专利名称：作为有丝分裂驱动蛋白抑制剂的氟化氨基烷基-4-氧代-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶化合物的制作方法
作为有丝分裂驱动蛋白抑制剂的氟化氨基烷基-4-氧代-3，4-二氬吡啶并[3，4-d嘧啶化合物
背景技术：
本发明涉及氟化氨基烷基-4-氧代-3，4-二氢吡啶并3，4-d嘧啶化合 物，其是有丝分裂驱动蛋白抑制剂，特别是有丝分裂驱动蛋白KSP的 抑制剂，可用于治疗细胞增殖疾病，例如癌、增生、再狭窄、心脏肥 大、免疫性病症和炎症。
壹唑啉酮及其衍生物已知具有多种生物学特性，包括催眠、镇静、 止痛、抗惊厥、止咳和抗炎活性。
已经描述了特定生物学应用的喹唑啉酮衍生物包括美国专利No. 5，147，875描述了具有支气管舒张活性的2-(取代的苯基)-4-氧代喹唑啉； 美国专利Nos. 3,723,432、3，740，442和3,925,548描述了 一类可用作抗炎 药的l-取代的-4-芳基-2(lH)-喹唑啉酮衍生物；欧洲专利申请EP 0 056 637 Bl要求保护一类可用于治疗高血压的4(3H)-喹唑啉嗣衍生物；以 及欧洲专利申请EP 0 884 319 Al描述了用于治疗神经变性病症、精神 病症、以及由药物和醇诱导的中枢和周围神经系统病症的喹唑啉-4-嗣 衍生物的药物组合物。
全唑啉酮类是越来越多的用于治疗细胞增殖疾病(包括癌)的治疗 剂之一。例如，PCT WO 96/06616描述了用于抑制血管平滑肌细胞增 殖的含有喹唑啉鲷衍生物的药物组合物。PCT WO 96/19224应用上述 相同的喹唑啉酮衍生物用于抑制系膜细胞增殖。美国专利Nos. 4,981,856、 5,081,124和5，280，027描述了会唑啉酮衍生物用于抑制胸普 酸合酶的应用，该胸苷酸合酶催化脱氧尿苷一磷酸甲基化生成DNA合 成所需的胸苷一磷酸。美国专利Nos. 5,747,498和5,773,476描述了用 于治疗癌的喹唑啉鲷衍生物，其特征在于酪氨酸受体激酶的过度活性 或不恰当活性。美国专利No. 5，037，829要求保护(lH-吡咯-l-基甲基)取 代的全唑啉组合物，用于治疗发生在上皮细胞的癌。PCTWO 98/34613 描述了用于緩解新血管形成和用于治疗恶性肿瘤的含有喹唑啉鲷衍生 物的组合物。美国专利No. 5,187,167描述了具有抗肿瘤活性的包含喹 唑啉-4-嗣衍生物的药物组合物。其它可用于治疗癌症的治疗剂包括紫 杉烷(taxane)和长春花生物碱。紫杉烷与长春花生物碱作用于微管，所述微管存在于各种细胞结构中。微管是有丝分裂纺锤体的主要结构元 素。有丝分裂纺锤体负责将基因组的复制模板分配到由细胞分裂产生 的两个子细胞的每一个中。据推测，有丝分裂纺锤体被这些药物破坏， 从而抑制了癌细胞分裂并且诱导癌细胞死亡。然而，微管形成其他类
型的细胞结构，包括神经过程中用于胞内转运的轨道(track)。因为 这些药物不能特异性地靶向于有丝分裂纺锤体，因此它们具有限制其 应用性的副作用。
改善癌症治疗用药物的特异性具有重要意义，因为，如果与这些 药物给药有关的副作用能被减少，则将实现其治疗学益处。常规性地， 癌症治疗中的突出改善与识别通过新机制起作用的治疗剂有关。其例 子不仅包括紫杉烷，而且还包括拓朴异构酶I抑制剂的喜树碱类。从这 两个角度考虑，有丝分裂驱动蛋白是新型抗癌剂的具吸引力的靶标。
有丝分裂驱动蛋白是有丝分裂纺锤体装配和发挥作用中不可或缺 的酶，但是通常不是其它微管结构的一部分，如在神经过程中。有丝 分裂驱动蛋白在有丝分裂所有阶段过程中都扮演重要角色。这些酶是 "分子马达"，它们将ATP水解释放的能量转变成机械力，其驱动细 胞货物(cellular cargoes)沿着微管进行定向运动。对于这一任务足够的 催化结构域是约340个氨基酸的致密结构。在有丝分裂期间，驱动蛋 白将微管组构为作为有丝分裂纺锤体的双极结构。驱动蛋白介导染色 体沿纺锤体微管的移动，以及与有丝分裂的特定阶段有关的有丝分裂 纺锤体中的结构变化。有丝分裂驱动蛋白功能的试验扰动引起有丝分 裂纺锤体的畸形或者机能障碍，通常导致细胞周期停滞与细胞死亡。
在有丝分裂驱动蛋白中，已经被识別的有丝分裂驱动蛋白有 KSP。 KSP属于正端定向的微管马达(plus end-directed microtubule motors)的进化保存下来的驱动蛋白亚家族，所述微管马达装配成由反 向平行的同型二聚体构成的双极同型四聚体。在有丝分裂期间，KSP 与有丝分裂纺锤体的微管结合。将针对KSP的抗体显微注射到人细胞 中，防止在前中期期间纺锤体极分离，生成单极纺锤体并引起有丝分 裂停滞和诱导细胞程序性死亡。KSP与在其他非人的有机体中的相关 驱动蛋白，使反向平行微管集束，并使它们彼此相对滑行，因此驱动 两个纺锤体极分离。KSP也可在分裂后期介导B纺锤体伸长和微管在 纺锤体极处的聚集。 已经描述了人KSP(也称为HsEg5)[Blangy等，Cell, 83 : 1159-69(1995); Whitehead等，Arthritis Rheum., 39: 1635-42(1996); Galgio等， J. Cell Biol" 135: 339-414(1996); Blangy等,J Biol. Chem, 272: 19418-24(1997); Blangy等.，Cell Motil Cytoskeleton, 40 : 174-82(1998); Whitehead及Rattner， J. Cell Sci. ， 111: 2551-61(1998); Kaiser等，JBC 274: 18925-31(1999); GenBank登记号X85137, NM004523和U37426]， 并且已经描述了KSP基因片段(TRIP5)[Lee等，Mol Endocrinol. ， 9 : 243-54(1995); GenBank登记号L40372。已经报导了非洲爪蟾属KSP同 系物(Eg5),以及果蝇K-LP61 F/KRP 130。
已经描述了某些喹唑啉酮作为KSP抑制剂(PCT公开WO 01/30768 和WO 03/039460)。最近已经公开了某些氮杂奮唑啉酮作为KSP抑制剂 (PCT公开WO 04/039774和美国专利公开2004/0116438Al)。
有丝分裂驱动蛋白对于发现和开发新型有丝分裂化学治疗药物是 具吸引力的靶标。因此，本发明的目的是提供可用于抑制有丝分裂驱 动蛋白KSP的化合物、方法与组合物。
发明概迷
本发明涉及氟化氨基烷基-4-氧代-3，4-二氢吡啶并[3，4-d嘧啶化合 物及其乎汙生物，其可用于治疗细胞增殖疾病，用于治疗与KSP驱动蛋 白活性有关的病症，并用于抑制KSP驱动蛋白。已经意外地发现，当 与先前公开的2-氨基曱基氮杂喹唑啉酮KSP抑制剂化合物相比时，本发 明的化合物对于PGP(p-糖蛋白)介导的流出物显示减少的敏感性。本发 明的化合物可由式I举例说明
<formula>formula see original document page 13</formula>
发明详述
本发明的化合物可用于抑制有丝分裂驱动蛋白，并由式I的化合物
举例说明
或为其药学上可接受的盐或立体异构体，其中
W、 X、 Y和Z中的一个是NH以及W、 X、 Y和Z中的另三个是 CH2;
虚线表示任选的双键； a为0或1; b为O或1; n为0到2; p为O到3; r为0或1; s为O或1; W选自氢和氟； R2选自
1) H，
2) d-do烷基，
3) 芳基，
4) CrCm烯基，
5) C3國Cs环烷基，
6) C2國do炔基，和
7) 杂环基，
所述烷基、芳基、烯基、炔基、环烷基和杂环基任选被一个或多
个选自W的取代基取代； 113独立地选自
1) (C-0)aObd-d。烷基，
2) (C=0)aOb芳基，
3) (C-0)aObC2國d。烯基，
4) (C-0)aObCVd。炔基，
5) C02H,
6) 卤素，
7) OH，
8) Obd-C6全氟烷基，
9) (C=0)aNR6R7,
10) CN,
11) (c=o)aobc3-c8环烷基，
12) (C-0)aOb杂环基，
13) S02NR6R7,和
14) S02d画do烷基，
所述烷基、芳基、烯基、炔基、环烷基和杂环基任选被一个或多 个选自W的取代基取代； 114独立地选自
1) H
2) (C-0)aObd國do烷基，
3) (C=0)aOb芳基，
4) C2-do烯基，
5) C2-C10炔基，
6) (C-0)aOb杂环基，
7) C02H，
8) 卤素，
9) CN,
10) OH，
11) Obd-C6全氟烷基，
12) Oa(C=0)bNR6R7,
13) 氧代，
14) CHO,
15) (N=0)R6R7,
16) (C=0)aObC3-C8环烷基，
17) S02d-d。烷基，和
18) S02NR6R7，
所述烷基、芳基、烯基、炔基、杂环基和环烷基任选被一个或多 个选自W的取代基取代； R5选自
1) (C-O)rOs(d-do)烷基，
2) Or(d-C3)全氟烷基，
3) (Ccr C6)亚烷基-S(O)加Ra ，
4) 氧代，
5) OH，
6) 卤素，
7) CN，
8) (C:0)rOs(CVdo)烯基，
9) (C:0)rOs(C2-d。)炔基，
10) (C=O)rOs(C3-C6)环烷基，
11) (C-0)rOs(Q)-C6)亚烷基-芳基，
12) (C-0)rOs(C。-C6)亚烷基-杂环基，
13) (C:0)rOs(Co-C6)亚烷基隱N(Rb)2，
14) C(0)Ra，
15) (C。-C6)亚烷基-C02Ra ，
16) C(0)H,
17) (CVC6)亚烷基-C02H，和
18) C(0)率b)2,
所述烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基和杂环基任选被最多三个
取代基取代，所述取代基选自Rb、 OH、 (d-C6)烷氧基、卣素、C02H、 CN、 0(00)d画C6烷基、氧代和N(Rb)2; R6和R7独立地选自
1) H，
2) (C-0)ObCrdo烷基，
3) (C=0)ObC3-C8环烷基，
4) (C=0)Ob芳基，
5) (C二0)0b杂环基，
6) C!-Ci0坑基，
7) 芳基，
8) C2-C1((烯基，
9) C2-C1()炔基，
10) 杂环基，
11) C3-Cs环烷基，
12) S02Ra，和
13) (C=0)NRb2，
所述烷基、环烷基、芳基、杂环基、烯基和炔基任选被一个或多 个选自RS的取代基取代，或
116和iT可与它们所连接的氮一起形成每个环为4-7元环并且除了 所述氮之外还任选含有一个或两个另外的选自N、 O和S的杂原子的 单环或双环杂环，所述单环或双环杂环任选被一个或多个选自115的取 代基取代；
Ra为(C广C6)烷基、(C3-C6)环烷基、芳基或杂环基；和
Rb为H、 (CrC6)烷基、(C广C6)烷基國NRV (d誦C6)烷基-NH2、 (Q-C6)
烷基-NHR51、芳基、杂环基、(C3-C6)环烷基、(C-0)Od-C6烷基、
(C二0)d-C6烷基或S(0)2Ra。
本发明的第二实施方案为式II的化合物、或其药学上可接受的盐 或立体异构体，<formula>formula see original document page 17</formula>
或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中
X和Y中的一个是N以及X和Y中的另 一个是CH; a为0或1; b为0或1; p为0到3; r为0或1; s为0或1; R2选自
1) H，
2) d-d。烷基， 所述烷基任选被一个或多个选自RS的取代基取代； R3独立地选自
1) (C-0)aObd-d。烷基，
2) (00)aOb芳基，
3) 卤素，
4) OH,
5) Obd-C6全氟烷基，
6) (C=0)aNR6R7，
7) CN，
8) (C=0)aObC3-C8环烷基，
9) (C-0)aOb杂环基，
10) SO2NR6R7，和
11) S02d-d。烷基，
所述烷基、芳基、环烷基和杂环基任选被一个或多个选自115的取
代基取代；
114独立地选自
1) H
2) (C-0)aObd画do烷基，
3) (C=0)aOb芳基，
4) 卤素，
5) OH，
6) Obd-C6全氟烷基，
7) Oa(C喝bNR-R',
8) (C=0)aObC3-C8环烷基，
9) S02d-Cm烷基，和
10) SO2NR6R7,
所述烷基、芳基和环烷基任选被一个或多个选自R5的取代基取
代；
R5选自
1) (C:O)rOs(d-do)烷基，
2) Or(d-C3)全氟烷基，
3) (Co國C6)亚烷基-S(0)mRa，
4) 氧代，
5) OH，
6) 卤素，
7) CN，
8) (C二0)rOs(C2-do)烯基，
9) (C-0)rOs(C2-dQ)炔基，
10) (C-0)rOs(C3-C6)环烷基，
11) (C:0)rOs(C。-C6)亚烷基-芳基，
12) (C二0)rOs(C。-C6)亚烷基-杂环基，
13) (C:0)rO"Co画C6)亚烷基-N(Rb)2,
14) C(0)Ra，
15) (C。-C6)亚烷基-C02Ra ，
16) C(0)H，
17) (CVC6)亚烷基-C02H,和
18) C(0)乖b)2，
所述烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基和杂环基任选被最多三个
取代基取代，所述取代基选自Rb、 OH、 (C广C6)烷氧基、卣素、C02H、 CN、 0(C二0)C广C6烷基、氧代和N(Rb)2; 116和117独立地选自
1) H，
2) (C^O)Obd-do烷基，
3) (C二0)ObC3-Cs环烷基，
4) (C=0)Ob芳基，
5) (C二0)Ob杂环基，
6) d-d。烷基，
7) 芳基，
8) C2-Ci0蜂基，
9) C2-C1Q炔基，
10) 杂环基，
11) C3國Cs环烷基，
12) S02Ra,和
13) (C=0)NRb2，
所述烷基、环烷基、芳基、杂环基、烯基和炔基任选被一个或多 个选自RS的取代基取代，或
R6和R7可与它们所连接的氮一起形成每个环为4-7元环并且除了 所述氮之外还任选含有一个或两个另外的选自N、 O和S的杂原子的 单环或双环杂环，所述单环或双环杂环任选被一个或多个选自W的取 代基取代；
