专利名称：一种治疗心血管疾病的丹参丹酚酸a注射制剂及其制备方法
技术领域：
本发明涉及中药制药技术领域，具体涉及一种治疗心血管疾病的丹参丹酚酸A注射制剂及其制备方法。
背景技术：
有效成分是中药发挥药效的物质基础，近年来对中药有效成分的研究取得了丰硕的成果，已从190余种中药中分离出500多种活性单体，这些单体成分的药理作用得到了公认，其含量一般可以达到80％左右，但其提取率低、成药性低，只能得到毫克或微克级，导致这些有效成分不能应用在工业化生产中，不能应用于临床中。但在制定其纯度要求的基础上，对另外20％以下的无效成分的研究还停留在无法认知的程度，在开发新药中与有效成分一起对人体没有毒副作用或很小即可，而没有结合中药提取纯化和制剂工艺，将杂质定量，也没有研究其与有效成分是何种关系，这些都需要我们医药研究者急需解决的难点。丹参是最常用的药材之一，用于治疗心绞痛、高血压、冠心病和中风等心脑血管疾病，临床上应用的大部分都是丹参中提取的粗提物或直接用丹参饮片。丹酚酸AsalvianolicacidA是丹参有效成分之一，其结构式为 杜冠华基础医学与临床，2000，20(5)10～14等人对丹酚酸A的活性进行了大量研究，发现丹酚酸A对大鼠离体心肌缺血再灌注损伤有明显的保护作用。因此，将丹参丹酚酸A开发成临床上可以应用的中药制剂是我们医药研究人员需待解决的难题。
丹酚酸A是自然界抗氧化活性较强的化合物，易于被氧化，在水溶液中不稳定，高温灭菌时更容易降解，因此将丹参丹酚酸A制成注射制剂，其稳定性成了难以跨越的技术屏障。中国专利CN1397276A、CN1352985A中公开了丹参丹酚酸A制备成中药制剂的工艺，并且提到了在制剂加工过程中应加入抗氧剂保护，但只是针对丹酚酸A的基本性质进行的简单叠加，并且加入的抗氧剂是根据制剂的总量进行的变化，其比例在制剂过程中无法有定量的关系，并且其量的关系是从0.01％-95％，相差近10000倍，这在制剂过程中对辅料的选择范围过大，会对制备制剂过程产生很大的困难，并且该专利没有针对制剂性质进行深入的研究，特别是针对中药注射制剂特殊要求，其抗氧剂的加入是不能够保障主药长期稳定性的，本领域的技术人员从中是无法得到在临床上应用的安全制剂。为了制备一种稳定性好、安全可靠的丹参丹酚酸A注射剂，必须针对丹参丹酚酸A的物理、化学性质和中药注射制剂的制剂过程的特殊要求，进行更深入的研究，得到安全可靠的制剂。
发明内容
基于上述原因，我们通过长期的研究，得到纯度超过92％以上的丹参丹酚酸A，同时对另外不超过8％的杂质进行研究，发现其与主要成分丹参丹酚酸A在高效液相色谱图中有一定关系丹参丹酚酸A采用高效液相色谱法测定，丹参丹酚酸A的含量大于等于92％且小于100％，其中包含2个杂质；记录时间为90分钟，以丹参丹酚酸A为参照物，其保留时间为1，2个杂质的相对保留时间分别为0.71、1.36；以丹参丹酚酸A为对照，相对保留时间为0.71的杂质，其含量为0.10-1.96％，相对保留时间为1.36的杂质含量为0.11-5.97％，研究确定为丹参丹酚酸C；总杂质含量小于8％；在制备成合格的制剂后，对其进行高效液相色谱法测定，发现丹参有效成分与杂质依然存在一定关系，同时谱图中前一个杂质的相对含量降低制剂采用高效液相色谱法测定，记录时间为90分钟，得3个共有峰；记录时间为90分钟，以丹参丹酚酸A为参照物，其保留时间为1，2个杂质的相对保留时间分别为0.71、1.36；以丹参丹酚酸A为对照，相对保留时间为0.71的杂质，其含量为0.08-1.90％，相对保留时间为1.36的杂质含量为0.11-5.97％，研究确定为丹参丹酚酸C；通过以上高效液相色谱法测定表明，本发明制剂过程对丹参有效成分含量没有影响，同时降低了一定杂质的含量，充分说明本发明制剂工艺具有实际意义。研究中还发现，在制剂过程中需要加入与丹参丹酚酸A有一定比例的抗氧剂，制剂中pH值对丹参丹酚酸A的降解具有很大的影响，因此，我们科研人员在制剂过程中严格控制制剂的pH值，通过研究我们得到了安全、稳定的丹参丹酚酸A的注射制剂，通过药理实验表明，本申请的各组制剂具有很好的药理作用。
本发明通过以下技术方案实现的。
丹参丹酚酸A提取纯化丹参用水或乙醇溶液提取得到水提取液或醇提取液，醇提液浓缩乙醇至尽，调PH值至7.5-9.0、30-80℃温度、加热1-6小时或调PH值至3.5-6.0、110-130℃温度、0.05MPa-0.17MPa压强，加热1-6小时；溶液进行过滤，滤液经非极性或弱极性大孔树脂柱层析分离，用水洗脱后，用洗脱剂洗脱，收集洗脱液，洗脱液回收洗脱剂至尽；浓缩液用硅胶或葡聚糖凝胶LH-20或聚酰胺层析柱分离，用洗脱剂洗脱，收集洗脱液，洗脱液回收洗脱剂至尽；浓缩液液调PH值至2-5，经有机溶剂萃取，分离有机溶剂相，得含药溶液，浓缩，干燥或冷冻干燥，得丹参丹酚酸A；其制备方法中所述大孔树脂柱为HPD-100、HPD-100A、HPD-300、HPD-400、HPD-400A、HPD-450、D101、1300-I、1400或AB-8；其制备方法中所述大孔树脂柱层析分离，先用水、10-30％稀乙醇洗脱，除去杂质，再用30-70％浓度的乙醇洗脱，收集含有丹酚酸A部分，洗脱液浓缩至无醇味；其制备方法中硅胶柱层析采用氯仿∶甲醇∶甲酸＝5∶1∶0.1为洗脱溶剂。
其制备方法中所述葡聚糖凝胶LH-20或聚酰胺层析柱分离，先用水、20-50％乙醇溶液洗脱，弃去洗脱液，再用50-95％乙醇溶液洗脱，保留洗脱液；其制备方法中所述的有机溶剂选自乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、正丁醇、异丙醇中的一种。
制剂制备丹参丹酚酸A注射制剂原料药为丹参丹酚酸A、抗氧剂，其中丹参丹酚酸A∶抗氧剂重量比为2-50∶1；丹参丹酚酸A注射制剂原料药为丹参丹酚酸A、抗氧剂，其中丹参丹酚酸A∶抗氧剂重量比为3-8∶1；丹参丹酚酸A注射制剂原料药为丹参丹酚酸A、抗氧剂，其中丹参丹酚酸A∶抗氧剂重量比为40-50∶1。
丹参丹酚酸A注射制剂原料药为丹参丹酚酸A、抗氧剂，其中抗氧剂为亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠、维生素C任意一种；pH调节剂为碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、碳酸钠或氨基酸。
丹参丹酚酸A注射制剂，其原料药为丹参丹酚酸A、抗氧剂，其中注射剂的pH值为3-7；丹参丹酚酸A注射制剂原料药为丹参丹酚酸A、抗氧剂，其中注射剂的pH值为4-6；
一.制剂制备工艺水针剂的制备注射用水使用二氧化碳饱和，加入一半重量份的抗氧剂，加入或不加入金属螯合剂，加入丹参丹酚酸A溶解完全，加入0.5％的活性炭室温吸附，0.8μm滤芯过滤，加入另一半的抗氧剂，pH调节剂调节pH值，添加饱和氮气或二氧化碳的注射用水，滤过，通氮气灌封，灭菌，得单位剂量的丹参丹酚酸A水针剂；输液剂的制备注射用水使用二氧化碳饱和，加入一半重量份的抗氧剂，加入或不加入金属螯合剂，加入丹参丹酚酸A溶解完全，加入等渗调节剂氯化钠或葡萄糖，加入0.5％的活性炭室温吸附，0.8μm滤芯过滤，加入另一半的抗氧剂，pH调节剂调节pH值，添加饱和氮气或二氧化碳的注射用水，滤过，通氮气灌封，灭菌，得单位剂量的丹参丹酚酸A输液剂；粉针剂的制备注射用水使用二氧化碳饱和，加入一半重量份的抗氧剂，加入或不加入金属螯合剂，加入丹参丹酚酸A溶解完全，加入赋形剂甘露醇，加入0.5％的活性炭室温吸附，0.8μm滤芯过滤，加入另一半的抗氧剂，pH调节剂调节pH值，添加饱和氮气或二氧化碳的注射用水，无菌过滤或按照注射剂的要求进行高压灭菌，分装在西林瓶中，冷冻干燥，压盖，得单位剂量的丹参丹酚酸A冻干粉针剂；其中所述的单位剂量为5-500mg；单位剂量小于5mg的制剂不利于临床应用；其中所述的单位剂量为10-200mg；丹参丹酚酸A注射制剂在制备治疗和/或预防心脑血管疾病药物中的应用；金属螯合剂为依地酸钙钠或依地酸二钠；本发明在于提供一种以丹参丹酚酸A为原料的注射制剂，丹参丹酚酸A进行高效液相色谱分析，包含2个杂质峰；本发明还在于提供一种丹参丹酚酸A注射制剂，制剂进行高效液相色谱法分析，包含2个杂质峰，前一个杂质峰含量降低；本发明还在于提供一种丹参丹酚酸A注射制剂的制备方法。
