环烷基稠合的吲哚、苯并噻吩、苯并呋喃和茚衍生物的制作方法

专利名称：环烷基稠合的吲哚、苯并噻吩、苯并呋喃和茚衍生物的制作方法
相关申请的交叉参考
本申请要求于2005年2月17日提交的临时申请序列号60/653,666的权益，其公开内容整体引入本文作为参考。
发明领域 本发明涉及环烷基稠合的吲哚、苯并噻吩、苯并呋喃和茚衍生物、含有它们的药物组合物以及它们例如用作5-羟色胺调节剂的方法。

背景技术：
重症抑郁性障碍影响着全世界估计3.4亿人。抑郁症是最常被诊断的精神病学紊乱，根据世界卫生组织，它是第四大公共健康问题。如果不进行治疗，抑郁症的影响可以破坏、使人们丧失进行日常活动的能量或动力，并且在一些情况下可导致自杀。该紊乱的症状包括悲伤感或空虚感、对几乎所有活动都没有兴趣或快乐、无价值感或不适当的犯罪感。除了抑郁症的个人损失外，由于早产儿死亡、生产力丧失和旷工，仅在美国该紊乱还导致了超过400亿美元的年损失。
选择性5-羟色胺重摄取抑制剂(SSRI)在治疗抑郁症和有关疾病中已经取得了重大成功，自从20世纪80年代以来其已经成为开得最多的处方药之一。最众所周知的一些是氟西汀、含曲林、帕罗西汀、氟伏沙明和西酞普兰。尽管与三环抗抑郁药(TCA)相比它们具有有利的副作用性质，但是它们具有其特有的由非选择性刺激5-羟色胺能位点所引起的一组副作用。它们起效缓慢，经常花费数周来产生其完全的治疗作用。此外，它们对不足三分之二的患者有效。
SSRI通过阻断神经元对5-羟色胺的重摄取而起作用，这可趋于增加突触间隙中5-羟色胺的浓度，并由此增加突触后5-羟色胺受体的激活。虽然单剂量的SSRI可以抑制神经元的5-羟色胺转运蛋白并因此可期望增加突触的5-羟色胺，但是临床改善仅在长期治疗后才可获得。已经表明，SSRI的抗抑郁作用起效缓慢是由5-羟色胺能细胞体邻近处的5-羟色胺水平增加所引起的。这些过量的5-羟色胺可激活体树自身受体5-HT1A受体，其降低细胞发放活性(firing activity)，从而使主要前脑区域中5-羟色胺的释放降低。这种负反馈限制了可由抗抑郁药急剧引起的突触5-羟色胺的增加。体树自身受体随时间的延长而变得脱敏，使SSRI的全部作用被表达在前脑中。这段时间相应于抗抑郁活性开始的潜伏期[Perez，V.，等人，The Lancet，3491594-1597(1997)]。
与SSRI相比，在SSRI作用的潜伏期中5-HT1A激动剂或部分激动剂可直接作用于突触后5-羟色胺受体而增加5-羟色胺能神经传递。因此，5-HT1A部分激动剂丁螺环酮和吉哌隆[Feiger，A.，Psychopharmacol.Bull.，32(4)，659-665(1996)，Wilcox，C，Psychopharmacol.Bull，32(93)，335-342(1996)]以及5-HT1A激动剂氟辛克生[Grof，P.，International ClinicalPsychopharmacology，8(3)，167-172(1993)]已经在治疗抑郁症的临床试验中显示出了效能。此外，这些物质还可以刺激体树自身受体，由此可加速其脱敏并减短SSRI的潜伏期。具有双重抗抑郁作用机制(即通过阻断神经元对5-羟色胺的重摄取而增加5-羟色胺水平和使体树自身受体脱敏)的物质可期望具有更大的效能并由此降低对治疗有抗性的患者的数目。的确，对标准SSRI治疗而言丁螺环酮的增加已经表明在起初对标准抗抑郁治疗没有响应的患者中可产生显著的临床改善[Dimitriou，E.，J.ClinicalPsychopharmacol，18(6)，465-469(1998)]。
但是，目前的治疗方案缺少有效地显示出双重抗抑郁作用机制的单独的化合物，即不仅抑制或阻断5-羟色胺的重摄取(并由此增加突触中5-羟色胺的水平)而且还拮抗5-HT1A受体(并由此减少潜伏期)的化合物。本发明涉及这些以及其它重要的目的。
发明概述 一方面，本发明提供了例如用作5-羟色胺调节剂的新的环烷基稠合的吲哚、苯并噻吩、苯并呋喃和茚衍生物。
根据本发明的某些化合物是式I的那些化合物或其可药用盐
其中 R1、R3、R4和R5独立地是氢、卤代基、氰基、甲酰胺基、烷氧羰基(carboalkoxy)、三氟甲基、烷基、OR9、三氟甲氧基、烷酰基、烷酰氧基、氨基、单烷基氮基、二烷基氨基、烷酰氨基、烷烃磺酰基、烷烃磺酰氨基或苯基； W是N、NR6或CR6； R6是氢、卤代基、氰基、甲酰胺基、烷氧羰基、三氟甲基、烷基、OR9、三氟甲氧基、烷酰基、烷酰氧基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、烷酰氨基、烷烃磺酰基、烷烃磺酰氨基或苯基； R2是氢、烷基、环烷基、CH2环烷基或苄基； X和Y独立地是氢、卤代基、羟基、氰基、甲酰胺基、烷氧羰基、三氟甲基、烷基、烷氧基、烷酰基、烷酰氧基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、烷酰氨基、烷烃磺酰基、烷烃磺酰氨基、苯基，X和Y与它们连接的原子一起形成-N＝C(R7)C(R8)＝N-、-N＝C(R7)C(R9)＝CH-、-N＝C(R7)N＝C(R9)-、-CH＝C(R7)C(R9)＝CH-、-N＝C(R10)O-、-NH-C(R11)＝CH-、NH-C(R17)O-、＝N-O-C(R18)＝、-NH-N-C(R18)-、-NH-(CR17)＝N-、-NH-C(R10)＝CH-、-O-C(＝O)C(R9)-、-O-C(R7)C(R9)-、-O-C(＝O)-NR9-、-O-C(R9)＝CH-、-O-N＝C(R9)-或-O-C(R9)＝N； R7和R8独立地是氢、卤代基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基或烷基； R9是氢或烷基； R10是氢、卤代基、三氟甲基、五氟乙基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基或烷基； R11是氢、卤代基、三氟甲基、五氟乙基或烷基； Z是N(R12)、O、S或C(R13R14)； R12、R13和R14独立地是氢或烷基； R15和R16每次出现时独立地是H或C1-C3烷基； R17是氢、卤代基、氰基、甲酰胺基、烷氧羰基、三氟甲基、烷基、烷酰氧基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、烷酰氨基或烷烃磺酰氨基； R18是氢、羧基、氰基、甲酰胺基、烷氧羰基、三氟甲基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基或烷基； Q是O、S或CH2； 虚线表示任选的双键；且 n和m独立地是整数0、1、2或3。
在以上式I中所标明的R1基团优选是氢和甲基。
在以上式I中所标明的R2基团优选是氢、甲基、乙基、丙基、异丁基、环丙基甲基、环丁基、环戊基和环己基。
在以上式I中所标明的R3、R4和R5基团优选是氢、氟、氯、氰基和三氟甲氧基。
在以上式I中所标明的R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13和R14基团优选是氢和甲基。
在以上式I中所标明的X和Y基团优选是其中X和Y与它们连接的原子一起形成-N＝C(R7)C(R9)＝CH-、N＝C(R7)N＝C(R9)-和-NH-C(R11)＝CH-的那些。
在以上式I中所标明的X和Y基团还优选是其中X和Y与它们连接的原子一起形成-N＝C(R7)O-、-NH-C(R10)＝N-或-NH-C(R11)＝CH-的那些。
在以上式I中所标明的W基团优选是CR6。在以上式I中所标明的R6基团优选是氢、氟、氯、氰基和三氟甲氧基。
在以上式I中所标明的Z基团优选是NR12和S。
在以上式I中所标明的Q基团优选是O和CH2。
在以上式I中所标明的n和m优选是1和2。
在一个实施方案中，本发明还涉及式II化合物或其可药用盐
其中 R3、R4和R5独立地是氢、卤代基、氰基、甲酰胺基、烷氧羰基、三氟甲基、烷基、OR9、三氟甲氧基、烷酰基、烷酰氧基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、烷酰氨基、烷烃磺酰基、烷烃磺酰氨基或苯基； W是N、NR6或CR6； R6是氢、卤代基、氰基、甲酰胺基、烷氧羰基、三氟甲基、烷基、OR9、三氟甲氧基、烷酰基、烷酰氧基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、烷酰氨基、烷烃磺酰基、烷烃磺酰氨基或苯基； R9是氢或烷基； Z是N(R12)、O、S或C(R13R14)； R12、R13和R14独立地是氢或烷基； R15和R16每次出现时独立地是H或C1-C3烷基； R19是-C(＝O)-O-C2H5、-C(＝O)-OH、-C(＝O)-NH2、-(CH2)p-NH2、-C(＝O)H、-C(≡N)、-OH、＝O或＝N-OH； n、m和p独立地是整数0、1、2或3。
特别优选以下化合物及其可药用盐 N-[(6-氟-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-2-基)甲基]-N-{[(2S)-8-甲基-2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基]甲基}胺， N-[(6-氟-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基)甲基]-N-{[(2S)-8-甲基-2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基]甲基}胺， N-{[(3S)-6-氟-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基]甲基}-N-{[(2S)-8-甲基-2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基]甲基}胺， N-{[(3R)-6-氟-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基]甲基}-N-{[(2S)-8-甲基-2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基]甲基}胺， N-[(6-氟-9-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基)甲基]-N-{[(2S)-8-甲基-2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基]甲基}胺， N-{[(3S)-6-氟-9-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基]甲基}N-{[(2S)-8-甲基-2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基]甲基}胺， N-{[(3R)-6-氟-9-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基]甲基}-N-{[(2S)-8-甲基-2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基]甲基}胺， N-{[(3R)-6，8-二氟-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基]甲基}-N-{[(2S)-8-甲基-2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基]甲基}胺， N-{[(3S)-6，8-二氟-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基]甲基}-N-{[(2S)-8-甲基-2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基]甲基}胺， [(5-氟-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基)甲基]{[(2S)-8-甲基-2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基]甲基}胺， N-[(5-氟-9-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基)甲基]N-{[(2S)-8-甲基-2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基]甲基}胺， N-[(7-氟-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基)甲基]-N-{[(2S)-8-甲基-2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基]甲基}胺， (3S)-3-[({[(2S)-8-甲基-2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基]甲基}氨基)甲基]-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-6-甲腈， (3R)-3-[({[(2S)-8-甲基-2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基]甲基}氨基)甲基]-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-6-甲腈， 2-(6-氟-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基)乙基]{[(2S)-8-甲基-2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基]甲基}胺， {2-[(3R)-6-氟-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基]乙基}{[(2S)-8-甲基-2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基]甲基}胺， {2-[(3S)-6-氟-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基]乙基}{[(2S)-8-甲基-2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基]甲基}胺， N-{[(2S)-8-甲基-2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基]甲基}-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-2-胺， (2R)-N-{[(2S)-8-甲基-2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基]甲基}-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-2-胺， (2S)-N-{[(2S)-8-甲基-2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基]甲基}-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-2-胺， 6-氟-N-{[(2S)-8-甲基-2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基]甲基}-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-2-胺， 6-氟-N-{[(2S)-8-甲基-2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基]甲基}-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-2-胺， (2R)-6-氟-N-{[(2S)-8-甲基-2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基]甲基}-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-2-胺， (2S)-6-氟-N-{[(2S)-8-甲基-2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基]甲基}-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-2-胺， [(8-氟-1，2，3，4-四氢二苯并[b，d]噻吩-2-基)甲基]{[(2S)-8-甲基-2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基]甲基}胺， {[(2S)-8-甲基-2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基]甲基}(1，2，3，4-四氢二苯并[b，d]噻吩-2-基甲基)胺， {[(2S}-8-甲基-2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基]甲基}(1，2，3，4-四氢二苯并[b，d]噻吩-2-基甲基)胺， N-{[(3S)-6-三氟甲氧基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基]甲基}-N-{[(2S)-8-甲基-2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基]甲基}胺， N-[(6-氟-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基)甲基]-N-{[(2S)-8-甲基-2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基]甲基}乙胺， N-[(6-氟-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基)甲基]-N-{[(2S)-8-甲基-2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基]甲基}丙烷-1-胺， (环丙基甲基)[(6-氟-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基)甲基]{[(2S)-8-甲基-2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基]甲基}胺， N-[(6-氟-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基)甲基]-N-{[(2S)-8-甲基-2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基]甲基}环丁胺， N-{[(3R)-6-氟-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基]甲基}-N-{[(2S)-8-甲基-2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基]甲基}丙烷-1-胺， (环丙基甲基){[(3R)-6-氟-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基]甲基}{[(2S)-8-甲基-2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基]甲基}胺， N-{[(3R)-6-氟-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基]甲基}-N-{[(2S)-8-甲基-2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基]甲基}环丁胺， N-{[(3R)-6-氟-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基]甲基}-N-{[(2S)-8-甲基-2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基]甲基}丙烷-2-胺， N-{[(3R)-6-氟-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基]甲基}-N-{[(2S)-8-甲基-2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基]甲基}丁烷-2-胺， N-{[(3R)-6-氟-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基]甲基}-N-{[(2S)-8-甲基-2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基]甲基}环戊胺， N-{[(3R)-6-氟-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基]甲基}-N-{[(2S)-8-甲基-2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基]甲基}环己胺， N-{[(3S)-6-氟-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基]甲基}-N-{[(2S)-8-甲基-2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基]甲基}丙烷-2-胺， N-{[(3S)-6-氟-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基]甲基}-N-{[(2S)-8-甲基-2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基]甲基}丁烷-2-胺， N-{[(3S)-6-氟-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基]甲基}-N-{[(2S)-8-甲基-2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基]甲基}环戊胺， N-{[(3S)-6-氟-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基]甲基}-N-{[(2S)-8-甲基-2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基]甲基}环己胺， N-[(6-氟-9-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基)甲基]-N-{[(2S)-8-甲基-2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基]甲基}丙烷-2-胺， N-[(6-氟-9-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基)甲基]-N-{[(2S)-8-甲基-2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基]甲基}环戊胺， N-[(6-氟-9-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基)甲基]-N-{[(2S)-8-甲基-2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基]甲基}环己胺， {[(3S)-6-氟-9-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基]甲基}甲基{[(2S)-8-甲基-2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基]甲基}胺， {[(3R)-6-氟-9-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基]甲基}甲基{[(2S)-8-甲基-2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基]甲基}胺， 5，6-二氯-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基甲基)-(8-甲基-2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基甲基)-胺， (6-氯-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基甲基)-(8-甲基-2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基甲基)-胺， (5-氯-6-氟-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基甲基)-(8-甲基-2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基甲基)-胺， (7-氯-6-氟-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基甲基)-(8-甲基-2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基甲基)-胺， (6-氯-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基甲基)-(8-甲基-2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基甲基)-胺， (7，8-二氢-3H-6，9-二氧杂-3-氮杂-环戊二烯并[a]萘-8-(S)-基甲基)-(6-氟-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-(S)-基甲基)-胺， (7，8-二氢-3H-6，9-二氧杂-3-氮杂-环戊二烯并[a]萘-8-(S)-基甲基)-(6-氟-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-(R)-基甲基)-胺， (2，3-二氢-1，4-二氧杂-5，8-二氮杂-菲-3-(S)-基甲基)-(6-氟-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-(R)-基甲基)-胺， (2，3-二氢-1，4-二氧杂-5，8-二氮杂-菲-3-(S)-基甲基)-(6-氟-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-(S)-基甲基)-胺， (6-氟-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-(R)-基甲基)-(7-甲基-2，3-二氢-1，4-二氧杂-5，8-二氮杂-菲-3-(S)-基甲基)-胺， (6-氟-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-(S)-基甲基)-(7-甲基-2，3-二氢-1，4-二氧杂-5，8-二氮杂-菲-3-(S)-基甲基)-胺， (6-氟-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-(R)-基甲基)-(6-甲基-2，3-二氢-1，4-二氧杂-5，8-二氮杂-菲-3-(S)-基甲基)-胺， (6-氟-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-(S)-基甲基)-(6-甲基-2，3-二氢-1，4-二氧杂-5，8-二氮杂-菲-3-(S)-基甲基)-胺， {[(2R)-8-氟-1，2，3，4-四氢二苯并[b，d]噻吩-2-基]甲基}{[(2S)-8-甲基-2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基]甲基}胺， {[(2S)-8-氟-1，2，3，4-四氢二苯并[b，d]噻吩-2-基]甲基}{[(2S)-8-甲基-2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基]甲基}胺， {[(2S)-8-甲基-2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基]甲基}[(2S)-1，2，3，4-四氢二苯并[b，d]噻吩-2-基甲基]胺， {[(2S)-8-甲基-2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基]甲基}[(2R)-1，2，3，4-四氢二苯并[b，d]噻吩-2-基甲基]胺， {[(3R)-7-氟-1，2，3，4-四氢二苯并[b，d]噻吩-3-基]甲基}{[(2S)-8-甲基-2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基]甲基}胺， {[(3S)-7-氟-1，2，3，4-四氢二苯并[b，d]噻吩-3-基]甲基}{[(2S)-8-甲基-2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基]甲基}胺， N-{[(3S)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基]甲基}-N-{[(2S)-8-甲基-2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基]甲基}胺， N-{[(3R)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基]甲基}-N-{[(2S)-8-甲基-2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基]甲基}胺， (3R)-6-氟-N-{(2S)-8-甲基-2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基]甲基}-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-胺， (3S)-6-氟-N-{(2S)-8-甲基-2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基]甲基}-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-胺， [(2S)-2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基甲基]{[(3S)-6-氟-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基]甲基}胺， [(2S)-2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基甲基]{[(3R)-6-氟-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基]甲基}胺， [(2S)-8-甲基-2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基]甲胺， {[(3S)-6-氟-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-咔唑-3-基]甲基}胺， 1-(8-氟-1，2，3，4-四氢二苯并[b，d]噻吩-2-基甲基)胺， (1，2，3，4-四氢二苯并[b，d]塞吩-2-基甲基)胺， 2-(6-氟-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基)-乙胺， C-(6-氟-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基)-甲胺， {[(3S)-6-氟-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基]甲基}胺， C-(6-氯-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基)-甲胺， C-(7-氯-6-氟-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基)-甲胺， C-(5-氯-6-氟-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基)-甲胺， C-(6，7-二氯-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基)-甲胺， C-(5，6-二氯-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑3-基)-甲胺， 6-氟-1，3，4，9-四氢螺[咔唑-2，2′-[1，3]二氧戊环]， 6-氟-1，3，4，9-四氢-2H-咔唑-2-酮。