Ra为(d-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、芳基或杂环基；和
Rb为H、 (d-C6)烷基、(d-C6)烷基國NRV (d國C6)烷基-NH2、 (d-C6) 烷基-NHRa、芳基、杂环基、(CVC6)环烷基、(C-0)Od-C6烷基、 (C-0)d-C6烷基或S(0)2Ra。
本发明化合物的具体例子是 N-(3-氨基-2-(R，S)-氟代丙基)-N-[l-(3-苄基-4-氧代-3,4-二氢吡啶并[3，4-d] 嘧啶-2-基)-2-(R，S)-甲基丙基卜4-甲基苯甲酰胺 或其药学上可接受的盐。
本发明的化合物可具有不对称中心、手性轴以及手性平面(如在E. L. ElieI和S. H. Wilen， jSVe/^oc力e而'5^v 。/ Oz/"6ow O 附/70固f/s1， John Wiley & Sons, New York, 1994, 1119-1190页中所述)并作为外消旋物、 外消旋混合物、以及作为单个的非对映体存在，其所有可能的异构体 及其混合物，包括光学异构体，都被归入本发明。另外，本文所公开 的化合物可作为互变异构体存在，两种互变异构形式都包括在本发明 的范围内，即使只描述了一种互变结构。例如，可以理解，对于以下 化合物A的任何权利要求包括互变结构B，或者反之亦然，以及它们的
混合物,
<formula>formula see original document page 21</formula>当任一变量(如R3、 R4、 RS等)在任何结构中出现超过一次时，在 每种情况中的定义与其它每种情况中的定义相独立。另外，只有当取 代基与变量的组合产生稳定的化合物时才允许进行取代基与变量的这 种组合。从取代基到环系统中的线条表示所示键可与任一个可取代的 环原子连接。如果环体系是多环的，则表示键与仅在最接近的环上的 适当的碳原子的任一个连接。很清楚，本发明化合物上的取代基与取 代形式可由本领域技术人员进行选择，以得到化学上稳定的化合物，
料合成。如果取代基自身被多于一个基团取代，可以理解，这些多个 基团可在相同的碳或者不同的碳上，只要得到稳定结构即可。术语"任 选被一个或多个取代基取代"应该等价于术语"任选被至少一个取代 基取代"，并且在此情况下优选实施方案具有0-3个取代基。
如同本文使用的，术语"烷基"及"亚烷基，，是指包括具有指定 碳原子数的支链及直链的饱和脂族烃基。例如，"d-do烷基"中的 Crdo定义为包括具有1、 2、 3、 4、 5、 6、 7、 8、 9或10个碳的直链 或者支链排列的基团。例如，"d-do烷基"具体包括曱基、乙基、 正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、戊基、己基、庚基、辛 基、壬基、癸基等等。术语"环烷基"是指具有指定碳原子数的单环 饱和脂族烃基。例如，"环烷基"包括环丙基、甲基-环丙基、2，2-二 甲基-环丁基、2-乙基-环戊基、环己基等等。
"烷氧基"表示通过氧桥连接的具有指示数目的碳原子的环状或 者非环状烷基。因此，"烷氧基"包括上述烷基和环烷基的定义。
如果未指定碳原子数，则术语"烯基"是指直链、支链或环状的 包含2-10个碳原子和至少一个碳-碳双键的非芳香烃基。优选存在一个
碳-碳双键，并且可存在最多四个非芳香碳-碳双键。因此，"C2-C6烯
基"是指具有2-6个碳原子的烯基。烯基包括乙烯基、丙烯基、丁烯基、
2- 甲基丁烯基和环己烯基。烯基的直链、支链或者环状部分可含有双键 并且如果指明是取代烯基，则其可被取代。
术语"炔基"是指直链、支链或环状的包含2-10个碳原子和至少 一个碳-碳三键的烃基。可存在最多三个碳-碳三键。因此，"C2-C6炔 基"是指具有2-6个碳原子的炔基。炔基包括乙炔基、丙炔基、丁炔基、
3- 曱基丁炔基等。炔基的直链、支链或者环状部分可含有三键并且如果 指明是取代炔基，则其可被取代。
在某些情况下，取代基可用包括0的碳原子范围定义，如(Co-C6) 亚烷基-芳基。如果芳基为苯基，则该定义包括苯基自身，以及-CH2Ph、 -CH2CH2Ph、 CH(CH3)CH2CH(CH3)Ph，等等。
如本文使用的，"芳基"是指任何在各环中具有最多7个原子的 稳定的单环或者双环碳环，其中至少一个环是芳香性的。这些芳基单 元的例子包括苯基、萘基、四氢萘基、2，3-二氢化茚基以及联苯基。在 其中芳基取代基是双环的并且一个环是非芳香的情况中，很清楚，通
过芳环进行连接。
本文使用的术语杂芳基表示在每个环中具有最多7个原子的稳定 的单环或者双环，其中至少一个环是芳香的并含有1-4个选自0、N及 S的杂原子。在该定义范围内的杂芳基包括但不限于吖啶基、^t唑基、 噌啉基、喹喔啉基、吡唑基、吲哚基、苯并三唑基、呋喃基、噻吩基、 苯并噻吩基、苯并呋喃基、喹啉基、异喹啉基、嗝唑基、异喵唑基、吲 咪基、吡噪基、哒,基、吡啶基、嘧咬基、吡略基、四氢会啉。正如 以下杂环定义一样，"杂芳基"也可以理解为包括任何含氮杂芳基的 N-氧化物衍生物。如果杂芳基取代基是双环的并且一个环是非芳香的 或者不包含杂原子，可以理解，分别通过芳环或者含杂原子的环进行 连接。
如本文使用的，术语"杂环"或者"杂环基"是指含l-4个选自O、 N及S的杂原子的5-10元芳香或者非芳香杂环，并且包括双环基团。 因此，"杂环基"包括上述的杂芳基，及其二氢和四氢类似物。另外 的"杂环基"例子包括但不限于以下苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯 并呋咱基、苯并处唑基、苯并三唑基、苯并噻吩基、苯并嗜唑基、^t唑 基、^t啉基、噌啉基、呋喃基、咪唑基、二氢吲哚基、吲咮基、吲噪
基(indolazinyl)、吲唑基、异苯并呋喃基、异吲哚基、异喹啉基、异 噻唑基、异喝唑基、萘并吡啶基、哺二唑基、嚅唑基、嚅唑啉、异嗜唑 啉、氧杂环丁基、吡喃基、吡嗪基、吡唑基、哒溱基、吡啶并吡啶基、 哒秦基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹喔啉基、 四氢p比喃基、四唑基、四唑并吡啶基、噻二唑基、蓉唑基、噻汾基、 三唑基、氮杂环丁基、1，4-二氧杂环己基、六氢氮杂萆基、哌嗪基、哌 啶基、吡啶-2-酮基、吡咯烷基、吗啉基、疏代吗啉基、二氢苯并咪唑 基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基、二氢苯并噹唑基、二氢呋喃基、 二氢咪唑基、二氢吲哚基、二氢异喝唑基、二氢异噻唑基、二氢嗝二唑 基、二氢嗜唑基、二氢吡嗪基、二氢吡唑基、二氢吡啶基、二氢嘧啶基、 二氢吡咯基、二氢喹啉基、二氢四唑基、二氢噻二唑基、二氢噻唑基、 二氢噻吩基、二氢三唑基、二氢氮杂环丁基、亚甲二氧基苯甲酰基、 四氢呋喃基、及四氢噻吩基、及其N-氧化物。可通过碳原子或者通过 杂原子连接杂环基取代基。
优选地，杂环选自2-氮杂萆酮、苯并咪唑基、2-二氮杂萆酮、咪唑 基、2-咪唑烷酮、吲哚基、异喹啉基、吗啉基、哌啶基、哌噢基、吡啶 基、吡咯烷基、2-艰咬酮、2-嘧咬酮、2-吡咯烷酮、壹淋基、四氢咬喃 基、四氢异喹啉基、和噻吩基。
本领域技术人员可理解，本文使用的"卣代"或"卣素"包括氯 代、氟代、溴代和碘代。
除非另外明确说明，烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基 和杂环基取代基可为取代的或未取代的。例如，(d-C6)烷基可被一个、 两个或三个选自以下的取代基取代OH、氧代、卣素、烷氧基、二烷 基氨基、或杂环基如吗啉基、哌啶基等。在这种情况下，如果一个取 代基是氧代并且另 一个取代基是OH，则定义包括以下-(C=0)CH2CH(OH)CH3、 -(C-O)OH、 CH2(OH)CH2CH(0)等等。
在式I中由以下结构表示的部分
<formula>formula see original document page 23</formula>其中
wW、 X、 Y和Z中的一个是NH以及W、 X、 Y和Z中的另三个 是CH2;
虚线表示任选的双键； 包括以下
在某些情况下，116和117的定义为使得它们可与它们所连接的氮一 起形成每个环为5-7元环并且除了所述氮之外还任选含有一个或两个 选自N、 O和S的另外的杂原子的单环或双环杂环，所述杂环任选被 一个或多个选自RS的取代基取代。可如此形成的杂环的例子包括但不 限于以下，切记杂环任选被一个或多个(并且优选被1、 2或3个)选自 RS的取代基取代
在一实施方案中，W是氢。 在一实施方案中，R2选自(d-C6)烷基。
在一实施方案中，R3选自卤素、(d-C6)烷基和(CO)0(C广C6) 烷基，其中所述烷基任选被l-3个RS取代且p是l。
在另一实施方案中，W选自溴、氟和氯，且p是l。在另一实 施方案中，RS是氯，且p是l。
在一个进一步的实施方案中，p为0。
在一实施方案中，n是l。
在一实施方案中，议4的定义为氢、卤素、三氟甲基及CrC6烷基， 任选被l-3个选自RS的取代基取代。在另一实施方案中，R"是卣素或 CVC6烷基，且相对于€=0是对位。
在式I化合物的一个实施方案中，虚线表示双键。
在式II化合物的一个实施方案中，X是CH; Y是N; R2A(d-C6) 烷基，p是0以及W是卣素或d-C6烷基。
本发明包括式I化合物的游离形式、及其药学上可接受的盐和立体 异构体。本文中示例性的某些具体化合物是胺化合物的质子化盐。术 语"游离形式"是指非盐形式的胺化合物。包括在本文范围内的药学 上可接受的盐不仅包括本文所述具体化合物的示例性的盐，而且包括 式I化合物游离形式的所有典型的药学上可接受的盐。所述具体盐化合 物的游离形式可使用本领域已知的技术进行分离。例如，可通过用适 当的稀碱水溶液，例如稀NaOH、碳酸钾、氨和碳酸氲钠的水溶液处 理盐，而再生游离形式。游离形式在某些物理性能，例如在极性溶剂 中的溶解度方面，可多少不同于其各自盐的形式，但是对本发明来说， 酸盐和碱盐在其它方面是在药学意义上等价于它们各自的游离形式 的。
方法合成得到本发明化合物的药学上可接受的盐。通常，通过离子交 换色谱法或者使游离碱与化学计量的或过量的形成盐所需的无机酸或 有机酸在适当的溶剂中或在各种溶剂组合中反应，而制备碱性化合物
的盐。同样地，通过与适当的无机碱或有机碱反应，而制备酸性化合 物的盐。
因此，本发明化合物的药学上可接受的盐包括通过使碱性的本发
盐。例如，一常规的无毒盐包括那些得自无机酸如盐酸、氢溴酸、:琉酸、 氨基磺酸、磷酸、硝酸等的盐，以及从有机酸如乙酸、丙酸、琥珀酸、 乙醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、双羟 萘酸、马来酸、羟基马来酸、苯基乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、
对氨基苯磺酸、2-乙酰氧基-苯甲酸、反丁烯二酸、甲苯磺酸、甲磺酸、
乙二磺酸、草酸、羟乙基磺酸、三氟乙酸等制备的盐。
当本发明的化合物是酸性时，适当的"药学上可接受的盐"是指 从药学上可接受的无毒碱包括无机碱和有机碱制备的盐。得自无才几碱 的盐包括铝、铵、钙、铜、三价铁、二价铁、锂、镁、三价锰、二价 锰、钾、钠、锌等的盐。特别优选铵、钙、镁、钾和钠的盐。得自药 学上可接受的有机无毒碱的盐包括伯胺、仲胺和叔胺，包括天然存在 的取代胺的取代胺，环胺及碱性离子交换树脂，例如精氨酸、甜菜碱
咖啡因、胆碱、N，N、二苯曱基乙二胺、二乙胺、2-二乙氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、葡糖 胺、氨基葡糖、组氨酸、哈胺、异丙胺、赖氨酸、甲基葡糖胺、吗啉、 哌溱、哌啶、聚胺树脂、普鲁卡因、嘌呤类、可可碱、三乙胺、三甲 胺三丙胺、氨基丁三醇等的盐。
Berg等人的"Pharmaceutical Salts" ， / 尸to附.1977: 66: 1-19 更全面地描述了上述药学上可接受的盐和其它典型的药学上可接受的 盐的制备。
还应注意本发明的化合物是潜在的内盐或两性离子，因为在生理 条件下，化合物中的脱质子化酸性结构部分，例如羧基，可为阴离子 性的，然后该电荷对抗质子化或烷基化的碱性结构部分的阳离子电 荷，例如四价氮原子，可被内部平衡掉。
在以下实施例以及化学过程的说明中所使用的缩写是
Boc 叔丁氧基羰基；
DCM 二氯甲烷
DMF 二甲基曱酰胺；DEAD氮杂二羧酸二乙酯
EDCl-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基-碳二亚胺-盐酸盐;
Et3N三乙胺；
EtOAc乙酸乙酯；
HOATl-羟基偶氮苯并三唑
HPLC高效液相色i普；
KOH氢氧化钾
PyBop苯并三唑-l-基-氧基-三(吡咯烷-l-基)；
TEA
TFA三氟乙酸；
THF四氢吹喃。
除了文献中已知的或在实验过程中示例的其它标准操作之外，本 发明的化合物可以通过使用以下流程图中所示反应来制备。因此，以 下说明性的流程图不限于所列化合物，或不限于任何用于说明性目的 所用的特定取代基。在流程图中示出的取代基标号不一定与权利要求 中所用的标号相互关联，并且，为了清楚起见，通常表示为单个取代 基与化合物连接，在化合物中，允许在上文式I定义条件下存在多个取 代基。
流程图
如流程图A所示，中间体化合物A-4可从适当取代的3-氨基异烟 酸开始合成。将2-苄基-4H-吡啶并[3，4-dl[l，3r恶溱-4-酮中间体A-l与节 胺反应得到中间体A-2。选择性溴化，接着形成叠氮化物并水解得到 A画4。
然后可如流程图B所示制备本发明化合物。因此，可将2-氟代丙 二醇单保护并将剩余的羟基氧化从而得到中间体B-3。将中间体A-4的 胺还原烷基化，接着用适宜取代的苯甲酰氯酰化得到中间体B-5。如所 示的，然后可将末端羟基结构部分脱保护，活化并转化为在本发明化 合物胺B-9。类似的2，2-二氟丙烷二醇(如/.M^/.C/ie附.3卜2 (1994)所述 制备)也可用于该反应顺序。
流程图C说明可用于本发明的吡啶并[2，3-d嘧啶化合物的合成的 中间体的制备，从适宜取代的2-氨基烟酸开始合成。类似的从适宜取 代的3-氨基处咬甲酸开始的系列反应得到吡啶并[3，2-d嘧啶化合物，如 流考呈图E所示。
流程图D说明中间体C-4的吡啶基环的催化还原得到化合物D-l， 其可进一步如流程图A所示被取代。