二.检测方法实验方法色谱柱C18反相色谱柱，NUCLEODUR，250*4.6mm，ODS；色谱条件与系统适用性实验以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；流速1.0ml/min；柱温35℃；检测波长286nm；理论板数按丹酚酸A计应不低于60000；以乙腈-0.2％醋酸水溶液为流动相，按下述梯度洗脱条件进行梯度洗脱，运行90分钟0-15分钟时，乙腈的比例由10％升至20％，0.2％醋酸水溶液的比例由90％降至80％；15-55分钟时，乙腈的比例由20％升至30％，0.2％醋酸水溶液的比例由80％降至70％；55-65分钟时，乙腈的比例由30％升至50％，0.2％醋酸水溶液的比例由70％降至50％；65-72分钟时，乙腈的比例由50％升至80％，0.2％醋酸水溶液的比例由50％降至20％；72-77分钟时，乙腈的比例80％，0.2％醋酸水溶液的比例20％；77-80分钟时，乙腈的比例由80％降至10％，0.2％醋酸水溶液的比例由20％升至90％；80-90分钟时，保持乙腈-0.2％醋酸水溶液以10∶90的比例进行洗脱；丹参丹酚酸A对照品溶液的配制精密称取丹酚酸A对照品到容量瓶中，加甲醇溶解摇匀，并稀释至刻度；供试品溶液的配制精密称取或量取样品到容量瓶中加甲醇溶解摇匀，并稀释至刻度；测定法分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各，注入液相色谱仪，记录90分钟的色谱图，采用按外标法以峰面积计算，即得。
1.丹参丹酚酸A检测分析取按照本申请提取纯化工艺得到的丹参丹酚酸A，按照上述实验方法进行检测分析实验结果见表1表1丹参丹酚酸A样品测定结果
2.丹参丹酚酸A注射制剂检测分析取按照本申请制剂工艺得到的丹参丹酚酸A注射制剂，按照上述实验方法进行检测分析实验结果见表2表2丹参丹酚酸A注射制剂样品测定结果
实验结论通过上述实验表明，本申请丹参丹酚酸A采用高效液相色谱法测定，丹参丹酚酸A的含量大于等于92％且小于100％，其中包含2个杂质；记录时间为90分钟，以丹参丹酚酸A为参照物，其保留时间为1，2个杂质的相对保留时间分别为0.71、1.36；以丹参丹酚酸A为对照，相对保留时间为0.71的杂质，其含量为0.10-1.96％，相对保留时间为1.36的杂质含量为0.11-5.97％，总杂质含量小于8％；制剂采用高效液相色谱法测定，得3个共有峰；记录时间为90分钟，以丹参丹酚酸A为参照物，其保留时间为1，2个杂质的相对保留时间分别为0.71、1.36；以丹参丹酚酸A为对照，相对保留时间为0.71的杂质，其含量为0.08-1.90％，相对保留时间为1.36的杂质含量为0.11-5.97％；通过上述实验表明，在制备制剂过程中，很好的保留了有效成分基础上，使的杂质1的含量降低，充分说明本申请制剂工艺具有实际意义。
三.丹参丹酚酸A结构确证资料丹酚酸A(1HNMR，D-丙酮，ppm，Hz)6.83(1H，d，J＝8.7Hz，A-5)，7.21(1H，d，J＝8.4Hz，A-6)，8.06(1H，d，J＝15.8Hz，A-7)，6.33(1H，d，J＝15.8Hz，A-8)，6.82(1H，d，J＝2.4Hz，B-2)，6.71(1H，d，J＝8.0Hz，B-5)，6.62(1H，dd，J＝2.0、8.0Hz，B-6)，3.10(1H，dd，J＝4.2、14.3Hz，B-7α)，2.99(1H，dd，J＝8.7、14.3Hz，B-7β)，5.21(1H，dd，J＝4.2、8.7Hz，B-8)，7.13(1H，d，J＝2.0Hz，C-2)，6.85(1H，d，J＝8.4Hz，C-5)，6.93(1H，dd，J＝1.9、8.2Hz，C-6)，7.16(1H，d，J＝16.4Hz，C-7)，6.72(1H，d，J＝16.4Hz，C-8)。(13CNMR，D-丙酮，ppm，Hz)125.9(A-1)，130.9(A-2)，146.1(A-3)，147.4(A-4)，116.0(A-5)，121.7(A-6)，145.8(A-7)，116.1(A-8)，166.9(A-9)，129.1(B-1)，117.1(B-2)，144.7(B-3)，143.9(B-4)，114.8(B-5)，120.3(B-6)，37.5(B-7)，73.7(B-8)，171.1(B-9)，127.6(C-1)，119.8(C-2)，145.7(C-3)，146.4(C-4)，113.7(C-5)，120.2(C-6)，137.4(C-7)，116.2(C-8)。
四.丹参丹酚酸C结构确证资料丹参丹酚酸C(1HNMR，CD3OD，ppm，Hz)6.87(d，J＝8.2，A-5)，7.35(d，J＝8.3，A-6)，7.91(d，J＝16.0，A-7)，6.45(d，J＝16.0，A-8)，6.79(d，J＝1.7，B-2)，6.72(d，J＝9.4，B-5)，6.65(d，J＝8.1，1.7，B-6)，3.13(dd，J＝14.3，4.2，B-7α)，3.06(dd，J＝14.3，8.2，B-7β)，5.24(dd，J＝8.1，4.3，B-8)，7.38(d，J＝1.9，C-2)，6.72(d，J＝9.4，C-5)，7.36(dd，J＝8.2，2.1，C-6)，7.19(s，C-8)。(13CNMR，CD3OD，ppm，Hz)123.7(A-1)，132.7(A-2)，146.1(A-3)，148.0(A-4)，111.8(A-5)，118.8(A-6)，145.2(A-7)，116.7(A-8)，168.7(A-9)，129.4(B-1)，117.7(B-2)，145.3(B-3)，144.1(B-4)，116.3(B-5)，121.9(B-6)，38.0(B-7)，74.8(B-8)，173.8(B-9)，119.6(C-1)，114.9(C-2)，146.0(C-3)，146.7(C-4)，113.4(C-5)，126.3(C-6)，159.4(C-7)，99.3(C-8)。
五.抗氧剂与原料制剂比例选择实验实验方案抗氧剂的量与丹参丹酚酸A的重量比超过1∶1，不符合中药注射制剂对药用辅料的要求，同时如果药用辅料用量太大，加大了制剂的成本，给患者增加了经济负担，不利于临床应用，因此不进行实验。
方案1丹参丹酚酸A与抗氧剂的重量比为1∶1；方案2丹参丹酚酸A与抗氧剂的重量比为2∶1；
方案3丹参丹酚酸A与抗氧剂的重量比为3∶1；方案4丹参丹酚酸A与抗氧剂的重量比为5∶1；方案5丹参丹酚酸A与抗氧剂的重量比为8∶1；方案6丹参丹酚酸A与抗氧剂的重量比为10∶1；方案7丹参丹酚酸A与抗氧剂的重量比为15∶1；方案8丹参丹酚酸A与抗氧剂的重量比为20∶1；方案9丹参丹酚酸A与抗氧剂的重量比为30∶1；方案10丹参丹酚酸A与抗氧剂的重量比为40∶1；方案11丹参丹酚酸A与抗氧剂的重量比为45∶1；方案12丹参丹酚酸A与抗氧剂的重量比为50∶1；方案13丹参丹酚酸A与抗氧剂的重量比为55∶1；方案14丹参丹酚酸A与抗氧剂的重量比为60∶1；实验方法取丹参丹酚酸A按照本申请分析方法进行检测分析，得到含量，按照上述实验方案和本申请制剂工艺方法进行制剂制备，得到丹参丹酚酸A注射制剂，进行检测分析，得到制备完成后丹参丹酚酸A含量，常温下放置3个月，再进行检测，得到丹参丹酚酸A含量，实验结果见表3表3不同抗氧剂与原料制剂比例丹参丹酚酸A含量变化