一方面，本发明涉及包含一种或多种式I化合物以及一种或多种可药用载体的组合物。
根据本发明，已经发现这些衍生物可用作5-羟色胺调节剂并因此可用于治疗、预防或改善数种与结合或拮抗5-HT1A受体有关的疾病和紊乱，所述疾病和紊乱包括中枢神经系统疾病和紊乱、例如抑郁症(包括但不限于重症抑郁性障碍、儿童期抑郁症和心境障碍)、焦虑症、精神分裂症、惊恐障碍、创伤后精神紧张性障碍、月经前焦虑障碍(还称为月经前期综合征)、注意力缺陷障碍(具有或不具有活动过度)、强迫症、社交焦虑障碍、广泛性焦虑障碍、肥胖症、进食障碍如神经性食欲缺乏和神经性食欲过盛、血管舒缩性发红(vasomotor flushing)、可卡因和酒精成瘾、性功能障碍、由神经变性紊乱如阿尔茨海默病引起的认知缺陷以及相关痰病。因此，本发明提供了调节5-羟色胺以及治疗、预防或改善这些疾病和紊乱的方法。这些方法通常包括使受体与本发明的化合物接触，例如通过将其有效量施用于怀疑患有这些疾病或紊乱或者对这些疾病或紊乱易感的患者。
一方面，本发明的化合物可与5-HT1A转运蛋白以高亲和性结合，因此可用于治疗、预防或改善疾病和紊乱如焦虑症、抑郁症和精神分裂症。另一方面，本发明的化合物对5-HT1A转运蛋白显示出较低的亲和性，因此可用于治疗、预防或改善疾病和紊乱、例如由神经变性紊乱如阿尔茨海默病引起的认知缺陷。
在本发明的另一个实施方案中，提供了制备式I化合物的方法。在一个实施方案中，该方法包括制备式I化合物或其可药用盐
其中 R1、R3、R4和R5独立地是氢、卤代基、氰基、甲酰胺基、烷氧羰基、三氟甲基、烷基、OR9、三氟甲氧基、烷酰基、烷酰氧基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、烷酰氨基、烷烃磺酰基、烷烃磺酰氨基或苯基； W是N、NR6或CR6； R6是氢、卤代基、氰基、甲酰胺基、烷氧羰基、三氟甲基、烷基、OR9、三氟甲氧基、烷酰基、烷酰氧基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、烷酰氨基、烷烃磺酰基、烷烃磺酰氨基或苯基； R2是氢、烷基、环烷基、CH2环烷基或苄基； X和Y独立地是氢、卤代基、羟基、氰基、甲酰胺基、烷氧羰基、三氟甲基、烷基、烷氧基、烷酰基、烷酰氧基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、烷酰氨基、烷烃磺酰基、烷烃磺酰氨基、苯基，X和Y与它们连接的原子一起形成-N＝C(R7)C(R8)＝N-、-N＝C(R7)C(R9)＝CH-、-N＝C(R7)N＝C(R3)-、-CH＝C(R7)C(R9)＝CH-、-N＝C(R10)O-、-NH-C(R11)＝CH-、NH-C(R17)O-、＝N-O-C(R18)＝、-NH-N-C(R18)-、-NH-(CR17)＝N-、-NH-C(R10)＝CH-、-O-C(＝O)C(R9)-、-O-C(R7)C(R9)-、-O-C(＝O)-NR9-、-O-C(R9)＝CH-、-O-N＝C(R9)-或-O-C(R9)＝N； R7和R8独立地是氢、卤代基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基或烷基； R9是氢或烷基； R10是氢、卤代基、三氟甲基、五氟乙基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基或烷基； R11是氢、卤代基、三氟甲基、五氟乙基或烷基； Z是N(R12)、O、S或C(R13R14)； R12、R13和R14独立地是氢或烷基； R15和R16每次出现时独立地是H或C1-C3烷基； R17是氢、卤代基、氰基、甲酰胺基、烷氧羰基、三氟甲基、烷基、烷酰氧基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、烷酰氨基或烷烃磺酰氨基； R18是氢、羧基、氰基、甲酰胺基、烷氧羰基、三氟甲基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基或烷基； Q是O、S或CH2； 虚线表示任选的双键；且 n和m独立地是整数0、1、2或3； 该方法包括使式III化合物
与式A化合物缩合
产生式I化合物。
在一个实施方案中，式I化合物是S，S-(6-氟-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基甲基)-(8-甲基-2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2基甲基)-胺；式III化合物是{[(3S)-6-氟-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基]甲基}胺；且式A化合物是4-溴苯磺酸[(2R)-8-甲基-2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基]甲基酯。
在另一个实施方案中，制备式I化合物的方法还包括通过包括如下步骤的方法制备式III化合物在四氢呋喃的存在下用氢化铝锂使式IV化合物还原，
其中p是0、1或2。
在一个实施方案中，式IV化合物是(3S)-6-氟-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-甲酰胺。
在另一个实施方案中，制备式I化合物的方法还包括通过包括如下步骤的方法制备式IV化合物使式V化合物
与1)二氯甲烷和草酰氯；和2)丙酮和氨反应。
在一个实施方案中，式V化合物是(3S)-6-氟-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-甲酸。
在另一个实施方案中，制备式I化合物的方法还包括通过包括如下步骤的方法制备式V化合物 a.使外消旋的式VI化合物与乙腈和第一种具有旋光活性的碱合并，形成第一种溶液；
b.将所述的第一种溶液孵育第一段时间，以形成第一种结晶； c.从母液中分离所述的第一种结晶； d.使所述的母液与第二种具有旋光活性的碱合并，形成第二种溶液； e.将所述的第二种溶液孵育第二段时间，以形成第二种结晶，其中所述的第二种结晶；和 f.将所述的第二种结晶转化为式V化合物。
在一个实施方案中，式VI化合物是6-氟-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-甲酸。第一种具有旋光活性的碱可以是(-)-辛可尼丁。第二种具有旋光活性的碱可以是(+)-伪麻黄碱。
在另一个实施方案中，制备式I化合物的方法还包括通过包括如下步骤的方法制备式VI化合物使式VII化合物在醇和碱中水解，
在一个实施方案中，式VII化合物是6-氟-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-甲酸乙酯。
在另一个实施方案中，制备式I化合物的方法还包括制备式VII化合物的方法，该方法包括在醇中将式VIII化合物
与式IX化合物回流
说明性实施方案详述 如本文所用的术语“烷基”无论单独使用还是作为另一个基团的一部分均指脂肪族烃链并且包括但不限于具有1至6个碳原子的直链和支链，另有说明除外。例如，术语“烷基”包括甲基、乙基、正丙基、异丙基和2-甲基丙基。具体被包括在“烷基”的定义之内的是那些任选被取代的脂肪族烃链，包括未取代以及单、二和三取代的烃基团。适宜的取代例如包括卤素取代基(包括但不限于氟、氯和溴等)以及烷氧基取代基、包括OH、-O-R-等。
如本文在定义中所用的碳数目指碳主链和碳分支，但是不包括取代基、例如烷氧基取代等的碳原子。
如本文所用的术语“烷氧基”无论单独使用还是作为另一个基团的一部分均指具有1至6个碳原子的取代或未取代的-O-R基团，其中R是如上定义的烷基。
如本文所用的术语“烷酰基”无论单独使用还是作为另一个基团的一部分均指具有2至6个碳原子的取代或未取代的R-C(＝O)-基团，其中R是如上定义的烷基。
如本文所用的术语“卤代基”包括溴、氯、氟和碘。
如本文所用的术语“环烷基”指含有3至8个碳原子且更优选5至7个碳原子的饱和或部分饱和的烃环。环烷基可以是单环或二环并且更优选是单环。二环环烷基优选是桥环。“桥环”指在环烷基环的两个非相邻碳原子之间含有至少一条碳-碳键的环烷基。“部分饱和的”指含有至少一条双键且优选一条双键的非芳香族环烷基。优选环烷基是饱和的。环烷基可以是未取代或取代的。
如本文所用的术语“烷酰氨基”指基团R-C(＝O)-NH-，其中R是2至6个碳原子的烷基。
如本文所用的术语“烷酰氧基”指基团R-C(＝O)-O-，其中R是2至6个碳原子的烷基。
如本文所用的术语“烷烃磺酰氨基”指基团R-S(O)2-NH-，其中R是2至6个碳原子的烷基。
如本文所用的术语“单烷基氨基”和“二烷基氨基”分别指-NHR和-NRRa，其中R和Ra独立地选自1至6个碳原子的烷基。
如本文所用的术语“甲酰胺基”指基团NH2-C(＝O)-。
如本文所用的术语“烷氧羰基”(carboalkoxy)指基团R-O-C(＝O)-，其中R是2至6个碳原子的烷基。
如本文所用的术语“烷烃磺酰基”指基团R-S(＝O)2-，其中R是1至6个碳的烷基。
如本文所用的术语“烷烃磺酰氨基”指基团R-S(O)2-NH-，其中R是1至6个碳的烷基。
术语“苯基”包括任选被适宜的取代基取代的苯基，所述的适宜的取代基例如包括烷基、卤素(包括但不限于氟、氯和溴)、烷氧基(包括OH和-O-R-基团等)和氰基. 如本文所用的术语“可药用盐”指当本发明的化合物含有碱性部分时衍生自有机酸和无机酸的盐，所述的有机酸和无机酸例如是乙酸、丙酸、乳酸、枸橼酸、酒石酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、丙二酸、扁桃酸、苹果酸、酞酸、盐酸、氢溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、甲磺酸、萘磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、樟脑磺酸以及类似的已知可接受的酸。当本发明的化合物含有羧酸或酚部分或者能够形成碱加成盐的类似部分时，盐还可以由有机碱和无机碱形成，优选碱金属盐，例如钠、锂或钾盐。
本发明的盐可以是结晶并且可以作为多于一种的多晶型物而存在。每种多晶型物形成了本发明的另一方面。本发明还包括盐的溶剂化物、水合物和无水形式。
如本文所用的术语“患者”指哺乳动物，优选人。
如本文所用的术语“施用”指直接将化合物或组合物施用于患者或者将化合物的前药衍生物或类似物施用于患者，这些前药衍生物或类似物在患者体内可形成等量的活性化合物或物质。
如本文所用的术语“载体”应包括载体、赋形剂和稀释剂。
本发明还包括式I化合物的前药。如本文所用的术语“前药”表示在体内通过代谢方式(例如通过水解)可转化为式I化合物的化合物。多种形式的前药是本领域已知的，例如如下所讨论的Bundgaard(编者)，前药的设计(Design of Prodrugs)，Elsevier(1985)；Widder等人(编者)，酶学中的方法(Methods in Enzymology)，第4卷，学术出版社(1985)；Krogsgaard-Larsen等人(编者)，“前药的设计和应用”(“Design and Application of Prodrugs”)，药物设计和开发教科书(Textbook of Drug Design and Development)，第5章，113-191(1991)；Bundgaard等人，Journal of Drug Deliver reviews，81-38(1992)，Bundgaard，J.of Pharmaceutical Sciences，77285，参照下文(1988)；以及Higuchi和Stella(编者)，作为新的药物传递系统的前药(Prodrugs as Novel Drug Delivery Systems)，美国化学会(1975)，其各自整体引入本文作为参考。
术语“有效量”指能够产生规定结果的如本文所述的化合物的量。例如，当术语“有效量”用于具体的疾病或紊乱时，其可以指有效地至少部分抑制、预防、治疗或调节该疾病或紊乱的症状的量。这些疾病和紊乱包括但不限于与5-HT1A抗作用有关的那些。其可以例如包括使细胞、组织或受体与本发明的化合物接触。因此，例如，当术语“有效量”用于5-HT1A拮抗剂、例如用于治疗抑郁症时，其指治疗和/或预防和/或改善病症。
本发明的化合物可以含有不对称碳原子，本发明的一些化合物可以含有一个或多个不对称中心，因此可以产生旋光异构体和非对映异构体。虽然在式I中没有显示立体化学，但是本发明包括这些旋光异构体和非对映异构体，以及外消旋和拆分的对映异构纯的R和S立体异构体，以及R和S立体异构体的其它混合物及其可药用盐。
当优选立体异构体时，在一些实施方案中其可以以基本上不含相应的对映异构体的形式来提供。因此，基本上不含相应的对映异构体的对映异构体指通过分离技术被分离或分开或以不含相应的对映异构体的方式被制备的化合物。如本文所用的“基本上不含”表示该化合物含有显著较高比例的一种立体异构体，优选少于约50％，更优选少于约75％，甚至更优选少于约90％。
本发明的化合物可以例如按照流程1、2、3、6、7、8、9、10或11来制备，其中R基团和其它基团如式I中所定义。如流程1所示，在极性溶剂如二甲基甲酰胺(DMF)中、于室温或在从约50℃到约150℃的加热下，使含有离去基团如对溴苯磺酸酯基或甲苯磺酸酯基的苯并二烷或衍生物与叠氮化物如叠氮化钠反应，得到相应的含有有机叠氮基的化合物。在氢气氛围下、在催化剂如Pd/C的存在下，将此含有叠氮基的化合物还原为相应的胺。或者，在含有水的溶剂如四氢呋喃中通过三苯基膦将此叠氮化物还原为相应的胺。在偶联剂如二环己基碳二亚胺(DCC)的存在下、在1-羟基苯并三唑(HOBT)的存在下、在含有碱如三乙胺的有机溶剂如四氢呋喃(THF)中于约15-45℃的温度将相应的胺与本发明的羧酸进行偶联，得到相应的酰胺，将其用还原剂如氢化铝锂(LAH)还原，得到本发明的化合物。在还原试剂如氰基硼氢化钠的存在下、在溶剂如冰醋酸的存在下，可以使本发明的化合物与醛进一步反应，得到被R2取代的化合物，它们也是本发明的化合物。

流程1 按照流程2，在还原剂如氰基硼氢化钠的存在下、在溶剂如乙酸的存在下，使氨基甲基苯并二烷衍生物与本发明的醛反应，得到本发明的化合物。第二步还原性胺化还产生本发明的另外的化合物，其中R2如通式结构中所定义。

流程2 本发明的化合物还可以按照流程3来制备，其中本发明的酯被转化为相应的本发明的酸。在溶剂如THF的存在下、在偶联试剂如羰二咪唑(CDI)的存在下，通过用氨处理将本发明的酸转化为相应的酰胺。或者，通过首先使用试剂如草酰氯转化为酰基卤、然后进行氢氧化铵处理将本发明的酸转化为相应的酰胺。使用手性胺如(-)辛可尼丁进行拆分，得到手性酸。将本发明的酰胺用还原剂如二硼烷在THF或LAH中进行处理，得到本发明的烷基胺。使烷基胺与本发明的对溴苯磺酸苯并二烷甲基酯衍生物反应，得到本发明的化合物。本发明的化合物可以通过如上所述的还原性胺化反应被进一步取代。

流程3 可用于制备本发明的化合物的合成中间体可以按照流程4来制备，其中在碱如二异丙基氨基锂(LDA)的存在下、在溶剂如THF中使被取代的苯基化合物(其中基团如通式结构中定义)与溴代环烷基酯反应，得到酮酯中间体，用脱水剂如聚磷酸(PPA)将其转化为本发明的中间体。

流程4 本发明的某些合成中间体可以按照流程5来制备，其中在碱如LDA的存在下、在溶剂如THF中使含有羧酸酯的环烷酮与1-溴-2-溴甲基苯反应，然后在有机溶剂如DMF中与Cr(II)/Ni(II)试剂如CrCl2(催化剂NiCl2)反应，得到相应的三环羟基中间体。在回流溶剂如苯中使用试剂如对甲苯磺酸将三环羟基中间体脱水为本发明的中间体[参见R.L.Halterman；C.Zhu，Tetrahedron Letters，(1999)，40，7445-7448]。

流程5 或者，本发明的化合物可以按照流程6来制备。中间体6/16可以通过如下说明的至少两种方法来制备。然后，在溶剂如EtOH的存在下使该中间体与碱如KOH反应。然后，在该反应后在草酰氯和NH3中进行第二个反应，其然后在例如LAH的存在下还原，得到中间体12/19。然后，使中间体12/19与4-溴苯磺酸[(2R)-8-甲基-2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基]甲基酯(按照美国专利号6,693,197B1所述的方法合成)合并，得到式I化合物。

流程6 或者，式I化合物可按照流程7中说明的方法来制备。简言之，在溶剂如冷的吡啶中使在冷的无水吡啶中的中间体1与对甲苯磺酰氯合并，形成中间体2。通过用氰化钠处理中间体2来制备中间体3。在催化剂如5％铑-氧化铝催化剂的存在下向中间体3在有机溶剂如乙醇中的溶液中加入浓氨水.将该混合物氢化过夜，得到中间体4。通过使4-溴苯磺酸[(2R)-8-甲基-2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基]甲基酯(中间体6)(按照美国专利号6,693,197B1所述的方法合成)与中间体4在无水乙腈中的溶液和碳酸钾反应来制备中间体5。通过色谱法从中间体5中分离式I化合物(例如化合物7和8)。

流程7 流程8说明了制备式I化合物的另一条合成途径。例如，通过改变公开的方法来制备化合物14(参见M.S.Berridge等人，Nucl.Med.Biol.19(5)563-569(1992)；Brueckner R.等人，EP 1424337A1(2004))。(化合物22可以类似地基本按照由Brueckner，R.等人在欧洲专利号1424337A1中所公开的方案来制备)。首先，使环己烷-1，3-二酮与适宜被取代的苯肼反应，得到中间体9. 然后，基本按照公开的方案(参见R.F.Borch等人，J.Org.Chem.38(15)，2729(1973)；Nader G.等人，法国专利2729141(1996))、通过将中间体9、二甘醇和对甲苯磺酸一水合物在疏质子溶剂如甲苯中的混合物加热来制备中间体10。通过在溶剂如甲醇中用10％硫酸水溶液处理而将亚乙基缩酮10脱保护，得到中间体酮11。又将中间体11转化为相应的肟12。在乙醇和氢氧化钠水溶液中用Al-Ni合金将粗中间体12还原为所需的胺13。在溶剂如乙腈中并且在碱如碳酸钾的存在下使中间体13与4-溴苯磺酸[{2R}-8-甲基-2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基]甲基酯(按照美国专利号6,693,197B1所述的方法合成)缩合，得到化合物14的游离碱。然后，将后者转化为化合物14的二盐酸盐(非对映异构体的混合物)。
然后，通过色谱法分离由化合物14来制备化合物15和16。通过色谱法分离非14的对映异构体混合物。对应于峰1的级分可得到化合物15的游离碱。使用相同方法分离的其它非对映异构体(对应于峰2)是化合物16(游离碱)。然后，将该游离碱转化为二盐酸盐。

流程8 流程9说明了可用于制备式I化合物的另一条途径。简言之，在回流的甲苯中使醛1、硝基乙酸甲酯2和盐酸二乙胺进行缩合反应，可以得到相应的硝基香豆素3[Dauzonne，D.和Royer，R.，Synthesis，836-37(1983)]。然后，将硝基香豆素3用二烯处理，将得到Diels-Alder产物4，将其用CTABr和NaOH处理，然后用3.75M H2SO4处理，可以得到苯并呋喃化合物5[Amantini，D.等人，J.Org.Chem.，689263-68(2003)]。然后，可以利用已知的化学将苯并呋喃化合物5转化为化合物6，然后与对溴苯磺酸酯7偶联，得到所需化合物8，为非对映异构体混合物。

流程9 或者，本发明的优选的化合物可以按照流程10中说明的方法来合成。首先，通过在乙醇中将环己酮4-甲酸乙酯与氟代苯肼回流使这两种化合物进行缩合。其次，在乙醇中使用碱如氢氧化钠水溶液或无水氢氧化钾使酯水解为酸。将所得乙醇溶液用1N HCl水溶液处理，蒸发乙醇，浓缩后结晶出酸(例如6-氟-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-甲酸)。然后制备该外消旋酸的0.1M溶液，以1∶1的比例与具有旋光活性的碱如(-)-辛可尼丁在乙腈中混合。将该混合物置于开放的小瓶中48小时。缓慢形成结晶。
在第二种具有旋光活性的碱如(+)-伪麻黄碱的存在下以4∶1的比例将来自含有S-对映异构体的具有旋光活性的碱盐的母液与R-对映异构体混合。再次缓慢形成结晶。手性HPLC表明S-对映异构体为基本上纯的。
然后，将S-对映异构体酸转化为酰胺。首先，于室温使用草酰氯将该酸转化为酰基氯。在低温和低压下蒸发溶剂。然后，使用氨水或二烷完成酰基氯的氨解。从丙酮/水的混合物中回收酰胺结晶。氨水引起放热，应该保持在5-10℃以避免过度水解。为此目的，将酰基氯用丙酮充分稀释，在快速加入氨水之前将该混合物冷却至0-5℃。然后，在回流下、在THF中用氢化铝锂将酰胺还原为胺。在冷处用罗谢尔盐(酒石酸钠钾)的饱和水溶液将反应物淬灭。然后，将酰胺与对溴苯磺酸酯、二甲氨基吡啶和过量胺在DMSO中缩合。将反应混合物用碳酸氢钠水溶液淬灭，将产物用二氯甲烷萃取。

流程10 流程11说明了按照大规模制备式I化合物的方法。该途径通过步骤的连接提高了产率并使得操作容易，允许使用一种手性碱(例如辛可尼丁)来拆分外消旋吲哚酸3，并且允许通过形成结晶盐(例如马来酸盐)来纯化式I化合物。
第一步是酮酯1与肼HCl的Fisher吲哚反应，然后将所得酯水解为外消旋吲哚酸3，其产率为97％。在异丙醇中使用辛可尼丁完成吲哚酸3的手性拆分，然后将优对映体(eutomer)盐释放为所需的游离吲哚酸4。该过程产生＞97％对映异构体过量的拆分的吲哚酸，根据优对映体，其总产率为60％。在步骤3中将吲哚酸4转化为酰基氯，然后用氢氧化铵水溶液处理，得到酰胺5，其产率为95％。在THF中用氢化铝锂将吲哚酰胺5还原，得到胺6，其产率为80％。在步骤5中，将胺6与对溴苯磺酸喹哪啶酯7(按照美国专利号6,693,197B1所述的方法合成)偶联。将所得化合物分离为马来酸盐8。最后，释放马来酸盐8，然后将化合物9重结晶，其产率为75％。

流程11 本发明还提供了包含至少一种式I化合物以及任选的一种或多种可药用的载体、赋形剂或稀释剂的药物组合物。这些栽体的实例是本领域技术人员众所周知的并且可按照可接受的药学方法来制备，例如在Remington′sPharmaceutical Sciences，第17版，编者Alfonoso R.Gennaro，Mack出版公司，Easton，PA(1985)中所述的那些，其整体引入本文作为参考。可药用载体是与制剂中的其它成分相容的并且是生物学上可接受的那些。
本发明的化合物可以通过口服或胃肠道外单独或与常规药物载体组合来施用。可应用的固体载体可以包括一种或多种还可以用作矫味剂、润滑剂、增溶剂、助悬剂、填充剂、助流剂、助压剂、粘合剂或片剂崩解剂或者包胶材料的物质。它们可按照常规方法、例如按照类似于用于已知的抗高血压剂、利尿剂和β-阻断剂的方法来配制。含有本发明的活性化合物的口服制剂可以包含任意常规使用的口服形式，包括片剂、胶囊剂、含服形式、糖锭剂、锭剂以及口服液体、混悬剂或溶液剂。在散剂中，载体是被细分的固体，其可与被细分的活性成分混合。在片剂中，活性成分以适宜比例与具有必需的压缩性质的载体混合并且被压缩成所需的形状和大小。散剂和片剂优选含有最多99％的活性成分。
胶囊剂可以含有活性化合物与惰性填充剂和/或稀释剂的混合物，所述惰性填充剂和/或稀释剂例如是可药用的淀粉(例如玉米淀粉、马铃薯淀粉或木薯淀粉)、蔗糖、人工甜味剂、粉状纤维素如结晶纤维素和微晶纤维素、面粉、明胶、树胶等。
有用的片剂可以通过常规的压缩、湿法制粒或干法制粒的方法来制备并且可以采用可药用的稀释剂、粘合剂、润滑剂、崩解剂、表面调节剂(包括表面活性剂)、助悬剂或稳定剂，包括但不限于硬脂酸镁、硬脂酸、月桂硫酸钠、滑石粉、糖、乳糖、糊精、淀粉、明胶、纤维素、甲基纤维素、微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、聚乙烯吡咯烷、海藻酸、阿拉伯胶、黄原胶、枸橼酸钠、复合硅酸盐、碳酸钙、甘氨酸、蔗糖、山梨醇、磷酸氢钙、硫酸钙、乳糖、高岭土、甘露醇、氯化钠、低熔点蜡和离子交换树脂。优选的表面调节剂包括非离子型和阴离子型表面调节剂。表面调节剂的代表性实例包括但不限于泊洛沙姆188、苯扎氯铵、硬脂酸钙、十八醇十六醇混合物、聚西托醇乳化蜡、脱水山梨醇酯、胶体二氧化硅、磷酸盐/酯、十二烷基硫酸钠、硅酸镁铝和三乙醇胺。本文的口服制剂可以采用标准的延迟或定时释放制剂来改变活性化合物的吸收。口服制剂还可以包括施用在酌情含有适宜的增溶剂或乳化剂的水和果汁中的活性成分。
液体载体可以用于制备溶液剂、混悬剂、乳剂、糖浆剂和酏剂。可以将本发明的活性成分溶解或混悬于可药用的液体载体如水、有机溶剂、二者的混合物或者可药用的油或脂肪中。液体载体可以含有其它适宜的医药添加剂，例如增溶剂、乳化剂、缓冲剂、防腐剂、甜味剂、矫味剂、助悬剂、增稠剂、着色剂、粘度调节剂、稳定剂或渗透压调节剂。适于口服和胃肠道外施用的液体载体的实例包括水(特别含有如上添加剂如纤维素衍生物，优选羧甲基纤维素钠溶液)、醇(包括一元醇和多元醇，例如乙二醇)及其衍生物和油(例如分馏椰子油和花生油)。对于胃肠道外施用，载体还可以是油性酯，例如油酸乙酯和肉豆蔻酸异丙酯。对于胃肠道外施用，无菌液体载体可用于无菌液体形式的组合物。用于加压组合物的液体载体可以是卤化烃或其它可药用的抛射剂。
为无菌溶液剂或混悬剂的液体药物组合物可以例如通过肌内、腹膜内或皮下注射来施用。无菌溶液剂还可以通过静脉内施用。用于口服施用的组合物可以是液体或固体形式。
优选药物组合物是单位剂型，例如片剂、胶囊剂、粉末剂、溶液剂、混悬剂、乳剂、颗粒剂或栓剂。在这种形式中，组合物被再次分装在含有适宜量的活性成分的单位剂量中；单位剂型可以是包装的组合物，例如包装的粉末、小瓶、安瓿、预装注射器或含有液体的小药囊。单位剂型可以例如是胶囊剂或片剂本身，或者其可以是包装形式的适宜数目的任意这些组合物。这种单位剂型可以含有约1mg/kg至约250mg/kg，优选10至25mg，并且可以以单剂量或者以两个或更多个分开的剂量来提供。这些剂量可以以可用于将本文的活性化合物引入接受者血流的任意方式来施用，包括通过口服、植入、胃肠道外(包括静脉内、腹膜内和皮下注射)、直肠、阴道和透皮施用。可以使用本化合物或其可药用盐以洗剂、乳膏剂、泡沫剂、贴剂、混悬剂、溶液剂和栓剂(直肠和阴道)来进行这些施用。
当用于治疗或抑制特定的疾病状态或紊乱而施用时，可以理解，有效剂量可以根据所用的具体化合物、施用模式、病症及其严重性、所治疗的病症以及与所治疗的个体有关的多种身体因素而改变。在治疗应用中，将本发明的化合物以足以治愈或至少部分改善疾病及其并发症的症状的量提供给已经患有疾病的患者。足以完成此的量被定义为“治疗有效量”。用于治疗具体病例的剂量必须由主治医师来主观地确定。有关的变量包括具体的病症以及患者的尺寸、年龄和反应模式。
在一些情况中，可以预期以气溶胶的形式将化合物直接施用于气道。对于通过鼻内或支气管内吸入施用而言，可以将本发明的化合物配制成水溶液或部分水溶液。
本发明的化合物可以通过胃肠道外或腹膜内施用。作为游离碱或可药用盐的这些活性化合物的溶液或混悬液可以在适宜地与表面活性剂如羟基-丙基纤维素混合的水中制备。分散液还可以在甘油、液态聚乙二醇及其在油中的混合物中制备。在平常的贮存和使用条件下，这些制剂含有防腐剂以抑制微生物的生长。
适于注射使用的药物形式包括无菌水溶液或分散液以及供临时制备无茵注射溶液或分散液的无菌粉针剂。在所有情况中，该形式必须是无茵的并且必须以存在易注射性的程度流动。在制备和贮存的条件下其必须是稳定的，并且必须被防腐以抵抗微生物如细菌和真菌的污染作用。载体可以是含有例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇和液态聚乙二醇)、其适宜的混合物和植物油的溶剂或分散介质。
本发明的化合物可以通过使用透皮贴剂来透皮施用。为了此公开内容的目的，透皮施用可以理解为包括穿过身体表面和身体通道的内层、包括上皮和粘膜组织的所有施用。可以使用本化合物或其可药用盐以洗剂、乳膏剂、泡沫剂、贴剂、混悬剂、溶液剂和栓剂(直肠和阴道)来进行这些施用。