流程图F说明从适宜取代的哌啶酮羧酸开始的吡啶并[4，3-d]嘧咬 化合物的制备。中间体F-2的脱氢作用得到吡啶并[4，3-d]嘧啶F-3，然 后可将其如上述流程图所述官能化。
流程图A
流程图B
<formula>formula see original document page 29</formula>高碘烷
<formula>formula see original document page 29</formula> 流程图c
流程图D
<formula>formula see original document page 30</formula><formula>formula see original document page 31</formula>
实用性
本发明的化合物可用于多种应用。如本领域技术人员所预料的，
有丝分裂可以多种方式被改变；也就是说，人们可通过增加或减少有 丝分裂路径中组分的活性来影响有丝分裂。换句话说，有丝分裂可通 过干扰平衡，通过抑制或者激活某些组分，而受到影响(例如，破坏)。 类似方法可用来改变减数分裂。
在一实施方案中，使用本发明的化合物调节有丝分裂纺锤体形 成，因此，引起有丝分裂中细胞周期停滞的延长。本文使用的"调节" 是指改变有丝分裂纺锤体形成，包括增加和减少纺锤体形成。本文使 用的"有丝分裂纺锤体形成，，是指通过有丝分裂驱动蛋白将微管组构 成为双极结构。本文中的"有丝分裂纺锤体机能障碍"是指有丝分裂 停滞和单极纺锤体形成。
本发明的化合物可用于与有丝分裂驱动蛋白结合和/或调节有丝分 裂驱动蛋白的活性。在一实施方案中，有丝分裂驱动蛋白是有丝分裂 驱动蛋白的bimC亚族成员(如美国专利No. 6,284,480第5栏中所述)。 在另外的实施方案中，有丝分裂驱动蛋白是人KSP，不过得自其他有 机体的有丝分裂驱动蛋白的活性也可通过本发明的化合物进行调节。 关于这一点，调节是指增加或者减少纺锤体极的分离，引起有丝分裂 纺锤体极的畸形，即，张开，或引起有丝分裂纺锤体的形态学扰动。 对此而言，在KSP定义中还包括KSP的变体和/或片段。另外，其他 有丝分裂驱动蛋白可被本发明化合物的抑制。
本发明的化合物可用于治疗细胞增殖疾病。可通过本文提供的方 法和组合物治疗的疾病状态包4舌但不限于癌症(在下文中进一步讨 论)、自身免疫病、关节炎、移植排斥反应、炎症性肠病、医疗过程(包 括但不限于手术、血管成形术等)后引发的增殖。可以预料，有时候细
如，、在伤口愈合期^司，、细胞可:2常地"增殖，但是可;要增强增殖:
同样地，正如以上讨论的，在农业领域中，细胞可处在"正常的"状 态下，但是可需要调节增殖以通过直接强化作物生长、或通过抑制对 作物有不利影响的植物或有机体的生长而强化作物。因此，在一个实 施方案中，本发明包括对经受或即将经受这些病症或状态中任一种折磨的细J!包或个体进^f亍施用。
本文提供的化合物、组合物和方法特别认为可用于治疗癌症，所 述癌症包括实体瘤，例如皮肤、乳房、脑、宫颈癌、睾丸癌等等。更 特别地，可通过本发明的化合物、组合物和方法治疗的癌症包括但不 限于^￡M:肉瘤(血管肉瘤、纤维肉瘤、横紋肌肉瘤、脂肪肉瘤)，粘 液瘤，横紋肌瘤，纤维瘤，脂肪瘤和畸胎瘤；迎支气管癌(鳞状上皮 细胞癌、未分化小细胞癌、未分化大细胞癌、腺癌)，肺泡(细支气管) 癌，支气管腺瘤，肉瘤，淋巴瘤，软骨错构瘤，间皮瘤；胃肠:食管(鳞 状细胞癌、腺癌、平滑肌肉瘤、淋巴瘤)，胃(癌、淋巴瘤、平滑肌肉瘤)， 胰腺(导管腺癌、胰岛素瘤、胰升糖素瘤、胃泌素瘤、类癌瘤、血管活 性肠多肽瘤)，小肠(腺癌、淋巴瘤、类癌瘤、卡波西氏肉瘤、平滑肌瘤、 血管瘤、脂肪瘤、神经纤维瘤、纤维瘤)，大肠(腺癌、管状腺瘤、绒毛 状腺瘤、错构瘤、平滑肌瘤)；泌尿生殖道:肾(腺癌、维尔姆斯瘤肾 胚胎瘤、淋巴瘤、白血病)，膀胱和尿道(鳞状细胞癌、移行细胞癌、 腺癌)，前列腺(腺癌、肉瘤)，睾丸(精原细胞瘤、畸胎瘤、胚胎性癌、 畸胎癌、绒毛膜癌、肉瘤、间质细胞癌、纤维瘤、纤维腺瘤、腺瘤样 瘤、脂肪瘤)；把些肝细胞瘤(肝细胞癌)，胆管癌，肝母细胞瘤，血 管肉瘤，肝细胞性腺瘤，血管瘤；皇骨原性肉瘤(骨肉瘤)，纤维肉瘤， 恶性纤维组织细胞瘤，软骨肉瘤，尤因氏肉瘤，恶性淋巴瘤(网状细胞 肉瘤)，多发性骨髓瘤，恶性巨细胞瘤脊索瘤，骨软骨瘤(骨软骨性外生 骨疣)，良性软骨瘤，成软骨细胞瘤，软骨粘液纤维瘤，骨样骨瘤和巨 细胞瘤；神经系统:头颅(骨瘤、血管瘤、肉芽瘤、黄瘤、畸形性骨炎)， 脑脊膜(脑膜瘤、脑膜肉瘤、神经胶质瘤病)，脑(星形细胞瘤、成神经 管细胞瘤、神经胶质瘤、室管膜瘤、生殖细胞瘤[爭>果体瘤、多形性恶 性胶质瘤、少突胶质细胞瘤、神经鞘瘤、成视网膜细胞瘤、先天性肺 瘤)，脊髓神经纤维瘤，脑膜瘤，神经胶质瘤，肉瘤)；妇科:子宫(子 宫内膜癌)，子宫颈(宫颈癌、肿瘤前子宫颈发育异常)，卵巢(卵巢癌[浆 液性嚢腺癌、粘液性嚢腺癌、未分类癌],粒膜细胞瘤，塞-莱细胞瘤， 无性细胞瘤，恶性畸胎瘤)，阴门(鳞状细胞癌、上皮内癌、腺癌、纤维 肉瘤、黑素瘤)，阴道(透明细胞癌、鳞状细胞癌、葡萄簇样肉瘤(胚胎 横紋肌肉瘤)、输卵管(癌)；血液学:血液(髓性白血病[急性和慢性的， 急性淋巴细胞白血病，慢性淋巴细胞白血病，骨髓增生性疾病，多发
性骨髓瘤，脊髓发育不良综合征)，霍奇金病，非霍奇金氏淋巴瘤[恶性
淋巴瘤；皮肤:恶性黑素瘤、基底细胞癌、鳞状细胞癌、卡波西氏肉 瘤、胎块发育不良痣、脂肪瘤、血管瘤、皮肤纤维瘤、瘢痕瘤、牛皮 痺；和肾上腺:成神经细胞瘤。因此，本文所述术语"癌细胞"包括 受到上述所认定的条件中任一种折磨的细胞。
通过调节bimC驱动蛋白亚族的真菌成员的活性，本发明的化合物 也可用做抗真菌药，如美国专利No. 6,284,480中所述。
进一步包括在本发明范围内的是应用本化合物包被支架以及因此 使用在包^皮支架上的本化合物治疗和/或预防再狭窄(WO03/032809)。
可被本发明的化合物、组合物及方法治疗的癌症包括但不限于 乳房、前列腺、结肠、肺、脑、睾丸、胃、胰腺、皮肤、小肠、大肠、 喉、头及颈部、口腔、骨骼、肝脏、膀胱、肾脏、甲状腺及血液。
本发明的化合物还可用于制备对治疗癌症有用的药物。
根据标准药学操作规程，可将本发明的化合物单独或与药学上可 接受的载体、赋形剂或者稀释剂组合以药物组合物形式给药给哺乳动 物，优选人。所述化合物可以口服或胃肠外给药，包括静脉内、肌肉 内、腹膜内、皮下、直肠及局部给药途径。
含有活性成分的药物组合物可为适合口服给药的形式，例如，片 剂、锭剂、菱形片、水性悬浮液或油性悬浮液、可分散性粉剂或者颗 粒剂、乳剂、硬胶囊剂或软胶嚢剂、或糖浆剂或酏剂。口服用组合物 可根据本领域已知的用于制备药物组合物的任何方法制备，并且该组
合物可含有一种或多种选自甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂的试剂， 以提供药学上形色味兼具的制剂。片剂含有与适于制造片剂的无毒药 学上可接受的赋形剂混合的活性成分。这些赋形剂可为例如，惰性稀 释剂，例如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钓或者磷酸钠；造粒剂和崩 解剂，例如微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、玉米淀粉或者藻酸； 粘合剂，例如淀粉、明胶、聚乙烯吡咯烷酮或者阿拉伯胶；和润滑剂， 例如硬脂酸镁、硬脂酸或者滑石。片剂可为未包衣的，或者它们可通 过已知技术进行包衣以掩盖药物的令人不快的味道或延迟药物在胃肠 道中的崩解和吸收，从而在较长时期内提供持续作用。例如，可使用 水溶性掩味物质如羟丙基甲基纤维素或羟丙基纤维素，或可使用延时 物质如乙基纤维素、乙酸丁酸纤维素。
口服用制剂也可为硬明胶胶嚢形式，其中活性成分与惰性固体稀 释剂如碳酸钙、磷酸钙或者高岭土混合，或者口服用制剂也可为软明 胶胶嚢形式，其中活性成分与水溶性载体如聚乙二醇或者油性介质如 花生油、液体石蜡或者橄榄油混合。
水性悬浮液含有与适合制造水性悬浮液的赋形剂混合的活性物 质。这些赋形剂是助悬剂，例如羧曱基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙
基曱基纤维素、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄蓍树胶和阿拉伯树胶； 分散剂或润湿剂可以为天然存在的磷脂，例如卵磷脂，或者烯氧化物 类与脂肪酸的缩合产物例如聚氧乙烯硬脂酸酯，或者是环氧乙烷与长 链脂族醇的缩合产物如十七亚乙氧基鯨蜡醇，或者是环氧乙烷与得自 脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合产物例如聚氧乙烯山梨糖醇一油酸酯， 或者是环氧乙烷与得自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的缩合产物例如聚乙 烯脱水山梨糖醇一油酸酯。水性悬浮液也可含有一种或多种防腐剂， 例如对羟基苯甲酸乙酯或正丙酯， 一种或多种着色剂， 一种或多种矫 味剂和一种或多种甜味剂例如蔗糖、糖精或者阿司帕坦。
油性悬浮液可通过将活性成分悬浮在植物油例如花生油、橄榄 油、芝麻油或者椰子油、或悬浮在矿物油例如液体石蜡中而制备。油 性悬浮液可含有增稠剂，例如蜂蜡、硬石蜡或者鲸蜡醇。可加入例如 上述那些甜味剂和矫味剂以提供适口的口服制剂。这些组合物可通过 加入抗氧化剂例如丁基化羟基茴香醚或者a-生育酚得以贮存。
适于通过加入水制备水性悬浮液的可分散性粉剂和颗粒剂提供与 分散剂或润湿剂、助悬剂和一种或多种防腐剂混合的活性成分。适当 的分散剂或润湿剂和助悬剂为如上面已经描述的那些。可存在另外的 赋形剂，例如甜味剂、矫味剂和着色剂。这些组合物可通过加入抗氧 化剂例如抗坏血酸得以保存。
本发明的药物组合物也可为水包油型乳液剂形式。油相可是植物 油例如橄榄油或者花生油，或者可是矿物油例如液体石蜡，或者是它 们的混合物。适当的乳化剂可是天然存在的磷脂例如大豆卯磷脂，得 自脂肪酸和己糖醇酐的酯或者偏酯例如脱水山梨糖醇单油酸酯，以及 所述偏酯与环氧乙烷的缩合产物例如聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸 酯。乳剂也可含有甜味剂、矫味剂、防腐剂和抗氧化剂。
糖浆剂和酏剂可用甜味剂例如甘油、丙二醇、山梨糖醇或者蔗糖
进行配制。这些制剂也可含有緩和剂、防腐剂、矫味剂、着色剂和抗 氧化剂。
药物组合物可为无菌注射用水溶液形式。在可接受的介质和溶剂 中，可使用水、林格溶液和等渗氯化钠溶液。
无菌可注射制剂也可是无菌可注射水包油型微乳液剂，其中活性 成分溶于油相中。例如，活性成分可首先溶于大豆油和卵磷脂的混合 物中，然后将油性溶液引入到水和甘油的混合物中，并加工形成微乳液剂。
可注射溶液或者微乳液剂可通过局部快速浓注;故引入到患者的血 流中。或者，以保持本化合物的恒定循环浓度的方式给用溶液或者微 乳液剂是有利的。为了维持这一恒定浓度，可使用连续静脉内输送装 置。这种装置的例子是Deltec CADD-PLUS 5400型静脉内泵。
药物组合物可为用于肌肉内和皮下给药用的无菌可注射水性悬浮 液或油性悬浮液的形式。该悬浮液可根据本领域已知的技术使用上述 适当的分散剂或者润湿剂以及助悬剂配制。无菌可注射制剂也可为在 无毒胃肠外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液，如 作为在1，3-丁二醇中的溶液。另外，无菌非挥发油类通常用作溶剂或者 悬浮介质。为了这一目的，可使用任何包括合成甘油一酯或甘油二酯 的温和的非挥发油。另外，脂肪酸例如油酸可用在可注射制剂中。
式I的化合物也可以直肠给药用栓剂的形式给药。这些组合物可以 通过将药物与适当的无刺激性的赋形剂混合制备，所述赋形剂在通常 温度下为固体，在直肠温度下为液体，从而在直肠中融化，释放药物。 这些物质包括可可脂、甘油明胶、氢化植物油、各种分子量的聚乙二 醇的混合物和聚乙二醇脂肪酸酯。
对于局部施用，使用含有式I所示化合物的霜剂、膏剂、凝胶剂、 溶液或者悬浮液等。(为了这一应用，局部施用将包括漱口剂和含嗽液。)
本发明的化合物可以通过局部使用适当的鼻内介质和输送装置的 鼻腔内形式给药，或通过透皮路径给药，使用本领域普通技术人员已 知的透皮贴片的那些形式。为了以透皮给药系统的形式给药，剂量给 药当然会以连续而不是间歇的方式贯穿于给药方案的全过程。本发明 的化合物也可作为使用基质例如可可脂、甘油明胶、氬化植物油、各 种分子量的聚乙二醇的混合物和聚乙二醇脂肪酸酯的栓剂形式进行递送。
当本发明的化合物给药进入受试人时，每日剂量通常根据开处方 医师进行判断，剂量通常随着个体患者的年龄、体重、性别和应答， 以及随着患者症状的严重程度的不同而不同。
在一个示例性应用中，对经历癌症治疗的哺乳动物给用适当量的
化合物。给药量为每天约0.1毫克/公斤体重到约60毫克/公斤体重，优 选每天0.5毫克/>^斤体重到约40亳克A^斤体重。
本化合物也用于与已知的治疗剂和抗癌药联合使用。例如，本化 合物与已知的抗癌药联合使用。本公开的化合物与其它抗癌药或化疗 药的联合使用在本发明的范围内。这些药物的例子可见于 7V/w"》/e5" iVa"/ce Owco/ogv， V. T. Devita和S. Hellman(编者)， 第6版(2001年2月15曰)，Lippincott Williams & Wilkins Publishers, 本领域的普通技术人员根据药物的具体特性和所涉及的癌症，将能辨 别哪种药物联合是有用的。这些抗癌药包括但不限于以下雌激素受 体调节剂、雄激素受体调节剂、类视色素受体调节剂、细胞毒/细胞生 长抑制剂、抗增殖药、异戊二烯基-蛋白质转移酶抑制剂、HMG-CoA 还原酶抑制剂及其他血管生成抑制剂，细胞增殖和存活信号抑制剂、 细胞程序死亡诱导剂以及干扰细胞周期关卡的药物。当与放射治疗联 合给用时，本发明的化合物特别有用。
在一实施方案中，本化合物也可用于与已知的抗癌药联合使用， 所述抗癌药包括以下雌激素受体调节剂、雄激素受体调节剂、类视 色素受体调节剂、细胞毒剂、抗增殖药、异戊二烯基-蛋白质转移酶抑 制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、HIV蛋白酶抑制剂、逆转录酶抑制 剂、及其他血管生成抑制剂。