计算公式为制剂制备后丹参丹酚酸A含量-原料药丹参丹酚酸A含量/原料药丹参丹酚酸A含量*100％实验结论通过上述实验表明，方案1-方案12中抗氧剂的比例可以很好保护丹参丹酚酸A被氧化，但方案1的抗氧剂用量也较大，在制剂制备过程中不符合中药注射制剂的要求，同时也不符合经济原则，将其舍弃，因此，我们确定丹参丹酚酸A与抗氧剂的重量比为2-50∶1。
注抗氧剂分别为亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠、维生素C任意一种，其实验数据差别不大。
六.注射制剂pH值范围选择实验方案中药注射制剂pH值不应小于2，因此，我们确定从pH值从2开始进行实验。
实验方案方案1制剂过程中，pH调节剂调节pH值为2.0；方案2制剂过程中，pH调节剂调节pH值为3.0；方案3制剂过程中，pH调节剂调节pH值为4.0；方案4制剂过程中，pH调节剂调节pH值为5.0；方案5制剂过程中，pH调节剂调节pH值为6.0；方案6制剂过程中，pH调节剂调节pH值为7.0；方案7制剂过程中，pH调节剂调节pH值为7.5；方案8制剂过程中，pH调节剂调节pH值为8.0；实验方法取丹参丹酚酸A按照本申请分析方法进行检测分析，得到含量，按照上述实验方案和本申请制剂工艺方法进行制剂制备，得到丹参丹酚酸A注射制剂，进行检测分析，得到制备完成后丹参丹酚酸A含量，常温下放置3个月，再进行检测，得到丹参丹酚酸A含量，实验结果见表4表4注射制剂pH值变化范围对丹参丹酚酸A降解的变化
实验结论通过上述实验表明，实验方案2-实验方案6的pH值都可以很好的阻止丹参丹酚酸A的降解反应，但方案2的pH值对患者的刺激太大，给患者带来不必要的痛苦，我们将其舍弃，因此，我们确定注射制剂的pH值范围为3-7。
七.药理实验实验11.对麻醉大鼠心肌缺血再灌注损伤的保护作用实验方法取健康SD大鼠108只，体重240-260g，随机分为9组空白对照组、假手术组、模型组、注射用丹参多酚酸盐对照组、盐酸地尔硫卓注射液对照组、注射用丹酚酸A剂量1组(16mg/kg)、注射用丹酚酸A剂量2组(8mg/kg)，注射用丹酚酸A剂量3组(4mg/kg)及注射用丹酚酸A剂量4组(2mg/kg)。置于相同环境预饲养2天，自由饮食。预饲养结束后，进行实验，动物称重，20％乌拉坦按0.6ml/100g腹腔注射，待麻醉满意后，仰卧固定于鼠板上，气管插管，接呼吸机，按10～12ml潮气量，70次/分的频率给予呼气，持续正压呼吸，吸∶呼比为1∶1。根据呼吸频率及深度调整呼吸参数。随后接心电图机，测正常心电图。剪去胸前手术区毛，碘酒消毒，剪开皮肤、皮下组织、胸前肌肉及筋膜3～4cm，用18#血管钳沿第三肋间钝性分离肋间肌3cm长，打开胸腔及心包膜，记录心电图，撑开3、4肋骨，用左手四指托住大鼠右侧胸腔，助手用眼科镊将胸腺向上推，在左心耳与肺动脉圆锥之间找到结扎标志血管左冠状静脉，在左心耳下方2mm处用无创小圆针带6-0丝线穿线，进针深度为1～1.5mm，宽2～3mm，穿线后记录心电图，经尾静脉给予相应药液，给药10min后记录心电图，并用一带凹槽的小塑料管垫在结扎部位，两端线头在其上结扎。结扎后即刻记录心电图，以左室前壁呈紫绀或II导联S-T段弓背向上抬高大于0.1mv并持续0.5h以上为结扎成功标志(S-T段无改变者淘汰)。结扎后10min再次记录心电图，结扎30min后剪开结扎线，实现再灌注，并记录再灌注即刻心电图，清除胸腔内积血后逐层缝合胸壁，撤呼吸机，动物恢复自主呼吸，气管切口不做处理。再灌即刻、10min、20min、40min、1h、2h、3h分别记录心电图。再灌3小时，经腹主动脉取血，4000rpm离心10min取血清，采用全自动生化分析仪检测LDH、CK及CK-MB活性，并采用相应试剂盒检测血清SOD、MDA(以上指标具体检测步骤详见说明书)，解剖取心脏，冰生理盐水洗去残血，剪去心房及右心室，立即放入冰箱中冷冻。将心脏在冰箱中冷冻10min后，自心尖向心底平行房室沟方向将左室切成相等厚度的5片，放入1％TTC染液中，37℃染色10min，未坏死区为暗红色，坏死区呈灰白色。数码相机拍照。将坏死区和非坏死区分别称重，计算坏死区占左心室重量的百分比，即梗死范围 检测指标分别为，心肌梗死范围。实验结果详见表5
注与模型组相比，*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001；与注射用丹参多酚酸盐组相比，▲P＜0.05，▲▲P＜0.01，▲▲▲P＜0.001；与盐酸地尔硫卓注射液组相比，△P＜0.05，△△P＜0.01，△△△P＜0.0012.对结扎/再通大鼠左冠状动脉前降支所致大鼠心肌缺血/再灌注模型血清中SOD活性、MDA含量的影响实验结果表明，与正常组和假手术组相比，模型组MDA含量显著增加(P＜0.001＝，SOD活性显著下降(P＜0.05＝。注射用丹酚酸A各剂量组、注射用丹参多酚酸盐及盐酸地尔硫卓注射液均可显著降低模型大鼠血清中MDA含量(P＜0.05，P＜0.001＝，并能减轻血清中SOD活性下降的程度，其中注射用丹酚酸A剂量组1、2及盐酸地尔硫卓注射液组与模型组具统计学差异(P＜0.05＝。注射用丹酚酸A各组间存在良好的剂量-效应关系。从作用趋势上看，注射用丹酚酸A与盐酸地尔硫卓注射液效果相当，有优于注射用丹参多酚酸盐的趋势。结果详见表6。表6注射用丹酚酸A对结扎/再通大鼠左冠状动脉前降支所致大鼠心肌缺血/再灌注模型血清中SOD活性、MDA含量的影响
注与模型组相比，*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001；与注射用丹参多酚酸盐组相比，▲P＜0.05，▲▲P＜0.01，▲▲▲P＜0.001；与盐酸地尔硫卓注射液组相比，△P＜0.05，△△P＜0.01，△△△P＜0.001实验2毒性实验研究丹酚酸A注射制剂的小鼠单次静脉给药急性毒性实验结果表明，其LD50约为500mg/kg，折合成人用等效剂量约为3.3g/人。
丹酚酸A注射制剂大鼠腹腔给药3个月长期毒性实验结果表明，当给药剂量为50mg/kg时，未见明显毒副反应，折合成人用等效剂量约为500mg/人；丹酚酸A注射制剂犬静脉给药3个月长期毒性实验结果表明，当给药剂量为25mg/kg时，未见明显毒副反应，折合成人用等效剂量约为780mg/人。
实验结论通过上述药理实验表明，本申请注射制剂具有很好的药理作用，充分说明本申请制剂具有实际意义。
1.图1横坐标单位是时间(min)，纵坐标单位是电压(mv)；图1是丹参丹酚酸A标准品的高效液相色谱图。
2.图2横坐标单位是时间(min)，纵坐标单位是电压(mv)；图2是本申请丹参丹酚酸A原料药的高效液相色谱图。
3.图3横坐标单位是时间(min)，纵坐标单位是电压(mv)；图3是丹参丹酚酸A标准品的高效液相色谱图。
4.图4横坐标单位是时间(min)，纵坐标单位是电压(mv)；图4是丹参丹酚酸A注射制剂的高效液相色谱图。
5.图5横坐标单位是时间(min)，纵坐标单位是电压(mv)；图5是丹参丹酚酸C标准品的高效液相色谱图。
本申请与现有技术的区别特征在于1.现有技术多采用一般实验人员能想到的普通方法制备丹参丹酚酸A，对于产品中除了丹酚酸A化合物以外其它成分未作研究，本申请除了提供一种新的丹参丹酚酸A的制备方法外，还在对丹参丹酚酸A样品中丹酚酸A含量研究的基础上，对样品中杂质进行了研究，通过多批样品检测研究发现，样品中除了含有丹参丹酚酸A外，还含有2个主要杂质，第1个杂质初步确定为丹参丹酚酸F，第2个杂质为丹参丹酚酸C。在本申请的检测条件下，原料样品中丹参丹酚酸A与两个杂质的含量、保留时间有一定的规律性，并制定了限度。
