专利名称：大果木姜子油乳剂及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种大果木姜子油乳剂及其制备方法，属于中药制药的技术领域。
背景技术：
大果木姜子为樟科植物米槁Cinnamomum migao H.W.Li的干燥果实。大果木姜子油是从大果木姜子干燥果实中提取得到的挥发油，提取方式可采用传统的水蒸汽蒸馏或二氧化碳超临界等。其性味辛，温。归胃、肝经；具有温中散寒，理气止痛之功效，主治胃痛，腹痛，胸痛，风湿关节痛以及呕吐，胸闷等症。经现代药理学研究表明大果木姜子油(CV-3)对猫急性实验性心肌缺血和梗塞有良好的保护作用，不仅能减轻心肌缺血程度，而且缺血范围也有缩小；可改善麻醉猫的血流动力学，有助于减少心肌耗氧量，增加心肌供氧；还有增加冠脉流量、抗实验性心律失常的作用。
乳剂作为一种新的药物剂型，因其生物利用度高、机体吸收好，随着现代加工技术及设备的成熟，缓、控释技术的研究与应用，基本上能解决静脉脂肪乳存在的粒径、灭菌、稳定性三大问题，为非胃肠给药载体奠定了基础。乳剂既可作为难溶性药物的载体，又可避免首过效应及经胃肠酶的影响，近年来正日益受到医药工作者的重视。因此，乳剂作为脂溶性药物载体一特别是静脉给药系统越来越受到关注。但是目前临床上使用的难溶性药物注射剂多采用增溶、潜溶、助溶、成盐等增加药物溶解度的方法，其应用受到诸多的限制。如采用潜溶方法，高浓度潜溶剂会有局部注射疼痛感，而用其它静脉注射液稀释有产生药物沉淀的可能；注射速度过快，药物会在血管中沉淀等。为解决目前乳剂存在的一些问题，促进中药现代化的发展，丰富苗药制剂的新剂型，本申请人进行了系列的相关研究。
发明内容
本发明的目的在于提供一种治疗冠心病、心绞痛等心血管疾病的大果木姜子油乳剂及其制备方法。本发明针对现有技术的不足，所提供的乳剂在提高其稳定性的同时，也降低了其毒副作用和刺激性，延长了药物作用时间，使药物具有缓释性和靶向性，并提高了药物在血药中的浓度，从而提高疗效。
本发明是这样构成的大果木姜子油乳剂由大果木姜子油0.01g～30g、乳化剂0.2g～20g和含水介质制成。
所述的乳剂为口服乳剂、静脉注射亚微乳制剂、静脉注射微乳制剂或冻干乳剂。
所述的乳化剂为司盘(Span)类、吐温(Tween)类、磷脂、胆固醇、泊洛沙姆-188(F-68)、油酸乙酯、甘油三脂及助乳化剂中的一种或几种的混合物。
所述的助乳化剂为正丁醇、乙二醇、乙醇、丙二醇、甘油、聚甘油酯、磷没酸单辛酯的钠盐、脂肪酸、脂肪醇或其钠盐、胆酸或脱氧胆酸及其钠盐、聚乙二醇及其衍生物、环糊精中的一种或几种。
其中聚乙二醇及其衍生物优选为PEG200～6000，环糊精优选为羟丙基β-环糊精。
本发明大果木姜子油乳剂的制备方法为取大果木姜子挥发油与亲脂性乳化剂溶于注射用植物油中，作为油相；取亲水性乳化剂和/或等渗剂溶于蒸馏水或注射用水中，作为水相；然后将油相和水相在20℃～80℃的水浴条件下用搅拌器搅拌混合均匀，再用乳化设备充分乳化，根据需要制成不同的乳剂。
大果木姜子油乳剂也可以这样制备将大果木姜子挥发油和乳化剂混合，取助乳化剂溶于注射用水中，然后将两者混合均匀，调PH值，搅拌，在20℃～80℃条件下用乳化设备充分乳化，再根据需要制成不同的乳剂。
所述的乳化设备为超声波乳化器、胶体磨、高压乳匀机或高速搅拌器；所述的植物油为注射用大豆油或红花油、棉粒油、橄榄油、芝麻油中的一种或几种形成的混合油；所述的等渗剂为甘油、葡萄糖、乳糖、木醇糖、甘露醇中的一种或几种的混合物；调节PH值所用的是稀盐酸、氢氧化钠溶液、磷酸及其盐的缓冲液或碳酸及其盐的缓冲液。
具体的制备方法为称取大果木姜子油和一种或几种亲脂性乳化剂，加入注射用植物油中，在温度20℃～80℃的水浴条件下使乳化剂充分溶于大果木姜子油中混匀，并保温作为油相；再称取一种或几种亲水性乳化剂和/或等渗剂，加入适量注射用水或蒸馏水，在温度20℃～80℃的水浴条件下，使乳化剂和/或等渗剂溶于水中并保温作为水相；用高速搅拌器搅拌水相的同时将油相以线状加入水相中，然后加入注射用水至处方量，即得白色初乳液；再在压力为0.5～50Mpa的高压乳匀机中进行乳化，得白色乳液；将乳液除菌滤过，上层乳液充惰性气体灌封于玻璃安剖内，灭菌，即得口服乳剂或静脉注射亚微乳制剂；滤液进一步制成冻干乳剂。
冻干乳剂这样制备将加有冻干保护剂并经乳化、过滤后的滤液灌装于西林瓶中，置于低温冰箱中预冻至-30～-40℃，速转入冷冻干燥箱内，待制品温度达到-20℃时保持1～2小时，开启真空泵；当真空度达7.0～10Pa时开始对搁板加热升温，在-15℃保持2～3小时，在-10℃保持1～2小时，待肉眼看不见包合物冰晶存在时，将搁板升温至30℃，保持2～3小时；冻干结束后，出箱封口，即得。
所述的冻干保护剂为葡萄糖、葡聚糖、乳糖、木醇糖、甘露醇、右旋糖苷中的一种或几种混合物。
静脉注射微乳制剂是这样制备的称取大果木姜子油和一种或几种乳化剂置于容器中，充分溶解作为油相，取助乳化剂加入已调PH值至4.0～9.0的注射用水中，充分溶解作为水相，将油相加入到水相中在20℃～80℃水浴中搅拌均匀，转移至压力0.5～50Mpa的高压乳匀机中进行乳化，将乳液除菌滤过，充惰性气体灌封于玻璃安剖内，灭菌，即得静脉注射微乳制剂。
本发明所制备的乳剂是一种水性分散体，其平均粒径小于或等于20nm～50μm，其中注射用乳剂的粒径小于或等于5μm。其类型为W/O、O/W、O/W/O或W/O/W型，可用于静脉或口服。
本发明以大果木姜子油为单方入药，其性味辛，温；归胃、肝经；功能主治为温中散寒，理气止痛。用于胃痛，腹痛，胸痛，风湿关节痛以及呕吐，胸闷等。