透皮施用可以通过使用含有活性化合物和载体的透皮贴剂来完成，所述载体对活性化合物而言是惰性的、对皮肤无毒并且允许将用于全身吸收的药物通过皮肤传递到血流中。载体可以采用任意形式，例如乳膏剂和软膏剂、糊剂、凝胶剂以及封闭装置。乳膏剂和软膏剂可以是粘稠的液体或半固体的水包油或油包水型乳剂。由分散在含有活性成分的石油或亲水石油中的可吸收粉末所组成的糊剂也可以是适宜的。多种封闭装置可以用于将活性成分释放到血流中，例如覆盖半透膜的含有活性成分以及含有或不含有载体的贮库或者含有活性成分的基质。其它封闭装置是文献中已知的。
本发明的化合物可以以常规的栓剂的形式通过直肠或阴道来施用。栓剂制剂可以由常规材料来制备，所述常规材料包括可可脂(加入或不加入蜡以改变栓剂的熔点)和甘油。还可以使用水溶性的栓剂基质，例如不同分子量的聚乙二醇。
可以理解，这些化合物的剂量、方案和施用模式可以根据疾病和所治疗的个体而改变，并且可以经过有关执业医生的判断。优选一种或多种本文的化合物的施用以低剂量开始并且可增加直至获得所需的作用。
本化合物还在以下实施例中进行了描述。
实施例 实施例1N-[(6-氟-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-2-基)甲基]-N-{[(2S)-8-甲基-2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基]甲基}胺 6-氟-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-2-甲酸(I) 在氮气氛围下将4-氟苯肼(0.90g，7.14mmol)溶于冰醋酸(25mL)中，将其逐滴加入到溶于冰醋酸(15mL)中的3-环己酮甲酸乙酯(1.73g，10mmol)的回流溶液中。加入完成后，将溶液加热回流1小时，冷却至室温，将其搅拌过夜。在减压下蒸发该橙色溶液，得到黄褐色固体。将该固体混悬于10％硫酸中，加热回流5小时，冷却至室温，将其搅拌过夜。过滤收集褐色固体，从乙酸和水中重结晶，得到化合物I(1.21g)，mp＞200℃.MS[M-H]-m/z232。
[(2S)-8-甲基-2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基]甲胺 于80℃将4-溴苯磺酸[(2R)-8-甲基-2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基]甲基酯(900mg，2.0mmol)和叠氮化钠(65mg，10mmol)在二甲基甲酰胺(DMF，20mL)中的溶液加热4小时。在减压下蒸发溶剂，用二氯甲烷(200mL)替换。将有机溶液依次用水和饱和氯化钠水溶液洗涤。将有机相干燥(Na2SO4)，蒸发，得到黄色油状的叠氮化物(490mg)。
将叠氮化物(470mg，1.8mmol)溶于甲醇(100mL)中，用10％Pd/C(0.30g)和浓HCl(1.0mL)处理，于60psi氢化过夜。将反应混合物通过硅藻土过滤，在减压下浓缩。将黄色固体残余物从乙醇中重结晶，得到标题化合物的盐酸盐(0.18g)。mp＞250℃。
6-氟-N-{[(2S)-8-甲基-2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基]甲基}-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-2-甲酰胺(II) 将[(2S)-8-甲基-2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基]甲胺盐酸盐(360mg，1.35mmol)和化合物I混悬于含有三乙胺(1.8mL)和HOBT(54mg)的无水四氢呋喃(THF)中，搅拌15分钟。加入偶联试剂DCC(300mg)，继续搅拌过夜。将反应混合物过滤，将滤液用水稀释，用乙醚萃取。合并乙醚层，干燥(MgSO4)，在减压下蒸发，得到残余物，将该残余物通过硅胶快速色谱法、用在二氯甲烷中的1-2％甲醇洗脱进行纯化，得到白色固态的中间体II(240mg)，mp 262-267℃；MS(ES)m/z 444.3。
将在THF中的化合物II(200mg)用氢化铝锂(LAH，150mg)处理，在氮气氛围下加热回流过夜。冷却至室温后，将反应物用罗谢尔盐(酒石酸钠钾)水溶液淬灭，将水溶液用乙醚萃取数次。合并乙醚层，干燥(MgSO4)，在减压下蒸发，得到残余物，将该残余物通过硅胶快速色谱法、用在二氯甲烷中的1-3％甲醇进行纯化。标题化合物与100mg未还原的物质一起分离。将未还原的物质溶于THF中，用LAH(100mg)处理，加热回流过夜。如上所述操作后，将第二批产物与第二批合并，得到标题化合物(33mg)。mp92-96℃；MS(ES)m/z 432.2。
实施例2N-[(6-氟-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基)甲基]-N-{[(2S)-8-甲基-2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基]甲基}胺 6-氟-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-甲酸乙酯(III) 将4-环己酮甲酸乙酯(25g，0.14m)和盐酸4-氟苯肼(22.5g，0.13m)溶于乙醇(450mL)中，加热回流16小时。冷却后，滤除白色固体，在减压下除去溶剂。将残余物在水和乙酸乙酯之间分配后，分离有机部分，干燥(MgSO4)，在减压下蒸发，得到化合物III(35.5g，0.13m).将粗产物从庚烷中重结晶。mp115-117℃.MS[M+H]+@m/e＝262.[文献参考Block，M.H.，等人.JMed.Chem.2002，45，3509]。
(6-氟-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基)-甲醇(IV) 将氢化铝锂(800mg)分批加入到酯I(5.77g，22.1mmol)在无水THF(100mL)中的溶液中。在氮气下于环境温度将混合物搅拌16小时，然后加入罗谢尔盐水溶液(酒石酸钠钾)淬灭。将反应混合物用乙醚稀释，分离相。将水相用乙醚萃取1次，合并乙醚层，干燥(MgSO4)，蒸发，得到残余物。将该残余物通过硅胶色谱法、用己烷/乙酸乙酯(2∶1)洗脱进行纯化，得到化合物IV(3.90g，17.8mmole，80％)。mp107-109℃.MS[M-H]-@m/z＝218.1。
6-氟-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-甲醛(V) 将Dess-Martin过碘烷(periodinane)(7.37g，17.4mmol)分批加入到搅拌的醇II(2.64g，11.8mmole)在二氯甲烷(120mL)中的溶液/混悬液中。加入Dess-Martin试剂后醇完全溶解。于环境温度将反应混合物搅拌30分钟，然后用乙醇淬灭。将反应混合物用乙醚(860mL)稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液(550mL)、然后用5％硫代硫酸钠五水合物洗涤2次。用盐水洗涤并干燥(MgSO4)后，蒸发溶剂，得到残余物。将该残余物通过硅胶色谱法、用己烷/乙酸乙酯(4∶1)洗脱进行纯化。得到化合物V(1.2g)，产率为47％。mp96-98℃.MS[M-H]-@m/z＝216.1。
将冰醋酸(0.58mL)和氰基硼氢化钠(580mg)加入到[(2S)-8-甲基-2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基]甲胺(1.10g，4.8mmol)和醛V(1.04g，4.8mmol)在甲醇(80mL)中的溶液中。在氮气下于环境温度将反应混合物搅拌4小时。在减压下除去溶制，将残余物在水和乙酸乙酯之间分配。蒸发有机部分，将残余物进行硅胶色谱法、用在二氯甲烷中的3％甲醇洗脱，得到1.8g(89％)标题化合物。mp89-97℃.MS[M-H]-@m/z 430.1。
实施例3S，S-(6-氟-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑3-基甲基)-(8-甲基-2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基甲基)-胺 通过色谱法、使用具有Chiralpak AD(0.2×15cm)的Varian Prep(流动相含有二乙胺的甲醇)分离实施例2中的非对映异构体混合物。将标题产物[mp 80-84℃；MS(ES)m/z 430.2]溶于乙醇中，用2当量含有乙醚的HCl处理。立即沉淀出黄色二盐酸盐。将该化合物通过过滤分离，用乙醇洗涤。真空干燥后，得到标题化合物的二盐酸盐倍半水合物。mp 253-263℃，MS[M+H]+@m/z 432.2。
实施例4S，-S-(6-氟-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基甲基)-(8-甲基-2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2基甲基)-胺 标题化合物可以通过以下方法来制备。
步骤16-氟-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-甲酸乙酯 将4-环己酮甲酸乙酯(77g，450mmol)和盐酸4-氟苯肼(72g，443mmol)在1.25L无水乙醇中回流过夜。将所得黄色溶液冷却，过滤结晶，蒸发滤液，将残余物在乙酸乙酯和水之间分配，将有机层通过硫酸钠干燥，蒸发，从乙酸乙酯/庚烷中结晶，得到113g(98％)所需产物。
步骤26-氟-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-甲酸 将6-氟-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-甲酸乙酯(80g，0.3mol)溶于1L KOH(28g，0.5mol)的乙醇溶液中。在氮气下于40-45℃将所得混合物搅拌直至水解在3小时内完成(TLC，HPLC)。向冷却的溶液中加入0.5L 1N HCl水溶液和0.5L水；在减压下将所得混合物浓缩。当乙醇沸腾时，从水溶液中结晶出目标化合物；干燥后得到71.2g(99％)标题化合物。
步骤3(3S)-6-氟-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-甲酸 将外消旋酸(68g，292mmol)溶于500mL乙腈中，将温热的溶液与温热的(-)-辛可尼丁(43g，146mmol)在500mL甲醇中的溶液混合。将所得混合物在深色玻璃器皿中放置，缓慢冷却。将形成的盐过滤，用乙腈洗涤；将第二批结晶也过滤，用乙腈洗涤，与第一批合并。将母液浓缩，在甲基叔丁基醚(MTBA)和1N HCl之间分配，将有机层通过MgSO4干燥，通过magnesol过滤，蒸发；将游离酸从环己烷中结晶，得到42g 80％的纯S-对映异构体。
将富含S-的酸(12g，51mmol)溶于200mL乙腈中，将温热的溶液与温热的1S，2S-(+)-伪麻黄碱(8.5g，51mmol)在150mL乙腈中的溶液混合。将所得混合物放置结晶，同时缓慢冷却。将盐过滤，用冷乙腈洗涤；如前分离游离酸。得到白色晶状的标题化合物；产量8g(以12g富含混合物计为83％)，m.p.200-203℃；[α]D-0.164(在甲醇中的1％溶液，25℃)。
步骤4(3S)-6-氟-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-甲酰胺 将(3S)-6-氟-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-甲酸(18g，77mmol)混悬于200mL二氯甲烷和50mL 2N草酰氯中；加入数滴DMF，于室温将所得混合物搅拌直至其变为澄清溶液(约2小时)。在减压下于室温蒸发溶剂，将残余物溶于500mL无水丙酮中，将溶液冷却至-5℃，在剧烈搅拌和冷却下向此冷溶液中快速加入300mL 7N氨水。温度升至5℃，但是不高于5℃。加入另外的200mL氨水，将所得混合物另外搅拌30分钟。在减压下蒸发丙酮，从水溶液中结晶出酰胺，过滤，用水洗涤，干燥，得到13.7g(76％)白色结晶，mp170-172℃。
步骤5{[(3S)-6-氟-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基]甲基}胺 将(3S)-6-氟-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-甲酰胺(34.7g，150mmol)溶于1L无水THF中，向该溶液中加入300mL在THF中的1N氢化铝锂。在剧烈搅拌下将正转变为混悬液的所得溶液回流1小时，通过HPLC检查是否完成。将所得混悬液冷却至0-5℃，用酒石酸钠钾(罗谢尔盐)的饱和溶液非常缓慢地淬灭。开始将温度保持在15℃以下，然后将其升至环境温度；加入125mL盐溶液，同时混悬液中的固体变为晶状且易于过滤。将反应混合物通过纸过滤，将滤液通过硫酸钠干燥，蒸发，从MTBE中结晶，在干燥箱中干燥，得到26.9g(82％)白色晶状的标题化合物，mp121-123℃。
步骤6S，S-(6-氛-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基甲基)-(′8-甲基-2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2.3-f]喹啉-2-基甲基)-胺 在氮气下于90℃将{[(3S)-6-氟-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基]甲基}-胺(34.2g，156mmol)、4-溴苯磺酸[(2R)-8-甲基-2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基]甲基酯(45.1g，100mmol)和二甲基氨基吡啶(12.2g，100mmol)在300mL无水DMSO中的混合物搅拌3小时，通过HPLC控制。将所得混合物冷却，倒入碳酸氢钠水溶液(1.5L)中，将沉淀在瓶底上的胶溶于乙酸乙酯中，用盐水和水洗涤，通过硫酸钠干燥，浓缩。将所得胶溶于乙醇中，搅拌后析出结晶，得到30g(69.6％)灰白色晶状的标题化合物。
实施例5N-{[((3R)-6-氟-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基]甲基}-N-{[(2S)-8-甲基-2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基]甲基}胺 使用实施例3的方法分离的另一种非对映异构体是标题化合物，mp89-93℃；MS(ES)@m/z 432.2。如实施例3所述将标题化合物转化为二盐酸盐，得到实施例5的化合物。mp 229-236℃；MS(ES)@m/z 430.1。
实施例6N-[(6-氟-9-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基)甲基]-N-{[(2S)-8-甲基-2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基]甲基}胺 按照实施例2的方法、使用醛V的N-甲基类似物(1.0g)和[(2S)-8-甲基-2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基]甲胺(800mg，3.5mmol)来制备标题化合物，得到标题化合物(920mg)。mp 57-62℃；MS(ES)@m/z446.2。
通过于室温将醇IV用在含有氢化钠的DMF中的碘代甲烷处理1小时来制备V的N-甲基类似物。如实施例2所述将所得的IV的N-甲基类似物转化为相应的醛。
实施例7N{[(3S)-6-氟-9-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基]甲基}-N-{[(2S)-8-甲基-2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基]甲基}胺 按照实施例3、通过手性色谱法分离实施例6的非对映异构体混合物，得到标题产物。mp 127-129℃；MS(ES)@m/z 446.2.将标题化合物溶于乙醇中，如实施例3所述用2当量含有乙醚的HCl处理，得到二盐酸盐。mp220-226℃，MS(ES)@m/z 446.2。
实施例8N-{[(3R)-6-氟-9-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基]甲基}-N-{[(2S)-8-甲基-2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基]甲基}胺 使用实施例3的方法分离的另一种非对映异构体是标题化合物。mp88-94℃；MS(ES)m/z 446.2.如实施例3所述将标题化合物转化为二盐酸盐。mp 242-260℃；MS(ES)@m/z 446.2。
实施例9N-{[(3R)-6，8-二氟-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基]甲基)-N-{[(2S)-8-甲基-2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基}甲基}胺二盐酸盐 按照实施例2、使用醛V的6，8-二氟类似物(235mg，1.0mmol)和[(2S)-8-甲基-2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基]甲胺(133mg，0.5mmol)来制备标题化合物，得到非对映异构体产物的混合物，按照实施例3的方法将其分离，得到标题化合物的游离碱。如实施例3所述将此游离碱转化为二盐酸盐。mp 260-272℃；MS(ES)@m/z 450.2。
实施例10N-{[(3S)-6，8-二氟-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑3-基]甲基)-N-{[(2S)-8-甲基-2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基]甲基}胺二盐酸盐 如实施例5所述得到标题化合物。mp 267-275℃；MS(ES)@m/z450.20。
实施例11[(5-氟-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑3-基)甲基]{[(2S)-8-甲基-2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基]甲基}胺二盐酸盐 按照实施例2的方法、使用醛V的5-氟类似物(100mg，0.46mmol)和[(2S)-8-甲基-2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基]甲胺(105mg)来制备标题化合物，得到标题化合物的游离碱，将其转化为二盐酸盐(79mg)。mp 220-230℃；MS(ES)@m/z 432.2。
实施例12N-[(5-氟-9-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基)甲基]-N-{[(2S)-8-甲基-2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基]甲基}胺 按照实施例6的方法、使用实施例1所述的醛V的N-甲基类似物(145mg，0.63mmol)和[(2S)-8-甲基-2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基]甲胺(144mg，0.63mmol)来制备标题化合物，得到标题化合物。mp 84-90℃；MS(ES)@m/z 446.2. 实施例13N-[(7-氟-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基)甲基]N-{[(2S)-8-甲基-2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基]甲基}胺 按照实施例2的方法、使用实施例1所述的醛V的7-氟类似物(390mg，1.8mmol)和[(2S)-8-甲基-2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基]甲胺(420mg，1.8mmol)来制备实施例13的标题化合物，得到标题化合物。mp89-97℃；MS(ES)@m/z 432.2。
实施例14(3S)-3-[({[(2S)-8-甲基-2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基]甲基}氨基)甲基]-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-6-甲腈二盐酸盐 按照实施例2、使用醛V的6-氰基类似物(121mg，0.54mmol)和[(2S)-8-甲基-2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基]甲胺(120mg，0.52mmol)来制备标题化合物，得到非对映异构体产物的混合物，按照实施例3的方法将其分离，得到标题化合物的游离碱。如实施例3所述将此游离碱转化为二盐酸盐。mp 236-241℃；MS(ES)@m/z 439.2。
实施例15(3R)-3-[({[(2S)-8-甲基-2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基]甲基}氨基)甲基]-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-6-甲腈二盐酸盐 使用实施例3的方法分离的另一种非对映异构体是标题化合物的游离碱。如实施例3所述将标题化合物转化为二盐酸盐。mp 254-258℃MS(ES)@m/z 439.2。
实施例16C-(6-氟-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基)-甲胺 基本按照E.W.Taylor，Synthetic Communications 1989第19卷(3&4)369-372的方法制备标题化合物。
酰胺(VI)的制备 在氮气氛围下将6-氟四氢咔唑-3-甲酸(232mg，1mmol)溶于无水四氢呋喃(THF，40mL)中。加入羰二咪唑(CDI，162mg，1mmol，)，然后加入另外的THF(20mL)。将反应混合物加热回流3.5小时，冷却至室温，搅拌过夜。使气态氨通过冷凝管，历经45分钟将液氨加入到反应混合物中。将混浊的反应混合物搅拌1小时。在减压下蒸发挥发物，得到粉红色油状物。将此油状物溶于乙酸乙酯中，用水洗涤，然后用0.5N HCl、饱和NaHCO3和盐水洗涤。将乙酸乙酯层干燥(MgSO4)，过滤，在减压下蒸发，得到160mg(69％)玫瑰红色油状的酰胺VI。
在氮气下、在搅拌下将酰胺VI(100mg，0.43mmol)溶于无水THF(30mL)中。向其中加入在THF中的1M BH3(4.0mL，4mmol)。将反应混合物加热回流3小时。在氮气下逐滴加入0.5N HCl(10mL)将反应物淬灭。在减压下蒸发挥发物。分离相。将水相在冰浴中冷却，用固态氢氧化钠使成碱性。将水相用乙酸乙酯萃取3次。合并层，通过MgSO4干燥。过滤后，在减压下蒸发乙酸乙酯相，得到澄清油状的标题化合物的游离碱(62mg，66％)。将此油状物用含有乙醚的HCl处理，得到标题化合物。mp 180℃(分解)；MS(APCI)@m/z 219。
实施例17{[(3S)-6-氟-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基]甲基}胺 通过手性HPLC、使用己烷/IPA(90∶10)通过Whelk-O柱来分离酰胺对映异构体VI，得到标题化合物。mp 121-123℃；MS(ESI)m/z 219.1。
实施例187-氧杂二环[4.1.0]庚烷-3-甲酸乙酯(中间体1) 于0℃向环己-3-烯-1-甲酸乙酯(14.0g，90mmol)在CH2Cl2(350mL)中的溶液中加入间氯过苯甲酸(18.9g，110mmol)。于室温将反应混合物搅拌2.5小时。冷却至0℃后，将反应物用Na2CO3水溶液中和。收集有机层，用水和盐水洗涤，然后通过MgSO4干燥，真空浓缩为淡色油状物(17.8g)，将其经进一步纯化用于下一反应。
实施例194-溴-3-羟基环己烷甲酸乙酯(中间体2) 向7-氧杂二环[4.1.0]庚烷-3-甲酸乙酯(17.8g)在CH2Cl2(350mL)中的溶液中加入40％HBr溶液(120mL)。将此二相混合物剧烈搅拌25分钟，然后用NaHCO3水溶液中和。收集有机层，通过MgSO4干燥，然后真空浓缩。将残余物用甲苯(120mL)稀释，加入对甲苯磺酸(120mg，0.6mmol)。于128℃将混合物加热3.5小时共沸除去水，然后真空浓缩，得到21g褐色残余物，将其未经纯化用于下一反应。
实施例204-溴-3-氧代环己烷甲酸乙酯(中间体3) 于0℃向4-溴-3-羟基环己烷甲酸乙酯(15.06g)在丙酮(300mL)中的溶液中加入CrO3(12.0g，120mmol)和2N H2SO4(60mL)。于室温将混合物搅拌30分钟。加入异丙醇(15mL)，将反应物搅拌20分钟。在真空下减少体积，然后用水稀释，用乙酸乙酯萃取。将有机层用水洗涤，然后用盐水洗涤，通过MgSO4干燥，真空浓缩。通过硅胶色谱法(在己烷中的10％EtOAc)纯化，得到6.7g标题化合物。
实施例214-[(4-氟苯基)硫基]-3-氧代环己烷甲酸乙酯(中间体4) 于80℃向4-溴-3-氧代环己烷甲酸乙酯(5.2g，20.9mmol)在EtOH(120mL)中的溶液中加入4-氟苯硫醇(2.22mL，20.9mmol)和KOH(1.29g，22.9mmol)在EtOH(50mL)中的溶液。将混悬液搅拌30分钟，然后过滤。将滤液真空浓缩，然后用水稀释，用乙醚萃取。将有机层用水洗涤，然后用盐水洗涤，然后通过MgSO4干燥，真空浓缩。通过硅胶色谱法(在己烷中的15％EtOAc)纯化，得到白色固态的标题化合物(3.08g，51％)mp 96-97℃；MS(+)297(M+H)+。
实施例223-氧代-4-(苯基硫基)环己烷甲酸乙酯(中间体5) 于80℃向4-溴-3-氧代环己烷甲酸乙酯(3.73g，15mmol)在EtOH(30mL)中的溶液中加入苯硫醇(1.65mL，15mmol)和NaOH(0.6g，15mmol)在EtOH(100mL)中的溶液。将混悬液搅拌1小时，然后真空浓缩。将残余物用水稀释，用EtOAc萃取。将有机层用水洗涤，然后用盐水洗涤，然后通过MgSO4干燥，真空浓缩。通过硅胶色谱法纯化，得到2.56g(61％)黄色油状的标题化合物MS(-)277(M-H)-。
实施例238-氟-1，2，3，4-四氢二苯并[b，d]噻吩-2-甲酸乙酯(中间体6) 向4-[(4-氟苯基)硫基]-3-氧代环己烷甲酸乙酯(3.4g，11.5mmol)在二氯乙烷(100mL)中的室温溶液中加入AlCl3(3.7g，27.6mmol)。于80℃将混合物加热1小时。冷却至室温后，将反应物用水稀释，用1N HCl酸化。将混合物水溶液用EtOAc萃取。将有机层用水洗涤，然后用盐水洗涤，然后通过MgSO4干燥，浓缩至油状物。通过硅胶色谱法纯化，得到2.5g(77％)半固态的标题化合物MS(+)278(M)+。
实施例241，2，3，4-四氢二苯并[b，d]噻吩-2-甲酸乙酯(中间体7) 基本按照与上述中间体6相同的方法制备标题化合物(1.43g，产率61％)。MS(+)260(M)+。
实施例258-氟-1，2，3，4-四氢二苯并[b，d]噻吩-2-甲酸(中间体8) 向8-氟-1，2，3，4-四氢二苯并[b，d]噻吩-2-甲酸乙酯(2.5g，9mmol)在EtOH(60mL)中的溶液中加入KOH(0.81g，15mmol)。于40℃将反应物搅拌过夜。在冰水浴中冷却后，将混合物用1N HCl酸化至pH2-3。加入水，收集所得白色固体沉淀物，干燥，得到2.15g(96％)标题化合物mp 245℃(分解)，MS(-)249(M-H)-。
实施例261，2，3，4-四氢二苯并[b，d]噻吩-2-甲酸(中间体9) 向1，2，3，4-四氢二苯并[b，d]噻吩-2-甲酸乙酯(1.15g，4.42mmol)在EtOH(50mL)中的溶液中加入KOH(0.4g，7.07mmol)。于40℃将反应物搅拌3小时.冷却至室温后，将混合物用乙醚萃取。将乙醚层用Na2CO3水溶液洗涤。将合并的水层用浓HCl酸化至pH2，用EtOAc萃取。将EtOAc层用盐水洗涤，然后通过MgSO4干燥，浓缩至干，得到0.77g(75％)白色固态的标题化合物mp 202-203℃，MS(-)231(M-H)-。
实施例278-氟-1，2，3，4-四氢二苯并[b，d]噻吩-2-甲酰胺(中间体10) 向8-氟-1，2，3，4-四氢二苯并[b，d]噻吩-2-甲酸(1.2g，4.8mmol)在CH2Cl2(20mL)中的混悬液中加入草酰氯(0.55mL，6.24mmol)和1滴DMF。于室温将反应物搅拌30分钟，然后真空浓缩。将所得残余物溶于丙酮(30mL)中，冷却至-5℃。迅速加入浓NH4OH(10mL)，产生白色沉淀物。将混悬液搅拌30分钟，然后用水稀释，过滤，得到1.14g(95％)白色固态的标题化合物mp201-202℃；MS(-)248(M-H)-。
实施例281，2，3，4-四氢二苯并[b，d]噻吩-2-甲酰胺(中间体11) 使用基本与所述中间体10相同的方法，分离白色固态的标题化合物(1.14g，产率97％)mp 153-155℃；MS(+)232(M+H)+。
实施例291-(8-氟-1，2，3，4-四氢二苯并[b，d]噻吩-2-基甲基)胺(中间体12) 向8-氟-1，2，3，4-四氢二苯并[b，d]噻吩-2-甲酰胺(1.1g，4.42mmol)在无水THF(30mL)中的室温溶液中加入在THF中的1N LAH(8.84mL)。于70℃将反应物加热1小时，然后冷却至0℃，通过缓慢加入饱和Na+/K+酒石酸盐水溶液使之淬灭。加入速度应使反应温度保持在15℃以下。将所得混悬液过滤，将滤液通过MgSO4干燥，然后真空浓缩，得到白色固态的标题化合物(1.01g，96％)。通过用在Et2O中的1N HCl处理在MeOH中的胺来制备盐酸盐，得到黄色油状物mp 163-165℃；MS(+)236(M+H)+。
实施例30(1，2，3，4-四氢二苯并[b，d]噻吩-2-基甲基)胺(中间体13) 使用基本与上述中间体12相同的方法，分离灰白色固态的标题化合物的盐酸盐(0.65g，产率93％)mp 216-218℃(分解)；MS(+)218(M+H)+。