2.现有技术只是从表面现象说明丹参丹酚酸A可以制备注射制剂，而本申请在深入研究了丹酚酸A的物理和化学性质后，对其制剂进行了深入的研究(1)根据原料药的性质，在制剂过程中加入与丹参丹酚酸A有一定比例的抗氧剂，通过优选研究，确定了抗氧剂的用量范围；(2)制剂中严格控制pH值，适当的pH范围对于丹参丹酚酸A的稳定至关重要，通过优选研究，确定了最佳的pH值范围；(3)在此基础上设计了合理的制剂制备方法；(4)制剂很好的保留了有效成分丹参丹酚酸A基础上，使杂质1的含量降低，在本申请的检测条件下制剂中丹参丹酚酸A与两个杂质的含量、保留时间有一定的规律性，并制定了限度。
制备实施例实施例1丹参丹酚酸A提取纯化丹参用水提取得到水提取液，调PH值至3.5，110℃温度，0.05MPa压强，加热1小时；溶液进行过滤，滤液经HPD-100大孔树脂柱层析分离，先用水、10％稀乙醇洗脱，除去杂质，再用30％浓度的乙醇洗脱，收集含有丹酚酸A部分，洗脱液浓缩至无醇味；浓缩液用聚酰胺层析柱分离，先用水、20％乙醇溶液洗脱，洗脱液弃去，再用95％乙醇溶液洗脱，收集洗脱液，浓缩乙醇至尽；浓缩液调PH值至2，经乙酸乙酯萃取，分离有机溶剂相，得含药溶液，浓缩，干燥或冷冻干燥，得丹参丹酚酸A；实施例2丹参丹酚酸A提取纯化丹参用乙醇溶液提取得到醇提取液，浓缩乙醇至尽，调PH值至6.0，130℃温度，0.17MPa压强，加热6小时；溶液进行过滤，滤液HPD-100A大孔树脂柱层析分离，先用水、30％稀乙醇洗脱，除去杂质，再用70％浓度的乙醇洗脱，收集含有丹酚酸A部分，洗脱液浓缩至无醇味；浓缩液用葡聚糖凝胶LH-20，先用水、20％乙醇溶液洗脱，洗脱液弃去，再用95％乙醇溶液洗脱；收集洗脱液，浓缩乙醇至尽；浓缩液调PH值至5，经有机溶剂乙酸丙酯萃取，分离有机溶剂相，得含药溶液，浓缩，干燥或冷冻干燥，得丹参丹酚酸A；实施例3丹参丹酚酸A提取纯化丹参用水提取得到水提取液，调PH值至5.0，120℃温度，0.10MPa压强，加热4小时；溶液进行过滤，滤液经HPD-300大孔树脂柱层析分离，先用水、20％稀乙醇洗脱，除去杂质，再用50％浓度的乙醇洗脱，收集含有丹酚酸A部分，洗脱液浓缩至无醇味；浓缩液用聚酰胺层析柱分离，先用水、35％乙醇溶液洗脱，洗脱液弃去，再用75％乙醇溶液洗脱，浓缩乙醇至尽；浓缩液调PH值至3，经有机溶剂乙酸丁酯萃取，分离有机溶剂相，得含药溶液，浓缩，干燥或冷冻干燥，得丹参丹酚酸A；实施例4
丹参丹酚酸A提取纯化丹参用乙醇溶液提取得到醇提取液，浓缩乙醇至尽，调PH值至7.5，30℃温度，加热1小时；溶液进行过滤，滤液经HPD-400大孔树脂柱层析分离，先用水、10％稀乙醇洗脱，除去杂质，再用30％浓度的乙醇洗脱，收集含有丹酚酸A部分，洗脱液浓缩至无醇味；浓缩液用硅胶，洗脱剂采用氯仿∶甲醇∶甲酸＝5∶1∶0.1为洗脱溶剂洗脱，收集洗脱液，浓缩，干燥或冷冻干燥，得丹参丹酚酸A；实施例5丹参丹酚酸A提取纯化丹参用水提取得到水提取液，调PH值至9.0、80℃温度、加热6小时；溶液进行过滤，滤液经HPD-400A大孔树脂柱层析分离，先用水、30％稀乙醇洗脱，除去杂质，再用70％浓度的乙醇洗脱，收集含有丹酚酸A部分，洗脱液浓缩至无醇味；浓缩液用葡聚糖凝胶LH-20分离，先用水、50％乙醇溶液洗脱，弃去洗脱液，再用95％乙醇溶液洗脱，收集洗脱液浓缩乙醇至尽；浓缩液调PH值至5，经有机溶剂异丙醇萃取，分离有机溶剂相，得含药溶液，浓缩，干燥或冷冻干燥，得丹参丹酚酸A；实施例6丹参丹酚酸A提取纯化丹参用乙醇溶液提取得到醇提取液，浓缩乙醇至尽，调PH值至8.5、55℃温度、加热3.5小时；溶液进行过滤，滤液经HPD-450大孔树脂柱层析分离，先用水、20％稀乙醇洗脱，除去杂质，再用50％浓度的乙醇洗脱，收集含有丹酚酸A部分，洗脱液浓缩至无醇味；浓缩液用聚酰胺层析柱分离，先用水、35％乙醇溶液洗脱，弃去洗脱液，再用75％乙醇溶液洗脱，浓缩乙醇至尽；浓缩液调PH值至3，经有机溶剂异丙醇萃取，分离有机溶剂相，得含药溶液，浓缩，干燥或冷冻干燥，得丹参丹酚酸A；实施例7丹参丹酚酸A提取纯化丹参用水提取得到水提取液，调PH值至4.0、115℃温度、0.09MPa压强，加热2小时；溶液进行过滤，滤液经D101大孔树脂柱层析分离，先用水、15％稀乙醇洗脱，除去杂质，再用35％浓度的乙醇洗脱，收集含有丹酚酸A部分，洗脱液浓缩至无醇味；浓缩液用葡聚糖凝胶LH-20分离，先用水、25％乙醇溶液洗脱，洗脱液弃去，再用65％乙醇溶液洗脱，收集洗脱液，浓缩乙醇至尽；浓缩液调PH值至2.5，经有机溶剂乙酸乙酯萃取，分离有机溶剂相，得含药溶液，浓缩，干燥或冷冻干燥，得丹参丹酚酸A；实施例8丹参丹酚酸A提取纯化丹参用乙醇溶液提取得到醇提取液，浓缩乙醇至尽，调PH值至5.5、125℃温度、0.15MPa压强，加热5.5小时；溶液进行过滤，滤液经1300-I大孔树脂柱层析分离，先用水、25％稀乙醇洗脱，除去杂质，再用65％浓度的乙醇洗脱，收集含有丹酚酸A部分，洗脱液浓缩至无醇味；浓缩液用葡聚糖凝胶LH-20层析柱分离，先用水、45％乙醇溶液洗脱，弃去洗脱液，再用90％乙醇溶液洗脱，收集洗脱液，浓缩乙醇至尽；浓缩液调PH值至4.5，经有机溶剂乙酸丙酯萃取，分离有机溶剂相，得含药溶液，浓缩，干燥或冷冻干燥，得丹参丹酚酸A；实施例9丹参丹酚酸A提取纯化丹参用水提取得到水提取液，调PH值至8.0、35℃温度、加热2小时；溶液进行过滤，滤液经1400大孔树脂柱层析分离，先用水、15％稀乙醇洗脱，除去杂质，再用65％浓度的乙醇洗脱，收集含有丹酚酸A部分，洗脱液浓缩至无醇味；浓缩液用聚酰胺层析柱分离，先用水、45％乙醇溶液洗脱，洗脱液弃去，再用55％乙醇溶液洗脱，浓缩乙醇至尽；浓缩液调PH值至2.5，经有机溶剂乙酸丁酯萃取，分离有机溶剂相，得含药溶液，浓缩，干燥或冷冻干燥，得丹参丹酚酸A；实施例10丹参丹酚酸A提取纯化丹参用乙醇溶液提取得到醇提取液，浓缩乙醇至尽，调PH值至8.5、75℃温度、加热5.5小时；溶液进行过滤，滤液经AB-8大孔树脂柱层析分离，先用水、25％稀乙醇洗脱，除去杂质，再用55％浓度的乙醇洗脱，收集含有丹酚酸A部分，洗脱液浓缩至无醇味；浓缩液葡聚糖凝胶LH-20层析柱分离，先用水、45％乙醇溶液洗脱，弃去洗脱液，再用90％乙醇溶液洗脱，收集洗脱液，浓缩乙醇至尽；浓缩液调PH值至4.5，经有机溶剂正丁醇萃取，分离有机溶剂相，得含药溶液，浓缩，干燥或冷冻干燥，得丹参丹酚酸A；实施例11丹参丹酚酸A提取纯化丹参用水提取得到水提取液，调PH值至4.0、125℃温度、0.06MPa压强，加热5.5小时；溶液进行过滤，滤液经HPD-100A大孔树脂柱层析分离，先用水、15％稀乙醇洗脱，除去杂质，再用60％浓度的乙醇洗脱，收集含有丹酚酸A部分，洗脱液浓缩至无醇味；浓缩液用葡聚糖凝胶LH-20分离，先用水、45％乙醇溶液洗脱，弃去洗脱液，再用55％乙醇溶液洗脱，浓缩乙醇至尽；浓缩液调PH值至2.5，经有机溶剂异丙醇萃取，分离有机溶剂相，得含药溶液，浓缩，干燥或冷冻干燥，得丹参丹酚酸A；实施例12
丹参丹酚酸A提取纯化丹参用水提取得到水提取液，调PH值至5.0、120℃温度、0.10MPa压强，加热3.5小时；溶液进行过滤，滤液经AB-8大孔树脂柱层析分离，先用水20％稀乙醇洗脱，除去杂质，再用45％浓度的乙醇洗脱，收集含有丹酚酸A部分，洗脱液浓缩至无醇味；浓缩液用聚酰胺层析柱分离，先用水、35％乙醇溶液洗脱，洗脱液弃去，再用85％乙醇溶液洗脱，浓缩乙醇至尽；洗脱液调PH值至3，经有机溶剂乙酸丁酯萃取，分离有机溶剂相，得含药溶液，浓缩，干燥或冷冻干燥，得丹参丹酚酸A；实施例13制剂制备丹参丹酚酸A注射制剂原料药为丹参丹酚酸A、抗氧剂，其中丹参丹酚酸A∶抗氧剂＝2∶1；丹参丹酚酸A20.0g，亚硫酸钠10.0g制剂制备工艺水针剂的制备注射用水使用二氧化碳饱和，加入一半重量份的抗氧剂，加入或不加入金属螯合剂，加入丹参丹酚酸A溶解完全，加入0.5％的活性炭室温吸附，0.8μm滤芯过滤，加入另一半的抗氧剂，pH调节剂碳酸氢钾调节pH值为3.0，添加饱和氮气或二氧化碳的注射用水至足量，滤过，通氮气灌封，灭菌，得丹参丹酚酸A水针剂1000支；单位剂量为20mg；输液剂的制备注射用水使用二氧化碳饱和，加入一半重量份的抗氧剂，加入或不加入金属螯合剂，加入丹参丹酚酸A溶解完全，加入等渗调节剂氯化钠或葡萄糖，加入0.5％的活性炭室温吸附，0.8μm滤芯过滤，加入另一半的抗氧剂，pH调节剂碳酸氢钠调节pH值4.0，添加饱和氮气或二氧化碳的注射用水至足量，滤过，通氮气灌封，灭菌，得丹参丹酚酸A输液剂1000瓶；单位剂量为20mg；