为了验证本发明制剂的效果，申请人进行了相关的试验研究，具体如下1.本发明乳剂的溶血实验1.1实验目的观察大果木姜子油乳剂(注射用微乳制剂和亚微乳制剂及其冻干乳剂)对家兔的溶血情况，从而决定静脉乳剂是否具有溶血性。
1.2动物家兔，体重2.5kg，贵阳医学院动物中心提供。合格证昆明动管会006号。
1.3受试样品大果木姜子油乳剂浓度为5mg/ml。
1.4溶剂生理盐水1.5实验方法取新鲜家兔血10ml，用竹签搅拌以去除纤维蛋白，再用生理盐水冲洗3～5次，离心，直至上清液红色不再呈现，离心取沉淀，按所得红细胞容积，用生理盐水配成2％的悬液。以下列方法加入各种溶液，第6管不加供试品，作为空白对照，第7管加蒸馏水作为溶血对照，具体见表1-1，然后在37℃水浴中保温3小时观察，结果判断原则为“+”表示全部溶血，即溶液澄明红色，管底无红细胞残留；“±”表示部分溶血，即溶液澄明红色或棕色，管底有少量红细胞残留；“-”表示无溶血，即红细胞全部下沉，上层液体无色澄明。表1-2中所用的大果木姜子油注射用微乳制剂的批号为20060908；大果木姜子油亚微乳制剂的批号为20060905；大果木姜子油冻干乳剂的批号为20060925；结果见表1-2。
表1-1 大果木姜子油乳剂溶血实验设计表
表1-2 大果木姜子油乳剂溶血实验结果
1.6以上结果表明大果木姜子油注射用微乳制剂和亚微乳制剂及其冻干乳剂不产生溶血性，安全性良好。
2.大果木姜子油口服乳剂对大鼠心肌缺血再灌注损伤的影响2.1试验材料2.1.1受试药物①大果木姜子油口服乳剂，为乳白色乳液，由贵阳中医学院制剂教研室提供，批号20060613。
②硝酸异山梨酯片，南京第二制药厂，批号20040912。
③吐温-80，宜兴市第二化学试剂厂出品，批号240807。
2.1.2动物SD大鼠，重庆中医药研究院实验动物中心提供，合格证昆动质98004。
2.1.3仪器设备PowerLab/8s生命信息采集系统，澳大利亚AD公司制造。
2.1.4药物配制按剂量设计要求，分别取大果木姜子油口服乳剂，稀释成浓度为2.25mg/ml、4.5mg/ml和9.0mg/ml的乳液，按1ml/100g灌胃给药，即剂量为22.5mg/kg，作为大果木姜子油口服乳剂的小剂量；45mg/kg，作为大果木姜子油口服乳剂的中剂量；90mg/kg，作为大果木姜子油口服乳剂大剂量。取硝酸异山梨酯1片(相当于5mg)加入蒸馏水至18.5ml研匀，浓度为0.27mg/ml，灌胃给药1ml/100g，即2.7mg/kg，为试验的阳性药。取大果木姜子油空白口服乳剂，按1ml/100g灌胃给药，作为试验的对照组。
2.2方法体重200～300g的雄性SD大鼠60只，随机分为6组(1)假手术组；(2)模型组；(3)硝酸异山梨酯组；(4)大果木姜子油口服乳剂大剂量(90mg/kg)组；(5)大果木姜子油口服乳剂中剂量(45mg/kg)组；(6)大果木姜子油口服乳剂小剂量(23mg/kg)组。给药后以3％戊巴比妥钠腹腔浅麻醉，连接心电图导联，气管插管，待开胸后立即进行人工呼吸。于胸骨左侧扪及心脏搏动处行1cm纵行切口，分开肌层，剪断第四根肋骨，暴露心脏后，用左手指压迫右侧胸廓及腹部，将心脏挤出胸腔外。以左冠状静脉主干为标志，于左心耳根部下方2mm处进针，以0号线穿过心肌表层，在肺动脉圆锥旁出针，立即将一根直径为1.5mm的软管置于结扎线与血管之间，拉紧结扎线，造成缺血，60min后剪开软管，再灌注(结扎或灌注后均需立即将心脏送回原位并关闭胸腔)。再灌注60min后，迅速取出心脏用Krebs-Henseleit液逆灌注2min，以洗尽心脏内残血，切开心脏，一半用甲醛固定，一半贮于液氮中，以制备匀浆做生化指标测定。记录缺血60min、再灌注10、20、30、60min心电图，用J点校正法测定S-T段偏移的绝对值。
2.3结果表2-1 大果木姜子油口服乳剂对大鼠心肌缺血再灌注CK、SOD、MDA的影响
注与模型组相比，*p＜0.05，**p＜0.01，与假手术组相比，##p＜0.01。
表2-1数据表明，大果木姜子油口服乳剂大、中剂量能显著降低心肌匀浆中CK活性及MDA的含量，增强SOD活性，且剂量越高，活性越强(p＜0.05，p＜0.01)，大、中、小剂量均能明显降低心肌匀浆中MDA的含量。
表2-2 大果木姜子油口服乳剂对大鼠心肌缺血再灌注心电图的影响
注与模型组相比，*p＜0.05，**p＜0.01。
表2-2数据表明，大果木姜子油口服乳剂大剂量能显著降低大鼠心肌缺血再灌注20、30、60分钟心电图S-T段的偏移(p＜0.05，p＜0.01)，中剂量能显著降低大鼠心肌缺血60分钟、再灌注30、60分钟心电图S-T段的偏移(p＜0.05)，小剂量能明显降低大鼠心肌缺血再灌注60分钟心电图S-T段的偏移(p＜0.01)。
结论大果木姜子油口服乳剂，对心肌缺血—再灌损伤具有保护作用，表现在心肌缺血—再灌注状态下，反映心肌损伤程度的CK活性和脂质过氧化代谢产物MDA的含量均升高，大果木姜子油口服乳剂均使它们大大降低，同时明显提高心肌SOD活性，降低再灌性心律失常发生率。其作用机制可能是通过增强内源性氧自由基清除系统的能力，减轻脂质过氧化的反应及其有害代谢产物对心肌细胞膜的损害，维持细胞膜的正常通透性，减少酶的释放，从而产生抗缺血—再灌注性心律失常效应。
3.大果木姜子油静脉注射亚微乳对麻醉犬结扎冠状动脉心肌缺血模型的缺血性ECG和心肌收缩性能影响3.1材料与方法3.1.1动物杂种家犬30只，雌雄兼用，体重10.2±2.4kg，重庆中医药研究院实验动物中心提供，合格证昆动质98004。
3.1.2药物①大果木姜子油静脉注射亚微乳由贵阳中医学院制剂教研室提供，批号20060908。
②硝酸甘油注射液，5mg/1ml，广州明兴制药厂，批号040802。