"雌激素受体调节剂"是指干扰或者抑制雌激素与受体结合的化 合物，无论机制如何。雌激素受体调节剂的例子包括但不限于他莫昔 芬、雷洛昔芬、艾多昔芬、LY353381、 LY117081、托瑞米芬、氟维司 群、4- [7-(2，2-二甲基-1 -氧代丙氧基-4-甲基-2- [4- [2-(1 -哌啶基)乙氧基苯 基卜2H-l-苯并吡喃-3-基-苯基-2，2-二甲基丙酸酯、4，4'-二羟基二苯甲酮 -2，4-二硝基苯基-腙、和SH646。
"雄激素受体调节剂"是指干扰或者抑制雄激素与受体结合的化 合物，无论机制如何。雄激素受体调节剂的例子包括非那雄胺及其他 5a-还原酶抑制剂、尼鲁米特、氟他胺、比卡鲁胺、利阿唑和乙酸阿比 特龙。
"类视色素受体调节剂"是指干扰或者抑制类视色素与受体结合 的化合物，无论机制如何。这些类视色素受体调节剂的例子包括具沙 罗汀、维曱酸、13-顺式-视黄酸、9-顺式-视黄酸、a-二氟曱基乌氨酸、 ILX23-7553、反式-N-[4'-羟苯基维甲酰胺和N-4-羧基苯基维甲酰胺。
"细胞毒/细胞生长抑制剂，，是指主要通过直接干扰细胞发挥功能 或者抑制或干扰细胞分裂(mytosis)引起细胞死亡或者抑制细胞增殖的 化合物，包括烷化剂、肺瘤坏死因子、嵌入剂、低氧可活化化合物、 微管抑制剂/微管稳定剂、有丝分裂驱动蛋白抑制剂、有丝分裂进程中 所涉及的激酶的抑制剂、抗代谢药；生物应答调节剂；激素/抗激素治 疗剂、造血生长因子、单克隆抗体靶向治疗剂、拓朴异构酶抑制剂、 蛋白酶抑制剂和泛素连接酶抑制剂。
细月包毒剂的例子包括但不限于sertenef、恶液质素(cachectin)、异 环磷酰胺、他索纳明、氯尼达明、卡铂、六甲蜜胺、泼尼莫司汀、二 溴卫矛醇、雷莫司汀、福莫司汀、奈达铂、奥沙利铂、替莫唑胺、庚 铂(heptaplatin)、雌莫司汀、托西酸英丙舒凡、曲磷胺、尼莫司汀、二 溴螺氯铵、嘌嘧替派、洛铂、沙铂、泊非霉素(profiromycin)、顺铂、 伊罗夫文、右异环磷酰胺、顺式胺二氯(2-甲基吡啶)铂、苄基鸟嘌呤、 葡磷酰胺、GPXIOO、(反式，反式，反式)-双-mu-(己烷-l,6-二胺)-mu-[二 胺-铂(II)双二胺(氯代)铂(II)]四氯化物、diarizidinylspermine、三氧化 二砷、l-(ll-十二烷基氨基-10-羟基十一烷基)-3，7-二甲基黄嘌呤、佐柔 比星、伊达比星、柔红霉素、比生群、米托蒽醌、吡柔比星、吡萘非 特、戊柔比星、氨柔比星、抗瘤酮、3，-脱氨基-3'-吗啉代-13-脱氧-10-羟基洋红霉素、蒽环霉素(annamycin)、加柔比星、依利奈法德、 MEN10755、和4-脱曱氧基-3-脱氨基-3-氮杂环丙基-4-甲基磺酰基-柔红 霉素(参见WO 00/50032)。
低氧可活化化合物的例子是替拉扎明。
蛋白酶体抑制剂的例子包括但不限于乳胞素和保特佐米 (bortezomib)。
微管抑制剂/微管稳定剂的例子包括紫杉醇、硫酸长春地辛、3',4，-二脱氢-4，-脱氧-8，-去曱长春碱、多西他赛、根霉素、多拉司他汀、羟
乙基碌酸米伏布林、auristatin、西马多丁、 RPR109881、 BMS184476、 长春氟宁、自念珠藻环肽(cryptophycin)、 2，3，4，5，6-五氟-N-(3-氟-4-甲氧 基苯基)苯磺酰胺、脱水长春碱、N，N-二甲基-L-缬氨酰-L-缬氨酰-N-甲 基-L-缬氨酰-L-脯氨酰-L-脯氨酸-叔丁基酰胺、TDX258、埃皮霉素 (epothilones)(参见例如美国专利Nos. 6,284,781和6,288,237)和 BMS188797。
拓朴异构酶抑制剂的一些例子为拓朴替康、hycaptamine、伊立替 康、卢比替康、6-乙氧基丙酰基-3'，4'-0-外-亚苯甲基-教酒菌素 (chartreusin)、 9-曱氧基-N，N-二甲基-5-硝基吡唑并[3，4，5-kl吖咬-2-(6H) 丙胺、1-氨基-9-乙基-5-氟-2，3-二氢-9-羟基-4-甲基-lH，12H-苯并[de]吡 喃并[3'，4':b，7]-吲嗪并[l，2bl喹啉-10，13(9H，15H)二酮、勒托替康、7-[2-(N國异丙基氨基)乙基-(20S)喜树碱、BNP1350、 BNPIllOO、 BN80915、 BN80942、磷酸依托泊苷、替尼泊苷、索布佐生、2'-二甲基氨基-2'-脱 氧-依托泊苷、GL331、 N-p陽(二甲基氨基)乙基-9-羟基國S，6-二甲基-6H嗎 吡啶并[4,3-b"t唑-l-甲酰胺、asulacrine、 (5a，5aB，8aa，9b)-9-[2-[N-[2-(二 甲基氨基)乙基]-N-曱基氨基]乙基]-5-[4-羟基-3，5-二曱氧基苯基卜 5，5a，6，8,8a，9-六氢吹喃并(3'，4':6,7)萘并(2,3-d)-l，3- 二氧杂环戊烯-6-酮、2，3-(亚甲基二氧)-5-曱基-7-羟基-8-甲氧基苯并[cl-菲啶像、6，9-二[(2-氨基乙基)氨基j苯并[g异喹啉-5，10-二酮、5-(3-氨基丙基氨基)-7，10-二 羟基-2-(2-羟基乙基氨基甲基)-6H-吡唑并4，5，l-de]吖啶-6-酮、N-[l-[2(二乙基氨基)乙基氨基]-7-甲氧基-9-氧代-9H-噻吨-4-基甲基甲酰 胺、N-(2-(二曱基氨基)乙基)吖啶-4-甲酰胺、6-[[2-(二甲基氨基)乙基] 氨基-3-羟基-7H-茚并[2，l-c喹啉-7-酮、和地美司钠。
有丝分裂驱动蛋白抑制剂的例子，特别是人的有丝分裂驱动蛋白 KSP的抑制剂的例子在PCT,iS开WO 01/30768、 WO 01/98278、 WO 03/050,064、 WO 03/050,122、 WO 03/049,527、 WO 03/049,679、 WO 03/049,678和WO 03/39460和待审PCT公开Nos. US03/06403(提交日 2003年3月4日)、US03/15861(提交日2003年5月 19日)、 US03/15810(提交日2003年5月19日)、US03/18482(提交日2003年6 月12日)和US03/18694(提交日2003年6月12日)中有述。在一实施 方案中，有丝分裂驱动蛋白抑制剂包括但不限于KSP抑制剂、MKLP1 抑制剂、CENP-E抑制剂、MCAK抑制剂、Kifl4抑制剂、Mphosphl
抑制剂和Rab6-KIFL抑制剂。
"组蛋白脱乙酰基酶抑制剂"的例子包括但不限于SAHA、 TSA、 oxamflatin、 PXDIOI、 MG98及scriptaid。对于其他组蛋白脱乙酰基酶 抑制剂的进一步参考可见于以下文本；Miller,T.A.等，/.Merf.C7^/w. 46(24):5097國5116(2003)。
"在有丝分裂进程中所涉及的激酶的抑制剂"包括但不限于极光 (aurora)激酶抑制剂、Polo样激酶抑制剂((PLK);特别是PLK-1的抑 制剂)、bub-l抑制剂和bub-Rl抑制剂。 一个"极光激酶抑制剂"的例 子是VX-680。
"抗增殖药物"包括反义RNA和DNA寡核苷酸如G3139、 ODN698、 RVASKRAS、 GEM231和INX3001，和抗代谢药如依诺他滨、 卡莫氟、替加氟、喷司他丁、去氧氟尿苷、三甲曲沙、氟达拉宾、卡 培他滨、加洛他滨、阿糖胞苷ocfosfate、 fosteabine钠水合物、雷替曲 塞、paltitrexid、乙嘧替氟、蓉唑吹啉、地西他滨、诺拉曲塞、培美曲 塞、nelzarabine、 2'-脱氧-2'-甲叉基胞苷、2'-氟亚甲基-2'-脱氧胞香、 N-[5-(2,3-二氢-苯并呋喃基)磺酰基-N'-(3，4-二氯苯基)脲、N6-[4-脱氧-4-N2-[2(E)，4(E)-十四碳二烯酰]甘氨酰氨基]-L-甘油基-B-L-甘露-庚吡 喃糖基腺嘌呤、aplidine、海鞘素(ecteinascidin)、曲沙他滨、4-[2-氨基 國4画氧代國4，6，7，8-四氢-3H-嘧啶并[5,4-b][l，4噻嗪-6画基國(S)画乙基I-2，5画噻 吩甲酰-L-谷氨酸、氨基喋呤、5-氟尿嘧啶、阿拉诺新、11-乙酰基-8-(氨 基曱酰氧基曱基)-4-甲酰基-6-曱氧基-14-氧杂-l，ll-二氮杂四环 (7.4.1.0.0)-十四碳-2，4，6-三烯-9-基乙酸酯、八氢丐l秦三醇、洛美曲索、 右雷佐生、蛋氨酸酶、2'-氰基-2'-脱氧-N4-棕榈酰基-l-B-D-阿拉伯呋喃 糖基胞嘧啶和3-氨基吡啶-2-甲醛缩氨基硫脲。
单克隆抗体靶向治疗剂的例子包括具有与癌细胞特异性或靶细胞 特异性单克隆抗体结合的细胞毒剂或放射性同位素的那些治疗剂。例 子包括Bexxar。
"HMG-CoA还原酶抑制剂"是指3-羟基-3-曱基戊二酰辅酶A还原 酶抑制剂。HMG-CoA还原酶抑制剂的例子可l吏用并且不限于洛伐他汀 (MEVACOR ;参见美国专利Nos. 4,231,938、 4，294，926和4，319,039)、 辛伐他汀(ZOCOR ; 参见美国专利Nos. 4,444,784 、 4,820,850和 4,916,239)、普伐他汀(PRAVACHOL逸；参见美国专利Nos. 4,346,227、
4，537，859、 4,410,629、 5，030，447和5，180，589)、氟伐他汀(LESCO！^， 参见美国专利Nos. 5,354,772 、 4,911,165、 4,929,437、 5,189,164 、 5,118,853、 5，290，946和5，356，896)和阿托伐他汀(LIPITO！^，参见美国 专利Nos. 5,273,995、 4,681,893、 5，489,691和5，342，952)。可在本发明方 法中使用的这些和另外的HMG-CoA还原酶抑制剂的结构式在M. Yalpani， "Cholesterol Lowering Drugs" , C7ie附/5^j; <fe /wrfws^y， 第 85-89页(1996年2月5日)中的87页和美国专利Nos. 4，782，084及4，885,314 中有述。本文使用的术语HMG-CoA还原酶抑制剂包括具有HMG-CoA 还原酶抑制活性的化合物的所有的药学上可接受的内酯和开环酸 (open-acid)形式(即，其中内酯环打开形成游离的酸)以及盐和酯的形 式，因此，这些盐、酯、开环酸和内酯形式的应用包括在本发明的范 围内。
"异戊二烯基-蛋白质转移酶抑制剂"是指抑制在异戊二烯基-蛋白 质转移酶包括法尼基-蛋白质转移酶(FPTase)、香叶基香叶基-蛋白质转 移酶I型(GGPTase-I)和香叶基香叶基-蛋白质转移酶II型(GGPTase-II，也叫做RabGGPTase)中的任何一个或者任何组合的化合物。
异戊二烯基-蛋白质转移酶抑制剂的例子可在下列公开和专利中找 到WO 96/30343、 WO 97/18813、 WO 97/21701、 WO 97/23478、 WO 97/38665、 WO 98/28980、 WO 98/29119、 WO 95/32987、美国专利No. 5,420,245、美国专利No. 5,523,430、美国专利No. 5,532,359、美国专利 No. 5,510,510、美国专利No. 5,589,485、美国专利No. 5，602，098、欧洲 专利公开0 618 221、欧洲专利公开0 675 112、欧洲专利公开0 604 181、 欧洲专利公开0 696 593、 WO 94/19357、 WO 95/08542、 WO 95/11917、 W095/12612、 W095/12572、 WO 95/10514、美国专利No. 5,661,152、 WO 95/10515、 WO 95/10516、 WO 95/24612、 WO 95/34535、 WO 95/25086、 WO 96/05529、 WO 96/06138、 WO 96/06193、 WO 96/16443、 WO 96/21701、 WO 96/21456、 WO 96/22278、 WO 96/24611、 WO 96/24612、 WO 96/05168、 WO 96/05169、 WO 96/00736、美国专利No. 5，571，792、 WO 96/17861、 WO 96/33159、 WO 96/34850、 WO 96/34851、 WO 96/30017、 WO 96/30018、 WO 96/30362、 WO 96/30363、 WO 96/31111、 WO 96/31477、 WO 96/31478、 WO 96/31501、 WO 97/00252、 WO 97/03047、 WO 97/03050、 WO 97/04785、 WO 97/02920、 WO
97/17070、 WO 97/23478、 WO 97/26246、 WO 97/30053、 WO 97/44350、 WO 98/02436、和美国专利No. 5,532,359。异戊二烯基-蛋白质转移酶 抑制剂对血管生成的作用的例子参见五Mra/7eaw丄o/Omcer, Vol. 35， No. 9， pp. 1394-1401 (1999)。
"血管生成抑制剂，，是指抑制新血管形成的化合物，无论机制如 何。血管生成抑制剂的例子包括但不限于酪氨酸激酶抑制剂如酪氨酸 激酶受体Flt-1(VEGFR1)抑制剂和Flk-1/KDR(VEGFR2)抑制剂、表皮 衍生生长因子、成纤维细胞衍生生长因子或血小板衍生生长因子的抑 制剂、MMP(基质金属蛋白酶)抑制剂、整联蛋白阻断剂、干扰素-a、 白细胞介素-12、戊聚糖多硫酸酯、环加氧酶抑制剂，包括非甾族抗炎 药(NSAIDs)如阿斯匹林和布洛芬以及选择性环加氧酶-2抑制剂如塞来 考昔和罗非考昔CPA^S， Vol. 89， p. 7384(1992); /7VCT， Vol. 69， p. 475(1982); Jrc/L C^/m/附o/" Vol. 108， p. 573(1990); JwW. i ec.， Vol. 238， p. 68(1994); T^TO2^,鸣Vol. 372， p. 83(1995); C7/"， Vol. 313， p.
76(1995); / 3^/.五m/ocWwo/. ， Vol. 16， p. 107(1996); //m. / 尸/ifl/7Wflco/" Vol. 75， p. 105(1997); C"脏r紐，Vol. 57， p. 1625(1997); CW/， Vol. 93， p. 705(1998); /w". / 3^/. Vol. 2, p. 715(1998); / C7^附.，Vol.