粉针剂的制备注射用水使用二氧化碳饱和，加入一半重量份的抗氧剂，加入或不加入金属螯合剂，加入丹参丹酚酸A溶解完全，加入赋形剂甘露醇，加入0.5％的活性炭室温吸附，0.8μm滤芯过滤，加入另一半的抗氧剂，pH调节剂碳酸氢钾调节pH值5.0，添加饱和氮气或二氧化碳的注射用水至足量，无菌过滤或按照注射剂的要求进行高压灭菌，分装在西林瓶中，冷冻干燥，压盖，得丹参丹酚酸A冻干粉针剂1000支。单位剂量为20mg；实施例14制剂制备丹参丹酚酸A注射制剂原料药为丹参丹酚酸A、抗氧剂，其中丹参丹酚酸A∶抗氧剂＝3∶1；丹参丹酚酸A20.0g，焦亚硫酸钠6.7g制剂制备工艺水针剂的制备注射用水使用二氧化碳饱和，加入一半重量份的抗氧剂，加入或不加入金属螯合剂，加入丹参丹酚酸A溶解完全，加入0.5％的活性炭室温吸附，0.8μm滤芯过滤，加入另一半的抗氧剂，pH调节剂碳酸氢钾调节pH值为4.0，添加饱和氮气或二氧化碳的注射用水至足量，滤过，通氮气灌封，灭菌，得丹参丹酚酸A水针剂1000支；单位剂量为20mg；输液剂的制备注射用水使用二氧化碳饱和，加入一半重量份的抗氧剂，加入或不加入金属螯合剂，加入丹参丹酚酸A溶解完全，加入等渗调节剂氯化钠或葡萄糖，加入0.5％的活性炭室温吸附，0.8μm滤芯过滤，加入另一半的抗氧剂，pH调节剂氨基酸调节pH值5.0，添加饱和氮气或二氧化碳的注射用水至足量，滤过，通氮气灌封，灭菌，得丹参丹酚酸A输液剂1000瓶；单位剂量为20mg；粉针剂的制备注射用水使用二氧化碳饱和，加入一半重量份的抗氧剂，加入或不加入金属螯合剂，加入丹参丹酚酸A溶解完全，加入赋形剂甘露醇，加入0.5％的活性炭室温吸附，0.8μm滤芯过滤，加入另一半的抗氧剂，pH调节剂碳酸钠调节pH值7.0，添加饱和氮气或二氧化碳的注射用水至足量，无菌过滤或按照注射剂的要求进行高压灭菌，分装在西林瓶中，冷冻干燥，压盖，得丹参丹酚酸A冻干粉针剂1000支。单位剂量为20mg；实施例15制剂制备丹参丹酚酸A注射制剂原料药为丹参丹酚酸A、抗氧剂，其中丹参丹酚酸A∶抗氧剂＝5∶1；丹参丹酚酸A20.0g，硫代硫酸钠4.0g制剂制备工艺水针剂的制备注射用水使用二氧化碳饱和，加入一半重量份的抗氧剂，加入或不加入金属螯合剂，加入丹参丹酚酸A溶解完全，加入0.5％的活性炭室温吸附，0.8μm滤芯过滤，加入另一半的抗氧剂，pH调节剂氢氧化钠调节pH值为7.0，添加饱和氮气或二氧化碳的注射用水至足量，滤过，通氮气灌封，灭菌，得丹参丹酚酸A水针剂1000支；单位剂量为20mg；输液剂的制备注射用水使用二氧化碳饱和，加入一半重量份的抗氧剂，加入或不加入金属螯合剂，加入丹参丹酚酸A溶解完全，加入等渗调节剂氯化钠或葡萄糖，加入0.5％的活性炭室温吸附，0.8μm滤芯过滤，加入另一半的抗氧剂，pH调节剂氢氧化钠调节pH值6.0，添加饱和氮气或二氧化碳的注射用水至足量，滤过，通氮气灌封，灭菌，得丹参丹酚酸A输液剂1000瓶；单位剂量为20mg；粉针剂的制备注射用水使用二氧化碳饱和，加入一半重量份的抗氧剂，加入或不加入金属螯合剂，加入丹参丹酚酸A溶解完全，加入赋形剂甘露醇，加入0.5％的活性炭室温吸附，0.8μm滤芯过滤，加入另一半的抗氧剂，pH调节剂氢氧化钠调节pH值5.5，添加饱和氮气或二氧化碳的注射用水至足量，无菌过滤或按照注射剂的要求进行高压灭菌，分装在西林瓶中，冷冻干燥，压盖，得丹参丹酚酸A冻干粉针剂1000支。单位剂量为20mg；实施例16制剂制备丹参丹酚酸A注射制剂原料药为丹参丹酚酸A、抗氧剂，其中丹参丹酚酸A∶抗氧剂＝8∶1；丹参丹酚酸A20.0g，亚硫酸氢钠2.5g制剂制备工艺水针剂的制备注射用水使用二氧化碳饱和，加入一半重量份的抗氧剂，加入或不加入金属螯合剂，加入丹参丹酚酸A溶解完全，加入0.5％的活性炭室温吸附，0.8μm滤芯过滤，加入另一半的抗氧剂，pH调节剂碳酸钠调节pH值为3.5，添加饱和氮气或二氧化碳的注射用水至足量，滤过，通氮气灌封，灭菌，得丹参丹酚酸A水针剂1000支；单位剂量为20mg；输液剂的制备注射用水使用二氧化碳饱和，加入一半重量份的抗氧剂，加入或不加入金属螯合剂，加入丹参丹酚酸A溶解完全，加入等渗调节剂氯化钠或葡萄糖，加入0.5％的活性炭室温吸附，0.8μm滤芯过滤，加入另一半的抗氧剂，pH调节剂碳酸钠调节pH值4.5，添加饱和氮气或二氧化碳的注射用水至足量，滤过，通氮气灌封，灭菌，得丹参丹酚酸A输液剂1000瓶；单位剂量为20mg；粉针剂的制备注射用水使用二氧化碳饱和，加入一半重量份的抗氧剂，加入或不加入金属螯合剂，加入丹参丹酚酸A溶解完全，加入赋形剂甘露醇，加入0.5％的活性炭室温吸附，0.8μm滤芯过滤，加入另一半的抗氧剂，pH调节剂碳酸钠调节pH值4.0，添加饱和氮气或二氧化碳的注射用水至足量，无菌过滤或按照注射剂的要求进行高压灭菌，分装在西林瓶中，冷冻干燥，压盖，得丹参丹酚酸A冻干粉针剂1000支。单位剂量为20mg；
实施例17制剂制备丹参丹酚酸A注射制剂原料药为丹参丹酚酸A、抗氧剂，其中丹参丹酚酸A∶抗氧剂＝10∶1；丹参丹酚酸A40.0g，维生素C4.0g制剂制备工艺水针剂的制备注射用水使用二氧化碳饱和，加入一半重量份的抗氧剂，加入或不加入金属螯合剂，加入丹参丹酚酸A溶解完全，加入0.5％的活性炭室温吸附，0.8μm滤芯过滤，加入另一半的抗氧剂，pH调节剂氨基酸调节pH值为4.5，添加饱和氮气或二氧化碳的注射用水至足量，滤过，通氮气灌封，灭菌，得丹参丹酚酸A水针剂2000支；单位剂量为20mg；输液剂的制备注射用水使用二氧化碳饱和，加入一半重量份的抗氧剂，加入或不加入金属螯合剂，加入丹参丹酚酸A溶解完全，加入等渗调节剂氯化钠或葡萄糖，加入0.5％的活性炭室温吸附，0.8μm滤芯过滤，加入另一半的抗氧剂，pH调节剂氨基酸调节pH值4.5，添加饱和氮气或二氧化碳的注射用水至足量，滤过，通氮气灌封，灭菌，得丹参丹酚酸A输液剂2000瓶；单位剂量为20mg；粉针剂的制备注射用水使用二氧化碳饱和，加入一半重量份的抗氧剂，加入或不加入金属螯合剂，加入丹参丹酚酸A溶解完全，加入赋形剂甘露醇，加入0.5％的活性炭室温吸附，0.8μm滤芯过滤，加入另一半的抗氧剂，pH调节剂氨基酸调节pH值5.0，添加饱和氮气或二氧化碳的注射用水至足量，无菌过滤或按照注射剂的要求进行高压灭菌，分装在西林瓶中，冷冻干燥，压盖，得丹参丹酚酸A冻干粉针剂2000支。单位剂量为20mg；实施例18制剂制备
丹参丹酚酸A注射制剂原料药为丹参丹酚酸A、抗氧剂，其中丹参丹酚酸A∶抗氧剂＝15∶1；丹参丹酚酸A60.0g，维生素C4.0g制剂制备工艺水针剂的制备注射用水使用二氧化碳饱和，加入一半重量份的抗氧剂，加入或不加入金属螯合剂，加入丹参丹酚酸A溶解完全，加入0.5％的活性炭室温吸附，0.8μm滤芯过滤，加入另一半的抗氧剂，pH调节剂碳酸氢钠调节pH值为5.0，添加饱和氮气或二氧化碳的注射用水至足量，滤过，通氮气灌封，灭菌，得丹参丹酚酸A水针剂3000支；单位剂量为20mg；输液剂的制备注射用水使用二氧化碳饱和，加入一半重量份的抗氧剂，加入或不加入金属螯合剂，加入丹参丹酚酸A溶解完全，加入等渗调节剂氯化钠或葡萄糖，加入0.5％的活性炭室温吸附，0.8μm滤芯过滤，加入另一半的抗氧剂，pH调节剂氨基酸调节pH值5.5，添加饱和氮气或二氧化碳的注射用水至足量，滤过，通氮气灌封，灭菌，得丹参丹酚酸A输液剂3000瓶；单位剂量为20mg；粉针剂的制备注射用水使用二氧化碳饱和，加入一半重量份的抗氧剂，加入或不加入金属螯合剂，加入丹参丹酚酸A溶解完全，加入赋形剂甘露醇，加入0.5％的活性炭室温吸附，0.8μm滤芯过滤，加入另一半的抗氧剂，pH调节剂碳酸氢钾调节pH值6.0，添加饱和氮气或二氧化碳的注射用水至足量，无菌过滤或按照注射剂的要求进行高压灭菌，分装在西林瓶中，冷冻干燥，压盖，得丹参丹酚酸A冻干粉针剂3000支。单位剂量为20mg；实施例19制剂制备丹参丹酚酸A注射制剂原料药为丹参丹酚酸A、抗氧剂，其中丹参丹酚酸A∶抗氧剂＝30∶1；丹参丹酚酸A60.0g，维生素C2.0g