③大果木姜子油静脉注射亚微乳空白乳由贵阳中医学院制剂教研室提供，批号20060908。
3.1.3仪器①多道生理记录仪，日本光电RM-6000型。
②电磁血流量计，日本光电FVM-1200型和FB-130电磁流量探头，供测定心输出量用。
③电磁血流量计，日本光电FVM-3100型和FI-015电磁流量探头，供测冠状动脉血流量用。
④动物人工呼吸机，DH-101型。
3.1.4实验方法家犬用3％戊巴比妥钠1ml/kg，i.v麻醉。切开颈部和腹股沟，分离气管、股动脉和股静脉。前者插管接人工呼吸机，供人工呼吸用，后者分别插管接压力传感器及输液器供测定血压和输液用；切开上腹部正中，于胃幽门下端的十二指肠插管，供给药用；第IV肋间开胸，切除第IV肋，沿膈神经纵向剪开心包膜，做心包摇篮；分离主动脉，挂上电磁血流量探头，探头接电磁血流量计，测定心输出量；分离冠状动脉前降支上1/3，挂上电磁血流量探头测定冠状动脉血流量；经心尖做左心室插管，接压力传感器测定左心室内压，该信号经直流放大器和微分器处理，可得左心室舒张期末压和压力微分图，前者反映心脏的舒张情况，后者反映心肌的收缩能力；四肢接心电图电极，测定II导联心电图；用2份生理盐水加1份中分子右旋糖酐经股静脉输液(约1ml/min)，维持循环充盈和水电解质平衡。并在冠状动脉前降支第一主分支以下或前降支1/2处，及左旋支第二分支下1/3处(阻断前降支的交通支)用缝合针穿入丝线，各打一虚结备用，供阻断冠脉用。参照新药评审指南的有关要求，及心血管血流动力学实验方法学的有关文献，设置观察指标为心肌收缩性能(dp/dtmax)和心电图(ECG)s-t段偏移的绝对值，以观察结扎前后的心肌缺血情况，观察指标均输入多道生理记录仪显示，记录。
3.1.5实验分组A、假手术对照组5只犬，冠脉打虚结，不结扎。先记录一组参数作为实验前数据。30min后从股静脉输液通道滴入大果木姜子油静脉注射亚微乳空白乳液，在给药后第0、30、60、90、120、150min时各记录一次各参数数据。
B、模型对照组5只犬，先记录一组参数作为结扎前数据，冠脉结扎。30min后从股静脉输液通道滴入稀释的大果木姜子油静脉注射亚微乳空白乳液，作为溶媒对照，记录相关参数，并于此后的0、30、60、90、120、150、180min时各记录一次各参数数据。
C、硝酸甘油注射液组5只犬，同B，但从股静脉输液通道滴入稀释有硝酸甘油(0.2mg/kg)的5％葡萄糖注射液100ml，速度约1ml/min(等效于成人一次静脉给药量)，滴完后改滴生理盐水-中分子右旋糖酐溶液，直至实验结束。
D、大果木姜子油静脉注射亚微乳小剂量组5只犬，同B，但从股静脉输液通道滴入大果木姜子油静脉注射亚微乳液，浓度为2mg/ml的1，8-桉叶素的大果木姜子油静脉注射亚微乳1ml/kg。
E、大果木姜子油静脉注射亚微乳中剂量组5只犬，同B，从股静脉输液通道滴入大果木姜子油静脉注射亚微乳液，浓度为4mg/ml的1，8-桉叶素的大果木姜子油静脉注射亚微乳1ml/kg。
F、大果木姜子油静脉注射亚微乳大剂量组5只犬，同B，从股静脉输液通道滴入大果木姜子油静脉注射亚微乳液浓度为8mg/ml的1，8-桉叶素的大果木姜子油静脉注射亚微乳1ml/kg。
3.1.6数据处理
所有参数均为国标单位，用(X±s)表示，用t检验进行组间统计学处理。
3.2实验结果经股静脉给药，大果木姜子油静脉注射亚微乳对心肌缺血犬心脏心功能及血流动力学参数的影响的结果见表3-1～3-2。表中标注的“**、*”为各组(A、C、D、E、F组)与模型对照组(B组)比较“**”P＜0.01，“*”P＜0.05。
3.2.1实验中ECG的变化冠脉结扎后ECG随即表现为缺血性ECG，主要表现为S-T段偏移，T波高耸或低平、倒置，少数动物出现早搏。硝酸甘油和大果木姜子油静脉注射亚微乳各剂量组均可显著改善因心肌缺血引起的S-T段偏移(P＜0.05或P＜0.01)(表3-1)。大果木姜子油静脉注射亚微乳在给药后60～90min发挥药效，药效作用及维持时间与剂量相关小剂量组药效维持时间较短(＜1h)，药后2h时作用最强；中剂量组药效维持时间1～2h，药后2h时作用最强；大剂量组药效维持时间在3h以上，药后2～4h时作用最强，与i.v硝酸甘油相当。各给药组在药效发挥后未出现早搏。
3.2.2实验中心肌收缩性能的变化表3-2的数据提示，i.v硝酸甘油和大果木姜子油静脉注射亚微乳各剂量组，均可显著改善因心肌缺血引起的心肌收缩性能(dp/dtmax)下降(与模型组比较，P＜0.05或P＜0.01)。大果木姜子油静脉注射亚微乳小剂量组药效发挥时间较晚(120min)，维持时间短(1h)；中、大剂量药效发挥时间早(给药后90min)，维持时间长(2～3h以上)，药效与i.v硝酸甘油相近，一般在实验结束时仍有较好的疗效。i.v硝酸甘油和大果木姜子油静脉注射亚微乳对纠正因心肌缺血引起的左心室压力(LVP)降低，等容收缩期(t-dp/dt)max延长，左室舒张期末压(LVEDP)升高有一定作用，但与模型组比较，无统计学意义。
2.2.3病理观察结果犬小样本实验示大果木姜子油静脉注射亚微乳对心肌缺血引起的坏死、肌束断裂有明显保护作用。对炎症的水肿、出血有明显的减轻，对炎细胞的渗出有一定的抑制作用，上述均以大剂量组效应更显著。
3.3小结本实验结果提示，大果木姜子油静脉注射亚微乳经股静脉给药，能不同程度地改善犬结扎冠状动脉前降支心肌缺血模型引起的缺血性心电图，心肌收缩性能降低。中、大剂量大果木姜子油静脉注射亚微乳除前述参数的改善外，还能显著增加冠脉的血流量和降低总外周阻力。与未治疗组(模型组)比较均有显著性改善(P＜0.01或P＜0.05)。
表3-1 ECG|s-t|的变化(mV)