274， p. 9116(1999))、甾族抗炎药(如皮质类固醇、盐皮质激素类药、地 塞米松、泼尼松、泼尼爭>龙、甲泼尼龙、倍他米+>)、羧基酰氨基三唑 (carboxyamidotriazole)、考布他汀A-4、角豊胺、6-0-氯乙酰基-羰基)國 烟曲霉醇、酞咪哌啶酮(thalidomide)、血管生长抑素、肌钓蛋白-1、血 管紧张素II拮抗剂(参见Fernandez等，/ a/w. 105:141-
145(1985)),和VEGF抗体(参见，胸騰说We由o一， Vol. 17， pp. 963-968(1999年10月)；Kim等，7Vflmre， 362， 841-844(1993); WO 00/44777;和WO 00/61186)。
其它调节或者抑制血管生成并也可用于与本发明的化合物联合使 用的治疗剂包括调节或者抑制凝血和血纤维蛋白溶解体系的药物(参见 C7/w. 丄".Af^/. 38:679-692(2000)中的综述)。这些调节或者抑制凝
血和血纤维蛋白溶解路径的药物的例子包括但不限于肝素(参见 J7^o附6.好fle附oW. 80 : 10-23(1998))、低分子量肝素和羧基肽酶U抑制 剂(又名活性凝血酶可活化血纤维蛋白溶解抑制剂[TAFIa的抑制 剂)(参见T7^o附^w^ i d 101: 329-354(2001))。 TAFIa抑制剂已经在PCT公开WO 03/013,526和美国系列No. 60/349，925(提交于2002年1 月18日)中有述。
"干扰细胞周期关卡的药物，，是指抑制转导细胞周期关卡信号的 蛋白激酶从而使癌细胞对DNA损害物质增敏的化合物。这些药物包括 ATR、 ATM、 Chkl和Chk2激酶以及cdk和cdc激酶的抑制剂中的抑制 剂，具体地通过7-羟基星孢素、flavopiridol、 CYC202(Cyclacel)和 BMS-387032示例。
"细胞增殖和生存信号通道抑制剂"是指抑制细胞表面受体和那 些表面受体的信号转导级联下游的药物。这些药物包括EGFR抑制剂 (例如吉非替尼(gefitinib)和埃罗替尼(erlotinib)) 、 ERB-:2抑制剂(例如曲 妥珠单抗)、IGFR抑制剂、细胞因子受体抑制剂、MET抑制剂、PI3K 抑制剂(例如LY294002)、丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂(包括但并不限于 Akt抑制剂如在WO 02/083064、 WO 02/083139、 WO 02/083140和WO 02/083138中所述)、Raf激酶抑制剂(例如BAY-43-9006)、 MEK抑制剂(例 如CI-1040和PD-098059)和mTOR抑制剂(例如Wyeth CCI-779)中的抑 制剂。这些药物包括小分子抑制剂化合物和抗体拮抗剂。
"细胞程序死亡诱导剂"包括TNF受体家族成员(包括TRAIL受体) 的活化剂。
血管生成抑制剂的其它例子包括但不限于内皮生长抑素 (endostatin)、 ukrain、豹蛙酶(ranpirnase)、 IM862、 5匪甲氧基-4-[2-甲 基-3-(3-甲基-2-丁烯基)氧杂环丙基]-l-氧杂螺[2，5]辛-6-基(氯乙酰基)氨 基甲酸酯、acetyldinanaline、 5國氨基-l-[[3，5-二氯-4-(4-氯苯甲酰基)苯基
甲基-lH-l，2，3-三唑-4-甲酰胺、CMIOI、角豈胺、考布他汀、RPI4610, NXM838、硫酸化甘露戊糖磷酸酯、7，7-(羰基-二[亚氨基-N-甲基-4，2-吡咯并羰基亚氨基[N-甲基-4,2-吡咯-羰基亚氨基-二-(l，3-萘二磺酸酯) 和3-[(2， 4-二曱基吡咯-S-基)亚曱基-2-吲哚满酮(SU5416)。
如上所述，"整联蛋白阻断剂，，是指选择性地拮抗、抑制或对抗 生理配体与avp3整联蛋白结合的化合物，是指选择性地拮抗、抑制或 对抗生理配体与avPs整联蛋白的结合的化合物，是指拮抗、抑制或对 抗生理配体与OtvP3和OCvPs整联蛋白二者的结合的化合物，是指拮抗、 抑制或对抗在毛细血管内皮细胞上表达的特定整联蛋白的活性的化合
物。该术语还才旨Otyp6、 (Xvp8、 O^pp OC2Pl、 Ot5卩l、 OC6pi和(X6p4整联蛋白 的枯抗剂。i玄术语还才旨otvp3、 av(35、 ocv(36、 avp8、 ai^、 a2Pi、 a5(3i、 Ot6Pi和OC6P4整联蛋白的任意组合的拮抗剂。
酪氨酸激酶抑制剂的 一些具体例子包括N-(三氟曱基苯基)-5-甲基 异嚅唑-4-甲酰胺、3-[(2,4-二甲基吡咯-5-基)甲叉基(methylidenyl))丐l咮 满-2-酮、17-(烯丙基氨基)-17-脱甲氧基格尔德霉素、4-(3-氯-4-氟苯基 氨基)-;甲氧基-6-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹唑啉、N-(3-乙炔基苯基)-6，7-二(2-甲氧基乙氧基)-4-喹唑啉胺、BIBX1382、 2，3，9，10，11，12-六氬-10-(羟 基甲基)-10-羟基-9-甲基-9，12-环氧基-lH-二吲哚并[l，2，3-fg:3',2'，l'-kl] 吡咯并[3，4-i[l，6苯并二氮芳辛-l-酮、SH268、金雀异黄素、STI571、 CEP2563 、 4-(3-氯苯基氨基)-5，6-二甲基-7H-吡咯并2，3-d]嘧咬甲磺酸 酯、4-(3-溴-4-羟基苯基)氨基-6，7-二曱氧基喹唑啉、4-(4'-羟基苯基)氨 基-6,7-二甲氧基唤唑啉、SU6668、 STI571A、 N-4-氯苯基-4-(4-吡淀基 曱基)-l-(2，3-二氮杂萘)胺、和EMD121974。
如，本发明所要求保护的化合物与PPAR-y(即PPAR-gamma)激动剂和 PPAR- 5 (即PPAR-delta)激动剂的联合，可用在某些恶性肺瘤的治疗 中。PPAR-y和PPAR- 5是核过氧化物酶体增殖物激活受体Y和5 。 PPAR-y在内皮细胞上的表达及其与血管生成的关系已经在文献(参见丄 Cfl函v亂跑r歸co/. 1998 ^ 31: 909画913j / 飾/. C/i隐1999，. 274.. 9116-9121 ; /m^W. C /7/^/m/附o/ Fi^. 5W. 2000 ; 41: 2309-2317)中报导。新 近，已显示PPAR-Y激动剂体外抑制对VEGF的生血管应答；曲格列酮 和马来酸罗格列酮抑制小鼠中视网膜新血管生成的发展^4rc/f. 0/7似/ifl/m)/. 2001; 119: 709-717)。 PPAR-y激动剂和PPAR-y/oc激动剂的 例子包括但不限于蓉峻烷二酮(如DRF2725、 CS-011、曲格列酮、罗格 列酮、和吡格列酮)、非诺贝特、吉非贝齐、氯贝丁酯、GW2570、 SB219994、 AR-H039242、 JTT曙501、 MCC-555、 GW2331、 GW409544、 丽2344、 KRP297、 NP0110、 DRF4158、丽622、 GI262570、 PNU182716、 DRF552926、 2-(5，7-二丙基-3-三氟曱基-1,2-苯并异嚅唑-6-基)氧基-2-甲基丙酸(在USSN 09/782，856中公开)，和2(R)-7-(3-(2-氯-4-(4-氟苯氧基) 苯氧基)丙氧基)-2-乙基色满-2-甲酸(在USSN 60/235,708和60/244，697中 公开)。
本发明的另一个实施方案是本发明公开的化合物与基因治疗的联
合在癌症治疗中的应用。关于治疗癌症的基因策略的综述参见Hall等人 (X附J〃m附61: 785-789， 1997)和Kufe等人(Omcer 7/^//"Vie， 5th Ed， pp 876-889, BC Decker, Hamilton 2000)。基因治疗可用于递送任何 肿瘤抑制基因。这些基因的例子包括但不限于p53,其可通过重组病毒 介导的基因转移进行递送(参见例如美国专利No. 6,069,134)， uPA/uPAR拮抗剂("Adenovirus-Mediated Delivery of a uPA/uPAR Antagonist Suppresses Angiogenesis画Dependent Tumor Growth and Dissemination in Mice，"Gewe 7T^rfl/y;， 1998年8月；5(8): 1105-13)，和干 扰素丫(//附附《朋/2000 ; 164: 217-222)。
本发明的化合物也可与固有多药耐药性(MDR)抑制剂联合给药， 特别是与转运蛋白高水平表达有关的MDR的抑制剂联合。这些MDR抑 制剂包括p-糖蛋白(P-gp)抑制剂，如LY335979、 XR9576、 OC144-093、 R101922、 VX853和PSC833(伐司朴达)。
本发明的化合物可与抗吐剂联合使用，用于治疗恶心或呕吐，包 括急性的、迟发的、晚期的和前发的呕吐，其可起因于本发明化合物 的使用，其中本发明的化合物单独使用或与放射治疗联合使用。为了 预防或者治疗呕吐，本发明的化合物可与其它抗吐剂特别是神经激肽-l受体拮抗剂、5HT3受体拮抗剂如昂丹司琼、格拉司琼、托烷司琼和 扎替司琼(zatisetron)、 GABAB受体激动剂如巴氯芬、皮质类固醇如 Decadron(地塞米松)、康宁乐、Aristocort、鼻松、Preferid、 Benecorten 或者例如在以下文献中7>开的其它药物美国专利No. 2,789,118、 2,990,401、 3,048,581、 3,126,375、 3,929,768、 3,996,359、 3,928,326和 3,749,712，抗多巴胺能药如吩噻溱(例如丙氯拉漆、氟奋乃静、硫利达 嗪和美索达溱)、曱氧氯普胺或者屈大麻酚联合使用。在一实施方案中， 给用选自神经激肽-1受体拮抗剂、5HT3受体拮抗剂和皮质类固醇的抗 吐剂作为辅助药用于治疗或者预防给用本化合物时可发生的呕吐。
与本发明的化合物联合使用的神经激肽-1受体拮抗剂在例如以下 文献中充分地描述美国专利Nos. 5,162,339、 5,232,929、 5,242,930、 5,373,003、 5,387,595、 5,459,270、 5，494，926、 5,496,833、 5,637,699、 5,719,147;欧洲专利公开Nos. EP 0 360 3卯、0 394 989、 0 428 434、 0 429 366、 0 430 771、 0 436 334、 0 443 132、 0 482 539、 0 498 069、 0 499 313、 0 512 901、 0 512 902、 0 514 273、 0 514 274、 0 514 275、 0 514 276、 0 515
681、 0 517 589、 0 520 555、 0 522 808、 0 528 495、 0 532 456、 0 533 280、 0 536 817、 0 545 478、 0 558 156、 0 577 394、 0 585 913、 0 590 152、 0 599 538、 0 610 793、 0 634 402、 0 686 629、 0 693 489、 0 694 535、 0 699 655、 0 699 674、 0 707 006、 0 708 101、 0 709 375、 0 709 376、 0 714 891、 0 723 959、 0 733 632及0 776 893; PCT国际专利公开Nos. WO卯/05525、
90/05729、91/09844、91/18899、92/01688、92/06079、92/12151、92/15585、
92/17449、92/20661、92/20676、92/21677、92/22569、93/00330、93/00331、
93/01159、93/01165、93/01169、93/01170、93/06099、93/09116、93/10073、
93/14084、93/14113、93/18023、93/1卯64、93/21155、93/21181、93/23380、
93/24465、94/00440、9機402、94/02461、94/02595、94/03429、94/03445、
94/04494、94/04496、94/05625、94/07843、94/08997、94/10165、94腿67、
94/10168、94/10170、94/11368、94/13639、94/13663、94/14767、94/15903、
94/19320、94/19323、94/20500、94/26735、94/26740、94/29309、95/02595、
95/04040、95/04042、95/06645、95/07886、95/07卯8、95/08549、95/11880、
95/14017、95/15311、95/16679、95/17382、95/18124、95/18129、95/19344、
95/20575、95/21819、95/22525、95/23798、95/26338、95/28418、95/30674、
95/30687、95/33744、96/05181、96/05193、96/05203、96/06094、96/07649、
96/10562、96/16939、96/18643、96/20197、96/21661、96/29304、96/29317、
96/29326、96/29328、96/31214、96/32385、96/37489、97/01553、97/01554、
97/03066、 97/08144、 97/14671、 97/17362、 97/18206、 97/19084、 97/19942 及97/21702;以及英国专利公开Nos. 2 266 529、 2 268 931、 2 269 170、 2 269 590、 2 271 774、 2 292 144、 2 293 168、 2 293 169、及2 302 689。 这些化合物的制备在上述专利和公开中有充分描述，所述文献作为参 考并入本文。
在一实施方案中，用于与本发明的化合物联合使用的神经激肽-1 受体拮抗剂选自2-(R)-(l-(R)-(3，5-二(三氟曱基)苯基)乙氧基)-3-(S)-(4画 氟苯基)-4-(3-(S-氧代-lH，4H-l,2，4-三唑并)曱基)吗啉或其药学上可接受 的盐，其在美国专利No. 5，719，147中有述。
本发明的化合物也可与用于治疗贫血的药物一起给用。这些贫血 治疗剂为例如连续红细胞生成(eythropoiesis)受体活化剂(如阿法依泊汀)。
本发明的化合物也可与用于治疗嗜中性白细胞减少症的药物一起
给用。这些嗜中性白细胞减少症治疗剂为例如调节嗜中性白细胞的产
生和功能的造血生长因子如人粒细胞集落刺激因子(G-CSF)。 G-CSF的 例子包括非格司亭。
本发明的化合物也可与免疫促进药如左旋咪唑、异丙肌苷和日达 仙一起给用。
本发明化合物还可与双膦酸盐类(理解为包括双膦酸盐类、二膦酸 盐类、双膦酸类及二膦酸类)联合用于治疗或预防癌症，包括骨癌。双 膦酸盐类的例子包括但不限于依替膦酸盐(Didronel)、帕米膦酸盐(阿 可达)、阿仑膦酸盐(福善美)、利塞膦酸盐(Actonel)、唑来膦酸盐 (Zometa)、伊班膦酸盐(ibandronate)(Boniva)、伊卡膦酸盐(incadronate) 或西马膦酸盐(cimadronate)、氯膦酸盐、EB-1053 、米诺膦酸盐 (minodronate)、 奈立膦酸盐(neridronate)、他膦酸盐(piridronate )及 替鲁膦酸盐(tiludronate)，包括其任何及所有药学上可接受的盐、衍生 物、水合物及它们的5昆合物。