实施例31[(8-氟-1，2，3，4-四氢二苯并[b，d]噻吩-2-基)甲基]{[(2S)-8-甲基-2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基]甲基}胺 向1-(8-氟-1，2，3，4-四氢二苯并[b，d]噻吩-2-基甲基)胺(0.75g，3.19mmol)在DMSO(8mL)中的溶液中加入4-溴苯磺酸[(2R)-8-甲基-2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基]甲基酯(0.97g，2.12mmol)和二甲基氨基吡啶(0.25g，2.12mmol)。于90℃将反应物加热2小时。冷却至室温后，将混合物用NaHCO3水溶液稀释，用乙酸乙酯萃取。将有机层用水和盐水洗涤，然后通过MgSO4干燥，浓缩至黄色油状物。通过硅胶色谱法纯化，得到白色泡沫状的标题化合物的非对映异构体混合物(460mg，48％)。通过手性HPLC分离该非对映异构体，通过用在乙醚中的1N HCl处理胺的甲醇溶液而转化为其相应的二盐酸盐非对映异构体167mg黄色固体mp115-118℃，MS(+)449(M+H)+.非对映异构体272mg黄色固体mp198-201℃，MS(+)229(M+H)+。
实施例32{[(2S)-8-甲基-2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基]甲基}(1，2，3，4-四氢二苯并[b，d]噻吩-2-基甲基)胺 使用基本与上述实施例31相同的方法，分离标题化合物的两种非对映异构体的二盐酸盐非对映异构体1130mg黄色固体mp 212℃(分解)；MS(+)431(M+H)+.非对映异构体2135mg黄色固体mp 220℃(分解)；MS(+)431(M+H)+。
实施例333-溴-4-氧代环己烷甲酸乙酯(中间体14) 向4-氧代环己烷甲酸乙酯(6.0g，35.3mmol)在乙醚(200mL)中的0℃溶液中逐滴加入溴(5.3g，33.3mmol)在乙醚(20mL)中的溶液。于室温将所得混合物搅拌40分钟，然后在冰/水浴中冷却，用水稀释，用NaHCO3水溶液中和。分离有机层，用水洗涤，然后用盐水洗涤，然后通过MgSO4干燥，浓缩至油状物，将其未经纯化用于下一反应。
实施例343-[(3-氟苯基)硫基]4-氧代环己烷甲酸乙酯(中间体15) 使用基本与上述中间体5相同的方法，分离油状的标题化合物(4.86g，产率93％)MS(-)296(M-H)-。
实施例357-氟-1，2，3，4-四氢二苯并[b，d]噻吩-3-甲酸乙酯(中间体16) 使用基本与上述中间体6相同的方法，分离油状的标题化合物(0.62g，产率87％)MS(+)278(M)+。
实施例367-氟-1，2，3，4-四氢二苯并[b，d]噻吩-3-甲酸(中间体17) 使用基本与上述中间体8相同的方法，分离白色固态的标题化合物(1.74g，产率78％)mp 195-198℃；MS(-)249(M-H)-。
实施例377-氟-1，2，3，4-四氢二苯并[b，d]噻吩-3-甲酰胺(中间体18) 使用基本与上述中间体10相同的方法，分离白色固态的标题化合物(1.0g，产率94％)mp 184-185℃；MS(+)250(M+H)+。
实施例381-(7-氟-1，2，3，4-四氢二苯并[b，d]噻吩-3-基甲基)胺(中间体19) 使用基本与上述中间体12相同的方法，制备和分离白色固态的标题化合物的盐酸盐(0.45g，产率50％)mp 230-235℃；MS(+)236(M+H)+。
实施例39[(7-氟-1，2，3，4-四氢二苯并[b，d]噻吩-3-基)甲基]{[(2S)-8-甲基-2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基]甲基}胺 使用基本与上述实施例31相同的方法来制备和分离标题化合物的两种非对映异构体的二盐酸盐非对映异构体1140mg淡黄色固体mp188-191℃；MS(+)449(M+H)+.非对映异构体2；144mg淡黄色固体mp215℃(分解)；MS(+)449(M+H)+。
实施例40[2-(6-氟-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基)乙基]{[(2S)-8-甲基-2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基]甲基}胺二盐酸盐 甲苯-4-磺酸6-氟-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基-甲基酯 将(6-氟-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基)甲醇(实施例2的化合物IV)(5.975g，0.0272mol)在无水吡啶(15mL)中的溶液在冰浴中冷却，在剧烈搅拌下用对甲苯磺酰氯(6.17g)在无水吡啶(10mL)中的冰冷溶液逐滴处理。在冷处搅拌1小时后，将混合物置于冰箱中过夜。然后，在搅拌和冷却下将其用水(100mL)淬灭。30分钟后，将混合物用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。将萃取液用冷的3N硫酸(100mL)、水(100mL)和盐水(100mL)洗涤，通过无水硫酸镁干燥，蒸发至干。将粗物质(浅褐色泡沫状物，9.827g)原样用于下一步骤。MS(ES)[M-H]-@m/z 372.1。
(6-氟-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基)乙腈 向粗甲苯-4-磺酸6-氟-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基-甲基酯(9.827g，0.0263mol)在乙醇(70mL)中的混悬液中加入固态氰化钠(49.01g，0.0447mol)。将混合物轻轻搅拌回流16小时。进行TLC后，加入少量另外的氰化钠，继续加热2小时。在减压下除去大部分溶剂(约55mL)。将残余物在水(70mL)中制浆，用乙醚(3×)萃取。将萃取液用水和盐水洗涤，通过无水硫酸镁干燥。除去溶剂，得到芥末色固体，将其通过硅胶Merck-60快速色谱法、使用8∶2至1∶1乙酸乙酯-己烷的梯度进行纯化。得到黄色油状的所需的标题化合物，将其在真空中固化，得到淡黄色结晶(5.2g)。m.p.136-138℃.MS(ES)[M-H]-@m/z 227.1。
2-(6-氟-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基)-乙胺 在氮气下向(6-氟-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基)乙腈(0.423g，1.857mmol)在乙醇(55mL)中的溶液中加入浓氨水(38mL)，然后加入5％铑/氧化铝催化剂(40％，按重量计算)。于室温和50psi下将混合物氢化24小时。进行TLC后，加入另外的催化剂(1.130g)，继续氢化。6小时后，通过硅藻土滤除催化剂，将滤饼用乙醇洗涤，在减压下将滤液蒸发至干。将残余物用少量乙醇处理，蒸发。将该步骤进行3次。将残余的油状物通过硅胶Merck-60快速色谱法、使用2∶248至10∶90氨饱和的甲醇-二氯甲烷的梯度进行纯化。得到浅黄色泡沫状的所需的标题化合物(0.405g).MS(ES)[M-H]-@231.1。
[2-(6-氟-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基)乙基]{[(2S)-8-甲基-2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基]甲基}胺二盐酸盐 向2-(6-氟-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑3-基)-乙胺(0.578g，1.28mmol)在无水乙腈(15mL)中的溶液中加入4-溴苯磺酸[{2R)-8-甲基-2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基]甲基酯和固态碳酸钾(0.195g)。在氮气下于80℃将混合物搅拌并加热24小时。将混合物冷却，用10％碳酸氢钠水溶液稀释，在减压下除去乙腈，将残余物用乙酸乙酯(3×)萃取。将萃取液用盐水洗涤，通过无水硫酸镁干燥，蒸发至干。将残余物通过硅胶Merck 60快速色谱法、使用1∶1∶0.1至6∶4∶0.4己烷-乙酸乙酯-氨饱和的甲醇的梯度进行纯化，得到白色泡沫状的标题化合物(0.431g，非对映异构体混合物)。MS(ES)[MfH]+@m/z 446.2。
将泡沫状物溶于0.5mL乙酸乙酯中，用2当量在乙醚中的1N盐酸处理。收集加入过量乙醚后得到的黄色固体，用乙醚洗涤，在真空中干燥，得到标题化合物(非对映异构体混合物)的二盐酸盐。MS(ES)[M+H]+@m/z446.2。
实施例41{2-[(3R)-6-氟-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基]乙基}{[(2S)-8-甲基-2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基]甲基}胺二盐酸盐 通过色谱法、使用具有Chiralcel AD(2×25cm)的Varian Prep(流动相含有0.1％二乙胺的甲醇)分离实施例40中的非对映异构体(游离碱)混合物。将对应于峰1的级分蒸发至干，得到标题化合物的游离碱(灰白色泡沫状物)。如实施例40所述将此游离碱转化为二盐酸盐。MS(ES)[M+H]+@m/z446.3。
实施例42{2-[(3S)-6-氟-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基]乙基}{[(2S)-8-甲基-2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基]甲基}胺二盐酸盐 使用实施例41的方法分离的另一种非对映异构体(对应于峰2)是标题化合物(游离碱)。如实施例40所述将此游离碱转化为二盐酸盐。MS(ES)[M+H]+@m/z 446.3。
实施例43N-{[(2S)-8-甲基-2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基]甲基}-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-2-胺二盐酸盐 环己烷-2，3-二酮单苯腙 通过改变公开的方法(M.S.Berridge等人，Nucl.Med.Biol.19(5)563-569(1992)；Brueckner R.等人，EP 1424337A1(2004))制备标题化合物。在氮气下通过滴液漏斗向搅拌的环己烷-1，3-二酮(10g，0.089mol)在水(64mL)中的混悬液中加入10-15滴苯肼(8.8mL，0.089mmol)在水(124mL)中的溶液。于室温将混合物搅拌15分钟，然后历经4小时逐滴加入剩余的苯肼溶液。在已经加入约30mL肼溶液后，加入乙醇(21mL)以易于搅拌。继续另外搅拌30分钟。过滤收集橙色固体，用水和少量3∶1(v/v)水-乙醇洗涤，在真空中干燥过夜，得到标题化合物(15.01g，83.3％)。MS(ES)[M+H]+@m/z 203.1 1，3，4，9-四氢螺[咔唑-2，2′-[1，3]二氧戊环] 基本上按照公开的方法(R.F.Borch等人，J.Org.Chem.38(15)，2729(1973)；Nader G.等人，法国专利2729141(1996))制备标题化合物。在氮气下、在保持在135℃油浴中并除水(Dean-Stark)将环己烷-2，3-二酮单苯腙(10.1g，0.05mol)、二甘醇(25mL)和对甲苯磺酸一水合物(11.4g，0.06mol)在甲苯(500mL)中的混合物加热。加热15分钟后，将混合物冷却，倒出甲苯，将焦油状残余物用小部分甲苯萃取3次。将合并的有机相用饱和碳酸氢钠水溶液洗陂3次，通过无水硫酸镁干燥。除去溶剂，得到褐色油状的粗标题化合物，将其在真空中部分固化(9.2g)。原样用于下一步骤。MS(ES)[M+H]+@m/z 230.1 2，3，4，9-四氢-2H-咔唑-2-酮 在搅拌下将粗1，3，4，9-四氢螺[咔唑-2，2′-[1，3]二氧戊环](9.2g，0.040mol)在甲醇(153)中的溶液用10％硫酸水溶液逐滴处理，于室温将所得橙褐色混合物搅拌过夜。将樱桃红色溶液用水(230mL)稀释，用二氯甲烷萃取3次。将合并的萃取液用1∶1(v/v)盐水/水洗涤，通过无水硫酸镁干燥，蒸发至干，得到红褐色固体。将后者通过硅胶Merck 60快速色谱法、使用5％至20％乙酸乙酯-己烷的梯度进行纯化，得到白色固态的所需的标题化合物(4.18g)，m.p.131-133℃.MS(ES)[M-H]-@m/z 184.1。
1，3，4，9-四氢咔唑-2-酮肟 将2，3，4，9-四氢-2H-咔唑-2-酮(1g，5.93mmol)在甲醇(10mL)和吡啶(10mL)中的溶液用盐酸羟胺(0.825g，11.87mmol)处理。在氮气下于室温将溶液搅拌过夜。在真空中除去溶剂，得到残余物，将其溶于水(20mL)中，用乙酸乙酯萃取3次。将合并的萃取液用0.1N盐酸水溶液和水洗涤，通过无水硫酸镁干燥。除去溶剂，得到标题化合物(1.09g)。将样品用乙酸乙酯研磨，得到白色固体。m.p.196℃(于202℃发泡).MS(ES)[M-H]-@m/z199.1。
2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-2-基胺 将粗1，3，4，9-四氢咔唑-2-酮肟(1.093g，5.45mmol)在乙醇(27.5mL)中的混悬液用2.5N氢氧化钠水溶液(22mL)处理，同时在冰浴中冷却。在氮气下历经15分钟向搅拌的暗色溶液中分批加入Al-Ni合金(2.05g)。5分钟后，移去冷却浴，于室温将混合物搅拌1小时。通过硅藻土滤除催化剂，在氮气下将滤饼迅速用少量1∶1(v/v)乙醇-水洗涤，将滤液用二氯甲烷萃取3次。将合并的萃取液用水和盐水洗涤，通过无水硫酸镁干燥。除去溶剂，得到暗褐色泡沫状物，其将放置后结晶。将残余物通过硅胶Merck 60快速色谱法、使用3％至10％氨饱和的甲醇在二氯甲烷中的溶液的梯度进行纯化。得到泡沫状的标题胺(0.791g)。MS(ES)[M+H]+@m/z 187.1 N-{[(2S)-8-甲基-2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基]甲基}-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-2-胺二盐酸盐 在氮气下向2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-2-基胺(0.680g，3.65mmol)在乙腈(15mL)中的溶液中加入碳酸钾(0.518g)，然后加入4-溴苯磺酸[{2R)-8-甲基-2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基]甲基酯(1.35g，3mmol)。在油浴中于80℃将溶液搅拌并加热18小时，冷却，用饱和碳酸氢钠水溶液(15mL)稀释。在减压下除去乙腈，将残余物用乙酸乙酯萃取3次.将合并的萃取液通过无水硫酸镁干燥。蒸发至干，得到淡褐色泡沫状物(1.96g)。将残余物通过硅胶Merck 60快速色谱法、使用55∶44∶1至50∶44∶6己烷-乙酸乙酯-氨饱和的甲醇的梯度进行纯化，得到淡褐色泡沫状的标题化合物(0.647g，非对映异构体混合物)。
将此泡沫状物溶于0.5mL乙酸乙酯中，用2当量在乙醚中的1N盐酸处理。收集加入过量乙醚后得到的黄色固体，用乙醚洗涤，在真空中干燥，得到标题化合物的二盐酸盐(非对映异构体混合物)。m.p.117-118℃(分解). MS(ES)[M+H]+@m/z 400.2。
实施例44(2R)-N-{[(2S)-8-甲基-2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基]甲基}-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-2-胺二盐酸盐 通过色谱法、使用具有Chiralcel AD(2×25cm)的Varian Prep(流动相含有0.1％二乙胺的甲醇)分离实施倒43中的非对映异构体(游离碱)混合物。将对应于峰1的级分蒸发至干，得到标题化合物的游离碱(灰白色泡沫状物)。
如实施例43所述将此游离碱转化为二盐酸盐。MS(ES)[M+H]+@m/z400.2.[α]D25＝-4.90°(c＝1％溶液，MeOH)。
实施例45(2S)-N-{[(2S)-8-甲基-2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基]甲基}-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-2-胺二盐酸盐 使用实施例44的方法分离的另一种非对映异构体(对应于峰2)是标题化合物(游离碱)。如实施例43所述将此游离碱转化为二盐酸盐。MS(ES)[M+H]+@m/z 400.2.[α]D25＝-108.6°(c＝1％溶液，MeOH)。
实施例466-氟-N-{[(2S)8-甲基-2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基]甲基}-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-2-胺 3-[N′-(4-氟-苯基)-肼基]-环己-2-烯酮 通过改变公开的方法(Brueckner R.等人，欧洲专利EP 1424337A1(2004))制备标题化合物.在氮气下历经15分钟向搅拌的环己烷-1，3-二酮(10g，0.089mol)在乙醇(50mL)和水(150mL)中的溶液中分批加入盐酸4-氟苯肼(14.5g，0.089mol)。10分钟后，分3批加入120mL 3∶1(v/v)水/乙醇。然后历经45分钟分批加入固体乙酸钠(7.2g)。于室温将混合物另外搅拌30分钟。收集褐色固体，用2×30mL 3∶1(v/v)水/乙醇和水洗涤，真空干燥过夜，得到标题化合物(16.48g)。MS(ES)[M+H]+@m/z 221.1。
6-氟-1，3，4，9-四氢螺[咔唑-2，2′-[1，3]二氧戊环] 按照实施例43步骤B的方法、通过用3-[N′-(4-氟-苯基)-肼基]-环己-2-烯酮(11.01g，0.05mol)替换环己烷-2，3-二酮单苯腙制备标题化合物。将粗产物通过硅胶Merck 60快速色谱法、使用95∶5∶0.1至75∶25∶0.1己烷/乙酸乙酯/氢氧化铵的梯度进行纯化，得到灰白色固态的标题化合物(6.128g)。m.p.159-161℃(于130℃变暗).MS(ES)[M+H]+@m/z 248.1。
6-氟-1，3，4，9-四氢-2H-咔唑-2-酮 按照实施例43步骤C的方法、通过用6-氟-1，3，4，9-四氢螺[咔唑-2，2′-[1，3]二氧戊环](6.058g，0.0245mol)替换1，3，4，9-四氢螺[咔唑-2，2′-[1，3]二氧戊环]制备标题化合物。将粗产物溶于温热的甲醇中，用炭处理，通过硅藻土过滤，将滤液蒸发至干。将残余物在少量甲醇中制浆，收集灰白色固体，干燥，得到标题化合物(1.297g)。m.p.165-167℃.MS(ES)[M-H]-@m/z202.0。
6-氟-1，3，4，9-四氢-咔唑-2-酮肟 按照实施例43步骤D的方法、通过用6-氟-1，3，4，9-四氢-2H-咔唑-2-酮(3.5g，17.22mmol)替换2，3，4，9-四氢-2H-咔唑-2-酮制备标题化合物。得到浅褐色固态的粗标题化合物(3.7g)，原样用于下一步骤。
6-氟-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-2-基胺 按照实施例43步骤E的方法、通过用6-氟-1，3，4，9-四氢-咔唑-2-酮肟(2g，8.6mmol)替换1，3，4，9-四氢咔唑-2-酮肟制备标题化合物。得到淡褐色泡沫状的标题化合物(1.44g)。MS(ES)[M+H]+@m/z 205.1。
6-氟-N-{[(2S)-8-甲基-2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基]甲基}-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-2-胺二盐酸盐 按照实施例43步骤F的方法、通过用6-氟-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-2-基胺(0.74g，3.62mmol)替换2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-2-基胺制备标题化合物。得到淡褐色泡沫状的标题化合物(游离碱，0.558g，非对映异构体混合物)。将此泡沫状物溶于0.5mL乙酸乙酯中，用2当量在乙醚中的1N盐酸处理。收集加入过量乙醚后得到的黄色固体，用乙醚洗涤，在真空中干燥，得到标题化合物的二盐酸盐(非对映异构体混合物)。m.p.226-228℃(分解).MS(ES)[M+H]+@m/z 418.2。
实施例47(2R)-6-氟-N-{[(2S)-8-甲基-2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基]甲基}-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-2-胺二盐酸盐 通过色谱法、使用具有Chiralcel AD(2×25cm)的Varian Prep(流动相含有0.1％二乙胺的甲醇)分离实施例46中的非对映异构体混合物。将对应于峰1的级分蒸发至干，得到标题化合物的游离碱(灰白色泡沫状物)。如实施例46所述将此游离碱转化为二盐酸盐。MS(ES)[M+H]+@m/z 418.2.[α]D25＝-11.2°(c＝1％溶液，DMSO)。
实施例48(2S)-6-氟-N-{[(2S)-8-甲基-2，3-二氢[1，4l二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基]甲基}-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-2-胺二盐酸盐 使用实施例47的方法分离的另一种非对映异构体(对应于峰2)是标题化合物(游离碱)。如实施例46所述将此游离碱转化为二盐酸盐。MS(ES)[M+H]+@m/z 418.2.[α]D25＝-101.6°(c＝1％溶液，DMSO)。
实施例49N-{[(3S)-6-三氟甲氧基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基]甲基}N-{[(2S)-8-甲基-2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基]甲基}胺 基本按照流程3、7和8所述的方法制备标题化合物.第一步是按照如下方法合成6-(三氟甲氧基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-甲酸乙酯。在氮气下将4-环己酮甲酸乙酯(2.25g，13.25mmol)和盐酸4-三氟甲氧基苯肼(3g，13.12mmol)在乙醇(40mL)中的混悬液回流过夜。在减压下除去溶剂，将残余物在饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯之间分配。将有机相用盐水洗涤，通过无水硫酸镁干燥，蒸发至干。将粗产物通过硅胶Merck-60快速色谱法、使用乙酸乙酯-己烷的梯度进行纯化。
可以按照流程6来制备(8-甲基-2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基甲基)-(6-三氟甲氧基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基甲基)-胺。然后，基本按照流程9和10中对拆分(8-甲基-2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基甲基)-(6-三氟甲氧基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基甲基)-胺所说明的反应来制备所需的N-{[(3S)-6-三氟甲氧基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基]甲基}-N-{[(2S)-8-甲基-2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基]甲基}胺的非对映异构体。
或者，可以通过酯的氨解、例如用甲醇氨(methanolic ammonia)进行酯的氨解，将6-(三氟甲氧基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-甲酸乙酯转化为6-三氟甲氧基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-甲酰胺而无需经过6-三氟甲氧基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-甲酸。
实施例50N-[(6-氟-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基)甲基]-N-{[(2S)-8-甲基-2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基]甲基}乙胺二盐酸盐二水合物 将N-[(6-氟-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑3-基)甲基]-N-{[(2S)-8-甲基-2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基]甲基}胺(实施例2，85mg，0.20mmole)和乙醛(31mg，0.7mmole)在含有0.033mL冰醋酸的1.0mL甲醇中的溶液用30mg氰基硼氢化钠处理，于环境温度振摇24小时。加入2mL 1N NaOH水溶液淬灭反应物。在减压下除去溶剂，将残余物用10mL乙酸乙酯处理。将混合物离心，倒出上层液，在减压下除去溶利，得到残余物，将其通过硅胶色谱法、用在己烷中的10％至30％乙酸乙酯洗脱进行纯化。将游离碱产物的乙醇溶液用含有乙醚的HCl处理。蒸发掉溶剂，得到黄色固态的标题化合物二盐酸盐二水合物(9mg，产率8％)。m.p.234-249℃；MS(ES)m/z460.2。
实施例51N-[(6-氟-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基)甲基]-N-{[(2S)-8-甲基-2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基]甲基}丙烷-1-胺二盐酸盐二水合物 基本按照实施例50的方法、使用0.7mmole丙醛代替乙醛制备标题化合物。产量＝8mg(7％)，m.p.187-201℃；MS(ES)m/z 474.2。
实施例52(环丙基甲基)[(6-氟-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基)甲基]{[(2S)-8-甲基-2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉2-基]甲基}胺二盐酸盐二水合物 基本按照实施例50的方法、使用0.7mmole环丙烷甲醛代替乙醛制备标题化合物。产量＝6mg(5％)，m.p.215-230℃；MS(ES)m/z 486.2。
实施例53N-[(6-氟-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基)甲基]-N-{[(2S)-8-甲基-2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基]甲基}环丁胺二盐酸盐二水合物 基本按照实施例50的方法、使用0.7mmole环丁酮代替乙醛制备标题化合物。产量＝6mg(5％)，m.p.220-235℃；MS(ES)m/z 486.2。
实施例54N-{[(3R)-6-氟-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基]甲基}-N-{[(2S)-8-甲基-2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基]甲基}丙烷-1-胺二盐酸盐二水合物 基本按照实施例51的方法、使用N-{[(3R)-6-氟-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基]甲基}-N-{[(2S)-8-甲基-2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基]甲基}胺(实施例5)代替N-[(6-氟-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基)甲基]-N-{[(2S)-8-甲基-2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基]甲基}胺制备标题化合物。产量＝74mg(62％)，mp 225-240℃；MS(ES)m/z 472.3。
实施例55(环丙基甲基){[(3R)-6-氟-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基]甲基}{[(2S)-8-甲基-2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基]甲基}胺二盐酸盐二水合物 基本按照实施例52的方法、使用N-{[(3R)-6-氟-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基]甲基}-N-{[(2S)-8-甲基-2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基]甲基}胺(实施例5)代替N-[(6-氟-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基)甲基]-N-{[(2S)-8-甲基-2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基]甲基}胺制备标题化合物。产量＝87mg(73％)，mp 210-225℃；MS(ES)m/z 486.3。