表3-2 dp/dtmax的变化(kPa/s)
4.大果木姜子油微乳对麻醉犬结扎冠状动脉心肌缺血模型血性ECG和心肌收缩性能影响4.1材料与方法4.1.1动物杂种家犬30只，雌雄兼用，体重10.2±2.4kg，重庆中医药研究院实验动物中心提供，合格证昆动质98004。
4.1.2药物
①大果木姜子油微乳 由贵阳中医学院制剂教研室提供，批号20060810。
②硝酸甘油注射液，5mg/1ml，广州明兴制药厂，批号040802。
③大果木姜子油空白微乳 由贵阳中医学院制剂教研室提供，批号20060810。
4.1.3仪器①多道生理记录仪，日本光电RM-6000型。
②电磁血流量计，日本光电FVM1200型和FB-130电磁流量探头，供测定心输出量用。
③电磁血流量计，日本光电FVM-3100型和FI-015电磁流量探头，供测冠状动脉血流量用。
④动物人工呼吸机，DH-101型。
4.1.4实验方法家犬用3％戊巴比妥钠1ml/kg，i.v麻醉。切开颈部和腹股沟，分离气管、股动脉和股静脉。前者插管接人工呼吸机，供人工呼吸用，后者分别插管接压力传感器及输液器供测定血压和输液用；切开上腹部正中，于胃幽门下端的十二指肠插管，供给药用；第IV肋间开胸，切除第IV肋，沿膈神经纵向剪开心包膜，做心包摇篮；分离主动脉，挂上电磁血流量探头，探头接电磁血流量计，测定心输出量；分离冠状动脉前降支上1/3，挂上电磁血流量探头测定冠状动脉血流量；经心尖做左心室插管，接压力传感器测定左心室内压，该信号经直流放大器和微分器处理，可得左心室舒张期末压和压力微分图，前者反映心脏的舒张情况，后者反映心肌的收缩能力；四肢接心电图电极，测定II导联心电图；用2份生理盐水加1份中分子右旋糖酐经股静脉输液(约1ml/min)，维持循环充盈和水电解质平衡，并在冠状动脉前降支第一主分支以下或前降支1/2处，及左旋支第二分支下1/3处(阻断前降支的交通支)用缝合针穿入丝线，各打一虚结备用，供阻断冠脉用。参照新药评审指南的有关要求，及心血管血流动力学实验方法学的有关文献，设置观察指标为心肌收缩性能(dp/dtmax)和心电图(ECG)s-t段偏移的绝对值，以观察结扎前后的心肌缺血情况，观察指标均输入多道生理记录仪显示，记录。
4.1.5实验分组A、假手术对照组5只犬，冠脉打虚结，不结扎。先记录一组参数作为实验前数据。30min后从股静脉输液通道滴入大果木姜子油静脉注射亚微乳空白乳液，在给药后第0、30、60、90、120、150、180min时各记录一次各参数数据。
B、模型对照组5只犬，先记录一组参数作为结扎前数据，冠脉结扎。30min后从股静脉输液通道滴入稀释的大果木姜子油微乳空白乳液，作为溶媒对照，记录相关参数，并于此后的0、30、60、90、120、150min时各记录一次各参数数据。
C、硝酸甘油注射液组5只犬，同B，但从股静脉输液通道滴入稀释有硝酸甘油(0.2mg/kg)的5％葡萄糖注射液100ml，速度约1ml/min，滴完后改滴生理盐水中分子右旋糖酐溶液，直至实验结束。
D、大果木姜子油微乳小剂量组5只犬，同B，但从股静脉输液通道滴入大果木姜子油微乳液，浓度为2mg/ml的1，8-桉叶素的大果木姜子油微乳1ml/kg。
E、大果木姜子油微乳中剂量组5只犬，同B，从股静脉输液通道滴入大果木姜子油微乳液，浓度为4mg/ml的1，8-桉叶素的大果木姜子油微乳1ml/kg。
F、大果木姜子油微乳大剂量组5只犬，同B，从股静脉输液通道滴入大果木姜子油微乳液浓度为8mg/ml的1，8-桉叶素的大果木姜子油微乳1ml/kg。
4.1.6数据处理所有参数均为国标单位，用(X±s)表示，用t检验进行组间统计学处理。
4.2实验结果经股静脉给药，大果木姜子油微乳对心肌缺血犬心脏心功能及血流动力学参数的影响的结果见表4-1～4-2。表中标注的“**、*”为各组(A、C、D、E、F组)与模型对照组(B组)比较“**”P＜0.01，“*”P＜0.05。
4.2.1实验中ECG的变化冠脉结扎后ECG随即表现为缺血性ECG，主要表现为S-T段偏移，T波高耸或低平、倒置，少数动物出现早搏。硝酸甘油和大果木姜子油微乳各剂量组均可显著改善因心肌缺血引起的S-T段偏移(P＜0.05或P＜0.01)(表4-2)。大果木姜子油微乳在给药后60～90min发挥药效，药效作用及维持时间与剂量相关小剂量组药效维持时间较短(＜1h)，药后2h时作用最强；中剂量组药效维持时间1～2h，药后2h时作用最强；大剂量组药效维持时间在3h以上，药后2～4h时作用最强，与i.v硝酸甘油相当。各给药组在药效发挥后未出现早搏。
4.2.2实验中心肌收缩性能的变化表4-2的数据提示，i.v硝酸甘油和大果木姜子油微乳各剂量组，均可显著改善因心肌缺血引起的心肌收缩性能(dp/dtmax)下降(与模型组比较，P＜0.05或P＜0.01)。大果木姜子油微乳小剂量组药效发挥时间较晚(120min)，维持时间短(1h)；中、大剂量药效发挥时间早(给药后90min)，维持时间长(2～3h以上)，药效与i.v硝酸甘油相近，一般在实验结束时仍有较好的疗效。i.v硝酸甘油和大果木姜子油微乳对纠正因心肌缺血引起的左心室压力(LVP)降低，等容收缩期(t-dp/dt)max延长，左室舒张期末压(LVEDP)升高有一定作用，但与模型组比较，无统计学意义。
4.2.3病理观察结果犬小样本实验示大果木姜子油微乳对心肌缺血引起的坏死、肌束断裂有明显保护作用。对炎症的水肿、出血有明显的减轻，对炎细胞的渗出有一定的抑制作用，上述均以大剂量组效应更显著。
4.3小结本实验结果提示，大果木姜子油微乳经股静脉给药，能不同程度地改善犬结扎冠状动脉前降支心肌缺血模型引起的缺血性心电图，心肌收缩性能降低。中、大剂量大果木姜子油微乳除前述参数的改善外，还能显著增加冠脉的血流量和降低总外周阻力。与未治疗组(模型组)比较均有显著性改善(P＜0.01或P＜0.05)。