本发明的化合物还可与芳香酶(aromatase)抑制剂联合用于治疗或 预防乳腺癌。芳香酶抑制剂的例子包括但不限于阿那曲唑、来曲唑 及依西美坦。
本发明化合物还可与siRNA治疗剂联合用于治疗或预防癌症。 因此，本发明的范围包括本发明所要求保护的化合物与选自以下 的第二化合物的联合使用雌激素受体调节剂，雄激素受体调节剂， 类视色素受体调节剂，细胞毒/细胞生长抑制剂，抗增殖药，异戊二烯 基-蛋白质转移酶抑制剂，HMG-CoA还原酶抑制剂，HIV蛋白酶抑制 剂，逆转录酶抑制剂，血管生成抑制剂，PPAR-Y激动剂，PPAR-5激 动剂，固有多药耐药性抑制剂，抗吐剂，用于治疗贫血的药物，用于 治疗嗜中性白细胞减少症的药物，免疫促进药，细胞增殖和生存信号 抑制剂，干扰细胞周期关卡的药物，双膦酸盐类，芳香酶抑制剂，siRNA 治疗剂和细胞禾呈序死亡i秀导剂。
关于本发明化合物的术语"给用"及其变体(如"给用，，化合物) 是指将化合物或者该化合物的前药引入到需要治疗的动物的系统内。 当本发明的化合物或其前药与一种或多种其它活性剂(如细胞毒剂等等) 联合提供时，"给用"及其变体各自可理解为包括所迷化合物或其前 药及其他药物的同时的和顺序的给予。
如本文使用的，术语"组合物"是指包括含特定量的特定成分的 产品、以及直接地或者间接地得自特定量的特定成分的组合的任何产
本文使用的术语"治疗有效量"是指在组织、系统、动物或者人 中引起生物学或者医学应答的活性化合物或者药物的量，该量通过研 究人员、兽医、医生或者其它临床医师确定。
术语"治疗癌症"或者"癌症的治疗"是指对遭受癌病况折磨的 哺乳动物给药以及是指通过杀死癌细胞减轻癌病况的活动，还指导致 抑制癌症生长和/或转移的活动。
在一实施方案中，用作第二化合物的血管生成抑制剂选自酪氨酸 激酶抑制剂、表皮衍生生长因子抑制剂、成纤维细胞衍生生长因子的
抑制剂、血小板衍生生长因子的抑制剂、MMP(基质金属蛋白酶)抑制 剂、整联蛋白阻断剂、干扰素-oc、白细胞介素-12、戊聚糖多硫酸酯、 环加氧酶抑制剂、羧基酰氨基三唑、考布他汀A-4、角鲨胺、6-0-氯乙 酰基-羰基)-烟曲霉醇、酞咪哌啶酮、血管生长抑素、肌钙蛋白-1、或者 VEGF抗体。在实施方案中，雌激素受体调节剂是他莫昔芬或者雷洛昔 芬。
权利要求的保护范围还包括治疗癌症的方法，包括与放射治疗和/ 或与选自以下的化合物联合给用治疗有效量的式I的化合物雌激素受 体调节剂，雄激素受体调节剂，类视色素受体调节剂，细胞毒/细胞生 长抑制剂，抗增殖药，异戊二烯基-蛋白质转移酶抑制剂，HMG-CoA 还原酶抑制剂，HIV蛋白酶抑制剂，逆转录酶抑制剂，血管生成抑制剂， PPAR-Y激动剂，PPAR-5激动剂，固有多药耐药性抑制剂，抗吐剂， 用于治疗贫血的药物，用于治疗嗜中性白细胞减少症的药物，免疫促 进药，细胞增殖和生存信号抑制剂，干扰细胞周期关卡的药物，双膦 酸盐类，芳香酶抑制剂，siRNA治疗剂和细胞程序死亡i秀导剂。
本发明的另一个实施方案是治疗癌症的方法，该方法包括与紫杉 醇或者曲妥珠单抗联合给药治疗有效量的式I的化合物。
本发明进一步包括治疗或者预防癌症的方法，该方法包括与 COX-2抑制剂联合给用治疗有效量的式I化合物。
本发明还包括可用于治疗或者预防癌症的药物组合物，包括治疗 有效量的式I化合物和选自以下的化合物雌激素受体调节剂，雄激素受体调节剂，类视色素受体调节剂，细胞毒/细胞生长抑制剂，抗增殖
药，异戊二烯基-蛋白质转移酶抑制剂，HMG-CoA还原酶抑制剂，HIV 蛋白酶抑制剂，逆转录酶抑制剂，血管生成抑制剂，PPAR-Y激动剂， PPAR-5激动剂，细胞增殖和生存信号抑制剂，干扰细胞周期关卡的 药物，双膦酸盐类，芳香酶抑制剂，siRNA治疗剂和细胞程序死亡诱导 剂。
本发明的这些及其它方面从本文中的教导是显而易见的。
试验
并发现具有激酶抑制活性。其它试验在文献中已知并且本领域的净支术 人员可容易地操作(参见，例如PCT公开WO 01/30768， 2001年5月3曰， 18-22页)。
I.驱动蛋白腺苷三磷酸酶体外试验
人多组氨酸标记的KSP运动结构域(KSP(367H))的克隆和表达
用于表达人KSP运动结构域构建体的质粒通过使用pBluescript全 长人KSP构建体(Blangy等，Cell, 83巻，ppl 159-1169， 1995)作为模板 的 PCR 进行克隆。使用 N 末端引物 5'-
EQ. ID. NO.: 1) 和 C 末 端 引 物 5'國 GCAACGCTCGAGTCAGTGATGATGGTGGTGATGCTGATTCACT TCAGGCTTATTCAATAT(SEQ. ID. NO.: 2)来扩增运动结构域和颈连 接区。PCR产物用AseI和XhoI消化，连接到pRSETa(Invitrogen)的 Ndel/XhoI消化产物中并转化至大肠杆菌BL21(DE3)中。
细胞在37X:下生长到OD6(h)为0.5。培养物冷却到室温后，用100]liM IPTG诱导KSP表达，并继续培养过夜。细胞通过离心作用成为小球并 用冰冷却的PBS洗涤一次。小球进行快速冷冻并在-80"C下j^存。 蛋白纯化
细胞小球在冰上解冻，并重悬在裂解緩冲液(50mM K-HEPES， pH 8.0， 250mM KC1， 0.1% Tween， 10mM咪唑，0.5mM Mg画ATP, lmM PMSF，2mMbenzimidine, lx完全蛋白酶抑制剂混合物(Roche))中。细 胞悬浮液在冰上用lmg/ml溶菌酶和5mM (3-巯基乙醇培养10分钟，然后 超声处理(3x30秒)，随后的所有过程在4"C下进行。裂解产物以40,000x
g离心40分钟。上清液稀释并装载在处于緩冲液A(50mMK-HEPES， pH 6.8， lmM MgCl2， lmM EGTA， 10|uM Mg國ATP， lmMDTT)中的SP 琼脂糖凝胶柱上(Pharmacia， 5ml柱体)，用0到750mM在緩沖液A中的 KC1梯度洗脱。收集含有KSP的级分并用Ni-NTA树脂(Qiagen)培养l小 时。树脂用緩冲液B(裂解緩冲液减去PMSF和蛋白酶抑制剂混合物)洗 涤三次，然后进行3次的15分钟培养，并用緩冲液B洗涤。最后，培养 树脂并用緩冲液C(和緩冲液B—样，除了pH为6.0)洗涤15分钟三次，并 倾倒柱中。KSP用洗脱緩冲液(与緩冲液B相同，除了使用150mM KC1 和250mM咪唑)洗脱。收集含有KSP的级分，4吏在蔗糖中为10%，并在 -801C贮存。
从由牛脑中分离的微管蛋白制备微管。1 mg/ml的纯化的微管蛋白 (> 97。/。不含MAP)在37t:、在在BRB80緩冲液(80 mM K-PIPES, 1 mM EGTA， 1 mM MgCl2， pH 6.8)中的IO jiM紫杉醇、1 mM DTT、 1 mM GTP的存在下聚合。通过超速离心法和除去上清液从未聚合的微管蛋 白中分离得到的微管。含有微管的小球逐渐地再悬浮在在BRB80中的 l(HiM紫杉醇、1 mM DTT、 50 ng/ml氨节青霉素、和5 pg/ml氯霉素 中。
驱动蛋白运动结构域用微管、1 mM ATP(l : 1 MgCl2 : Na-ATP)、 和化合物在23。C下、在含有80mMK-HEPES(pH7.0)、 lmM EGTA、 1 mMDTT、 1 mMMgCl2和50mMKCl的緩沖液中培养。反应通过用最 终的緩冲液组合物通过2-10倍稀释而终止，所述緩冲液组合物为80 mM HEPES和50 mM EDTA。通过曱基氮萘红/钼酸铵试验测量得自ATP水 解反应的游离磷酸盐，所述试验加入150 jd幹灭剂C緩冲液，其含有2 : 1 比率的猝灭剂A :猝灭剂B。猝灭剂A含有O.l mg/ml的甲基氮萘红和 0.14%的聚乙烯醇；幹灭剂B含有12.3 mM钼酸铵四水合物在1.15 M硫 酸中。反应在23"C培养10分钟，在540 nm测量磷钼酸盐络合物的吸光 率。
实施例中所述的化合物1-13在以上试验中检测并发现其IC5()《50HM。
II.细月包增殖试验
将细胞装板在96孔组织培养亚中，装板密度使得在24、 48和72小 时期间可进行对数生长并过夜使之附着。随后的一天，以10点二分之
一对数滴度将化合物加入到所有板中。各滴定系列进行一式三份，在
整个试验过程中保持O.l %的恒定DMSO浓度。还包括单独的 0.1 。/。DMSO作为对照。各化合物稀释系列在没有血清的培养基中制 备。本试验中血清的最后浓度为在200fiL体积培养基中的5。/。。加入药 物后，在24、 48或者72小时向滴定板上的各试样和对照孔中加入二十 微升Alamar蓝染色剂，并恢复在37'C进行培养。在CytoFluor II读板器 上使用530-560亳微米波长激发、590毫微米波长发射，分析6-12小时后 的AIamar蓝色焚光。
通过以X轴上的化合物浓度与Y轴上的各滴定点的细胞生长平均抑 制百分数绘图，得到细胞毒性ECso。在该试验中，将已经用单独介质 处理的对照孔中的细胞生长定义为100%生长，用化合物处理的细胞的 生长与该值相对比。使用专有自用(in-house)软件，使用对数4-参数曲 线拟合，来计算细胞毒性百分数的数值和拐点。细胞毒性百分数定义 为
细胞毒性％ :(荧光对照H荧光试样)x 100 x (荧光对照)'1
拐点为细胞毒性ECso。 III.通过FACS评价有丝分裂停滞和细胞程序死亡
使用FACS分析来评价化合物抑制细胞的有丝分裂和诱导细胞程 序死亡的能力，其通过测量处理的细胞群中的DNA含量进行。细胞以 每6 112组织培养亚1.4^106个细胞的密度接种，并过夜使附着。然后细 胞用介质(0.1% DMSO)或者用化合物滴定系列处理8-16小时。处理后， 细胞在给定时间通过胰蛋白酶消化收获，通过离心作用形成小球。细 胞小球在PBS中漂清并用70%乙醇固定，在4。C贮存过夜或更长时间。
对于FACS分析，使至少500,000个固定细胞形成小J求并通过吸出除 去70%乙醇。然后细胞在4"C用核糖核酸酶A(50 Kunitz单位/ml)和碘化 丙锭(50 ng/ml)培养30分钟，使用Becton Dickinson FACSCaliber分析。 使用Modfit细胞周期分析模型软件(Verity Inc.)分析数据(得自IO,OOO个 细胞)。
以X轴上的化合物浓度与Y轴上的每个滴定点的细胞周期G2/M期 中的细胞百分数(通过碘化丙锭荧光测量)绘图，得到有丝分裂停滞的 EC5o。使用SigmaPlot程序，使用对数4-参数曲线拟合进行数据分析以 计算拐点。拐点作为有丝分裂停滞的ECsn。使用类似的方法来测定化
合物的细胞程序死亡的ECso。这里，在各滴定点的细胞考呈序死亡细胞 的百分数(通过碘化丙锭荧光测量)绘制在Y轴上，如上所述进行类似的 分析。
IV. 检测单极纺锤体的免疫萸光显微术 在Kapoor等的(2000)J. Cell Biol. 150 : 975-988中基本上描述了
DNA、微管蛋白和中心粒周围蛋白(perkentrin)的免疫荧光染色方法。 对于细胞培养研究，将细胞装板在组织培养处理的玻璃小室载玻片 上，并过夜使其附着。然后将细胞用感兴趣的化合物培养4到16小时。 培养完成后，吸出培养基和药物，从玻璃载玻片上取出小室和垫圈。 然后将细胞进行浸透、固定、洗涤、和封闭，用于根据所指方案进行 非特异性抗体结合。用二甲苯将石蜡包埋的肿瘤切片进行脱石蜡，然 后在封闭之前通过乙醇系列再水合。载玻片在4"C下在初级抗体(小鼠单 克隆抗a-微管蛋白抗体，得自Sigma的克隆DMlA， l:500稀释；兔的多 克隆抗中心粒周围蛋白抗体，得自Covance, 1 : 2000稀释)中培养过夜。 洗涤后，载玻片用稀释到15 ng/ml的偶联二级抗体(FITC偶联的针对微 管蛋白的驴抗小鼠IgG;德克萨斯红偶联的针对中心粒周围蛋白的驴抗 兔IgG)在室温下培养l小时。然后洗涤载玻片并用Hoechst 33342复染以 显现DNA。在Nikon落射焚光显微镜上使用Metamorph反褶积和成像软 件4吏免疫染色的试样以100x油浸物镜成寸象。
V. P-糖蛋白底物潜能的体外评价
P-gp转染的LLC-细胞(L-mdrla， 一种小鼠mdrla转染的猪肾上皮 细胞抹；及L-MDR1， 一种人MDR1转染的猪肾上皮细胞林)以及对照 细胞(LLC-PKl)按先前公开的获得(A. H. Schinkel等，丄JwveW.， (1995) 96:1698-1705; A. H. Schinkel等，及d， (1991) 51:2628-2635;及A. H. Schinkel等，丄所o/. C7ie肌，(1993) 268:7474-7481)。细胞 在补充有2mM左旋谷氨酰胺、青霉素(50单位/mL)、链霉素(50 ng/mL) 及10。/"(v/v)FCS(Invitrogen)(l)的介质199(Invitrogen， Grand Island, NY)中培养。每三到四天通过用胰蛋白酶-EDTA处理将汇合的单层细胞 传代培养。
按以下进行L-MDR1、 L-mdrla、及LLC-PK1细胞单层的跨上皮 转运研究将L-MDR1、 L-mdrla、及LLC-PK1细胞以2.0 x 105细胞 /0.5 mL/孔的密度装板在多孔隙的24孔(l.0 jim)聚对苯二甲酸乙二酯薄膜滤器(BD BiocoatTM HTS Fibrillar Collagen MultiwellTM Insert System, Becton Dickinson, Franklin Lakes, NJ)或者96孑L聚碳酸酯薄膜 (0.4 ium)滤板(MultiScreeiiTM Caco画2， Millipore Corporation, Bedford, MA)上；在具有30 mL培养基的进料器盘中。在装板后的第二天用新 鲜培养基补充细胞以及在装板后的第四天用于转运研究。在转运实验 开始前大约一'J、时，吸出培养基以及将细胞培养插入物分别转入24孔 MultiwellTM培养板(Becton Dickinson)或96孔转运分析培养板 (Millipore),以及将细胞借助把0.5 mL转运緩冲液(含有10 mM Hepes 的不含血清的Hank平衡盐溶液(HBSS; Invitrogen)(pH 7.4))加至细胞 培养插入物(顶部；A)侧及ji&存器(底部；B)侧进行洗涤。然后通过用含 或不含试验化合物(5 ^M)的0.5 mL转运緩沖液替换每个室的培养基 开始转运实验。平行操作维拉帕米(以1 nM)的跨细胞转运作为阳性对 照。在C02培养器中培养三小时后，从两侧取出100pL等分试样以及 转入96孔培养板用于LC/MS/MS定量分析。将在50/50乙腈/水中的内 标物(PCT^^开No.WO03/105855中所描述的化合物35-2)加至每个孔并 通过LC/MS/MS立即定量。简言之，将试样在Inertsil ODS-3柱(2.1 x 50 mm， 5 um， Varian， Torrance, PA)上用在乙腈中的0.1%甲酸(FA)及在水 中的0.1% FA的线性梯度进行色谱处理以及通过经由Sciex加热雾化 器源接合的Sciex API 3000质谱仪(Applied Biosystems， Toronto, Canada)进行检测。检测到前体/产物离子跃迁为m/z 455.0 ~> 165.0(对 于维拉帕米)，m/z 345.0 ~> 256.9(对于内标物)以及试验4匕合物是相关 的。用以下方程式计算表观渗透系数(Papp;以[cm/s * E-06]为单位) Papp=转运量(pmo1/3小时/孔)/在3小时培养后在给体和受体室中浓 度的和(nM) /表面积(0.3 cmV孑L) /培养时间(10800 s) 结果被称作Papp(平均值±S.D.,n = 3)。底部到顶部(B-A)相对于顶部 到底部(A-B)的比(B-A/A-B)是用每个Papp值的平均值计算。显著大于 l.O(尤其大于3.0)的B-A/A-B比表明试验化合物是P-糖蛋白底物。