实施例56N-{[(3R)-6-氟-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基]甲基}-N-{[(2S)-8-甲基-2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉2-基]甲基}环丁胺二盐酸盐二水合物 基本按照实施例53的方法、使用N-{[(3R)-6-氟-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基]甲基}-N-{[(2S)-8-甲基-2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基]甲基}胺(实施例5)代替N-[(6-氟-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基)甲基]-N-{[(2S)-8-甲基-2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基]甲基}胺制备标题化合物。产量＝77mg(61％)，m.p.215-230℃；MS(ES)m/z 486.2。
实施例57N-{[(3R)-6-氟-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基]甲基}-N-{[(2S)-8-甲基-2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基]甲基}丙烷-2-胺单盐酸盐一水合物 基本按照实施例54的方法、使用丙酮代替丙醛制备标题化合物。产量＝23mg(22％)，m.p.230-243℃；MS(ES)m/z 474.2。
实施例58N-{[(3R)-6-氟-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基]甲基}-N-{[(2S)-8-甲基-2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基]甲基}丁烷-2-胺单盐酸盐一水合物 基本按照实施例54的方法、使用2-丁酮代替丙醛制备标题化合物。产量＝34mg(31％)，m.p.235-256℃；MS(ES)m/z 488.3。
实施例59N-{[(3R)-6-氟-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基]甲基}-N-{[(2S)-8-甲基-2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉2-基]甲基}环戊胺单盐酸盐-水合物 基本按照实施例54的方法、使用环戊酮代替丙醛制备标题化合物。产量＝39mg(35％)，m.p.225-243℃；MS(ES)m/z 498.3。
实施例60N-{[(3R)-6-氟-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基]甲基}-N-{[(2S)-8-甲基-2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基]甲基}环己胺单盐酸盐一水合物 基本按照实施例54的方法、使用环己酮代替丙醛制备标题化合物。产量＝9mg(8％)，m.p.207-218℃；MS(ES)m/z 514.3。
实施例61N-{[(3S)-6-氟-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基]甲基}-N-{[(2S)-8-甲基-2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基]甲基}丙烷-2-胺单盐酸盐一水合物 基本按照实施例57的方法、使用S，S-(6-氟-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基甲基)-(8-甲基-2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基甲基)-胺(实施例3)代替N-{[(3R)-6-氟-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基]甲基}-N-{[(2S)-8-甲基-2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基]甲基}胺制备标题化合物。产量＝6mg(6％)，m.p.228-240℃；MS(ES)m/z 474.2。
实施例62N-{[(3S)-6-氟-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基]甲基}-N-{[(2S)-8-甲基-2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基]甲基}丁烷-2-胺单盐酸盐一水合物 基本按照实施例61的方法、使用2-丁酮代潜丙酮制备标题化合物。产量＝61mg(56％)，m.p.246-257℃；MS(ES)m/z 488.3。
实施例63N-{[(3S)-6-氟-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基]甲基}-N-{[(2S)-8-甲基-2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基]甲基}环戊胺单盐酸盐一水合物 基本按照实施例61的方法、使用环戊酮代替丙酮制备标题化合物。产量＝67mg(60％)，m.p.237-254℃；MS(ES)m/z 500.3。
实施例64N-{[(3S)-6-氟-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基]甲基)-N-{[(2S)-8-甲基-2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基]甲基}环己胺单盐酸盐一水合物 基本按照实施例61的方法、使用环己酮代替丙酮制备标题化合物。产率＝4％，m.p.202-208℃；MS(ES)m/z 512.3。
实施例65N-[(6-氟-9-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基)甲基]-N-{[(2S)-8-甲基-2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基]甲基}丙烷-2-胺单盐酸盐一水合物 基本按照实施例61的方法、使用N-[(6-氟9-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基)甲基]-N-{[(2S)-8-甲基-2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基]甲基}胺(实施例6)代替S，S-(6-氟-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑3-基甲基)-(8-甲基-2，3-二氢[1，4]二氧条环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基甲基)-胺制备标题化合物。产率＝6％，m.p.201-222℃；MS(ES)m/z 488.2704。
实施例66N-[(6-氟-9-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基)甲基]-N-{[(2S)-8-甲基-2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉2-基]甲基}环戊胺单盐酸盐一水合物 基本按照实施例65的方法、使用环戊酮代替丙酮制备标题化合物。产率＝22％，m.p。206-222℃；MS(ES)m/z 514.2。
实施例67N-[(6-氟-9-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基)甲基]-N-{[(2S)-8-甲基-2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基]甲基}环己胺单盐酸盐一水合物 基本按照实施例65的方法、使用环己酮代替丙酮制备标题化合物。产率＝3％，m.p.204-225℃；MS(ES)m/z 528.2。
实施例68{[(3S)-6-氟-9-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基]甲基}甲基{[(2S)-8-甲基-2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基]甲基}胺单盐酸盐一水合物 基本按照实施例61的方法、使用甲醛水溶液代替丙酮制备标题化合物。产率＝27％，m.p.248-258℃；MS(ES)m/z 460.2。
实施例69{[(3R)-6-氟-9-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基]甲基}甲基{[(2S)-8-甲基-2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基]甲基}胺单盐酸盐一水合物 基本按照实施例57的方法、使用甲醛水溶液代替丙酮制备标题化合物。产率＝24％，m.p.244-256℃；MS(ES)m/z 460.2。
实施例70a和70b7-氯-6-氟-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-甲酸(70a)和5-氯-6-氟-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-甲酸(70b) 将3-氯-4-氟苯肼盐酸(5g，31.137mmole)和4-环己酮甲酸乙酯(5mL，31.137mmole)溶于二烷(80mL)中。将盐酸(2M，20mL)加入到该溶液中。将混合物回流24小时。将反应混合物冷却至环境温度，加入乙酸乙酯(50mL)，用水(50mL，2×)洗涤。将分离的有机相用盐水洗涤，通过硫酸镁干燥，过滤，在真空中蒸发。将残余物进行硅胶快速色谱法。用50-80％乙酸乙酯/己烷洗涤，得到两种区域异构体的混合物，将其通过反相制备型HPLC(45ml/min，40-90％乙腈/水，在15.6和16.6分钟)分离。在真空中蒸发乙腈。将残余物进行冷冻干燥，得到两种区域异构体。
7-氯-6-氟-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-甲酸(70a)1.62g灰色固体，产率39％，mp.233-235℃.MSES[M-H]-266.1。
5-氯-6-氟-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-甲酸(70b)1.2g灰色固体，产率30％，mp.254-255℃.MSES [M-H]-266.1。
实施例716-氯-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-甲酸 基本按照实施例70的方法制备标题化合物.产物5.67g灰色固体，产率81％，mp.181-183℃.MSES [M-H]-248.1。
实施例726，7-二氯-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-甲酸 基本按照实施例70的方法制备标题化合物。产物1.51g淡黄色固体，产率23％，mp.243-244℃.MSES[M-H]-282.0。
实施例735，6-二氯-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-甲酸 基本按照实施例70的方法制备标题化合物。产物2g黄色固体，产率30％，mp.244-245℃.MSES[M-H]-282.0。
实施例746-氯-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-甲酰胺 将6-氯-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-甲酸(7c，5.67g，22.71mmole)溶于THF(70mL)中。加入N，N-羰二咪唑(5.52g，44.81mmole)。于环境温度将反应物搅拌3小时。通入氨11/2小时。将固体过滤并弃去。将乙酸乙酯(50mL)加入到滤液中，用枸橼酸洗涤2小时，然后将乙酸乙酯相用5％碳酸氢钠和盐水洗涤。将有机相在真空中浓缩。产物从溶液中结晶，过滤，产生白色固体4.39g，78％；mp.247-248℃。
实施例757-氯-6-氟-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-甲酰胺 基本按照实施例74的方法制备标题化合物。产物白色固体，产率91％，mp.245-246℃.MSES[M-H]-265.1。
实施例765-氯-6-氟-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-甲酰胺 基本按照实施例74的方法制备标题化合物。产物白色固体，产率94％，mp-226-227℃.MSES[M-H]-265.1。
实施例776，7-二氯-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-甲酰胺 基本按照实施例74的方法制备标题化合物。产物灰白色固体，产率84％，mp.199-200℃。MSES[M-H]-281。
实施例785，6-二氯-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-甲酰胺 基本按照实施例74的方法制备标题化合物。产物淡黄色固体，产率81％，mp.246-247℃.MSES [M+H]+ 283。
实施例79C-(6-氯-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基)-甲胺 将6-氯-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-甲酰胺(0.6g，2.42mmole)溶于THF(20mL)中。将反应物冷却至0℃。小心分批加入氢化铝锂(4.8mL，1M，4.8mmole)。将反应物回流2小时。将混合物冷却至室温后，小心逐滴加入水以灭活Li-Al-复合物。将形成的固体过滤，将滤液用乙酸乙酯稀释，用水(2×)、盐水洗涤，将分离的有机层通过硫酸镁干燥，过滤，在真空中蒸发。将产物从8020乙酸乙酯/己烷中结晶。得到白色固体0.293g，产率52％，mp.142-144℃.MSES[M-H]-233.1。
实施例80C-(7-氯-6-氟-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基)-甲胺 基本按照实施例79的方法制备标题化合物。产物白色固体，产率62％，mp.180-181℃.MSES[M+H]+253.1。
实施例81C-(5-氯-6-氟-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基)-甲胺 基本按照实施例79的方法制备标题化合物。产物白色固体，产率56.3％.mp.179-180℃.MSES[M-H]-251。
实施例82C-(6，7-二氯-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基)-甲胺 基本按照实施例79的方法制备标题化合物。产物白色固体，产率92％，mp.156-158℃.MSES[M-H]-267.1。
实施例83C-(5，6-二氯-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基)-甲胺 基本按照实施例79的方法制备标题化合物。产物灰白色固体，产率61.1％，mp.169-170℃.MSES[M-H]-267.0。
实施例84(5，6-二氯-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基甲基)-(8-甲基-2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基甲基)胺 将4-溴-苯磺酸-8-甲基-2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基甲基酯(0.225g，0.5mmole)、C-(5，6-二氯-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基)-甲胺(9e，0.162g，0.6mmole)和4-(二甲基氨基)吡啶(0.073g，0.6mmole)溶于DMSO(10mL)中。于90℃(浴温)将反应混合物加热并搅拌18小时。将反应物冷却至室温，将其逐滴加入到1％碳酸氢钠(50mL)中。将固体过滤，溶于3％甲醇/乙酸乙酯中，进行硅胶快速色谱法。用甲醇/氯仿中的1-5％1M氨洗脱，得到黄色固体(0.088g，产率38％)；mp.245-246℃.MSES[M-H]-481。
实施例85(6-氯-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基甲基)-(8-甲基-2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基甲基)-胺 基本按照实施例84的方法制备标题化合物。产物黄色固体，产率54％，mp.235-237℃.MSES [M-H]-446.2。
实施例86(5-氯-6-氟-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基甲基)-(8-甲基-2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基甲基)-胺 基本按照实施例84的方法制备标题化合物。产物黄色固体，产率18％，mp.245-246℃.MSES[M-H]-465。
实施例87(7-氯-6-氟-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基甲基)-(8-甲基-2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基甲基)-胺 基本按照实施例84的方法制备标题化合物。产物黄色固体，产率35％，mp.243-244℃.MSES[M-H]-465。
实施例88(6-氯-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基甲基)-(8-甲基-2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基甲基)-胺 将4-溴-苯磺酸-8-甲基-2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基甲基酯(0.225g，0.5mmole)和C-(6，7-二氯-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基)-甲胺(9d，0.162g，0.6mmole)溶于DMF(10mL)中。加入碳酸钾(0.083g，0.6mmole)，于90℃将反应混合物搅拌24小时，然后加入另外50mg(0.36mmole)碳酸钾，于90℃继续另外搅拌24小时，然后冷却至环境温度。加入乙酸乙酯(20mL)。将有机相用水(2×)洗涤，然后用盐水洗涤。将分离的有机层通过硫酸钠干燥，过滤，在真空中除去溶剂。将残余物进行硅胶快速色谱法。用4-8％甲醇/氯仿洗脱，得到粗产物，然后使用反相HPLC(30-85％乙腈/水，在11.33分钟)将其进一步纯化。在真空中蒸发乙腈。将残余物进行冷冻干燥，得到黄色固体(0.063g，产率26％)；mp.104-105℃.MSES[M+H]+ 482.2。
实施例896-氟-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-甲酸 在5-L筒形反应器中，将对氟苯肼HCl(400g，2.46mol)混悬于乙醇(2B)(1.2kg；1.5L)中。将浆液搅拌并加热至60-65℃。历经1小时加入4-环己酮甲酸乙酯(400g，2.35mol)在乙醇(2B)(0.4L)中的溶液。升高反应物温度至回流(78-82℃)。加入后，将混悬液搅拌并加热回流1小时，然后冷却至40-50℃。历经30分钟加入50％氢氧化钠溶液(470g)。将混悬液加热回流(80-82℃)。(在加热过程中这可以引起氨气放出)。1小时后，在大气压下将反应混合物蒸溜至约1.5L(约为其初体积的一半)，然后冷却至60-70℃。加入水(2.5L)。将混合物冷却至30-40℃，然后历经20分钟加入稀HCl(0.333L浓HCl+0.667L水)。于20℃将混悬液搅拌1小时，然后通过布氏漏斗过滤。将固态产物用水(3×1L)洗涤，然后在N2下干燥过夜，得到534.5g(产率97.5％)灰白色固体。
实施例90(3S)-6-氟-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-甲酸 在5-L筒形反应器中，于20-25℃将在异丙醇(2.7L)中的6-氟-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-甲酸(300g，1.29mol)和(-)辛可尼丁(437g，1.48mol)搅拌1-2小时。将反应混合物冷却至0-5℃，搅拌3-5小时，然后通过衬有聚丙烯滤布的布氏漏斗过滤，将固体用冷异丙醇(1L)洗涤。合并母液和异丙醇洗涤液，蒸馏至其初体积的～1/5(～00mL)。当溶液为～80-85℃时，历经40-60分钟加入乙腈(3.2L)。于75-80℃将混合物搅拌5-10分钟，然后历经1-2小时冷却至20-25℃。将混合物搅拌20-24小时，然后冷却至10-15℃。1-2小时后，将混合物通过衬有聚丙烯滤布的布氏漏斗过滤。将固态优对映体盐用冷乙腈(2×300mL)洗涤，在N2床下将固体真空干燥14小时，得到365g所需的优对映体盐(通过手性HPLC测得含有3.20％劣对映体(distomer))。
在5-L筒形反应器中，将优对映体辛可尼丁盐(含有3.20％劣对映体)(365g，0.692mol)混悬于异丙醇(600mL)和乙腈(1.8L)中，加热至80-90℃。15-30分钟后，所有固体均溶解。历经2-3小时将反应混合物冷却至20-25℃，然后进一步冷却至10-15℃。1-2小时后，将混合物通过衬有聚丙烯滤布的布氏漏斗过滤。将固态优对映体盐用冷乙腈(2×300mL)洗涤，在N2床下将固体真空干燥14小时，得到256.7g所需的优对映体盐(通过手性HPLC测得含有1.82％劣对映体)。
在5-L筒形反应器中，于20-25℃将3N HCl(750mL)加入到在醋酸异丙酯(1.5L)中的优对映体辛可尼丁盐(256g，0.485mol)中。将混合物搅拌10-15分钟，然后分离为两层。分离出醋酸异丙酯层。将下部的水层用醋酸异丙酯(250mL)萃取。将合并的醋酸异丙酯层用H2O(750mL)洗涤。将庚烷(1.75L)加入到醋酸异丙酯层中，然后在大气压下将醋酸异丙酯和庚烷溶液(3.7L)蒸馏至其初体积的～1/4(约1.0L)。于85-90℃历经15-20分钟加入庚烷(1L)，然后历经1-2小时将混合物冷却至0-5℃。于0-5℃将混合物搅拌1-2小时，然后通过衬有聚丙烯滤布的布氏漏斗过滤。将固体用庚烷(2×150mL)洗涤，然后在N2床下将产物真空干燥14小时，得到89.6g(根据外消旋酸，总产率为29.9％)灰白色固态的优对映体吲哚酸。
实施例91(3S)-6-氟-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-甲酰胺 将醋酸异丙酯(570mL，488g)加入到装配有机械搅拌器、具有氮气入口的冷凝器、粉末添加漏斗和热电偶的(3-L)四颈反应器(瓜器A)中。在搅拌下将6-氟-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-甲酸(实施例90)加入到该反应器中。用冰浴将反应混合物冷却至5-10℃，加入DMF(13.8g)。在氮气下将氢氧化铵(28％水溶液，607g)和水(144g)加入到另一个装配有顶部搅拌器、热电偶和冷凝器的(5-L)4颈反应器(反应器B)中。将反应器B的内容物冷却至5-10℃。将反应器B与碱洗塔(caustic scrubber)连接。通过添加漏斗将草酰氯(94.3g，0.74mol)加入到反应器A中搅拌的浆液中，将温度保持在5至15℃。将漏斗用50mL醋酸异丙酯冲洗，使反应混合物温热至10-15℃。加入草酰氯后将反应混合物另外搅拌30分钟，将反应混合物的等分试样(3滴)用0.1mL 28％氢氧化铵水溶液淬灭，然后用CH3CN稀释至2mL，通过HPLC(＜10-11酸的面积％)监测酸的消失。当反应完全时，将反应器A的内容物冷却至5-10℃。历经30分钟至45分钟将反应器A中的酰基氯转移到冷却的反应器B中的氢氧化铵溶液中，同时将温度保持在5-15℃，然后用50mL醋酸异丙酯冲洗。于5-10℃将反应混合物搅拌30分钟，分离出固体。于10-15℃加入庚烷(540mL)，继续搅拌30分钟。将浆液通过衬有聚丙烯的漏斗过滤，将收集的固体用800mL冷水洗涤，然后用800mL正庚烷洗涤。在真空(＜20mmHg)下于40℃将固体干燥，得到140.4g 6-氟-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-甲酰胺(产率94％)。手性纯度为99.4％(HPLC)，MW为232(LC/MS)。
实施例92{[(3S)-6-氟-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基]甲基}-胺 在含有在THF(800mL)中的氢化铝锂小丸(35.5g，0.935mol)的5-L圆底烧瓶中，将混合物剧烈搅拌40分钟。将其加热至50-52℃，然后历经1.5小时加入在THF(600mL)中的吲哚酰胺(105g，0.45mol)浆液。加入另外的LAH小丸(2.8g，0.074mol)。于65-67℃将反应混合物加热回流1-2小时。历经1小时将反应混合物冷却至0-5℃。历经15-20分钟加入水(39mL)，然后将混合物搅拌5-10分钟。历经5-10分钟加入15％NaOH(39mL)，然后将混合物搅拌5-10分钟。历经5-10分钟加入水(117mL)，然后将混合物温热至15-20℃，搅拌15-20分钟。将浆液通过衬有聚丙烯滤布的布氏漏斗过滤。将固体用THF(400mL)洗涤，合并THF溶液，蒸馏至其初体积的～1/4(300mL)。于80-85℃历经10-15分钟加入环己烷(200mL)，然后将混合物蒸馏至300mL。加入另一部分环己烷(200mL)，然后将混合物蒸馏至200mL。于20-25℃将混合物搅拌3小时，然后将浆液通过衬有聚丙烯滤布的布氏漏斗过滤。将固体用环己烷(60mL)洗涤，在真空干燥箱中干燥，得到80.3g(产率82％)灰白色固态的吲哚胺。
实施例93N-{[(3S)-6-氟-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基]甲基}-N-{[(2S)-8-甲基-2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基]甲基}胺马来酸盐 将丁腈(1.71kg)加入到装配有顶部搅拌器、温度调节器、热电偶和回流冷凝器的(5.0L)筒形反应器(反应器A)中。在氮气下向该反应容器中依次加入{[(3S)-6-氟-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基]甲基}-胺(180g，0.82mole)(实施例92)、碳酸钾(110.5g.0.8mole)和喹哪啶对溴苯磺酸酯(400.8g，0.9mole)(按照美国专利号6,693,197B1所述的方法制备)。在正氮气压力下于95±5℃将浆液搅拌加热27小时。反应完全后，将混合物冷却至22±5℃。加入水(1100mL)，搅拌10分钟。分层，弃去水层。加入氯化铵溶液，搅拌。分层，将有机相再次用氯化铵溶液(2％水溶液，1100mL)洗涤。分层，在反应器A中将有机相温热至40±5℃。在单独的(2-L)反应器(反应器B)中通过温热至40±5℃来制备马来酸(119g，1.02moles)在2-丙醇(0.7L)中的溶液。将温热的马来酸溶液缓慢加入到反应器A中的丁腈溶液中，将温度保持在40至45℃。将溶液缓慢冷却至20至25℃，搅拌16小时，分离出固体。将固体通过衬有聚丙烯的漏斗过滤，用2-丙醇(0.60L)洗涤。将漏斗中的湿固体转移到反应器A中的乙醇(2B级，2.5L)中，温热至40至45℃，同时搅拌30分钟。将浆液冷却至22至25℃，另外搅拌2小时。将固体通过衬有聚丙烯的漏斗过滤，用乙醇(2B级，1.7L)洗涤。在真空(＜20mmHg)下于40℃将固体干燥，得到330gN-{[(3S)-6-氟-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑3-基]甲基}-N-{[(2S)-8-甲基-2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基]甲基}胺的马来酸盐(产率73％)。通过HPLC测得纯度为97.4％(非对映异构体含量2.1％)，MW为431(LCMS)。
实施例94N-{[(3S)-6-氟-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑3-基]甲基}-N-{[(2S)-8-甲基-2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基]甲基}胺 将乙醇(2B级，8.0L)加入到装配有顶部搅拌器、温度调节器、热电偶和回流冷凝器的(22-L)反应器中。将N-{[(3S)-6-氟-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基]甲基}-N-{[(2S)-8-甲基-2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基]甲基}胺马来酸盐(800g，1.46mole)(实施例93)加入到该反应器中，然后加入固体碳酸钾(325筛目，222g，1.6mole)。在氮气下于49至52℃将浆液搅拌加热1小时。便反应混合物冷却至20至24℃，搅拌2小时，将固体通过衬有聚丙烯的漏斗过滤。将滤饼用乙醇(2B级，8.0L)洗涤。在40至45℃和45-60mmHg下将合并的乙醇滤液和洗涤液浓缩至2.8至3.0L体积。于20-25℃将浓缩液搅拌20小时，分离出固体。将水(1L)加入到浆液中，于20-25℃另外搅拌4小时，然后于10至15℃另外搅拌3小时。将固体过滤，将滤饼用乙醇(2B级，0.1L)和水(.7L)的混合物洗涤。在真空(＜20mmHg)下于40℃将固体干燥，得到469g N-{[(3S)-6-氟-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基]甲基}-N-{[(2S)-8-甲基-2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基]甲基}胺(产率74％)。通过HPLC测得纯度为98.5％(非对映异构体含量1.1％)，MW为431(LCMS)。