表4-1 ECG|s-t|的变化(mV)
表4-2 dp/dtmax的变化(kPa/s)
5.大果木姜子油冻干乳剂对麻醉犬结扎冠状动脉心肌缺血模型血性ECG和心肌收缩性能影响5.1材料与方法5.1.1动物杂种家犬30只，雌雄兼用，体重10.2±2.4kg，重庆中医药研究院实验动物中心提供，合格证昆动质98004。
5.1.2药物①大果木姜子油冻干乳 由贵阳中医学院制剂教研室提供，批号20060920。
②硝酸甘油注射液，5mg/1ml，广州明兴制药厂，批号040802。
③大果木姜子油冻干空白乳 由贵阳中医学院制剂教研室提供，批号20060920。
5.1.3仪器①多道生理记录仪，日本光电RM-6000型。
②电磁血流量计，日本光电FVM-1200型和FB-130电磁流量探头，供测定心输出量用。
③电磁血流量计，日本光电FVM-3100型和FI-015电磁流量探头，供测冠状动脉血流量用。
④动物人工呼吸机，DH-101型。
5.1.4实验方法家犬用3％戊巴比妥钠1ml/kg，i.v麻醉。切开颈部和腹股沟，分离气管、股动脉和股静脉。前者插管接人工呼吸机，供人工呼吸用，后者分别插管接压力传感器及输液器供测定血压和输液用；切开上腹部正中，于胃幽门下端的十二指肠插管，供给药用；第IV肋间开胸，切除第IV肋，沿膈神经纵向剪开心包膜，做心包摇篮；分离主动脉，挂上电磁血流量探头，探头接电磁血流量计，测定心输出量；分离冠状动脉前降支上1/3，挂上电磁血流量探头测定冠状动脉血流量；经心尖做左心室插管，接压力传感器测定左心室内压，该信号经直流放大器和微分器处理，可得左心室舒张期末压和压力微分图，前者反映心脏的舒张情况，后者反映心肌的收缩能力；四肢接心电图电极，测定II导联心电图；用2份生理盐水加1份中分子右旋糖酐经股静脉输液(约1ml/min)，维持循环充盈和水电解质平衡。并在冠状动脉前降支第一主分支以下或前降支1/2处，及左旋支第二分支下1/3处(阻断前降支的交通支)用缝合针穿入丝线，各打一虚结备用，供阻断冠脉用。参照新药评审指南的有关要求，及心血管血流动力学实验方法学的有关文献，设置观察指标为心肌收缩性能(dp/dtmax)和心电图(ECG)s-t段偏移的绝对值，以观察结扎前后的心肌缺血情况，观察指标均输入多道生理记录仪显示，记录。
5.1.5实验分组A、假手术对照组5只犬，冠脉打虚结，不结扎。先记录一组参数作为实验前数据。30min后从股静脉输液通道滴入经注射用水溶解的大果木姜子油冻干乳乳液，在给药后第0、30、60、90、120、150、180min时各记录一次各参数数据。
B、模型对照组5只犬，先记录一组参数作为结扎前数据，冠脉结扎。30min后从股静脉输液通道滴入经注射用水溶解的大果木姜子油冻干空白乳乳液，作为溶媒对照，记录相关参数，并于此后的0、30、60、90、120、150、180min时各记录一次各参数数据。
C、硝酸甘油注射液组5只犬，同B，但从股静脉输液通道滴入稀释有硝酸甘油(0.2mg/kg)的5％葡萄糖注射液100ml，速度约1ml/min，滴完后改滴生理盐水中分子右旋糖酐溶液，直至实验结束。
D、大果木姜子油冻干乳小剂量组5只犬，同B，但从股静脉输液通道滴入大果木姜子冻干乳液，浓度为2mg/ml的1，8-桉叶素的大果木姜子油冻干乳1ml/kg。
E、大果木姜子油冻干乳中剂量组5只犬，同B，从股静脉输液通道滴入大果木姜子油冻干乳液，浓度为4mg/ml的1，8-桉叶素的大果木姜子油冻干乳1ml/kg。
F、大果木姜子油冻干乳大剂量组5只犬，同B，从股静脉输液通道滴入大果木姜子油冻干乳液浓度为8mg/ml的1，8-桉叶素的大果木姜子油冻干乳1ml/kg。
5.1.6数据处理所有参数均为国标单位，用(X±s)表示，用t检验进行组间统计学处理。
5.2实验结果经股静脉给药，大果木姜子油冻干乳对心肌缺血犬心脏心功能及血流动力学参数的影响结果见表5-1～5-2。表中标注的“**、*”为各组(A、C、D、E、F组)与模型对照组(B组)比较“**”P＜0.01，“*”P＜0.05。
5.2.1实验中ECG的变化冠脉结扎后ECG随即表现为缺血性ECG，主要表现为S-T段偏移，T波高耸或低平、倒置，少数动物出现早搏。硝酸甘油和大果木姜子油冻干乳各剂量组均可显著改善因心肌缺血引起的S-T段偏移(P＜0.05或P＜0.01)(表5-1)。大果木姜子油冻干乳在给药后60～90min发挥药效，药效作用及维持时间与剂量相关小剂量组药效维持时间较短(＜1h)，药后2h时作用最强；中剂量组药效维持时间1～2h，药后2h时作用最强；大剂量组药效维持时间在3h以上，药后2～4h时作用最强，与i.v硝酸甘油相当。各给药组在药效发挥后未出现早搏。
5.2.2实验中心肌收缩性能的变化表5-2的数据提示，i.v硝酸甘油和大果木姜子油冻干乳各剂量组，均可显著改善因心肌缺血引起的心肌收缩性能(dp/dtmax)下降(与模型组比较，P＜0.05或P＜0.01)。大果木姜子油冻干乳小剂量组药效发挥时间较晚(120min)，维持时间短(1h)；中、大剂量药效发挥时间早(给药后90min)，维持时间长(2～3h以上)，药效与i.v硝酸甘油相近，一般在实验结束时仍有较好的疗效。i.v硝酸甘油和大果木姜子油冻干乳对纠正因心肌缺血引起的左心室压力(LVP)降低，等容收缩期(t-dp/dt)max延长，左室舒张期末压(LVEDP)升高有一定作用，但与模型组比较，无统计学意义。
2.2.6病理观察结果犬小样本实验示大果木姜子油冻干乳对心肌缺血引起的坏死、肌束断裂有明显保护作用。对炎症的水肿、出血有明显的减轻，对炎细胞的渗出有一定的抑制作用，上述均以大剂量组效应更显著。