实施例
提供的实施例意在帮助进一步了解本发明。使用的特定原料、物 质和条件意在说明本发明，并且不限制本发明的合理范围。流程
图1
<formula>formula see original document page 54</formula> 流程图l(续)
<formula>formula see original document page 55</formula>步骤1: 3- 曱基丁酰基)氨基l异烟酸fl -2)
在0°C向3-氨基异烟酸(3.89 g， 28.16 mmol)在DMF中的溶液 中加入异戊酰氯(3.73 g， 30.97 mmol)并在0°C搅拌该反应。在2.5 h后， 将水加至反应混合物以及通过过滤收集生成的沉淀并用乙醚洗涤从而 得到骨色粉末状的标题化合物。！11 NMR (500 MHz, CDC13) 3 0.95 (d, / =7 Hz， 6H)， 2.06-2.13 (m， IH)， 2.27 (d， / = 7 Hz， 2H)， 7.73 (d， 《/= 4.5 Hz， IH)， 8.41 (d， / = 5 Hz， IH)， 9.37 (s， IH)。 MS [M+H] CnH!美03 = 223.1。
步骤2: 2-异丁基-4H-吡啶并3,4-dl『l,3P恶嗪-4-酮(1-3)
向3-[(3-曱基丁酰基)氨基]异烟酸(3.30 g, 14.84 mmol)中加入乙酸 酐(20mL，0.78M)并用短程蒸镏头将该反应加热至125 °C。将该反应加 热2h，然后冷却至室温。然后通过真空蒸馏(20托，70。C)除去过量的 乙酸酐。将残余物冷却至室温并用甲苯共沸蒸馏两次从而得到棕褐色 油状的标题化合物。NMR (500 MHz， CDC13) S 1.06 (d， /= 6.5 Hz， 6H)， 2.31-2.35 (m， 1H)， 2.61 (d， / = 7 Hz, 2H)， 7.96 (d， /= 5 Hz， 1H)， 8.78
(d， /= 4.5 Hz， 1H)， 9.03 (s， 1H)。 MS [M+H] CuH12N202 = 205.3 步骤3:3画卡基國2-异丁基吡啶并『3，4画dl嘧啶-4(3H)誦酮(l隱4)
向2-异丁基-4H-吡啶并[3，4-d][l,3f恶嗪-4-酮(3.0 g， 14.68 mmol)在 CHC13中的溶液中加入节基胺(1.73 g， 16.15 mmol)并将反应加热至60 °C。在3h后，将该反应冷却至室温并在真空下除去溶剂。将所得到的 残余物溶解在乙二醇中并加入氢氧化钠(0.385 g， 9.62 mmol)。将该反应 在140 °C下搅拌过夜。在冷却至室温后用DCM萃取，用水洗涤有机 溶液。将溶液用辟b酸钠干燥并过滤。浓缩有机溶液得到棕色油状的标 题化合。力匪R (500 MHz， CDC13) S 1.01 (d， 7 = 7 Hz， 6H)， 2.33-2.38 (m， 1H), 2.68 (d， / = 7 Hz， 2H), 5.43 (s， 2H)， 7.16 (d， / = 7.5 Hz， 2H)， 7.30-7.40 (m, 3H)， 8.06 (d, / = 5 Hz， 1H), 8.68 (d， /= 5 Hz, 1H)， 9.13 (s, 1H) 。 MS [M+HC18H19N30 = 294.1。
步骤4: 3-苄基-2-a-(R,S)-溴-2-甲基丙基)吡啶并r3,4-dl嘧啶-4(3H)-酮(l画5)
向3-节基-2-异丁基吡啶并[3，4-d]嘧啶-4(3H)-酮(4.3 g， 14.65 mmol) 在AcOH (25 mL)中的溶液中加入乙酸钠(1.5 g， 18.32 mmol)，接着滴加 入溴(3.5g，21.9mmo1)。将该反应在65°C搅拌过夜。在冷却至室温后， 加入水以及用庚烷共沸蒸馏该溶液两次。将所得到的残余物用DCM萃 取并用硫酸钠干燥该溶液。过滤并浓缩得到粘稠棕色油状的标题化合 物。NMR (500 MHz, CDC13) 8 0.61 (d， /= 6.5 Hz， 6H)， 1.15 (d， /= 6.5 Hz， 2H)， 2.81-2.86 (m， 1H)， 4.45 (d， /= 10 Hz， 1H)， 4.90 ((!， /= 16.5 Hz， 1H)， 6.23 (d， /= 16 Hz， 1H ), 7.17 (d， /= 7.5 Hz， 1H)， 7.32-7.40 (m， 3H)， 8.12 (d， /= 5.5 Hz， 1H)， 8.74 (d， /= 5 Hz， 1H)， 9.17 (s， 1H)。 MS [M+2] C18H18BrN30 = 374.1。
步骤5:2-(1 "R,S)-叠氮基-2-曱基丙基)-3-卡基吡啶并3，4-dl嘧啶-4(3H)誦酮(1-6)
向叠氮化钠(1.41 g， 21.7 mmol)在DMF(12 mL)中的溶液中加入在 DMF (12 mL)中的3-节基-2-(1-溴-2-曱基丙基)吡啶并[3，4-(1]嘧啶-4(311)-酮(5.4 g， 14.50 mmol)。将反应加热至65°C持续1.5 h，然后将溶液冷 却至室温。将反应内容物倾倒入装有乙醚和冰水的分液漏斗中。将有 机溶液用盐水洗涤并用硫酸钠干燥。过滤并浓缩得到棕色油状的标题 化合物。力NMR (500 MHz， CDC13) 5 0.61 (d， /= 6.5 Hz, 3H)， 1.09 (d, /
=6.5 Hz， 3H)， 2.67-2.73 (m， 1H)， 3.71 (d， /= 10 Hz， 1H), 5.10 (d， /= 16.5 Hz， 1H)， 5.83 (d， /= 16 Hz， 1H )， 7.16 (d， / = 8 Hz， 2H), 7.32-7.38 (m， 3H), 8.12 (d， /= 6.5 Hz， 1H)， 8.75 (d， /= 5.5 Hz， 1H)， 9.13 (s， 1H)。 MS [M+H] C18H18N60 = 335.1。
步骤6:2-(l-(R,S)-氨基-2-甲基丙基)-3-苄基吡啶并f3,4-d嘧啶-4(3H)-酮(1-7)
向2-(1 -叠氮基-2-甲基丙基)-3-苄基吡啶并[3，4-d]嘧啶-4(3H)-酮 (4.77 g， 14.26 mmol)在THF(25 mL)中的溶液中加入树脂结合的三苯基 膦(7.7 g， 2.21 mmol/g)并将该混合物在60°C下搅拌过夜。将反应用水猝 灭并在60 °C下搅拌lh。通过过滤除去树脂，然后将滤液用DCM萃取。 将有机溶液用硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。将残余物用正相条件纯化 (0%->8% MeOH:DCM)从而得到棕色半固体状的标题化合物。NMR (500 MHz, CDC13) S 0.84 (d, /= 7 Hz， 3H)， 0.98 (d， /= 7 Hz， 3H)， 1.04 (d， / = 6.5 Hz， 1H)， 2.10-2.17 (m， 1H), 3.69 (d， / = 6 Hz， 1H)， 5.70 (d， / = 15.5 Hz， 1H)， 7.18 (d, /= 7.5 Hz， 2H ), 7.30-7.38 (m， 3H), 8.08 (d， /= 5 Hz， 1H)， 8.70 (d， / = 5 Hz， 1H)， 9.14 (s， 1H)。 MS [M+HC18H20N4O = 309.2。
步骤7: 3-{叔丁基(二苯基)曱硅烷基l氧基卜2-氟代丙烷-l-醇
向装有THF (20 mL)的烧瓶中加入氲化钠(0.255 mg， 10.62 mmol)， 接着加入在THF中的2-氟代丙烷二醇(1.0 g， 10.62 mmol)。将该反应搅 拌45分钟，接着加入叔丁基二苯基甲硅烷基氯(2.92 g， 10.628 mmol)并 强烈搅拌另45 min，同时反应逐渐接近室温。反应混合物倾倒入装有 1/3乙醚的分液漏斗并用15% K2C03萃取，用盐水洗涤并用發b酸钠干 燥。将所得到的透明油状物通过柱色谱(Si02; 0%->30% EtOAc:Hx)纯 化从而得到透明油状的标题化合物。NMR (500 MHz, CDC13) 8 1.56 (s, 9H)， 3.83-3.93 (m， 4H)， 4.58-4.69 (d， /= 52 Hz， 1H)， 7.39-7.47 (m, 6H)， 7.72-7.73 (m， 4H) ppm. HRMSM+HC19H25F02Si计算值333.1681 ， 实测值333.1667。
步骤8: 3-{叔丁基(二苯基)曱硅烷基l氣基}-2-氟代丙醛
向在二氯甲烷(13.5 mL)中的3-{叔丁基(二苯基)曱硅烷基氧基}-2-氟代丙烷-l國醇(0.卯0 g， 2.707 mmol)中加入Dess-Martin高缺烷(1.72 g， 4.06mmo1)。将该反应搅拌40分钟，然后用Na2S203 (2.0 M水溶液)及
饱和碳酸氢钠捽灭。将该反应分配入二氯曱烷和水中并用硫酸钠干燥 有机溶液。将该有机溶液过滤并浓缩从而得到透明油状的标题化合
物。力匪R (500 MHz, CDC13) 8 1.05 (s， 9H)， 4.02-4.12 (m, 2H)， 4.75-5.07 (m， 1H)， 7.35-7.44 (m， 6H)， 7.64-7.69 (m， 4H)， 9.85-9.86 (m， 1H) ppm.
步骤9: 3-苄基-2-U4(3-(叔丁基(二苯基)甲硅烷基l氧基卜2-(R,S)-氟 代丙基)氨基l-2-(R,S)-曱基丙基)吡啶并『3,4-dl嘧啶-4f3H)-酮
關
向2-(l-氨基-2-甲基丙基)-3-苄基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮1^1 (tUOO g， 0.649 mmol)及3-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基氧基}-2-氟代丙醛 (0.214 g， 0.649 mmol)在MeOH (4.0 mL)中的溶液中加入乙酸(几滴)，4A 分子筛(一满刮勺)。在搅拌15分钟后，加入氰基硼氢化钠(0.041 g， 0.649 mmol)。在搅拌另一*J、时后，将该反应用EtOAc稀释并用水和盐水洗 涤。将有机溶液用Na2S04干燥，过滤并浓缩。将残余物用正相条件 (0%->10% MeOH:DCM)进行色谱处理从而得到黄色油状的标题化合 物。NMR (500 MHz, CDC13): 5 0.93-0.95 (m, 3H)， 0.98-1.01 (m， 9H)， 1.07 (m, 3H)， 1.96 (m,lH)， 2.61-2.74 (m， 2H), 3.58-3.73 (m， 2H), 3.85-3.98 (m， 1H)， 4.29-4.43 (m， 1H)， 4.96-5.03 (m， 1H)， 5.86-5.92 (m， 1H)， 7.12-7.20 (m， 3H)， 7.21-7.30 (m, 1H)， 7.35-7.48 (m， 6H)， 7.60-7.69 (m， 5H)， 8.10 (d， J = 5 Hz， 1H)， 8.71 (m， 1H)， 9.14 (m， 1H) 。 MS[M+H] C37H43FN402Si = 623.66。
步骤10: N-『1-(3-苄基-4-氧代-3,4- 二氢吡啶并3,4-dl嘧啶-2-基)-2-(R,S)-曱基丙基卜N"34『叔丁基f 二苯基)曱硅烷基l氧基卜2-(R,S)-氟代丙基)苯曱酰胺(1-9) 向3-苄基-2-{1-[(3-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基氧基}-2_氟代丙基) 氨基]-2-曱基丙基)吡啶并[3，4-d嘧啶-4(3H)-酮(0.225 g， 0.361 mmol)在 DCM (3.0 mL)中的溶液中加入二异丙基乙胺(0.103 g， 0.795 mmol)、 4画 曱基苯甲酰氯(0.168 g， 1.08 mmol)及催化量的二曱基氨基吡啶并将该 反应搅拌过夜。将该反应用饱和NaHC03水溶液处理并用DCM萃取。 将有机溶液用Na2S04干燥，过滤，并浓缩。将残余物用正相条件 (0%->30% EtOAc:Hx)纯化从而得到黄色泡沫状的标题化合物。 NMR (500 MHz， CDC13) S 0.38-0.49 (m， 3H), 0.87-0.90 (m， 9H)， l.OO画
1.05 (m， 3H)， 2.32 (m， 1H)， 2.44 (s， 3H)， 2.77 (m， 2H)， 3.80-4.21 (m， 3H)， 5.2-5.4 (m， 1H)， 5.83 (m， 1H), 6.12 (m， 1H)， 7.14-7.16 (m, 2H)， 7.24-7.28 (m, 6H)， 7.32-7.47 (m， 9H)， 7.98 (d， / = 8.5 Hz, 2H)， 8.13 (m， 1H), 8.69-8.73 (m， 1H)， 8.98 (d， / = 11.5 Hz， 1H)。 MS[M+H] C45H49FN403Si = 741.7。
步骤11: N-l-(3-苄基-4-氧代-3,4- 二氢吡咬并〖3,4-dl嘧啶-2-基)-2-(R,S)-曱基丙基l-N-(2-(R,S)-氟代-3-羟基丙基)-4-曱基苯甲酰 胺(1-10)
向N-[l-(3-千基-4-氧代-3，4-二氢吡啶并3，4-d嘧啶-2-基)-2-甲基丙 基-N-(3-([叔丁基(二苯基)甲硅烷基氧基}-2-氟代丙基)苯曱酰胺((Kl56 g, 0.211 mmol)在THF(3.0 mL)中的溶液中加入氟化四丁基铵(0.066 g， 0.253 mmol，在THF中的1M溶液)并将该反应搅拌0.5 h。在真空下除 去溶剂后，将残余物使用正相条件(0%->8% MeOH:DCM)纯化从而得 到白色晶体固体状标题化合物。NMR (500 MHz, CDC13) 5 0.37-0.46 (m， 3H)， 1.00-1.05 (br dd, / = 7 Hz， 5 Hz， 3H)， 2.39 (s， 3H)， 2.79 (m, 1H)， 3.27 (m， 1H)， 3.61-3.75 (m， 2H), 4.09 (m， 2H)， 5.23-5.36 (m， 1H)， 5.83 (m， 1H)， 6.15 (m， 1H)， 7.25画7.28(m， 5H)， 7.34 (m， 2H)， 7.43-7.45 (m， 2H)， 8.14-8.17 (m， 1H)， 8.72-8.77 (dd， / = 5 Hz， 5 Hz ，1H)， 9.11 (s， 1H)。 MS[M+H] C29H31FN403 = 503.4。
步骤12: 3-1 -(3-苄基-4-氧代-3,4-二氢吡啶并『3,4-dl嘧啶-2-基)-2-(R,S)-曱基丙基1(4-曱基苯曱酰基)氨基l-2-(R,S)-氟代丙基曱 烷磺酸酯(l-ll)
在0°C下向1\-[1-(3-苄基-4-氧代-3，4-二氢吡啶并[3，4-(1嘧啶-2-基)-2-甲基丙基-N-(2-氟代-3-羟基丙基)-4-甲基苯曱酰胺(0.084 g, 0.167 mmol)在DCM (1.0 mL)中的溶液中加入三乙胺(0.025 g， 0.251 mmol)， 接着加入曱烷磺酰氯(0.023 g， 0.201 mmol)。在搅拌0.5h后，将该反应 用NH4C1处理。将混合物用EtOAc稀释并用水和盐水洗涤有机溶液。 将有才几溶液用Na2S04干燥，过滤，并浓缩从而得到黄色油状的标题化 合物。1H NMR (500 MHz, CDC13) 5 0.320-0.427 (m， 3H), 1.00-1.05 (br dd， J = 6.5 Hz， 6 Hz,， 3H), 2.40 (s, 3H)， 2.74 (m， 1H), 2.81-2.94 (m， 4H)， 3.12-3.13 (m， 2H)， 4.07-4.16 (m, 2H)， 5.31-5.34 (m， 1H)， 5.88 (m， 1H), 6.15 (m， 1H), 7.27-7.28 (m， 4H), 7.36 (m， 3H)， 7.45-7.47 (m， 2H)， 8.39-