制剂制备工艺水针剂的制备注射用水使用二氧化碳饱和，加入一半重量份的抗氧剂，加入或不加入金属螯合剂，加入丹参丹酚酸A溶解完全，加入0.5％的活性炭室温吸附，0.8μm滤芯过滤，加入另一半的抗氧剂，pH调节剂碳酸钠调节pH值为4.0，添加饱和氮气或二氧化碳的注射用水至足量，滤过，通氮气灌封，灭菌，得丹参丹酚酸A水针剂3000支；单位剂量为20mg；输液剂的制备注射用水使用二氧化碳饱和，加入一半重量份的抗氧剂，加入或不加入金属螯合剂，加入丹参丹酚酸A溶解完全，加入等渗调节剂氯化钠或葡萄糖，加入0.5％的活性炭室温吸附，0.8μm滤芯过滤，加入另一半的抗氧剂，pH调节剂碳酸钠调节pH值5.0，添加饱和氮气或二氧化碳的注射用水至足量，滤过，通氮气灌封，灭菌，得丹参丹酚酸A输液剂3000瓶；单位剂量为20mg；粉针剂的制备注射用水使用二氧化碳饱和，加入一半重量份的抗氧剂，加入或不加入金属螯合剂，加入丹参丹酚酸A溶解完全，加入赋形剂甘露醇，加入0.5％的活性炭室温吸附，0.8μm滤芯过滤，加入另一半的抗氧剂，pH调节剂氨基酸调节pH值6.0，添加饱和氮气或二氧化碳的注射用水至足量，无菌过滤或按照注射剂的要求进行高压灭菌，分装在西林瓶中，冷冻干燥，压盖，得丹参丹酚酸A冻干粉针剂3000支。单位剂量为20mg；实施例20制剂制备丹参丹酚酸A注射制剂原料药为丹参丹酚酸A、抗氧剂，其中丹参丹酚酸A∶抗氧剂＝45∶1；丹参丹酚酸A200.0g，维生素C4.4g制剂制备工艺水针剂的制备注射用水使用二氧化碳饱和，加入一半重量份的抗氧剂，加入或不加入金属螯合剂，加入丹参丹酚酸A溶解完全，加入0.5％的活性炭室温吸附，0.8μm滤芯过滤，加入另一半的抗氧剂，pH调节剂碳酸氢钠调节pH值为4.0，添加饱和氮气或二氧化碳的注射用水至足量，滤过，通氮气灌封，灭菌，得丹参丹酚酸A水针剂10000支；单位剂量为20mg；输液剂的制备注射用水使用二氧化碳饱和，加入一半重量份的抗氧剂，加入或不加入金属螯合剂，加入丹参丹酚酸A溶解完全，加入等渗调节剂氯化钠或葡萄糖，加入0.5％的活性炭室温吸附，0.8μm滤芯过滤，加入另一半的抗氧剂，pH调节剂碳酸氢钾调节pH值4.5，添加饱和氮气或二氧化碳的注射用水至足量，滤过，通氮气灌封，灭菌，得丹参丹酚酸A输液剂10000瓶；单位剂量为20mg；粉针剂的制备注射用水使用二氧化碳饱和，加入一半重量份的抗氧剂，加入或不加入金属螯合剂，加入丹参丹酚酸A溶解完全，加入赋形剂甘露醇，加入0.5％的活性炭室温吸附，0.8μm滤芯过滤，加入另一半的抗氧剂，pH调节剂碳酸氢钾调节pH值6.0，添加饱和氮气或二氧化碳的注射用水至足量，无菌过滤或按照注射剂的要求进行高压灭菌，分装在西林瓶中，冷冻干燥，压盖，得丹参丹酚酸A冻干粉针剂10000支。单位剂量为20mg；实施例21制剂制备丹参丹酚酸A注射制剂原料药为丹参丹酚酸A、抗氧剂，其中丹参丹酚酸A∶抗氧剂＝40∶1；丹参丹酚酸A20.0g，维生素C0.5g制剂制备工艺水针剂的制备注射用水使用二氧化碳饱和，加入一半重量份的抗氧剂，加入或不加入金属螯合剂，加入丹参丹酚酸A溶解完全，加入0.5％的活性炭室温吸附，0.8μm滤芯过滤，加入另一半的抗氧剂，pH调节剂碳酸氢钾调节pH值为7.0，添加饱和氮气或二氧化碳的注射用水至足量，滤过，通氮气灌封，灭菌，得丹参丹酚酸A水针剂1000支；单位剂量为20mg；输液剂的制备注射用水使用二氧化碳饱和，加入一半重量份的抗氧剂，加入或不加入金属螯合剂，加入丹参丹酚酸A溶解完全，加入等渗调节剂氯化钠或葡萄糖，加入0.5％的活性炭室温吸附，0.8μm滤芯过滤，加入另一半的抗氧剂，pH调节剂氢氧化钠调节pH值6.5，添加饱和氮气或二氧化碳的注射用水至足量，滤过，通氮气灌封，灭菌，得丹参丹酚酸A输液剂1000瓶；单位剂量为20mg；粉针剂的制备注射用水使用二氧化碳饱和，加入一半重量份的抗氧剂，加入或不加入金属螯合剂，加入丹参丹酚酸A溶解完全，加入赋形剂甘露醇，加入0.5％的活性炭室温吸附，0.8μm滤芯过滤，加入另一半的抗氧剂，pH调节剂氨基酸调节pH值6.0，添加饱和氮气或二氧化碳的注射用水至足量，无菌过滤或按照注射剂的要求进行高压灭菌，分装在西林瓶中，冷冻干燥，压盖，得丹参丹酚酸A冻干粉针剂1000支。单位剂量为20mg；实施例22制剂制备丹参丹酚酸A注射制剂原料药为丹参丹酚酸A、抗氧剂，其中丹参丹酚酸A∶抗氧剂＝50∶1；丹参丹酚酸A200.0g，维生素C4.0g制剂制备工艺水针剂的制备注射用水使用二氧化碳饱和，加入一半重量份的抗氧剂，加入或不加入金属螯合剂，加入丹参丹酚酸A溶解完全，加入0.5％的活性炭室温吸附，0.8μm滤芯过滤，加入另一半的抗氧剂，pH调节剂氨基酸调节pH值为4.5，添加饱和氮气或二氧化碳的注射用水至足量，滤过，通氮气灌封，灭菌，得丹参丹酚酸A水针剂10000支；单位剂量为20mg；
输液剂的制备注射用水使用二氧化碳饱和，加入一半重量份的抗氧剂，加入或不加入金属螯合剂，加入丹参丹酚酸A溶解完全，加入等渗调节剂氯化钠或葡萄糖，加入0.5％的活性炭室温吸附，0.8μm滤芯过滤，加入另一半的抗氧剂，pH调节剂氨基酸调节pH值4.0，添加饱和氮气或二氧化碳的注射用水至足量，滤过，通氮气灌封，灭菌，得丹参丹酚酸A输液剂10000瓶；单位剂量为20mg；粉针剂的制备注射用水使用二氧化碳饱和，加入一半重量份的抗氧剂，加入或不加入金属螯合剂，加入丹参丹酚酸A溶解完全，加入赋形剂甘露醇，加入0.5％的活性炭室温吸附，0.8μm滤芯过滤，加入另一半的抗氧剂，pH调节剂调节pH值6.0，添加饱和氮气或二氧化碳的注射用水至足量，无菌过滤或按照注射剂的要求进行高压灭菌，分装在西林瓶中，冷冻干燥，压盖，得丹参丹酚酸A冻干粉针剂10000支。单位剂量为20mg；实施例23制剂制备丹参丹酚酸A注射制剂原料药为丹参丹酚酸A、抗氧剂，其中丹参丹酚酸A∶抗氧剂＝2∶1；丹参丹酚酸A10.0g，维生素C5.0g制剂制备工艺水针剂的制备注射用水使用二氧化碳饱和，加入一半重量份的抗氧剂，加入或不加入金属螯合剂，加入丹参丹酚酸A溶解完全，加入0.5％的活性炭室温吸附，0.8μm滤芯过滤，加入另一半的抗氧剂，pH调节剂碳酸氢钠调节pH值为3.0，添加饱和氮气或二氧化碳的注射用水至足量，滤过，通氮气灌封，灭菌，得丹参丹酚酸A水针剂1000支；单位剂量为10mg；输液剂的制备注射用水使用二氧化碳饱和，加入一半重量份的抗氧剂，加入或不加入金属螯合剂，加入丹参丹酚酸A溶解完全，加入等渗调节剂氯化钠或葡萄糖，加入0.5％的活性炭室温吸附，0.8μm滤芯过滤，加入另一半的抗氧剂，pH调节剂碳酸氢钠调节pH值4.0，添加饱和氮气或二氧化碳的注射用水至足量，滤过，通氮气灌封，灭菌，得丹参丹酚酸A输液剂1000瓶；单位剂量为10mg；粉针剂的制备注射用水使用二氧化碳饱和，加入一半重量份的抗氧剂，加入或不加入金属螯合剂，加入丹参丹酚酸A溶解完全，加入赋形剂甘露醇，加入0.5％的活性炭室温吸附，0.8μm滤芯过滤，加入另一半的抗氧剂，pH调节剂碳酸氢钠调节pH值5.0，添加饱和氮气或二氧化碳的注射用水至足量，无菌过滤或按照注射剂的要求进行高压灭菌，分装在西林瓶中，冷冻干燥，压盖，得丹参丹酚酸A冻干粉针剂1000支。