5.3小结本实验结果提示，大果木姜子油冻干乳经股静脉给药，能不同程度地改善犬结扎冠状动脉前降支心肌缺血模型引起的缺血性心电图，心肌收缩性能降低。中、大剂量大果木姜子油冻干乳除前述参数的改善外，还能显著增加冠脉的血流量和降低总外周阻力。与未治疗组(模型组)比较均有显著性改善(P＜0.01或P＜0.05)。
表5-1 ECG|s-t|的变化(mV)
表5-2 dp/dtmax的变化(kPa/s)
与现有技术相比，本发明制剂在治疗冠心病、心绞痛等心血管疾病方面疗效显著，毒副作用低，所制备的口服乳剂与硝酸异山梨酯片具有相近的疗效，注射用微乳制剂和亚微乳制剂及其冻干乳剂的疗效与硝酸甘油注射液相当，具有显著增加冠脉的血流量和降低总外周阻力和结扎冠状动脉前降支心肌缺血的作用。其制备工艺简单易行，成品质量稳定，符合乳剂的相关标准。
具体实施例方式本发明的实施例1取大果木姜子油2.5g和大豆磷脂15g置于容器中，在40℃～80℃水浴上搅拌均匀，并保温作为油相；装有Tween-80 15g的容器于40℃～80℃水浴上搅拌，使Tween-80完全溶于水中，保温作为水相，并用高速搅拌器进行搅拌，边搅拌边加入油相，得到乳白色初乳液。加水至100ml，转移至高压乳匀机乳化至粒径≤50μm，将乳液除菌滤过，充氮气灌熔封于玻璃安剖内，灭菌，即得口服乳剂。本制剂口服，每次5ml，每天服用3次。
本发明的实施例2取大果木姜子油2.5g和Span-80 1.5g置于容器中，在40℃～80℃水浴上搅拌均匀，并保温作为油相；装有Tween-80 15g的容器于40℃～80℃水浴上搅拌，使Tween-80完全溶于水中，保温作为水相，并用高速搅拌器进行搅拌，边搅拌边加入油相，得到乳白色初乳液。加水至100ml，转移至高压乳匀机乳化至粒径≤50μm，将乳液除菌滤过，充氮气灌熔封于玻璃安剖内，灭菌，即得口服乳剂。本制剂口服，每次10ml，每天服用2次。
本发明的实施例3取大果木姜子油1.5g和Span-40 2.5g置于容器中，在40℃～80℃水浴上搅拌均匀，并保温作为油相；装有Tween-80 0.5g的容器于40℃～80℃水浴上搅拌，使Tween-80完全溶于水中，保温作为水相，并用高速搅拌器进行搅拌，边搅拌边加入油相，得到乳白色初乳液。加水至100ml，转移至高压乳匀机乳化至粒径≤50μm，将乳液除菌滤过，充氮气灌熔封于玻璃安剖内，灭菌，即得口服乳剂。本制剂口服，一次20ml，一日3次。
本发明的实施例4取大果木姜子油1.0g和油酸乙酯3.5g置于容器中，在40℃～80℃水浴上搅拌均匀，并保温作为油相；装有Tween-80 5g的容器于40℃～80℃水浴上搅拌，使Tween-80完全溶于水中，保温作为水相，并用高速搅拌器进行搅拌，边搅拌边加入油相，得到乳白色初乳液。加水至100ml，转移至高压乳匀机乳化至粒径≤50μm，将乳液除菌滤过，充氮气熔封于玻璃安剖内，灭菌，即得口服乳剂。本制剂口服，一次20ml，一日3次。
本发明的实施例5取大果木姜子油5g、油酸4g、注射用大豆磷脂1.2g和注射用大豆油10g置于容器中，在40℃～80℃水浴上搅拌均匀，使注射用大豆油和大豆磷脂充分溶解并保温作为油相；将甘油2.5g于容器中加入注射用水在40℃～80℃水浴上搅拌，使甘油完全溶于水中，保温作为水相，并用高速搅拌器进行搅拌，边搅拌边加入油相，得到乳白色初乳。将初乳加水至100ml，用高压乳匀机乳化至粒径≤5μm。取出乳白色的乳剂，用0.1mol的氢氧化钠溶液调PH值至4.0～9.0。将乳液除菌滤过，充氮气熔封于玻璃安剖内，灭菌，即得静脉注射亚微乳制剂。用法用量静脉注射，一次3ml，一日2次。
本发明的实施例6取大果木姜子油5g、注射用大豆磷脂1.2g和注射用大豆油15g置于容器中，在40℃～80℃水浴上搅拌均匀，使注射用大豆油和大豆磷脂充分溶解并保温作为油相；F-68 1.0g和甘油3.0g于容器中加入注射用水在40℃～80℃水浴上搅拌，使F-68和甘油完全溶于水中，保温作为水相，并用高速搅拌器进行搅拌，边搅拌边加入油相，得到乳白色初乳。将初乳加水至100ml，用高压乳匀机乳化至粒径≤5μm。取出乳白色的乳剂，用0.1mol的氢氧化钠溶液调PH值至4.0～9.0。将乳液除菌滤过，充氮气后熔封于玻璃安剖内，灭菌，即得静脉注射亚微乳制剂。用法用量静脉注射，一次3ml，一日3次。
本发明的实施例7取大果木姜子油5g、甘油三脂1.0g、注射用大豆磷脂1.2g和注射用大豆油10g置于容器中，在40℃～80℃水浴上搅拌均匀，使注射用大豆油和大豆磷脂充分溶解并保温作为油相；F-68 1.0g和甘油2.5g于容器中加入注射用水在40℃～80℃水浴上搅拌，使F-68和甘油完全溶于水中，保温作为水相，并用高速搅拌器进行搅拌，边搅拌边加入油相，得到乳白色初乳。将初乳加水至100ml，用高压乳匀机乳化至粒径≤5μm。取出乳白色的乳剂，用0.1mol的氢氧化钠溶液调PH值至4.0～9.0。将乳液除菌滤过，充氮气后熔封于玻璃安剖内，灭菌，即得静脉注射亚微乳制剂。用法用量静脉注射，一次2ml，一日2次。
本发明的实施例8取大果木姜子油5g、注射用蛋黄卵磷脂1.2g和注射用大豆油20g置于容器中，在40℃～80℃水浴上搅拌均匀，使注射用大豆油和大豆磷脂充分溶解并保温作为油相；脱氧胆酸钠2.0g、和甘油2.5g于容器中加入注射用水在40℃～80℃水浴上搅拌，使脱氧胆酸钠和甘油完全溶于水中，保温作为水相，并用高速搅拌器进行搅拌，边搅拌边加入油相，得到乳白色初乳。，将初乳加水至100ml，用高压乳匀机乳化至粒径≤5μm。取出乳白色的乳剂，用0.1mol的氢氧化钠溶液调PH值至4.0～9.0。将乳液除菌滤过，充氮气灌熔封于玻璃安剖内，灭菌，即得静脉注射亚微乳制剂。用法用量静脉注射，一次20ml，一日3次。