8.50 (m， 1H)， 8.70-8.77 (br dd， J = 5.5 Hz, 6 Hz， 1H)， 9.25 (s， 1H)。 MS[M+H] C30H33FN4O5S = 581.5。
步骤13: N-(3-叠氮基-2-(R,S)-氟代丙基)-N-『l-(3-苄基-4-氧代-3,4-二 氢吡啶并3,4-dl嘧啶-2-基)-2-(R,S)-曱基丙基卜4-曱基苯曱酰 胺(1-12)
向叠氮化钠(0.033 g， 0.501 mmol)在DMF (0.5 mL)中的溶液中加入 在DMF (0.5 mL)中的3-[[1-(3-节基-4-氧代-3，4-二氢吡啶并[3，4-(1]嘧啶-2-基)-2-曱基丙基(4-甲基苯甲酰基)氨基]-2-氟代丙基曱烷磺酸酯(0.097 g， 0.167 mmol)并将反应加热至60。C过夜。在冷却至室温后，将反应内 容物倾倒入装有乙醚和冰水的分液漏斗。将混合物用乙醚萃取两次并 将所合并的有机溶液用盐水洗涤及用硫酸钠干燥。过滤并浓缩得到浅 黄色油状的标题化合物。1H NMR (500 MHz， CDC13) 8 0.351-0.46 (m， 3H)， 0.99-1.05 (m, 3H)， 2.39 (s， 3H)， 2.73-2.78 (m， 1H), 3.46-3.62 (m， 2H)， 4.06-4.08 (m， 2H)， 4.21-4.24 (m, 1H)， 5.19-5.37 (m， 1H)， 5.83 (d， J = 10.5 Hz， 1H)， 6.15 (d， J = 15 Hz， 1H), 7.25-7.28 (m， 5H)， 7.34-7.40 (m， 2H)， 7.43-7.48 (m， 2H)， 8.14 (m， 1H)， 8.72-8.79 (dd, J = 5.5 Hz， 5 Hz, 1H)， 9.13 (d, J = 15 Hz, 1H)。 MS[M+HC29H31FN702 = 528.4。 步骤14: N-(3-氨基-2-(R,S)-氟代丙基)-N-l-(3-苄基-4-氧代-3,4-二氢 吡啶并3,4-(!1嘧啶-2-基)-2-(议，8)-曱基丙基卜4-甲基苯甲酰胺
向N-(3-叠氮基-2-氟代丙基)-N-[l-(3-苄基-4-氧代-3，4-二氢吡啶并3，4-d嘧啶-2-基)-2-甲基丙基]-4-曱基苯曱酰胺(0.088 g， 0.167 mmol)在 THF中的溶液中加入树脂结合的三苯基膦(0.052 g， 0.198 mmol)并将混 合物在60。C搅拌过夜。将反应用1.5mL水处理并搅拌1小时。通过过 滤除去树脂。在用EtOAc洗涤过滤层后，将滤液浓缩并用正相条件 (0%->10% MeOH:DCM)纯化从而以立体异构体的混合物的形式得到 骨色固体状的标题化合物。NMR (500 MHz, CDC13) 8 0.37-0.47 (br dd， /= 6.5 Hz， 6.5 Hz， 3H)， 0.96-1.00 (br dd， J= 5 Hz, 5.5 Hz， 3H)， 2.39 (s, 3H)， 2.81 (m， 1H)， 3.57-3.66 (m， 3H)， 3.92-3.99 (m， 2H)， 5.23-5.38 (m， 1H)， 5.81-5.84 (m， 1H), 6.12-6.16 (m， 1H), 7.23-7.30 (m， 5H)， 7.33-7.35 (m， 2H), 7.45-7.48 (m, 2H), 8.14-8.16 (dd, / = 5 Hz， 4.5 Hz， 1H)， 8.72-8.78 (dd， 《/= 5 Hz， 5 Hz， 1H)， 9.12 (s，lH)。 MS[M+HC29H32FN502 = 502.4。
权利要求
1.式I的化合物id="icf0001" file="A2006800025580002C1.gif" wi="68" he="61" top= "42" left = "69" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="no"/>或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中W、X、Y和Z中的一个是NH以及W、X、Y和Z中的另三个是CH2；虚线表示任选的双键；a为0或1；b为0或1；n为0到2；p为0到3；r为0或l；s为0或1；R1选自氢和氟；R2选自1)H，2)C1-C10烷基，3)芳基，4)C2-C10烯基，5)C3-C8环烷基，6)C2-C10炔基，和7)杂环基，所述烷基、芳基、烯基、炔基、环烷基和杂环基任选被一个或多个选自R5的取代基取代；R3独立地选自1)(C＝O)aObC1-C10烷基，2)(C＝O)aOb芳基，3)(C＝O)aObC2-C10烯基，4)(C＝O)aObC2-C10炔基，5)CO2H，6)卤素，7)OH，8)ObC1-C6全氟烷基，9)(C＝O)aNR6R7，10)CN，11)(C＝O)aObC3-C8环烷基，12)(C＝O)aOb杂环基，13)SO2NR6R7，和14)SO2C1-C10烷基，所述烷基、芳基、烯基、炔基、环烷基和杂环基任选被一个或多个选自R5的取代基取代；R4独立地选自1)H2)(C＝O)aObC1-C10烷基，3)(C＝O)aOb芳基，4)C2-C10烯基，5)C2-C10炔基，6)(C＝O)aOb杂环基，7)CO2H，8)卤素，9)CN，10)OH，11)ObC1-C6全氟烷基，12)Oa(C＝O)bNR6R7，13)氧代，14)CHO，15)(N＝O)R6R7，16)(C＝O)aObC3-C8环烷基，17)SO2C1-C10烷基，和18)SO2NR6R7，所述烷基、芳基、烯基、炔基、杂环基和环烷基任选被一个或多个选自R5的取代基取代；R5选自1)(C＝O)rOs(C1-C10)烷基，2)Or(C1-C3)全氟烷基，3)(C0-C6)亚烷基-S(O)mRa，4)氧代，5)OH，6)卤素，7)CN，8)(C＝O)rOs(C2-C10)烯基，9)(C＝O)rOs(C2-C10)炔基，10)(C＝O)rOs(C3-C6)环烷基，11)(C＝O)rOs(C0-C6)亚烷基-芳基，12)(C＝O)rOs(C0-C6)亚烷基-杂环基，13)(C＝O)rOs(C0-C6)亚烷基-N(Rb)2，14)C(O)Ra，15)(C0-C6)亚烷基-CO2Ra，16)C(O)H，17)(C0-C6)亚烷基-CO2H，和18)C(O)N(Rb)2，所述烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基和杂环基任选被最多三个取代基取代，所述取代基选自Rb、OH、(C1-C6)烷氧基、卤素、CO2H、CN、O(C＝O)C1-C6烷基、氧代和N(Rb)2；R6和R7独立地选自1)H，2)(C＝O)ObC1-C10烷基，3)(C＝O)ObC3-C8环烷基，4)(C＝O)Ob芳基，5)(C＝O)Ob杂环基，6)C1-C10烷基，7)芳基，8)C2-C10烯基，9)C2-C10炔基，10)杂环基，11)C3-C8环烷基，12)SO2Ra，和13)(C＝O)NRb2，所述烷基、环烷基、芳基、杂环基、烯基和炔基任选被一个或多个选自R5的取代基取代，或R6和R7可与它们所连接的氮一起形成每个环为4-7元环并且除了所述氮之外还任选含有一个或两个另外的选自N、O和S的杂原子的单环或双环杂环，所述单环或双环杂环任选被一个或多个选自R5的取代基取代；Ra为(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、芳基或杂环基；和Rb为H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-NRa2、(C1-C6)烷基-NH2、(C1-C6)烷基-NHRa、芳基、杂环基、(C3-C6)环烷基、(C＝O)OC1-C6烷基、(C＝O)C1-C6烷基或S(O)2Ra。
2.式II的根据权利要求1的化合物<formula>complex formula see original document page 5</formula>或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中X和Y中的一个是N以及X和Y中的另一个是CH; a为0或1; b为0或1; p为0到3; r为0或1; s为0或1; R2选自 l)H，所述烷基任选被一个或多个选自115的取代基取代； RJ独立i也选自1) (C-O)a0b0d。烷基，2) (C=0)aOb芳基，3) 卤素，4) OH，5) Obd-C6全氟烷基，6) (C=0)aNR6R7,7) CN,8) (C=0)aObC3-C8环烷基，9) (C二0)aOb杂环基，10) SO2NR6R7，和11) S02d-do烷基，所述烷基、芳基、环烷基和杂环基任选被一个或多个选自RS的取 代基取代；114独立纟也选自1) H2) (C二0)aObd-do烷基，3) (C=0)aOb芳基，4) 卤素，5) OH，6) Obd-C6全氟烷基，7) Oa(C-0)bNRbR'，8) (C=0)aObC3-Cs环烷基，9) S02d-Cm烷基，和10) SO2NR6R7,所述烷基、芳基和环烷基任选被一个或多个选自R5的取代基取代；R5选自1) (C-O)rOs(d-do)烷基，2) Or(d-C3)全氟烷基，3) (C1-C6)亚烷基-S(O)加Ra ，4) 氧代，5) OH,6) 卤素，7) CN，8) (C:0)rOs(Crdo)烯基，9) (C-0)rOs(C2-d。)炔基，10) (C-0)rOs(C3-C6)环烷基，11 )(C=0)rOs(C(r C6)亚烷基-芳基，12) (C二0)rOs(OC6)亚烷基-杂环基，13) (C:0)rOs(Co-C6)亚烷基画N(Rb)2，14) C(0)Ra,15) (CVC6)亚烷基-C02Ra，16) C(0)H，17) (C0-C6)亚烷基-C02H，和18) C(0)N(Rb)2，所述烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基和杂环基任选被最多三个取代基取代，所述取代基选自Rb、 OH、 (d-C6)烷氧基、卣素、C02H、 CN、 0(C-0)d-C6烷基、氧代和N(Rb)2; R6和R7独立地选自1) H，2) (C-0)Obd-do烷基，3) (C=0)ObC3-C8环烷基，4) (C=0)Ob芳基，5) (C二0)Ob杂环基，6) Ci-Ci0坑基，7) 芳基，8) C2-Ci0蜂基，9) C2-C1()炔基，10) 杂环基，11) C3-Cs环烷基，12) S02Ra，和13) (C=0)NRb2，所述烷基、环烷基、芳基、杂环基、烯基和炔基任选被一个或多 个选自RS的取代基取代，或R6和R7可与它们所连接的氮一起形成每个环为4-7元环并且除了 所述氮之外还任选含有一个或两个另外的选自N、 O和S的杂原子的 单环或双环杂环，所述单环或双环杂环任选被一个或多个选自RS的取代基取代；Ra为(d-C6)烷基、(CVC6)环烷基、芳基或杂环基；和Rb为H、 (d-C6)烷基、(CVC6)烷基-NR512、 (d-C6)烷基-NH2、 (CVCs)烷基-NHRa、芳基、杂环基、(C3-C6)环烷基、(C=0)Od-C6烷基、(C二0)CrC6烷基或S(0)2Ra。
3. —种化合物，其是 N-(3-氨基-2-(R,S)-氟代丙基)-N-[l-(3-苄基-4-氧代-3，4-二氢吡啶并[3,4-d] 嘧啶-2-基)-2-(R，S)-甲基丙基-4-甲基苯曱酰胺或其药学上可接受的盐。
4. 一种包含根据权利要求l的化合物和药学上可接受的载体的药 物纟且合物。
5. —种包含根据权利要求3的化合物和药学上可接受的载体的药 物纟且合物。
6. —种使用根据权利要求l的化合物制备可用于在需要所述治疗 的哺乳动物中治疗或预防癌症的药物的方法。
7. —种使用根据权利要求l的化合物制备可用于在需要所述治疗 的哺乳动物中治疗或预防癌症的药物的方法，其中所述癌症选自组织细胞性淋巴瘤、肺腺癌、小细胞肺癌、胰腺癌、恶性胶质瘤和乳腺癌。
8. —种使用根据权利要求1的化合物制备可用于在需要所述治疗 的哺乳动物中调节有丝分裂纺锤体形成的药物的方法。
9. 一种在需要所述治疗的哺乳动物中治疗或预防癌症的方法，其 包括对所述哺乳动物给用治疗有效量的权利要求1的化合物。
10. 4艮据权利要求9的治疗或预防癌症的方法，其中所述癌症选自 脑癌、泌尿生殖道癌、淋巴系统癌、胃癌、喉癌和肺癌。
11. 根据权利要求9的治疗或预防癌症的方法，其中所述癌症选自 组织细胞性淋巴瘤、肺腺癌、小细胞肺癌、胰腺癌、恶性胶质瘤和乳 腺癌。
12. —种治疗癌症的方法，其包括给用治疗有效量的权利要求1的 化合物并结合放射治疗。
13. —种治疗或者预防癌症的方法，其包括联合给用治疗有效量的 权利要求1的化合物和选自以下的化合物雌激素受体调节剂，雄激 素受体调节剂，类视色素受体调节剂，细胞毒/细胞生长抑制剂，抗增 殖药，异戊二烯基-蛋白质转移酶抑制剂，HMG-CoA还原酶抑制剂， HIV蛋白酶抑制剂，逆转录酶抑制剂，血管生成抑制剂，PPAR-y激动 剂，PPAR-5激动剂，固有多药耐药性抑制剂，抗吐剂，用于治疗贫 血的药物，用于治疗嗜中性白细胞减少症的药物，免疫促进药，细胞 增殖和生存信号抑制剂，干扰细胞周期关卡的药物，和细胞程序死亡 诱导剂。
14. 一种治疗癌症的方法，其包括联合给用治疗有效量的权利要求 l的化合物、放射治疗和选自以下的化合物雌激素受体调节剂，雄激 素受体调节剂，类视色素受体调节剂，细胞毒/细胞生长抑制剂，抗增 殖药，异戊二烯基-蛋白质转移酶抑制剂，HMG-CoA还原酶抑制剂， HIV蛋白酶抑制剂，逆转录酶抑制剂，血管生成抑制剂，PPAR-Y激动 剂，PPAR-5激动剂，固有多药耐药性抑制剂，抗吐剂，用于治疗贫 血的药物，用于治疗嗜中性白细胞减少症的药物，免疫促进药，细胞 增殖和生存信号抑制剂，干扰细胞周期关卡的药物，和细胞程序死亡 诱导剂。
15. —种治疗或预防癌症的方法，其包括给用治疗有效量的权利要 求1的化合物和紫杉醇或曲妥珠单抗。
16. —种治疗或预防癌症的方法，其包括联合给用治疗有效量的权 利要求1的化合物和极光激酶抑制剂。
17. —种治疗或者预防癌症的方法，其包括联合给用治疗有效量的 权利要求1的化合物和丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂。
18. —种调节有丝分裂纺锤体形成的方法，其包括给用治疗有效量 的权利要求l的化合物。
19. 一种抑制有丝分裂驱动蛋白KSP的方法，其包括给用治疗有 效量的权利要求1的化合物。
全文摘要
本发明涉及氟化氨基烷基-4-氧代-3，4-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶衍生物，其可用于治疗细胞增殖疾病、用于治疗与KSP驱动蛋白活性有关的病症、以及用于抑制KSP驱动蛋白。本发明还涉及包含这些化合物的组合物、以及使用它们治疗哺乳动物的癌症的方法。
文档编号A61K31/519GK101193637SQ200680002558
公开日2008年6月4日 申请日期2006年1月13日 优先权日2005年1月19日
发明者G·D·哈特曼, P·J·科尔曼 申请人:默克公司