实施例95a和95b(7，8-二氢-3H-6，9-二氧杂-3-氮杂-环戊二烯并[a]萘-8-(S)-基甲基)-(6-氟-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-(S)-基甲基)-胺(95a)和(7，8-二氢-3H-6，9-二氧杂-3-氮杂-环戊二烯并[a]萘-8-(S)-基甲基)-(6-氟-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-(R)-基甲基)-胺(95b) 将4-甲基苯磺酸2，3-二氢-7H-[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-e]吲哚-2-基甲基酯(0.176g，0.490mmol)(按照美国专利申请号2003/0134870所述的方法合成)溶于1.5mL DMF中。加入C-(6-氟-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基)-甲胺(0.107g，0.490mmol)(实施例16)，然后加入碳酸氢钠(0.052g，0.619mm0l)。于70℃将混合物加热过夜(～16小时)。将混合物在乙酸乙酯和水之间分配。将有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，蒸发。使用在二氯甲烷中的0-5％甲醇的梯度洗脱进行硅胶色谱法，得到产物，为非对映异构体混合物(0.163g，0.402mmol)。使用制备型手性HPLC(用乙醇洗脱)分离该混合物，得到两种产物。将第一种洗脱产物(0.048g)溶于1mL乙醇中，用119uL 1N HCl处理。将该物质蒸发，得到显示含有～20％杂质的固体。将该物质加入1mL乙醇中，用加热枪轻微温热。该物质没有完全溶解，将其置于-20℃冰箱中3天。将固体过滤，用少量乙醚洗涤，抽吸干燥，得到橄榄色固态的(7，8-二氢-3H-6，9-二氧杂-3-氮杂-环戊二烯并[a]萘8-(S)-基甲基)-(6-氟-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-(S)-基甲基)-胺(95a)。MS(ESI)m/e 404.2[M-H]-。
将来自制备型手性HPLC的第二种洗脱产物(0.043g)加入1mL乙醇中，加入106uL 1N HCl。将该物质抽吸干燥，得到灰白色固态的(7，8-二氢-3H-6，9-二氧杂-3-氮杂-环戊二烯并[a]萘-8-(S)-基甲基)-(6-氟-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-(R)-基甲基)-胺(95b)(0.043g)。MS(ESI)m/e 406.1[M+H]+。
实施例96a和96b(2，3-二氢-1，4-二氧杂-5，8-二氮杂-菲-3-(S)-基甲基)-(6-氟-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑3-(R)-基甲基)-胺(96a)和(2，3-二氢-1，4-二氧杂-5，8-二氮杂-菲-3-(S)-基甲基)-(6-氟-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-(S)-基甲基)-胺(96b) 将4-甲基苯磺酸2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹喔啉-2-基甲基酯(0.082g，0.220mmol)(按照美国专利申请号2004/0077652所述的方法合成)溶于0.8mL DMSO中。加入C-(6-氟-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基)-甲胺(0.048g，0.220mmol)(实施例16)，然后加入碳酸氢钠(0.019g，0.230mmol)。于80℃将混合物加热过夜(～16小时)。将混合物在乙酸乙酯和水之间分配。将水层用乙酸乙酯萃取，将合并的有机萃取液用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，蒸发。使用在二氯甲烷中的10％-15％乙酸乙酯、然后用含有1％甲醇的15％乙酸乙酯/二氯甲烷、然后用含有2％甲醇的15％乙酸乙酯/二氯甲烷的梯度洗脱进行硅胶色谱法，得到产物，为非对映异构体混合物(0.054g，0.129mmol)。使用制备型手性HPLC(用乙醇洗脱)分离该混合物，得到两种产物。将第一种洗脱产物(0.018g)溶于～0.4mL甲醇中，用86uL 1N HCl处理。将该物质搅拌～5分钟，蒸发，得到褐色固态的2，3-二氢-1，4-二氧杂-5，8-二氮杂-菲-3-(S)-基甲基)-(6-氟-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-(R)-基甲基)-胺(96a)。MS(ESI)m/e 419.2[M+H]+，441.2[M+Na]+。
将第二种洗脱产物(0.014g)溶于～0.4mL甲醇中，用86uL 1N HCl处理。将该物质搅拌～5分钟，蒸发，得到褐色固态的(2，3-二氢-1，4-二氧杂-5，8-二氮杂-菲-3-(S)-基甲基)-(6-氟-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-(S)-基甲基)-胺(96b)。MS(ESI)m/e 419.2[M+H]+，441.1[M+Na]+。
实施例97a和97b甲苯4-磺酸7-甲基-2，3-二氢-1，4-二氧杂-5，8-二氮杂-菲3-基甲基酯(97a)和甲苯-4-磺酸6-甲基-2，3-二氢-1，4-二氧杂-5，8-二氮杂-菲-3-基甲基酯(97b) 将4-甲基苯磺酸[7，8-二氨基-2.3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-2-基]甲基酯二盐酸盐(0.458g，1.31mmol)(按照美国专利申请号2004/0077652所述的方法合成)溶于10mL乙醇和10mL水中。加入甲基乙二醛(在水中的40％(重量)溶液，202uL，1.31mmol)，于60℃将混合物加热3小时，然后于室温搅拌2天。将混合物在乙酸乙酯和半饱和盐水之间分配。将水层用乙酸乙酯萃取，将合并的有机萃取液用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，蒸发。使用在二氯甲烷中的乙酸乙酯的梯度洗脱进行硅胶色谱法，得到标题化合物97a和97b的异构体混合物(0.274g，0.710mmol)。使用制备型手性HPLC(用甲醇洗脱)分离该混合物，得到两种产物。根据1H NMR HMBC实验，第一种洗脱产物(0.099g)是甲苯-4-磺酸7-甲基-2，3-二氢-1，4-二氧杂-5，8-二氮杂-菲3-基甲基酯(97a)。第二种洗脱产物(0.164g)是甲苯-4-磺酸6-甲基-2，3-二氢-1，4-二氧杂-5，8-二氮杂-菲-3-基甲基酯(97a)。
实施例98a和98b(6-氟-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-(R)-基甲基)-(7-甲基-2，3-二氢-1，4-二氧杂-5，8-二氮杂-菲-3-(S)-基甲基)-胺(98a)和(6-氟-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-(S)-基甲基)-(7-甲基-2，3-二氢-1，4-二氧杂-5，8-二氮杂-菲-3-(S)-基甲基)-胺(98b) 将甲苯-4-磺酸7-甲基-2，3-二氢-1，4-二氧杂-5，8-二氮杂-菲3-基甲基酯(0.095g，0.246mmol)(实施例97a)溶于0.8mL无水DMSO中。加入C-(6-氟-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基)-甲胺(0.054g，0.246mmol)(实施例16)和碳酸氢钠(0.026g，0.310mmol)，于80℃将混合物加热16小时，将混合物在乙酸乙酯和水之间分配。将水层用乙酸乙酯萃取，将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，蒸发。使用在二氯甲烷中的0-4％甲醇的梯度洗脱进行硅胶色谱法，得到产物，为非对映异构体混合物(0.059g，0.137mmol)。使用制备型手性HPLC(用乙醇洗脱)分离该混合物，得到两种产物。将第一种洗脱产物(0.033g)溶于0.4mL乙醇中，用76uL 1N HCl处理。将该物质蒸发，得到葡萄酒色固态的(6-氟-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-(R)-基甲基)-(7-甲基-2，3-二氢-1，4-二氧杂-5，8-二氮杂-菲-3-(S)-基甲基)-胺(98a)(0.020g，0.043mmol；在蒸发过程中一些物质丢失)。MS(ESI)m/e 433.2[M+H]+，455.2[M+Na]+。
将来自制备型手性HPLC的第二种洗脱产物(0.024g)溶于0.4mL乙醇中，加入56uL 1N HCl。将该物质抽吸干燥，得到灰色固态的(6-氟-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-(S)-基甲基)-(7-甲基-2，3-二氢-1，4-二氧杂-5，8-二氮杂-菲-3-(S)-基甲基)-胺(98b)(0.024g，0.051mmol)。MS(ESI)m/e 433.2[M+H]+，455.2[M+Na]+。
实施例99a和99b(6-氟-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-(R)-基甲基)-(6-甲基-2，3-二氢-1，4-二氧杂-5，8-二氮杂-菲-3-(S)-基甲基)-胺(99a)和(6-氟-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑3-(S)-基甲基)-(6-甲基-2，3-二氢-1，4-二氧杂-5，8-二氮杂-菲-3-(S)-基甲基)-胺(99b) 将甲苯4-磺酸6-甲基-2，3-二氢-1，4-二氧杂-5，8-二氮杂-菲-3-基甲基酯(0.099g，0.256mmol)(实施例97b)溶于0.8mL无水DMSO中。加入C-(6-氟-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基)-甲胺(0.056g，0.256mmol)(实施例16)和碳酸氢钠(0.027g，0.321mmol)，于80℃将混合物加热16小时，将混合物在乙酸乙酯和水之间分配。将水层用乙酸乙酯萃取，将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，蒸发。使用含有0.5％Et3N的5％乙酸乙酯/二氯甲烷、然后用含有0.5％Et3N的15％乙酸乙酯/二氯甲烷、然后用含有0.5％Et3N和1％甲醇的15％乙酸乙酯/二氯甲烷、最后用含有0.5％Et3N和2％甲醇的15％乙酸乙酯/二氯甲烷的梯度洗脱进行硅胶色谱法，得到产物，为非对映异构体混合物(0.030g，0.069mmol)。使用制备型手性HPLC(用乙醇洗脱)分离该混合物，得到两种产物。将第一种洗脱产物(0.011g)溶于0.3mL甲醇中，用25uL1N HCl处理。将该物质蒸发，得到淡橙色固态的(6-氟-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑3-(R)-基甲基)-(6-甲基-2，3-二氢-1，4-二氧杂-5，8-二氮杂-菲-3-(S)-基甲基)-胺(99a)(0.012g，0.026mmol)。MS(ESI)m/e 433.1[M+H]+，455.1[M+Na]+。
将来自制备型手性HPLC的第二种洗脱产物(0.010g)溶于0.3mL甲醇中，加入24uL 1N HCl。将该物质抽吸干燥，得到淡橙色固态的(6-氟-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-(S)-基甲基)-(6-甲基-2，3-二氢-1，4-二氧杂-5，8-二氮杂-菲-3-(S)-基甲基)-胺(99b)(0.011g，0.023mmol)。MS(ESI)m/e 433.1[M+H]+，455.1[M+Na]+。
实施例100a和100bN-{[(3S)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑3-基]甲基}-N-{[(2S)-8-甲基-2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基]甲基}胺(100a)和N-{[(3R)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基]甲基}-N-{[(2S)-8-甲基-2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基]甲基}胺(100b) 2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-甲酸乙酯 在550mL无水乙醇中将4-环己酮甲酸乙酯(25g，147mmol)和盐酸苯肼(20g，139mmol)回流过夜。将反应物冷却，在真空中浓缩。将残余物在乙酸乙酯和水之间分配，然后将有机层通过硫酸钠干燥，过滤，在真空中浓缩。通过硅胶快速色谱法纯化，得到34.5g(96％)标题化合物。
2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-甲酸 将2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-甲酸乙酯(34.5g，142mol)溶于375mL THF中。加入氢氧化锂水合物(23.8g，566mmol)。于室温将混合物搅拌48小时，此时TLC表明原料酯被完全消耗。将混合物用1N HCl酸化，用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，然后通过硫酸钠干燥，过滤，在真空中浓缩，得到30.4g(99％)标题化合物。
2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-甲酰胺 将2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-甲酸(30.4g，141mmol)混悬于450mL二氯甲烷中，冷却至0℃。逐滴加入草酰氯(14.8mL，169mmol)，然后加入2滴DMF。使所得混合物温热至室温，搅拌24小时。再次冷却至0℃后，逐滴加入450mL浓氢氧化铵水溶液。通过真空过滤收集所形成的黄色沉淀物。干燥后，标题化合物的重量为17.4g(58％)。
[(2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-咔唑-3-基)甲基]胺 向2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-甲酰胺(2.14g，10mmol)在50mL无水THF中的溶液中加入20mL在THF中的1N氢化铝锂。将所得混合物回流3.5小时，然后冷却至室温，用酒石酸钠钾饱和水溶液处理.将混合物用水进一步稀释，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。将有机层通过硫酸钠干燥，过滤，在真空中浓缩，得到1.95g(97％)棕褐色固态的标题化合物。
N-{[2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基]甲基}-N-{[(2S)-8-甲基-2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基]甲基}胺 于90℃将外消旋的[(2，3，4，9-四氢-1H-咔唑3-咔唑3-基)甲基]胺(0.5g，2.5mmol)、4-溴苯磺酸[(2R)-8-甲基-2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基]甲基酯(0.75g，1.67mmol)和二甲基氨基吡啶(0.2g，1.67mmol)在5mL无水DMSO中的混合物加热4小时。将所得混合物冷却，用乙酸乙酯稀释，倒入碳酸氢钠水溶液中。分离有机层，将水层用乙酸乙酯进一步萃取。将合并的有机层用盐水和水洗涤，然后通过硫酸钠干燥，过滤，在真空中浓缩。将所得固体混悬于乙酸乙酯中，通过硅胶塞过滤以除去原始杂质。通过硅胶色谱法(乙酸乙酯/己烷梯度)进一步纯化，得到250mg标题化合物，为两种非对映异构体的混合物。通过-HPLC、在Chiracel AD-H柱(2×25cm)上用在甲醇中的0.1％二乙胺洗脱来分离非对映异构体。
非对映异构体1分离50mg胺，通过用242μL在乙醚中的1N HCl处理胺的甲醇溶液而将其转化为其二盐酸盐。通过真空过滤收集黄色固体，用乙酸乙酯和己烷洗涤，真空干燥，得到黄色粉末状的N-{[(3S)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑3-基]甲基}-N-{[(2S)-8-甲基-2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基]甲基}胺。mp 202-205(d)；MS(ES)m/z-414[M+H]+。
非对映异构体2分离30mg胺，通过用145μL在乙醚中的1N HCl处理胺的甲醇溶液而将其转化为其二盐酸盐。通过真空过滤收集黄色固体，用乙酸乙酯和己烷洗涤，真空干燥，得到黄色粉末状的N-{[(3R)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基]甲基}N-{[(2S)-8-甲基-2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基]甲基}胺。mp 218-221(d)；MS(ES)m/z＝414[M+H]+。
实施例101(3R)-6-氟-N-{(2S)-8-甲基-2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基]甲基}-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-胺 [(3R)-6-氟-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基]氨基甲酸苄酯 向(3R)-6-氟-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-甲酸(0.60g，2.57mmol)在无水1，4-二烷(20mL)中的溶液中加入二苯基磷酰基叠氮化物(0.7mL，3.24mmol)、三乙胺(0.39mL，2.83mmol)和4A分子筛。于室温搅拌2小时后，加入苯甲醇(0.8mL，7.71mmol)，于70℃将反应物加热2小时。冷却后，将混合物过滤，将滤液在真空中浓缩。通过硅胶色谱法纯化，得到340mg无色油状的标题化合物。
(3R)-6-氟-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-胺 向[(3R)-6-氟-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基]氨基甲酸苄酯(240mg，0.71mmol)在乙醇中的溶液中加入20mg 10％钯-碳。在50psi下氢化过夜，然后过滤，将滤液浓缩，得到160mg灰白色固态的标题化合物。
(3R)-6-氟-N-{(2S)-8-甲基-2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基]甲基}-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-胺 使用基本与上述实施例100相同的方法制备和分离黄色固态的标题化合物的二盐酸盐(60mg)。mp 232-234℃；MS(ES)m/z＝418.2[M+H]+；[α]D＝+3.8°(在DMSO中的1％溶液)。
实施例102(3S)-6-氟-N-{(2S)-8-甲基-2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基}甲基}-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑3-胺 使用与实施例101所述相同的反应顺序、以(3S)-6-氟-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-甲酸为原料制备标题化合物。分离标题化合物的二盐酸盐。mp230-235℃(d)；MS.(ES)m/z＝418.2[M+H]+；[α]D＝-62.47°(在DMSO中的1％溶液)。
实施例103[(2S)-2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基甲基]{[(3R)-6-氟-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基]甲基}胺和[(2S)-2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基甲基]{[(3S)-6-氟-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基]甲基}胺 向C-(6-氟-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基)-甲胺(0.170g，0.76mmols)和4-甲基苯磺酸[(2R)-2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基]甲基酯(0.120g，0.55mmols)在DMSO(4mL)中的溶液中加入三乙胺(0.128mL，0.92mmols)，于90℃将反应物加热5.5小时。冷却至室温后，将混合物在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠溶液之间分配。移出有机相，用硫酸镁干燥，浓缩至干。将残余物进行硅胶色谱法(在二氯甲烷中的1-4％甲醇)，得到非对映异构体混合物。通过HPLC分离非对映异构体，作为其游离碱分离出，将其转化为二盐酸盐，得到 非对映异构体1MS(ES)m/z 416.2；[α]D25＝-61.00°(c＝1％溶液，DMSO)。
非对映异构体2MS(ES)m/z 416.2；[α]D25＝-4.0°(c＝1％溶液，DMSO)。
实施例104a和104b(8R)-8-[({[(2S)-8-甲基-2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基]甲基}氨基)甲基]-6，7，8，9-四氢二苯并[b，d]噻吩-2-甲腈(104a)和(8S)-8-[({[(2S)-8-甲基-2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基]甲基}氨基)甲基]-6，7，8，9-四氢二苯并[b，d]噻吩-2-甲腈(104b) 步骤14-[(4-溴苯基)硫基]-3-氧代环己烷甲酸乙酯 向4-溴苯硫醇(2.92g，15.45mmol)在20mL丙酮中的溶液中加入K2CO3(2.2g，15.18mmol)和4-溴-3-氧代环己烷甲酸乙酯(3.73g，15mmol)在丙酮(10mL)中的溶液。于室温将所得混悬液搅拌2小时，然后在水和己烷之间分配。将有机层用水洗涤，然后用盐水洗涤，然后通过MgSO4干燥，过滤，浓缩。通过硅胶色谱法(在己烷中的15％EtOAc)纯化，得到3.4g(61％)油状的标题化合物。MS(ES)m/z＝356[M]+。
步骤28-溴-1，2，3，4-四氢二苯并[b，d]噻吩-2-甲酸乙酯 使用基本与上述实施例23(中间体6)相同的方法，制得1.76g(产率55％)泡沫状的标题化合物。MS(ES)m/z＝338[M]+。
步骤38-氰基-1，2，3，4-四氢二苯并[b，d]噻吩-2-甲酸乙酯 向8-溴-1，2，3，4-四氢二苯并[b，d]噻吩-2-甲酸乙酯(0.62g，1.83mmol)在10mL 1-甲基吡咯烷-2-酮中的溶液中加入CuCN(0.328g，3.66mmol)。于170℃将反应物加热过夜，然后冷却至室温，在EtOAc和水之间分配。将有机层用水洗涤，然后用盐水洗涤，然后通过MgSO4干燥，过滤，浓缩。通过硅胶色谱法(在己烷中的25％EtOAc)纯化，得到0.46g(88％)白色固态的标题化合物。mp 121-122℃；MS(ES)m/z＝285[M]+。
步骤48-(羟基甲基)-6，7，8，9-四氢二苯并[b，d]噻吩-2-甲腈 向8-氰基-1，2，3，4-四氢二苯并[b，d]噻吩-2-甲酸乙酯(0.72g，2.53mmol)在THF(4mL)中的室温溶液中加入LiBH4(6.33mL在THF中的2N溶液，12.66mmol)。将反应物加热回流5.5小时，然后在冰水中冷却，用7mL 1NNaOH水溶液淬灭。于室温搅拌数分钟后，将混合物用EtOAc萃取。将有机层用水洗涤，然后用盐水洗涤，然后通过MgSO4干燥，过滤，浓缩。通过硅胶色谱法(在己烷中的50％EtOAc)纯化，得到0.24g(39％)白色固态的标题化合物。mp 165-166℃；MS(ES)m/z＝243[M]+。
步骤58-甲酰基-6，7，8，9-四氢二苯并[b，d]噻吩-2-甲腈 向8-(羟基甲基)-6，7，8，9-四氢二苯并[b，d]噻吩-2-甲腈(0.24g，1mmol)在4mL CH2Cl2中的室温混悬液中加入TFA(0.5mL)。向所得均匀溶液中加入Dess-Martin过碘烷(periodinane)(0.243g，1mmol)。将反应混合物搅拌10分钟后形成沉淀物。将所得混悬液在冰水中冷却，用EtOAc(15mL)稀释，然后用10mL 1.25N NaOH水溶液处理。搅拌数分钟后，收集有机层，用水洗涤，然后用盐水洗涤，然后通过MgSO4干燥，过滤，浓缩。通过硅胶色谱法(在己烷中的25％EtOAc)纯化，得到0.14g(58％)白色固态的标题化合物。mp 172-173℃；MS(ES)m/z＝241[M]+ 步骤6(8R)-8-[({[(2S)-8-甲基-2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，2-f]喹啉-2-基]甲基}氨基)甲基]-6，7，8，9-四氢二苯并[b，d]噻吩-2-甲腈和(8S)-8-[({[(2S)-8-甲基-2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉2-基]甲基}氨基)甲基]-6，7，8，9-四氢二苯并[b，d]噻吩2-甲腈 向1-[(2S)-8-甲基-2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基]甲胺(110mg，0.48mmol)在MeOH(6mL)中的溶液中加入8-甲酰基-6，7，8，9-四氢二苯并[b，d]噻吩-2-甲腈(116mg，0.48mmol)、NaCNBH3(60.3mg，0.96mmol)和冰醋酸(69mg，1.15mmol)。于室温将反应混合物搅拌2小时，然后在冰浴中冷却，用饱和Na2CO3水溶液碱化。搅拌数分钟。通过真空除去甲醇。将所得混悬液用水稀释，用EtOAc萃取。将有机层用水洗涤，然后用盐水洗涤，然后通过MgSO4干燥，过滤，浓缩。通过硅胶色谱法(70/20/5EtOAc/己烷/在MeOH中的NH3[饱和溶液])纯化，得到0.162g(74％)白色固体。进行手性HPLC分离，得到两种非对映异构体，将其转化为其二盐酸盐 非对映异构体130mg黄色固体mp 225-230℃，MS(ES)m/z＝456[M+H]+；[α]D＝-139°(在MeOH中的1％溶液)。
非对映异构体24mg黄色固体mp 225-230℃，MS(ES)m/z＝456[M+H]+；[α]D＝-14.0°(在MeOH中的1％溶液)。
实施例105a和105b1-[(2R)-8-氟-1，2，3，4-四氢二苯并[b，d]呋喃-2-基]-N-{[(2S)-8-甲基-2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基]甲基}甲胺(105a)和1-[(2S)-8-氟-1，2，3，4-四氢二苯并[b，d]呋喃-2-基]-N-{[(2S)-8-甲基-2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基]甲基}甲胺(105b) 步骤16-氟-3-硝基-2H-色烯-2-酮 将5-氟-2-羟基苯甲醛(7.14g，50.96mmol)、盐酸二乙胺(6.70g，61.15mmol)和硝基乙酸甲酯(5.62mL，61.15mmol)一起加入到甲苯(90mL)中，在N2氛围下一起搅拌回流。将Dean-Stark仪器装备到系统中以除去反应产生的H2O。使反应物回流过夜，然后将混合物冷却，用H2O稀释。分离有机层，用盐水洗涤，通过无水Na2SO4干燥，浓缩。通过硅胶快速色谱法纯化，得到橙色固态的产物(5.90g，55％)。
步骤2(6aR，10aS)-2-氟-9-甲氧基-6a-硝基-6a，7，10，10a-四氢-6H-苯并[c]色烯-6-酮 在N2氛围下将6-氟-3-硝基-2H-色烯-2-酮(8.50g，40.66mmol)和2，2-二甲氧基-1-丁烯(10.2g，120mmol)一起在二氯乙烷(100mL)中搅拌回流1小时。TLC(在己烷中的25％EtOAc)表明反应完全，然后将反应混合物冷却至室温，在减压下浓缩。将所得褐色固体通过硅胶快速色谱法纯化，得到灰白色固态的标题化合物(7.50g，63％)；MS(APPI)m/z＝294[M+H]+。