本发明的实施例9取大果木姜子油0.5g溶于1g的无水乙醇中，并加入注射用大豆磷脂0.5g于容器中充分溶解作为油相，取甘油三脂1.0g加入已调PH值至4.0～9.0的注射用水中，充分溶解作为水相，将油相加入水相中在20℃～80℃水浴上搅拌均匀，转移至高压乳匀机乳化至粒径≤0.1μm。将乳液除菌滤过，充氮气灌熔封于玻璃安剖内，灭菌，即得静脉注射微乳制剂。用法用量静脉注射，一次20ml，一日2次。
本发明的实施例10取大果木姜子油1.0g溶于0.5g丙二醇，和注射用蛋黄磷脂0.5g于容器中充分溶解作为油相，取油酸乙酯1.5g加入已调PH值至4.0～9.0的注射用水中，充分溶解作为水相，将油相加入水相中在20℃～80℃水浴上搅拌均匀，转移至高压乳匀机乳化至粒径≤0.1μm。将乳液除菌滤过，充氮气熔封于玻璃安剖内，灭菌，即得静脉注射微乳制剂。用法用量静脉注射，每次10ml、每天3次。
本发明的实施例11取大果木姜子油1.0g溶于10g无水乙醇，和油酸乙酯20g于容器中充分溶解作为油相，取已调PH值至4.0～9.0的注射用水作为水相，将油相加入水相中在20℃～80℃水浴上搅拌均匀，转移至高压乳匀机乳化至粒径≤0.1μm。将乳液除菌滤过，充氮气灌熔封于玻璃安剖内，灭菌，即得静脉注射微乳制剂。用法用量静脉注射，一次10ml，一日3次。
本发明的实施例12取大果木姜子油1.0g溶于1g无水乙醇，和油酸乙酯0.8g于容器中充分溶解作为油相，取PEG4000/6000 2.4g加入已调PH值至4.0～9.0的注射用水中，充分溶解作为水相，将油相加入水相中在20℃～80℃水浴上搅拌均匀，转移至高压乳匀机乳化至粒径≤0.1μm。将乳液除菌滤过，充氮气灌熔封于玻璃安剖内，灭菌，即得静脉注射微乳制剂。用法用量静脉注射，一次10ml，一日3次。
本发明的实施例13取大果木姜子油0.5g溶于1g无水乙醇，和注射用大豆磷脂0.5g于容器中充分溶解作为油相，取甘油三脂1.0g加入已调PH值至4.0～9.0的注射用水中，充分溶解作为水相，将油相加入水相中在20℃～80℃水浴上搅拌均匀，转移至高压乳匀机乳化至粒径≤0.1μm。将乳液除菌滤过，充氮气灌熔封于玻璃安剖内，灭菌，即得静脉注射微乳制剂。用法用量静脉注射，一次20ml，一日3次。
本发明的实施例14取大果木姜子油5g、注射用大豆磷脂1.2g和注射用大豆油10g于容器中在40℃～80℃水浴上搅拌均匀，使注射用大豆油和大豆磷脂充分溶解并保温作为油相；F-68和甘油2.5g于容器中加入注射用水在40℃～80℃水浴上搅拌，使油酸和甘油完全溶于水中，保温作为水相，用高速搅拌器进行搅拌，边搅拌边加入油相，得到乳白色初乳。将初乳加水至100ml，用高压乳匀机乳化至粒径≤5μm。取出乳白色的乳剂，用0.1mol的氢氧化钠溶液调PH值至4.0～9.0。将乳液除菌滤过，取滤液2ml灌装于10ml西林瓶中，置于低温冰箱中预冻至-30～-40℃，速转入冷冻干燥箱内，待制品温度达到-20℃保持1～2小时，开启真空泵。当真空度达7.0～10Pa时开始对搁板加热升温，在-15℃保持2～3小时，在-10℃保持1～2小时，待肉眼看不见包合物冰晶存在时，将搁板升温至30℃，约保持2～3小时。冻干结束后，出箱封口，即得冻干乳剂。用法用量静脉注射，一次2瓶，一日2次。
本发明的实施例15取大果木姜子油5g、油酸2.0g、注射用蛋黄卵磷脂1.2g和注射用大豆油15g于容器中在40℃～80℃水浴上搅拌均匀，使注射用大豆油和注射用蛋黄卵磷脂充分溶解并保温作为油相；甘油2.25g和乳糖15g于容器中加入注射用水在40℃～80℃水浴上搅拌，使乳糖和甘油完全溶于水中，保温作为水相，用高速搅拌器进行搅拌，边搅拌边加入油相，得到乳白色初乳。将初乳加水至100ml，用高压乳匀机乳化至粒径≤5μm。取出乳白色的乳液，用0.1mol的氢氧化钠溶液调PH值至4.0～9.0。将乳液除菌滤过，取滤液2ml灌装于10ml西林瓶中，置于低温冰箱中预冻至-30～-40℃，速转入冷冻干燥箱内，待制品温度达到-20℃保持1～2小时，开启真空泵。当真空度达7.0～10Pa时开始对搁板加热升温，在-15℃保持2～3小时，在-10℃保持1～2小时，待肉眼看不见包合物冰晶存在时，将搁板升温至30℃，约保持2～3小时。冻干结束后，出箱封口，即得冻干乳剂。用法用量静脉注射，一次2瓶，一日2次。
本发明的实施例16取大果木姜子油5g、油酸1.5g、注射用蛋黄卵磷脂1.2g和注射用大豆油25g于容器中在40℃～80℃水浴上搅拌均匀，使注射用大豆油和注射用蛋黄卵磷脂充分溶解并保温作为油相；甘油2.5g、F-68 1.0g、木醇糖4.5于容器中加入注射用水在40℃～80℃水浴上搅拌，使F-68、木醇糖和甘油完全溶于水中，保温作为水相，用高速搅拌器进行搅拌，边搅拌边加入油相，得到乳白色初乳。将初乳加水至100ml，用高压乳匀机乳化至粒径≤5μm。取出乳白色的乳液，用0.1mol的氢氧化钠溶液调PH值至4.0～9.0。将乳液除菌滤过，取滤液2ml灌装于10ml西林瓶中，置于低温冰箱中预冻至-30～-40℃，速转入冷冻干燥箱内，待制品温度达到-20℃保持1～2小时，开启真空泵。当真空度达7.0～10Pa时开始对搁板加热升温，在-15℃保持2～3小时，在-10℃保持1～2小时，待肉眼看不见包合物冰晶存在时，将搁板升温至30℃，约保持2～3小时。冻干结束后，出箱封口，即得冻干乳剂。用法用量静脉注射，一次2瓶，一日2次。