单位剂量为10mg；实施例24制剂制备丹参丹酚酸A注射制剂原料药为丹参丹酚酸A、抗氧剂，其中丹参丹酚酸A∶抗氧剂＝3∶1；丹参丹酚酸A200.0g，焦亚硫酸钠67g制剂制备工艺水针剂的制备注射用水使用二氧化碳饱和，加入一半重量份的抗氧剂，加入或不加入金属螯合剂，加入丹参丹酚酸A溶解完全，加入0.5％的活性炭室温吸附，0.8μm滤芯过滤，加入另一半的抗氧剂，pH调节剂碳酸氢钠调节pH值为4.0，添加饱和氮气或二氧化碳的注射用水至足量，滤过，通氮气灌封，灭菌，得丹参丹酚酸A水针剂1000支；单位剂量为200mg；输液剂的制备注射用水使用二氧化碳饱和，加入一半重量份的抗氧剂，加入或不加入金属螯合剂，加入丹参丹酚酸A溶解完全，加入等渗调节剂氯化钠或葡萄糖，加入0.5％的活性炭室温吸附，0.8μm滤芯过滤，加入另一半的抗氧剂，pH调节剂碳酸氢钾调节pH值5.0，添加饱和氮气或二氧化碳的注射用水至足量，滤过，通氮气灌封，灭菌，得丹参丹酚酸A输液剂1000瓶；单位剂量为200mg；粉针剂的制备注射用水使用二氧化碳饱和，加入一半重量份的抗氧剂，加入或不加入金属螯合剂，加入丹参丹酚酸A溶解完全，加入赋形剂甘露醇，加入0.5％的活性炭室温吸附，0.8μm滤芯过滤，加入另一半的抗氧剂，pH调节剂碳酸氢钠调节pH值7.0，添加饱和氮气或二氧化碳的注射用水至足量，无菌过滤或按照注射剂的要求进行高压灭菌，分装在西林瓶中，冷冻干燥，压盖，得丹参丹酚酸A冻干粉针剂1000支。单位剂量为200mg；实施例25制剂制备丹参丹酚酸A注射制剂原料药为丹参丹酚酸A、抗氧剂，其中丹参丹酚酸A∶抗氧剂＝5∶1；丹参丹酚酸A100.0g，硫代硫酸钠20.0g制剂制备工艺水针剂的制备注射用水使用二氧化碳饱和，加入一半重量份的抗氧剂，加入或不加入金属螯合剂，加入丹参丹酚酸A溶解完全，加入0.5％的活性炭室温吸附，0.8μm滤芯过滤，加入另一半的抗氧剂，pH调节剂碳酸氢钠调节pH值为7.0，添加饱和氮气或二氧化碳的注射用水至足量，滤过，通氮气灌封，灭菌，得丹参丹酚酸A水针剂1000支；单位剂量为100mg；输液剂的制备注射用水使用二氧化碳饱和，加入一半重量份的抗氧剂，加入或不加入金属螯合剂，加入丹参丹酚酸A溶解完全，加入等渗调节剂氯化钠或葡萄糖，加入0.5％的活性炭室温吸附，0.8μm滤芯过滤，加入另一半的抗氧剂，pH调节剂碳酸氢钠调节pH值6.0，添加饱和氮气或二氧化碳的注射用水至足量，滤过，通氮气灌封，灭菌，得丹参丹酚酸A输液剂1000瓶；单位剂量为100mg；粉针剂的制备注射用水使用二氧化碳饱和，加入一半重量份的抗氧剂，加入或不加入金属螯合剂，加入丹参丹酚酸A溶解完全，加入赋形剂甘露醇，加入0.5％的活性炭室温吸附，0.8μm滤芯过滤，加入另一半的抗氧剂，pH调节剂碳酸氢钠调节pH值5.5，添加饱和氮气或二氧化碳的注射用水至足量，无菌过滤或按照注射剂的要求进行高压灭菌，分装在西林瓶中，冷冻干燥，压盖，得丹参丹酚酸A冻干粉针剂1000支。单位剂量为100mg；实施例26制剂制备丹参丹酚酸A注射制剂原料药为丹参丹酚酸A、抗氧剂，其中丹参丹酚酸A∶抗氧剂＝8∶1；丹参丹酚酸A5.0g，亚硫酸氢钠0.63g制剂制备工艺水针剂的制备注射用水使用二氧化碳饱和，加入一半重量份的抗氧剂，加入或不加入金属螯合剂，加入丹参丹酚酸A溶解完全，加入0.5％的活性炭室温吸附，0.8μm滤芯过滤，加入另一半的抗氧剂，pH调节剂碳酸氢钠调节pH值为3.5，添加饱和氮气或二氧化碳的注射用水至足量，滤过，通氮气灌封，灭菌，得丹参丹酚酸A水针剂1000支；单位剂量为5mg；输液剂的制备注射用水使用二氧化碳饱和，加入一半重量份的抗氧剂，加入或不加入金属螯合剂，加入丹参丹酚酸A溶解完全，加入等渗调节剂氯化钠或葡萄糖，加入0.5％的活性炭室温吸附，0.8μm滤芯过滤，加入另一半的抗氧剂，pH调节剂碳酸氢钠调节pH值4.5，添加饱和氮气或二氧化碳的注射用水至足量，滤过，通氮气灌封，灭菌，得丹参丹酚酸A输液剂1000瓶；单位剂量为5mg；粉针剂的制备注射用水使用二氧化碳饱和，加入一半重量份的抗氧剂，加入或不加入金属螯合剂，加入丹参丹酚酸A溶解完全，加入赋形剂甘露醇，加入0.5％的活性炭室温吸附，0.8μm滤芯过滤，加入另一半的抗氧剂，pH调节剂碳酸氢钠调节pH值4.0，添加饱和氮气或二氧化碳的注射用水至足量，无菌过滤或按照注射剂的要求进行高压灭菌，分装在西林瓶中，冷冻干燥，压盖，得丹参丹酚酸A冻干粉针剂1000支。单位剂量为5mg。
实施例27制剂制备丹参丹酚酸A注射制剂原料药为丹参丹酚酸A、抗氧剂，其中丹参丹酚酸A∶抗氧剂＝10∶1；丹参丹酚酸A1000.0g，维生素C100.0g制剂制备工艺水针剂的制备注射用水使用二氧化碳饱和，加入一半重量份的抗氧剂，加入或不加入金属螯合剂，加入丹参丹酚酸A溶解完全，加入0.5％的活性炭室温吸附，0.8μm滤芯过滤，加入另一半的抗氧剂，pH调节剂碳酸钠调节pH值为4.5，添加饱和氮气或二氧化碳的注射用水至足量，滤过，通氮气灌封，灭菌，得丹参丹酚酸A水针剂2000支；单位剂量为500mg；输液剂的制备注射用水使用二氧化碳饱和，加入一半重量份的抗氧剂，加入或不加入金属螯合剂，加入丹参丹酚酸A溶解完全，加入等渗调节剂氯化钠或葡萄糖，加入0.5％的活性炭室温吸附，0.8μm滤芯过滤，加入另一半的抗氧剂，pH调节剂碳酸氢钠调节pH值4.5，添加饱和氮气或二氧化碳的注射用水至足量，滤过，通氮气灌封，灭菌，得丹参丹酚酸A输液剂2000瓶；单位剂量为500mg；粉针剂的制备注射用水使用二氧化碳饱和，加入一半重量份的抗氧剂，加入或不加入金属螯合剂，加入丹参丹酚酸A溶解完全，加入赋形剂甘露醇，加入0.5％的活性炭室温吸附，0.8μm滤芯过滤，加入另一半的抗氧剂，pH调节剂碳酸氢钾调节pH值5.0，添加饱和氮气或二氧化碳的注射用水至足量，无菌过滤或按照注射剂的要求进行高压灭菌，分装在西林瓶中，冷冻干燥，压盖，得丹参丹酚酸A冻干粉针剂2000支；单位剂量为500mg。
实施例28制剂制备丹参丹酚酸A注射制剂原料药为丹参丹酚酸A、抗氧剂，其中丹参丹酚酸A∶抗氧剂＝15∶1；丹参丹酚酸A900.0g，维生素C60.0g制剂制备工艺水针剂的制备注射用水使用二氧化碳饱和，加入一半重量份的抗氧剂，加入或不加入金属螯合剂，加入丹参丹酚酸A溶解完全，加入0.5％的活性炭室温吸附，0.8μm滤芯过滤，加入另一半的抗氧剂，pH调节剂氨基酸调节pH值为5.0，添加饱和氮气或二氧化碳的注射用水至足量，滤过，通氮气灌封，灭菌，得丹参丹酚酸A水针剂3000支；单位剂量为30mg；输液剂的制备注射用水使用二氧化碳饱和，加入一半重量份的抗氧剂，加入或不加入金属螯合剂，加入丹参丹酚酸A溶解完全，加入等渗调节剂氯化钠或葡萄糖，加入0.5％的活性炭室温吸附，0.8μm滤芯过滤，加入另一半的抗氧剂，pH调节剂碳酸氢钠调节pH值5.5，添加饱和氮气或二氧化碳的注射用水至足量，滤过，通氮气灌封，灭菌，得丹参丹酚酸A输液剂3000瓶；单位剂量为30mg；粉针剂的制备注射用水使用二氧化碳饱和，加入一半重量份的抗氧剂，加入或不加入金属螯合剂，加入丹参丹酚酸A溶解完全，加入赋形剂甘露醇，加入0.5％的活性炭室温吸附，0.8μm滤芯过滤，加入另一半的抗氧剂，pH调节剂氢氧化钠调节pH值6.0，添加饱和氮气或二氧化碳的注射用水至足量，无菌过滤或按照注射剂的要求进行高压灭菌，分装在西林瓶中，冷冻干燥，压盖，得丹参丹酚酸A冻干粉针剂3000支；单位剂量为30mg。
注本发明所要求保护的具体技术方案，不限于上述实施例所表达的技术方案的具体组合。
权利要求
1.一种治疗心血管疾病的丹参丹酚酸A注射制剂，其特征在于原料药丹参丹酚酸A采用高效液相色谱法测定，丹参丹酚酸A的含量大于等于92％且小于100％，其中包含2个杂质；记录时间为90分钟，以丹参丹酚酸A为参照物，其保留时间为1，2个杂质的相对保留时间分别为0.71、1.36；以丹参丹酚酸A为对照，相对保留时间为0.71的杂质，其含量为0.10-1.96％，相对保留时间为1.36的杂质含量为0.11-5.97％，总杂质含量小于8％。