步骤38-氟-3，4-二氢二苯并[b，d]呋喃-2(1H)-酮 向250mL烧瓶中加入CTABr(0.933g，2.56mmol)、NaOH(23.04g，576mmol)和H2O(100mL)，将所得溶液温热至50℃。将(6aR，10aS)-2-氟-9-甲氧基-6a-硝基-6a，7，10，10a-四氢-6H-苯并[c]色烯-6-酮(3.75g，12.80mmol)迅速加入到碱性溶液中，搅拌1小时。然后将绿色溶液冷却至0℃，将其逐滴加入到同样冷却至0℃的H2SO4溶液(3.75M，100mL)中。于0℃将混合物搅拌5分钟，然后于室温搅拌1小时。然后将混合物用盐水饱和，用EtOAc萃取。然后将有机层通过无水Na2SO4干燥，在减压下浓缩。通过硅胶快速色谱法纯化，得到白色固态的产物(0.50g，19％)；MS(EI) m/z＝204[M+]。
步骤48-氟-1，2，3，4-四氢二苯并[b，d]呋喃-2-甲醛 于室温向搅拌的叔丁醇钾(0.33g，2.94mmol)在无水THF(4mL)中的溶液中加入甲氧基甲基三苯基氯化(1.01g，2.94mmol)，于室温将所得红色溶液搅拌30分钟。向由此形成的正膦(phosphorane)中加入8-氟-3，4-二氢二苯并[b，d]呋喃-2(1H)-酮(0.15g，0.74mmol)在无水THF(1mL)中的溶液，于室温搅拌6小时。然后将反应混合物用水稀释，用乙醚萃取。将有机萃取液用盐水洗涤，通过无水Na2SO4干燥，浓缩，所得化合物为烯醇醚的E，Z-混合物。将所得烯醇醚溶于MeOH(5mL)中，用浓HCl(2mL)处理。搅拌过夜后，将反应混合物用NaHCO3淬灭，用EtOAc萃取。将有机萃取液用盐水洗涤，通过Na2SO4干燥。通过硅胶快速色谱法纯化，得到白色固态的产物(0.05g，31％)；MS(EI)m/z＝218[M+]。
步骤51-(8-氟-1，2，3，4-四氢二苯并[b，d]呋喃-2-基)-N-{[(2S)-8-甲基-2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基]甲基}甲胺 在氮气氛围下将8-氟-1，2，3，4-四氢二苯并[b，d]呋喃-2-甲醛(0.040g，0.18mmol)、[(2S)-8-甲基-2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基]甲胺(0.042g，0.18mmol)和NaBH3CN(0.023g，0.38mmol)在MeOH(1.2mL)中一起搅拌。向该混合物中加入AcOH(0.023mL)，将反应物搅拌3小时。将反应混合物浓缩，将所得油状物通过硅胶快速色谱法纯化，得到标题化合物，为两种非对映异构体的混合物(0.068g，88％)。通过HPLC、在ChiracelAD柱(2×25cm)上用100％乙醇洗脱分离非对映异构体。MS(ES)m/z＝433.1[M+H]+。
非对映异构体1分离15.7mg胺，通过用在乙醚中的1N HCL处理胺的甲醇溶液而将其转化为其二盐酸盐。通过真空过滤收集所得黄色固体，用乙酸乙酯和己烷洗涤，真空干燥MS(ES)m/z＝433.2[M+H]+。
非对映异构体2分离16.6mg胺，通过用在乙醚中的1N HCL处理胺的甲醇溶液而将其转化为其二盐酸盐。通过真空过滤收集所得黄色固体，用乙酸乙酯和己烷洗涤，真空干燥MS(ES)m/z＝433.2[M+H]+。
实施例106a和106b1-[(3S)-6-甲氧基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基]-N-{[(2S)-8-甲基-2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基]甲基}甲胺(106a)和1-[(3R)-6-甲氧基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑3-基]-N-{[(2S)-8-甲基-2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基]甲基}甲胺(106b) 向6-甲氧基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-甲醛(670mg，2.9mmol)和C-(8-甲基-2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基)-甲胺(700mg，3.0mmol)在85mL甲醇中的溶液中加入乙酸(0.50mL)和氰基硼氢化钠(500mg，8.0mmol)。在氮气下于环境温度将混合物搅拌4小时，然后在减压下除去甲醇，将残余物在水和乙酸乙酯之间分配。将产物通过硅胶色谱法、用在二氯甲烷中的2％甲醇洗脱进行纯化。通过手性色谱法、在Chiralpak AD柱上用含有二乙胺的甲醇洗脱来分离非对映异构体 非对映异构体1190mg(13％)浅黄色固体mp 67-77℃；[α]D＝-82.2°(甲醇).C27H29N3O3·0.5C3H8O·0.5H2O，计算值C，70.93；H，7.10；N，8.71.实测值C，71.13；H，7.32；N，8.61。
非对映异构体2245mg(18％)白色固体mp 72-83℃；[α]D＝+11.0°(甲醇).C27H29N3O3·0.6H2O，计算值C，71.38；H，6.70；N，9.25.实测值C，71.46，H，7.32；N，9.21。
实施例107a和107b1-[(3S)-8-甲氧基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3基]-N-{[(2S)-8-甲基-2，3-二-氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基]甲基}甲胺(107a)和1-[(3R)-8-甲氧基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基]-N-{[(2S)-8-甲基-2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基]甲基}甲胺(107b) 向8-甲氧基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-甲醛(350mg，1.5mmol)和C-(8-甲基-2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基)-甲胺(280mg，1.2mmol)在45mL甲醇中的溶液中加入乙酸(0.25mL)和氰基硼氢化钠(375mg，6.0mmol)。在氮气下于环境温度将混合物搅拌4小时，然后在减压下除去甲醇，将残余物在水和乙酸乙酯之间分配。将产物通过硅胶色谱法、用在二氯甲烷中的2％甲醇洗脱进行纯化。通过手性色谱法、在Chiralpak AD柱上用含有二乙胺的甲醇洗脱来分离非对映异构体 非时映异构体1102mg(15％)白色固体mp 163-167℃.C27H29N3O3·0.5H2O，计算值C，71.66；H，6.68；N，9.29.实测值C，71.99；H，6.93；N，9.16。
非时映异构体275mg (11％)浅黄色固体mp 81-86℃.C27H29N3O3·1.0H2O，计算值C，70.26；H，6.77；N，9.10.实测值C，70.03，H，6.84；N，8.68。
实施例108a和108b1-[(3S)-7-甲氧基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基]-N-{[(2S)-8-甲基-2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基]甲基}甲胺(108a)和1-[(3R)-7-甲氧基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑3-基]-N-{[(2S)-8-甲基-2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基]甲基}甲胺(108b) 向7-甲氧基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-甲醛(110mg，0.48mmol)和C-(8-甲基-2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基)-甲胺(88mg，0.38mmol)在14mL甲醇中的溶液中加入乙酸(0.15mL)和氰基硼氢化钠(120mg，1.9mmol)。在氮气下于环境温度将混合物搅拌16小时，然后在减压下除去甲醇，将残余物在水和乙酸乙酯之间分配。将产物通过硅胶色谱法、用在二氯甲烷中的2％甲醇洗脱进行纯化。通过手性色谱法、在Chiralpak AD柱上用含有二乙胺的甲醇洗脱来分离非对映异构体 非对映异构体121mg(10％)白色固体mp 170-173℃.C27H29N3O3·0.8H2O，计算值C，70.81；H，6.73；N，9.18.实测值C，70.91；H，6.13；N，8.82。
非对映异构体220mg(10％)淡褐色固体mp 76-87℃.C27H29N3O3·1.2H2O，计算值C，69.72；H，6.80；N，9.47.实测值C，69.59，H，6.65；N，9.03。
实施例109a和109b1-[(3S)-5-甲氧基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基]-N-{[(2S)-8-甲基-2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基]甲基}甲胺(109a)和1-[(3R)-5-甲氧基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑3-基]-N-{[(2S)-8-甲基-2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基]甲基}甲胺(109b) 向5-甲氧基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-甲醛(140mg，0.61mmol)和C-(8-甲基-2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基)-甲胺(230mg，0.49mmol)在18mL甲醇中的溶液中加入乙酸(0.20mL)和氰基硼氢化钠(150mg，2.4mmol)。在氮气下于环境温度将混合物搅拌16小时，然后在减压下除去甲醇，将残余物在水和乙酸乙酯之间分配。将产物通过硅胶色谱法、用在二氯甲烷中的2％甲醇洗脱进行纯化。通过手性色谱法、在Chiralpak AD柱上用含有二乙胺的甲醇洗脱来分离非对映异构体 非对映异构体118mg(5％)棕褐色固体mp 70-77℃。
非时映异构体225mg (7％)棕褐色固体mp 92-100℃。
实施例1101-[(2R，S)-8-甲基-2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基]-N-{[(3R)-6-(三氟甲氧基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基]甲基}甲胺 步骤16-(三氟甲氧基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-甲酸乙酯 在氮气下将4-氧代环己烷甲酸乙酯(3.75g，0.022mol)、盐酸4-三氟甲氧基苯肼(5g，0.0218mol)和无水乙醇(68mL)的混合物回流过夜。蒸发溶剂，将残余物在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。将有机萃取液用1∶1水/盐水洗涤，通过无水硫酸镁干燥，除去溶剂，得到黄色固体，将其在真空中干燥(7.15g)。使用在己烷中的5至15％乙酸乙酯的梯度将来自两批的该物质(11.64g)进行硅胶Merck 60色谱法，得到浅棕褐色固态的标题化合物(10.54g，92％)。m.p.131-132℃.MS[(+)ES，m/z}328.1[M+H]+.MS[(-)ES，m/z]326.1(M-H]-.HPLCChromolith Monolith柱，0.46×10cm，梯度在水中的乙腈(0.01％TFA)，4mL/min，于280nm检测；Rt 2.45min。
步骤26-(三氟甲氧基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-甲酸 将搅拌的步骤1的6-(三氟甲氧基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-甲酸乙酯(1.8g，5.5mmol)在四氢呋喃(20mL)和甲醇(3mL)中的溶液用1N氢氧化锂(11mL)处理，在氮气下、在保持在40℃的油浴中加热2小时。蒸发有机溶剂，将残余物用水稀释，在冰浴中冷却，用2N盐酸(10mL)酸化。将混悬液用乙酸乙酯萃取，将萃取液用盐水洗涤，通过无水硫酸镁干燥。除去溶剂，得到无色泡沫状物，将其在真空中干燥，得到标题化合物(1.6g)。MS[(+)ES，m/z]300.1[M+H]+.MS[(-)ES，m/z]298.0[M-H]-.HPLCChromolithMonolith柱，0.46×10cm，梯度在水中的乙腈(0.01％TFA)，4mL/min，于254nm检测；Rt 2.0min。
步骤36-(三氟甲氧基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-甲酰胺 在氮气下将搅拌的步骤2的6-(三氟甲氧基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-甲酸(1.722g，.5.75mmol)在无水四氢呋喃(37mL)中的溶液用羰二咪唑(1.37g，8.61mmol)处理。于室温将黄色溶液搅拌5小时，然后将无水氨通入溶液30分钟。将混悬液用乙酸乙酯稀释，将有机相用1∶1水/饱和碳酸氢钠水溶液和1∶1水/盐水洗涤。将萃取液通过无水硫酸镁干燥，蒸发至干，得到浅黄色玻璃状物。将残余物通过硅胶Merck-60色谱法、使用在二氯甲烷中的1％至3％甲醇的梯度进行纯化，得到灰白色固态的标题化合物(1.33g，77％)。m.p.177-178℃.MS [(+)ES，m/z]299[M+H]+.HRMS[(+)ESL m/z]299.1004[M+H]+。C14H14F3N2O2，计算值299.1007。HPLCChromolithMonolith柱，0.46×10cm，梯度在水中的乙腈(0.01％TFA)，4mL/min，于254nm检测；Rt 1.8min。
步骤41-[6-(三氟甲氧基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基]甲胺 在氮气下，通过注射器向搅拌的步骤3的6-(三氟甲氧基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-甲酰胺(1.22g，4.09mmol)在无水四氢呋喃中的溶液中加入1M氢化铝锂在四氢呋喃中的溶液(8.18mmol)。于70℃将浅黄色混悬液加热1小时，使其冷却至室温，然后置于冰水浴中。在剧烈搅拌下将混合物用乙酸乙酯淬灭，然后用罗谢尔盐饱和水溶液淬灭。将浆液用乙酸乙酯萃取，将萃取液用盐水洗涤，通过无水硫酸镁干燥。除去溶剂，得到固态残余物，将其通过硅胶Merck 60色谱法、使用在二氯甲烷中的2％至10％甲醇氨的梯度进行纯化，得到白色固态的标题化合物(0.946g，81.6％)。m.p.148-150℃.MS[(+)ES.m/z]285.1[M+H]+.MS[(-)ES，m/z]283.1[M-H]-.HRMS[(+)ESI，m/z]285.1212[M+H]+。C14H16F3N2O，计算值285.1214。HPLCChromolith Monolith柱，0.46×10cm，梯度在水中的乙腈(0.01％TFA)，4mL/min，于280nm检测；Rt 1.6min。
步骤5.1-[(2R，S)-8-甲基-2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基]-N-{[(3R)-6-(三氟甲氧基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基]甲基}甲胺 在氮气下向搅拌的步骤4的1-[6-(三氟甲氧基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基]甲胺(0.841g，2.96mmol)在温热乙腈(30mL)中的溶液中加入固体碳酸钾(0.410g，2.96mmol)和4-溴苯磺酸[(2R)-8-甲基-2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基]甲基酯(1.148g，2.54mmol，1，SI7700-29-2)。将混合物在保持在80℃的油浴中加热9小时，冷却，用饱和碳酸氢钠水溶液和水稀释，用乙酸乙酯萃取。将萃取液用1∶1盐水/水洗涤，通过无水硫酸镁干燥。除去溶剂，得到泡沫状物，将其通过硅胶Merck 60色谱法、使用50∶49∶1至50∶46∶4己烷/乙酸乙酯/甲醇氨的梯度进行纯化，得到标题化合物，为非对映异构体的混合物(0.614g).MS[(+)ES，m/z]498.1[M+H]+。
实施例1111-[(2S)-8-甲基-2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基]N-{[(3S)-6-(三氟甲氧基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑3-基]甲基}甲胺二盐酸盐 通过手性色谱法、使用Varian Prep Chiralcel AD(2×15cm)柱(流动相含有0.1％二乙胺的甲醇)分离实施例110的非对映异构体(游离碱)混合物。将对应于峰1的级分蒸发至干，得到无色玻璃状的标题化合物(游离碱)。MS[(+)ES，m/z]498.1{M+H]+.MS[(-)ES，m/z]496.1{M+H]-.HRMS[(+)ESI，m/z]498.2010{M+H]+.C27H27F3N3O3，计算值498.2004。
将此游离碱溶于乙酸乙酯中，用2当量在乙醚中的1N盐酸处理。收集加入过量乙醚后得到的黄色固体，用乙醚洗涤，在真空中干燥，得到黄色固态的标题化合物的二盐酸盐。分解170-172℃.HPLCChromolithMonolith柱，0.46×10cm，梯度在水中的乙腈(0.01％TFA)，4mL/min，于254nm检测；Rt 1.64min。
实施例1121-[(2S)-8-甲基-2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基]-N-{[(3R)-6-(三氟甲氧基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基]甲基}甲胺 使用实施例111的方法分离出另一种非对映异构体(游离碱，无色玻璃状物)(对应于峰2)。MS[(+)ES，m/z]498.1[M+H]+.MS[(-)ES，m/z]498.1[M-H]-.HRMS[(+)ESL m/z]498.2008[M+H]+.C27H27F3N3O3，计算值498.2004 如实施例111所述将游离碱转化为二盐酸盐。MS[(+)ES，m/z]498.1[M+H]+.MS[(-)ES，m/z]498.1[M-H]-.HPLCChromolith Monolith柱，0.46×10cm，梯度在水中的乙腈(0.01％TFA)，4mL/min，于254nm检测；Rt 2.79min。
实施例113结合8-OH-DPAT的人5-HT1A受体细胞系 将稳定转染的CHO细胞在含有10％热灭活的FBS和非必需氨基酸的DMEM中培养。从板中刮取细胞，将其转移到离心管中，通过在缓冲液(50mM Tris，pH7.5)中离心(2000rpm，10分钟，4℃)洗陂2次。将所得沉淀物进行等分，于-80℃放置。在试验当天，将细胞在冰上解冻，重新混悬于缓冲液中。在96孔微量滴定板中以250mL的总体积进行结合试验。在10mM5HT的存在下测定非特异性结合，配体的终浓度为1.5nM。于室温孵育30分钟后，通过加入冰冷的缓冲液和通过在0.5％PEI中预浸泡30分钟的GF/B过滤器迅速过滤来终止反应。首先，对化合物进行单点试验以测定在1、0.1和0.01mM时的抑制百分率。然后，测定被定义为有活性的化合物的Ki值。通过RFComp(Lundon Software)、使用5-羟色胺8-OH-DPAT作为参照化合物来测定抑制百分率Ki。结果显示在下表1中。
实施例114评价药物对5-羟色胺转运蛋白的亲和力的3H-帕罗西汀结合 使用类似于由Cheetham等人(Neuropharmacol.32737，1993)所用的方案来测定化合物对5-羟色胺转运蛋白的亲和力。简言之，于25℃将由雄性S.D.大鼠制备的前皮质膜和3H-帕罗西汀(0.1nM)一起孵育60分钟。所有试管还含有载体、受试化合物(1至8个浓度)或饱和浓度的氟西汀(10μM)以确定特异性结合。通过加入冰冷的Tris缓冲液、然后使用Tom Tech过滤装置迅速过滤(以分离来自游离3H-帕罗西汀的结合)来终止所有反应。使用Wallac 1205Beta Plate计数器对结合放射性进行定量。使用非线性回归分析测IC50值，使用Cheng和Prusoff(Biochem.Pharmacol.223099，1973)的方法、Ki＝IC50/((射性配体浓度)/(1+KD))将IC50值转化为Ki值。结果显示在下表1中。
实施例115在人5-HT1A受体细胞系中的cAMP RIA 将稳定转染的CHO细胞在含有10％热灭活的FBS和非必需氨基酸的DMEM中培养。以106个细胞/孔的密度将细胞铺在96孔板中，在CO2培养箱中孵育2天.在第二天，将培养基用0.1mL Krebs替换，于37℃孵育15分钟。然后，将培养基用含有500uM IBMX的Krebs缓冲液替换，于37℃孵育5分钟。将孔用福斯高林(1uM终浓度)处理，然后立即用受试化合物(对于初筛，浓度为0.1和1uM)处理，于37℃另外孵育10分钟。通过移去培养基和加入0.5mL冰冷的试验缓冲液(在RIA试剂盒中供应)来终止反应。在通过RIA评价cAMP形成之前，将板于-20℃保存。对没有显示出激动剂活性的化合物进一步分析反转激动剂活性的能力。在单独的实验中，将6个浓度的拮抗剂预孵育20分钟，然后加入激动剂和福斯高林。如上所述收集细胞。cAMP试剂盒由Amersham提供，按照每份试剂盒的说明书进行RIA。在初筛中，测定福斯高林刺激的cAMP的抑制百分率。在第二次筛选中，测定反转激动剂活性的IC50。通过GraphPad Prism计算IC50。5-羟色胺、BMY 7378、丁螺环酮和8-OH-DPAT用作参照化合物。结果显示在下表1中。
实施例116GTPγS结合试验 使用类似于由Lazareno和Birdsall(Br.J.Pharmacol，1993，1091120)所用的35S-GTPγS结合试验来测定受试化合物影响35S-GTPγS与含有克隆人5-HT1A受体的膜结合的能力。激动剂可使结合增加，而拮抗剂不但没有使结合增加，反而可反转标准激动剂8-OH-DPAT的作用。将受试化合物的最大刺激作用表示为Emax，而其效能由EC50来定义。将受试化合物的最大抑制作用表示为Imax，而其效能由IC50来定义。使用[3H]-8-OH-DPAT来测定最大激动剂或拮抗剂响应。结果显示在下表1中。
表1 当在本文中范围用于物理性质如分子量或化学性质如化学式时，意欲包括其中具体实施方案的范围的所有组合和亚组合。
在本文件中所引用或述及的每份专利、专利申请和出版物的公开内容整体引入本文作为参考。
本领域技术人员应当理解，可以对本发明的优选实施方案进行多种变化和变通方式并且可以进行这些变化和变通方式而不背离本发明的宗旨。因此，所附的权利要求意欲涵盖包括在本发明的真实宗旨和范围内的所有这些等效变换。
权利要求
1.式I化合物或其可药用盐
其中
R1、R3、R4和R5独立地是氢、卤代基、氰基、甲酰胺基、烷氧羰基、三氟甲基、烷基、OR9、三氟甲氧基、烷酰基、烷酰氧基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、烷酰氨基、烷烃磺酰基、烷烃磺酰氨基或苯基；
W是N、NR6或CR6；
R6是氢、卤代基、氰基、甲酰胺基、烷氧羰基、三氟甲基、烷基、OR9、三氟甲氧基、烷酰基、烷酰氧基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、烷酰氨基、烷烃磺酰基、烷烃磺酰氨基或苯基；
R2是氢、烷基、环烷基、CH2环烷基或苄基；
X和Y独立地是氢、卤代基、羟基、氰基、甲酰胺基、烷氧羰基、三氟甲基、烷基、烷氧基、烷酰基、烷酰氧基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、烷酰氨基、烷烃磺酰基、烷烃磺酰氨基、苯基，X和Y与它们连接的原子一起形成-N＝C(R7)C(R8)＝N-、-N＝C(R7)C(R9)＝CH-、-N＝C(R7)N＝C(R9)-、-CH＝C(R7)C(R9)＝CH-、-N＝C(R10)O-、-NH-C(R11)＝CH-、NH-C(R17)O-、＝N-O-C(R18)＝、-NH-N-C(R18)-、-NH-(CR17)＝N-、-NH-C(R10)＝CH-、-O-C(＝O)C(R9)-、-O-C(R7)C(R9)-、-O-C(＝O)-NR9-、-O-C(R9)＝CH-、-O-N＝C(R9)-或-O-C(R9)＝N；
R7和R8独立地是氢、卤代基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基或烷基；
R9是氢或烷基；
R10是氢、卤代基、三氟甲基、五氟乙基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基或烷基；
R11是氢、卤代基、三氟甲基、五氟乙基或烷基；
Z是N(R12)、O、S或C(R13R14)；
R12、R13和R14独立地是氢或烷基；
R15和R16每次出现时独立地是H或C1-C3烷基；
R17是氢、卤代基、氰基、甲酰胺基、烷氧羰基、三氟甲基、烷基、烷酰氧基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、烷酰氨基或烷烃磺酰氨基；
R18是氢、羧基、氰基、甲酰胺基、烷氧羰基、三氟甲基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基或烷基；
Q是O、S或CH2；
虚线表示任选的双键；且
n和m独立地是整数0、1、2或3。
2.根据权利要求1的化合物，其中R1是氢。
3.根据权利要求1或权利要求2的化合物，其中R2是氢、甲基、乙基、丙基、异丁基、环丙基甲基、环丁基、环戊基或环己基。
4.根据权利要求1至3中任一项的化合物，其中R3、R4和R5独立地是氢、氟、氯、三氟甲氧基或氰基。
5.根据权利要求1至4中任一项的化合物，其中R7、R8、R9、R10、R11、R13和R14独立地是氢或甲基。
6.根据权利要求1至5中任一项的化合物，其中X和Y与它们连接的原子一起形成-N＝C(R7)C(R9)＝CH-、N＝C(R7)N＝C(R9)-或-NH-C(R11)＝CH-。
7.根据权利要求1至6中任一项的化合物，其中Z是NR12或S且R12是氢或甲基。
8.根据权利要求1至7中任一项的化合物，其中Q是O或CH2。
9.根据权利要求1至8中任一项的化合物，其中W是CR6且R6是氢、氟、氯、三氟甲氧基或氰基。
10.根据权利要求1至9中任一项的化合物，其中n是1或2。
11.根据权利要求1至10中任一项的化合物，其中m是1或2。
12.根据权利要求1的化合物或其可药用盐，其中所述的化合物是
N-[(6-氟-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-2-基)甲基]-N-{[(2S)-8-甲基-2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基]甲基}胺，
N-[(6-氟-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基)甲基]-N-{[(2S)-8-甲基-2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基]甲基}胺，
N-{[(3S)-6-氟-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑3-基]甲基}-N-{[(2S)-8-甲基-2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基]甲基}胺，
N-{[(3R)-6-氟-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基]甲基}-N-{[(2S)-8-甲基-2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基]甲基}胺，
N-[(6-氟-9-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基)甲基]-N-{[(2S)-8-甲基-2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基]甲基}胺，
N-{[(3S)-6-氟-9-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基]甲基}-N-{[(2S)-8-甲基-2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基]甲基}胺，
N-{[(3R)-6-氟-9-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基]甲基}-N-{[(2S)-8-甲基-2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基]甲基}胺，
N-{[(3R)-6，8-二氟-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑3-基]甲基}-N-{[(2S)-8-甲基-2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基]甲基}胺，
N-{[(3S)-6，8-二氟-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基]甲基}-N-{[(2S)-8-甲基-2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基]甲基}胺，
[(5-氟-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑3-基)甲基]{[(2S)-8-甲基-2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基]甲基}胺，