本发明的实施例17取大果木姜子油5g、油酸乙酯1.5g、注射用蛋黄卵磷脂1.2g和注射用大豆油25g于容器中在40℃～80℃水浴上搅拌均匀，使注射用大豆油和注射用蛋黄卵磷脂充分溶解并保温作为油相；甘油2.0g、F-68 1.2g、甘路醇4g于容器中加入注射用水在40℃～80℃水浴上搅拌，使F-68、甘路醇和甘油完全溶于水中，保温作为水相，用高速搅拌器进行搅拌，边搅拌边加入油相，得到乳白色初乳。将初乳加水至100ml，用高压乳匀机乳化至粒径≤5μm。取出乳白色的乳液，用0.1mol的氢氧化钠溶液调PH值至4.0～9.0。将乳液除菌滤过，滤液灌装于西林瓶中，置于低温冰箱中预冻至-30～-40℃，速转入冷冻干燥箱内，待制品温度达到-20℃保持1～2小时，开启真空泵。当真空度达7.0～10Pa时开始对搁板加热升温，在-15℃保持2～3小时，在-10℃保持1～2小时，待肉眼看不见包合物冰晶存在时，将搁板升温至30℃，约保持2～3小时。冻干结束后，出箱封口，即得冻干乳剂。用法用量静脉注射，一次2瓶，一日1次。
上述实施例中高压乳匀机的压力均为0.5～50Mpa。
以上所制备的口服乳剂中还可以加入适量的防腐剂、矫味剂和稳定剂，所说的矫味剂可以为蛋白糖、乳糖、蔗糖、葡萄糖等中的一种或几种的混合物；防腐剂可以是尼泊金酯类和三梨酸等中的一种或几种；稳定剂可以为黄原胶等。
权利要求
1.一种大果木姜子油乳剂，其特征在于它是由大果木姜子油0.01g～30g、乳化剂0.2g～20g和含水介质制成的。
2.按照权利要求1所述的大果木姜子油乳剂，其特征在于所述的乳剂为口服乳剂、静脉注射亚微乳制剂、静脉注射微乳制剂或冻干乳剂。
3.按照权利要求1所述的大果木姜子油乳剂，其特征在于所述的乳化剂为司盘类、吐温类、磷脂、胆固醇、泊洛沙姆-188、油酸乙酯、甘油三脂及助乳化剂中的一种或几种的混合物。
4.按照权利要求3所述的大果木姜子油乳剂，其特征在于所述的助乳化剂为正丁醇、乙二醇、乙醇、丙二醇、甘油、聚甘油酯、磷没酸单辛酯的钠盐、脂肪酸、脂肪醇或其钠盐、胆酸或脱氧胆酸及其钠盐、聚乙二醇及其衍生物、环糊精中的一种或几种。
5.如权利要求1-4中任一项所述大果木姜子油乳剂的制备方法，其特征在于取大果木姜子挥发油与亲脂性乳化剂溶于注射用植物油中，作为油相；取亲水性乳化剂和/或等渗剂溶于蒸馏水或注射用水中，作为水相；然后将油相和水相在20℃～80℃的水浴条件下用搅拌器搅拌混合均匀，再用乳化设备充分乳化，根据需要制成不同的乳剂。
6.如权利要求1-4中任一项所述大果木姜子油乳剂的制备方法，其特征在于将大果木姜子挥发油和乳化剂混合，取助乳化剂溶于注射用水中，然后将两者混合均匀，调PH值，搅拌，在20℃～80℃条件下用乳化设备充分乳化，再根据需要制成不同的乳剂。
7.按照权利要求5或6所述大果木姜子油乳剂的制备方法，其特征在于所述的乳化设备为超声波乳化器、胶体磨、高压乳匀机或高速搅拌器；所述的植物油为注射用大豆油或红花油、棉粒油、橄榄油、芝麻油中的一种或几种形成的混合油；所述的等渗剂为甘油、葡萄糖、乳糖、木醇糖、甘露醇中的一种或几种的混合物；调节PH值所用的是稀盐酸、氢氧化钠溶液、磷酸及其盐的缓冲液或碳酸及其盐的缓冲液。
8.按照权利要求5所述大果木姜子油乳剂的制备方法，其特征在于称取大果木姜子油和一种或几种亲脂性乳化剂，加入注射用植物油中，在温度20℃～80℃的水浴条件下使乳化剂充分溶于大果木姜子油中混匀，并保温作为油相；再称取一种或几种亲水性乳化剂和/或等渗剂，加入适量注射用水或蒸馏水，在温度20℃～80℃的水浴条件下，使乳化剂和/或等渗剂溶于水中并保温作为水相；用高速搅拌器搅拌水相的同时将油相以线状加入水相中，然后加入注射用水至处方量，即得白色初乳液；再在压力为0.5～50Mpa的高压乳匀机中进行乳化，得白色乳液；将乳液除菌滤过，上层乳液充惰性气体灌封于玻璃安剖内，灭菌，即得口服乳剂或静脉注射亚微乳制剂；滤液进一步制成冻干乳剂。
9.按照权利要求8所述大果木姜子油乳剂的制备方法，其特征在于冻干乳剂这样制备将加有冻干保护剂并经乳化、过滤后的滤液灌装于西林瓶中，置于低温冰箱中预冻至-30～40℃，速转入冷冻干燥箱内，待制品温度达到20℃时保持1～2小时，开启真空泵；当真空度达7.0～10Pa时开始对搁板加热升温，在-15℃保持2～3小时，在-10℃保持1～2小时，待肉眼看不见包合物冰晶存在时，将搁板升温至30℃，保持2～3小时；冻干结束后，出箱封口，即得。
10.按照权利要求9所述大果木姜子油乳剂的制备方法，其特征在于所述的冻干保护剂为葡萄糖、葡聚糖、乳糖、木醇糖、甘露醇、右旋糖苷中的一种或几种混合物。
11.按照权利要求6所述大果木姜子油乳剂的制备方法，其特征在于称取大果木姜子油和一种或几种乳化剂置于容器中，充分溶解作为油相，取助乳化剂加入已调PH值至4.0～9.0的注射用水中，充分溶解作为水相，将油相加入到水相中在20℃～80℃水浴中搅拌均匀，转移至压力0.5～50Mpa的高压乳匀机中进行乳化，将乳液除菌滤过，充惰性气体灌封于玻璃安剖内，灭菌，即得静脉注射微乳制剂。
全文摘要
本发明提供了一种大果木姜子油乳剂及其制备方法，它是由大果木姜子油0.01g～30g、乳化剂0.2g～20g和含水介质制成的。与现有技术相比，本发明制剂在治疗冠心病、心绞痛等心血管疾病方面疗效显著，毒副作用低，所制备的口服乳剂与硝酸异山梨酯片具有相近的疗效，注射用微乳制剂和亚微乳制剂及其冻干乳剂的疗效与硝酸甘油注射液相当，具有显著增加冠脉的血流量和降低总外周阻力和结扎冠状动脉前降低心肌缺血的作用。其制备工艺简单易行，成品质量稳定，符合乳剂的相关标准。
文档编号A61K47/24GK1973858SQ20061020133
公开日2007年6月6日 申请日期2006年12月20日 优先权日2006年12月20日
发明者李江, 刘英波 申请人:贵阳中医学院