查大俊, 高嵩, 宗国军, 路锋 申请人:合肥信风科技开发有限公司