N-[(5-氟-9-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基)甲基]N-{[(2S)-8-甲基-2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基]甲基}胺，
N-[(7-氟-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基)甲基]N-{[(2S)-8-甲基-2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基]甲基}胺，
(3S)-3-[({[(2S)-8-甲基-2，3-2氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基]甲基}氨基)甲基]-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-6-甲腈，
(3R)-3-[({[(2S)-8-甲基-2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基]甲基}氨基)甲基]-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-6-甲腈，
2-(6-氟-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基)乙基]{[(2S)-8-甲基-2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基]甲基}胺，
{2-[(3R)-6-氟-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基]乙基}{[(2S)-8-甲基-2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基]甲基}胺，
{2-[(3S)-6-氟-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基]乙基}{[(2S)-8-甲基-2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基]甲基}胺，
N-{[(2S)-8-甲基-2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基]甲基}-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-2-胺，
(2R)-N-{[(2S)-8-甲基-2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基]甲基}-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-2-胺，
(2S)-N-{[(2S)-8-甲基-2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基]甲基}-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-2-胺，
6-氟-N-{[(2S)-8-甲基-2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基]甲基}-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-2-胺，
6-氟-N-{[(2S)-8-甲基-2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基]甲基}-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-2-胺，
(2R)-6-氟-N-{[(2S)-8-甲基-2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基]甲基}-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-2-胺，
(2S)-6-氟-N-{[(2S)-8-甲基-2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基]甲基}-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-2-胺，
[(8-氟-1，2，3，4-四氢二苯并[b，d]噻吩-2-基)甲基]{[(2S)-8-甲基-2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基]甲基}胺，
{[(2S)-8-甲基-2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3f]喹啉-2-基]甲基}(1，2，3，4-四氢二苯并[b，d]噻吩-2-基甲基)胺，
{[(2S}-8-甲基-2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基]甲基}(1，2，3，4-四氢二苯并[b，d]噻吩-2-基甲基)胺，
N-{[(3S)-6-三氟甲氧基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基]甲基}-N-{[(2S)-8-甲基-2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基]甲基}胺，
N-[(6-氟-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基)甲基]-N-{[(2S)-8-甲基-2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基]甲基}乙胺，
N-[(6-氟-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基)甲基]-N-{[(2S)-8-甲基-2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基]甲基}丙烷-1-胺，
(环丙基甲基)[(6-氟-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基)甲基]{[(2S)-8-甲基-2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基]甲基}胺，
N-[(6-氟-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基)甲基]-N-{[(2S)-8-甲基-2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基]甲基}环丁胺，
N-{[(3R)-6-氟-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基]甲基}-N-{[(2S)-8-甲基-2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基]甲基}丙烷-1-胺，
(环丙基甲基){[(3R)-6-氟-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基]甲基}{[(2S)-8-甲基-2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉2-基]甲基}胺，
N-{[(3R)-6-氟-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基]甲基}-N-{[(2S)-8-甲基-2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基]甲基}环丁胺，
N-{[(3R)-6-氟-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基]甲基}-N-{[(2S)-8-甲基-2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基]甲基}丙烷-2-胺，
N-{[(3R)-6-氟-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基]甲基}-N-{[(2S)-8-甲基-2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基]甲基}丁烷-2-胺，
N-{[(3R)-6-氟-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基]甲基}-N-{[(2S)-8-甲基-2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基]甲基}环戊胺，
N-{[(3R)-6-氟-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基]甲基}-N-{[(2S)-8-甲基-2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基]甲基}环己胺，
N-{[(3S)-6-氟-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基]甲基}-N-{[(2S)-8-甲基-2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基]甲基}丙烷-2-胺，
N-{[(3S)-6-氟-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基]甲基}-N-{[(2S)-8-甲基-2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基]甲基}丁烷-2-胺，
N-{[(3S)-6-氟-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基]甲基}-N-{[(2S)-8-甲基-2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基]甲基}环戊胺，
N-{[(3S)-6-氟-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基]甲基}-N-{[(2S)-8-甲基-2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基]甲基}环己胺，
N-[(6-氟-9-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基)甲基]-N-{[(2S)-8-甲基-2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基]甲基}丙烷-2-胺，
N-[(6-氟-9-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基)甲基]-N-{[(2S)-8-甲基-2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基]甲基}环戊胺，
N-[(6-氟-9-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基)甲基]-N-{[(2S)-8-甲基-2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基]甲基}环己胺，
{[(3S)-6-氟-9-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基]甲基}甲基{[(2S)-8-甲基-2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基]甲基}胺，
{[(3R)-6-氟-9-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基]甲基}甲基{[(2S)-8-甲基-2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基]甲基}胺，
5，6-二氯-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑3-基甲基)-(8-甲基-2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基甲基)-胺，
(6-氯-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基甲基)-(8-甲基-2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基甲基)-胺，
(5-氯-6-氟-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基甲基)-(8-甲基-2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基甲基)-胺，
(7-氯-6-氟2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基甲基)-(8-甲基-2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基甲基)-胺，
(6-氯-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑3-基甲基)-(8-甲基-2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基甲基)-胺，
(7，8-二氢-3H-6，9-二氧杂-3-氮杂-环戊二烯并[a]萘-8-(S)-基甲基)-(6-氟-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-(S)-基甲基)-胺，
(7，8-二氢-3H-6，9-二氧杂-3-氮杂-环戊二烯并[a]萘-8-(S)-基甲基)-(6-氟-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑3-(R)-基甲基)-胺，
(2，3-二氢-1，4-二氧杂-5，8-二氮杂-菲-3-(S)-基甲基)-(6-氟-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-(R)-基甲基)-胺，
(2，3-二氢-1，4-二氧杂-5，8-二氮杂-菲-3-(S)-基甲基)-(6-氟-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-(S)-基甲基)-胺，
(6-氟-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑3-(R)-基甲基)-(7-甲基-2，3-二氢-1，4-二氧杂-5，8-二氮杂-菲-3-(S)-基甲基)-胺，
(6-氟-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-(S)-基甲基)-(7-甲基-2，3-二氢-1，4-二氧杂-5，8-二氮杂-菲-3-(S)-基甲基)-胺，
(6-氟-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-(R)-基甲基)-(6-甲基-2，3-二氢-1，4-二氧杂-5，8-二氮杂-菲-3-(S)-基甲基)-胺，
(6-氟-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-(S)-基甲基)-(6-甲基-2，3-二氢-1，4-二氧杂-5，8-二氮杂-菲-3-(S)-基甲基)-胺，
{[(2R)-8-氟-1，2，3，4-四氢二苯并[b，d]噻吩-2-基]甲基}{[(2S)-8-甲基-2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基]甲基}胺，
{[(2S)-8-氟-1，2，3，4-四氢二苯并[b，d]噻吩-2-基]甲基}{[(2S)-8-甲基-2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基]甲基}胺，
{[(2S)-8-甲基-2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基]甲基}[(2S)-1，2，3，4-四氢二苯并[b，d]噻吩-2-基甲基]胺，
{[(2S)-8-甲基-2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基]甲基}[(2R)-1，2，3，4-四氢二苯并[b，d]噻吩-2-基甲基]胺，
{[(3R)-7-氟-1，2，3，4-四氢二苯并[b，d]噻吩-3-基]甲基}{[(2S)-8-甲基-2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基]甲基}胺，
{[(3S)-7-氟-1，2，3，4-四氢二苯并[b，d]噻吩-3-基]甲基}{[(2S)-8-甲基-2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基]甲基}胺，
N-{[(3S)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基]甲基}-N-{[(2S)-8-甲基-2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基]甲基}胺，
N-{[(3R)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基]甲基}-N-{[(2S)-8-甲基-2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3f]喹啉-2-基]甲基}胺，
(3R)-6-氟-N-{(2S)-8-甲基-2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3f]喹啉-2-基]甲基}-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-胺，
(3S)-6-氟-N-{(2S)-8-甲基-2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基}甲基}-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-胺，
[(2S)-2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基甲基]{[(3S)-6-氟-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基]甲基}胺，或
[(2S)-2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基甲基]{[(3R)-6-氟-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基]甲基}胺。
13.组合物，该组合物包含至少一种如权利要求1至12中任一项所述的化合物以及一种或多种可药用载体。
14.调节5-HT1A受体活性的方法，该方法包括使所述的受体与至少一种如权利要求1至12中任一项所述的化合物接触的步骤。
15.在患者中结合5-HT1A受体的方法，该方法包括给患者施用有效量的至少一种如权利要求1至12中任一项所述的化合物的步骤。
16.在患者中拮抗5-HT1A受体的方法，该方法包括给患者施用有效量的至少一种如权利要求1至12中任一项所述的化合物的步骤。
17.在患者中调节5-羟色胺重摄取的方法，该方法包括给患者施用有效量的至少一种如权利要求1至12中任一项所述的化合物的步骤。
18.治疗怀疑患有中枢神经系统紊乱的患者的方法，该方法包括给患者施用有效量的至少一种如权利要求1至12中任一项所述的化合物的步骤。
19.权利要求18的方法，其中所述的中枢神经系统紊乱是抑郁症、焦虑症、惊恐障碍、创伤后精神紧张性障碍、月经前焦虑障碍、注意力缺陷障碍、强迫症、社交焦虑障碍、广泛性焦虑障碍、肥胖症、神经性食欲缺乏、神经性食欲过盛、血管舒缩性发红、可卡因成瘾、酒精成瘾、性功能障碍或由神经变性紊乱引起的认知缺陷。
20.权利要求19的方法，其中所述的中枢神经系统紊乱是焦虑症。
21.权利要求19的方法，其中所述的中枢神经系统紊乱是抑郁症。
22.权利要求19的方法，其中所述的中枢神经系统紊乱是认知缺陷。
23.权利要求19的方法，其中所述的中枢神经系统紊乱是精神分裂症。
24.式II化合物或其可药用盐
其中
R3、R4和R5独立地是氢、卤代基、氰基、甲酰胺基、烷氧羰基、三氟甲基、烷基、OR9、三氟甲氧基、烷酰基、烷酰氧基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、烷酰氨基、烷烃磺酰基、烷烃磺酰氨基或苯基；
W是N、NR6或CR6；
R6是氢、卤代基、氰基、甲酰胺基、烷氧羰基、三氟甲基、烷基、OR9、三氟甲氧基、烷酰基、烷酰氧基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、烷酰氨基、烷烃磺酰基、烷烃磺酰氨基或苯基；
R9是氢或烷基；
Z是N(R12)、O、S或C(R13R14)；
R12、R13和R14独立地是氢或烷基；
R15和R16每次出现时独立地是H或C1-C3烷基；
R19是-C(＝O)-O-C2H5、-C(＝O)-OH、-C(＝O)-NH2、-(CH2)p-NH2、-C(＝O)H、-C(≡N)、-OH、＝O或＝N-OH；
n、m和p独立地是整数0、1、2或3。
25.权利要求24的化合物，其中R19是-(CH2)P-NH2。
26.权利要求24的化合物或其可药用盐，该化合物是以下化合物之一
(1，2，3，4-四氢二苯并[b，d]噻吩-2-基甲基)胺，
2-(6-氟-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基)-乙胺，
C-(6-氟-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基)-甲胺，
{[(3S)-6-氟-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基]甲基}胺，
C-(6-氯-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基)-甲胺，
C-(7-氯-6-氟-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基)-甲胺，
C-(5-氯-6-氟-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基)-甲胺，
C-(6，7-二氯-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基)-甲胺，
C-(5，6-二氯-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基)-甲胺，
(3S)-6-氟-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-甲酸，或
(3S)-6-氟-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-甲酰胺。
27.治疗怀疑患有中枢神经系统紊乱的患者的方法，该方法包括给患者施用有效量的至少一种根据权利要求25的化合物的步骤。
28.权利要求27的方法，其中所述的中枢神经系统紊乱是抑郁症、焦虑症、惊恐障碍、创伤后精神紧张性障碍、月经前焦虑障碍、注意力缺陷障碍、强迫症、社交焦虑障碍、广泛性焦虑障碍、肥胖症、神经性食欲缺乏、神经性食欲过盛、血管舒缩性发红、可卡因成瘾、酒精成瘾、性功能障碍或由神经变性紊乱引起的认知缺陷。
29.制备式I化合物或其可药用盐的方法
其中
R1、R3、R4和R5独立地是氢、卤代基、氰基、甲酰胺基、烷氧羰基、三氟甲基、烷基、OR9、三氟甲氧基、烷酰基、烷酰氧基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、烷酰氨基、烷烃磺酰基、烷烃磺酰氨基或苯基；
W是N、NR6或CR6；
R6是氢、卤代基、氰基、甲酰胺基、烷氧羰基、三氟甲基、烷基、OR9、三氟甲氧基、烷酰基、烷酰氧基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、烷酰氨基、烷烃磺酰基、烷烃磺酰氨基或苯基；
R2是氢、烷基、环烷基、CH2环烷基或苄基；
X和Y独立地是氢、卤代基、羟基、氰基、甲酰胺基、烷氧羰基、三氟甲基、烷基、烷氧基、烷酰基、烷酰氧基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、烷酰氨基、烷烃磺酰基、烷烃磺酰氨基、苯基，X和Y与它们连接的原子一起形成-N＝C(R7)C(R8)＝N-、-N＝C(R7)C(R9)＝CH-、-N＝C(R7)N＝C(R9)-、-CH＝C(R7)C(R9)＝CH-、-N＝C(R10)O-、-NH-C(R11)＝CH-、NH-C(R17)O-、＝N-O-C(R18)＝、-NH-N-C(R18)-、-NH-(CR17)＝N-、-NH-C(R10)＝CH-、-O-C(＝O)C(R9)-、-O-C(R7)C(R9)-、-O-C(＝O)-NR9-、-O-C(R9)＝CH-、-O-N＝C(R9)-或-O-C(R9)＝N；
R7和R8独立地是氢、卤代基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基或烷基；
R9是氢或烷基；
R10是氢、卤代基、三氟甲基、五氟乙基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基或烷基；
R11是氢、卤代基、三氟甲基、五氟乙基或烷基；
Z是N(R12)、O、S或C(R13R14)；
R12、R13和R14独立地是氢或烷基；
R15和R16每次出现时独立地是H或C1-C3烷基；
R17是氢、卤代基、氰基、甲酰胺基、烷氧羰基、三氟甲基、烷基、烷酰氧基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、烷酰氨基或烷烃磺酰氨基；
R18是氢、羧基、氰基、甲酰胺基、烷氧羰基、三氟甲基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基或烷基；
Q是O、S或CH2；
虚线表示任选的双键；且
n和m独立地是整数0、1、2或3；
该方法包括使式III化合物
R2HN-(CR15R16)n
与式A化合物缩合
其中变量如权利要求1所定义，
产生式I化合物。
30.权利要求29的方法，其中式I化合物是S，S-(6-氟-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑3-基甲基)-(8-甲基-2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2基甲基)-胺；式III化合物是{[(3S)-6-氟-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基]甲基}胺；且式A化合物是4-溴苯磺酸[(2R)-8-甲基-2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-2-基]甲基酯。
31.权利要求29的方法，其中式III化合物通过包括如下步骤的方法来制备在四氢呋喃的存在下用氢化铝锂使式IV化合物还原
其中p是0、1或2。
32.权利要求3 1的方法，其中式IV化合物是(3S)-6-氟-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-甲酰胺。
33.权利要求29的方法，其中式IV化合物通过包括如下步骤的方法来制备使式V化合物
与i)二氯甲烷和草酰氯；和ii)丙酮和氨反应。
34.权利要求33的方法，其中式V化合物是(3S)-6-氟-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-甲酸。
35.权利要求33的方法，其中式V化合物通过包括如下步骤的方法来制备
a.使外消旋的式VI化合物与乙腈和第一种具有旋光活性的碱合并，形成第一种溶液；
b.将所述的第一种溶液孵育第一段时间，以形成第一种结晶；
c.从母液中分离所述的第一种结晶；
d.使所述的母液与第二种具有旋光活性的碱合并，形成第二种溶液；
e.将所述的第二种溶液孵育第二段时间，以形成第二种结晶，其中所述的第二种结晶；和
f.将所述的第二种结晶转化为式V化合物。
36.权利要求35的方法，其中式VI化合物是6-氟-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-甲酸。
37.权利要求35的方法，其中所述的第一种具有旋光活性的碱是(-)-辛可尼丁。
38.权利要求35的方法，其中所述的第二种具有旋光活性的碱是(+)-伪麻黄碱。
39.权利要求35的方法，其中式VI化合物通过包括如下步骤的方法来制备使式VII化合物在醇和碱中水解
40.权利要求39的方法，其中式VII化合物是6-氟-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-甲酸乙酯。
41.权利要求39的方法，其中式VII化合物通过包括如下步骤的方法来制备在醇中将式VIII化合物
与式IX化合物回流
全文摘要
本发明提供了环烷基稠合的吲哚、苯并噻吩、苯并呋喃和茚衍生物以及使用它们通过拮抗5-HT1A受体和调节5-羟色胺水平例如来治疗、预防和/或改善中枢神经系统疾病的方法。
文档编号A61K31/4741GK101120002SQ200680005328
公开日2008年2月6日 申请日期2006年2月16日 优先权日2005年2月17日
发明者A·L·萨布, R·L·沃格尔, G·P·斯塔克, D·A·埃夫拉德, A·A·菲利, L·克里什楠, A·W-Y·陈, J·任, C·古伊诺索, R·B·褒迪, J·Y-C·赛, 李燕芳, C·J·斯坦顿三世, A·尼基滕柯 申请人:惠氏公司