2.根据权利要求1所述的一种治疗心血管疾病的丹参丹酚酸A注射制剂，其特征在于制剂采用高效液相色谱法测定，得3个共有峰；记录时间为90分钟，以丹参丹酚酸A为参照物，其保留时间为1，2个杂质的相对保留时间分别为0.71、1.36；以丹参丹酚酸A为对照，相对保留时间为0.71的杂质，其含量为0.08-1.90％，相对保留时间为1.36的杂质含量为0.11-5.97％。
3.根据权利要求1或2所述的一种治疗心血管疾病的丹参丹酚酸A注射制剂，其中高效液相色谱图中相对保留时间为1.36的杂质为丹参丹酚酸C。
4.根据权利要求1或2所述的一种治疗心血管疾病的丹参丹酚酸A注射制剂，其中高效液相色谱法测定方法为色谱条件与系统适用性实验以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；流速1.0ml/min；柱温35℃；检测波长286nm；理论板数按丹酚酸A计应不低于60000；以乙腈-0.2％醋酸水溶液为流动相，按下述梯度洗脱条件进行梯度洗脱，运行90分钟；0-15分钟时，乙腈的比例由10％升至20％，0.2％醋酸水溶液的比例由90％降至80％；15-55分钟时，乙腈的比例由20％升至30％，0.2％醋酸水溶液的比例由80％降至70％；55-65分钟时，乙腈的比例由30％升至50％，0.2％醋酸水溶液的比例由70％降至50％；65-72分钟时，乙腈的比例由50％升至80％，0.2％醋酸水溶液的比例由50％降至20％；72-77分钟时，乙腈的比例80％，0.2％醋酸水溶液的比例20％；77-80分钟时，乙腈的比例由80％降至10％，0.2％醋酸水溶液的比例由20％升至90％；80-90分钟时，保持乙腈-0.2％醋酸水溶液以10∶90的比例进行洗脱；对照品溶液的配制精密称取丹酚酸A对照品到容量瓶中，加甲醇溶解摇匀，并稀释至刻度；供试品溶液的配制精密称取或量取样品到容量瓶中，加甲醇溶解摇匀，并稀释至刻度；测定法分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液，注入液相色谱仪，记录色谱图，即得。
5.根据权利要求1或2所述一种治疗心血管疾病的丹参丹酚酸A注射制剂，原料药包括丹参丹酚酸A、抗氧剂、pH调节剂，其中丹参丹酚酸A抗氧剂重量比为2-50∶1。
6.根据权利要求1或2的一种治疗心血管疾病的丹参丹酚酸A注射制剂，原料药包括丹参丹酚酸A、抗氧剂、pH调节剂，其中丹参丹酚酸A抗氧剂重量比为3-8∶1。
7.根据权利要求1或2所述的一种治疗心血管疾病的丹参丹酚酸A注射制剂，原料药包括丹参丹酚酸A、抗氧剂、pH调节剂，其中丹参丹酚酸A抗氧剂重量比为40-50∶1。
8.根据权利要求1或2所述的一种治疗心血管疾病的丹参丹酚酸A注射制剂，原料药包括丹参丹酚酸A、抗氧剂、pH调节剂，其中抗氧剂为亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠、维生素C任意一种。
9.根据权利要求1或2所述的一种治疗心血管疾病的丹参丹酚酸A注射制剂，原料药包括丹参丹酚酸A、抗氧剂、pH调节剂，其中pH调节剂为碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、碳酸钠或氨基酸。
10.根据权利要求1或2所述的一种治疗心血管疾病的丹参丹酚酸A注射制剂，原料药包括丹参丹酚酸A、抗氧剂、pH调节剂，其中注射制剂的pH调节剂调节pH值为3.0-7.0。
11.根据权利要求1或2所述的一种治疗心血管疾病的丹参丹酚酸A注射制剂，原料药包括丹参丹酚酸A、抗氧剂、pH调节剂，其中pH调节剂调节pH值为4.0-6.0。
12.根据权利要求1或2所述的一种治疗心血管疾病的丹参丹酚酸A注射制剂，其制备方法为丹参丹酚酸A制备方法丹参用水或乙醇溶液提取得到水提取液或醇提取液，醇提液浓缩乙醇至尽，调PH值至7.5-9.0、30-80℃温度、加热1-6小时或调PH值至3.5-6.0、110-130℃温度、0.05MPa-0.17MPa压强，加热1-6小时；溶液进行过滤，滤液经非极性或弱极性大孔树脂柱层析分离，用水洗脱后，用洗脱剂洗脱，收集洗脱液，洗脱液回收洗脱剂至尽；浓缩液用硅胶或葡聚糖凝胶LH-20或聚酰胺层析柱分离，用洗脱剂洗脱，收集洗脱液，洗脱液回收洗脱剂至尽；浓缩液液调PH值至2-5，经有机溶剂萃取，分离有机溶剂相，得含药溶液，浓缩，干燥或冷冻干燥，得丹参丹酚酸A；制剂制备制剂原料药丹参丹酚酸A、抗氧剂；水针剂的制备注射用水使用二氧化碳饱和，加入一半重量份的抗氧剂，加入或不加入金属螯合剂，加入丹参丹酚酸A溶解完全，加入0.5％的活性炭室温吸附，0.8μm滤芯过滤，加入另一半的抗氧剂，pH调节剂调节pH值，添加饱和氮气或二氧化碳的注射用水，滤过，通氮气灌封，灭菌，得到单位剂量的丹参丹酚酸A水针剂；输液剂的制备注射用水使用二氧化碳饱和，加入一半重量份的抗氧剂，加入或不加入金属螯合剂，加入丹参丹酚酸A溶解完全，加入等渗调节剂氯化钠或葡萄糖，加入0.5％的活性炭室温吸附，0.8μm滤芯过滤，加入另一半的抗氧剂，pH调节剂调节pH值，添加饱和氮气或二氧化碳的注射用水，滤过，通氮气灌封，灭菌，得到单位剂量的丹参丹酚酸A输液剂；粉针剂的制备注射用水使用二氧化碳饱和，加入一半重量份的抗氧剂，加入或不加入金属螯合剂，加入丹参丹酚酸A溶解完全，加入赋形剂甘露醇，加入0.5％的活性炭室温吸附，0.8μm滤芯过滤，加入另一半的抗氧剂，pH调节剂调节pH值，添加饱和氮气或二氧化碳的注射用水，无菌过滤或按照注射剂的要求进行高压灭菌，分装在西林瓶中，冷冻干燥，压盖，得到单位剂量的丹参丹酚酸A冻干粉针剂。
13.根据权利要求12所述的一种治疗心血管疾病的丹参丹酚酸A注射制剂，其制备方法中所述大孔树脂柱为HPD-100、HPD-100A、HPD-300、HPD-400、HPD-400A、HPD-450、D101、1300-I、1400或AB-8。
14.根据权利要求12所述的一种治疗心血管疾病的丹参丹酚酸A注射制剂，其制备方法中所述大孔树脂柱层析分离，先用水、10-30％稀乙醇洗脱，除去杂质，再用30-70％浓度的乙醇洗脱。
15.根据权利要求12所述的一种治疗心血管疾病的丹参丹酚酸A注射制剂，其制备方法中硅胶柱层析采用氯仿∶甲醇∶甲酸＝5∶1∶0.1为洗脱溶剂。
16.根据权利要求12所述的一种治疗心血管疾病的丹参丹酚酸A注射制剂，其制备方法中所述葡聚糖凝胶LH-20或聚酰胺层析柱分离，先用水、20-50％乙醇溶液洗脱，弃去洗脱液，再用50-95％乙醇溶液洗脱。
17.根据权利要求12所述的一种治疗心血管疾病的丹参丹酚酸A注射制剂，其制备方法中所述的有机溶剂选自乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、正丁醇、异丙醇中的一种。
18.根据权利要求12所述的一种治疗心血管疾病的丹参丹酚酸A注射制剂，其制备方法中所述的单位剂量为5-500mg。
19.根据权利要求12所述的一种治疗心血管疾病的丹参丹酚酸A注射制剂，其制备方法中所述的单位剂量为10-200mg。
全文摘要
本发明公开了一种丹参丹酚酸A注射制剂及其制备方法，其特征在于原料药中丹参丹酚酸A采用高效液相色谱法测定，丹参丹酚酸A的含量大于等于92％且小于100％，其中包含2个杂质；制剂采用高效液相色谱法测定，得3个共有峰，其中包含2个杂质；制剂中丹参丹酚酸A与抗氧化剂的质量比为2－50∶1，控制注射剂的pH值为3－7，防止制剂原料丹参丹酚酸A含量降低和降解，使制剂安全、稳定；药理实验表明，本发明各组制剂具有很好的药理作用。
文档编号A61P9/00GK1969822SQ20061017026
公开日2007年5月30日 申请日期2006年12月26日 优先权日2006年12月26日
发明者李志刚, 顾群, 金志刚, 渠守峰, 栗艳彬 申请人:北京本草天源药物研究院