专利名称：：透析用制剂的制作方法
技术领域：
：本发明涉及用于血液透析的碳酸氢盐透析液，特别是涉及不含醋l^/醋酸钠作为pH调节剂，而含有枸橼酸和/或枸橼酸盐、优选枸橼酸钠作为pH调节剂，以抑制作为电解质成分的钙离子(。3++)浓度下降的碳酸氬盐透析液。
背景技术：
：对慢性肾功能不全(CRF)患者等进行的血液净化疗法中，最一般的疗法是血液透析疗法(人工透析疗法)。血液透析疗法的目的除了通过透析除去血液中的废物、除去水分等之外，还在于纠正血清电解质成分的浓度、纠正酸-碱平衡等。因此，所使用的血液透析液中需要大量的碱化剂，这主要是用于纠正CRF伴随的代谢性酸中毒。因此，作为上述碱化剂当然另_碳酸氢盐最适合，因此碳酸氢盐透析液被用于血液透析疗法中。但是，碳酸氢盐透析液所含有的碳酸氢盐离子和钙离子以及镁离子反应，生成不溶性化合物(碳酸钙、碳酸镁等金属碳酸盐化合物)，不稳定，并且细菌容易繁殖，因此存在着难以长期保存等的问题。因此，确立了利用醋酸在肝脏中代谢转换成碳酸氢盐来补充碱的方法，由于可以供应稳定的透析液，开始实行使用醋酸钠这种醋酸盐作为碱化剂的醋酸透析。其结果，可以设定高的碱浓度，可以补充足够量的碳酸氢盐离子。但是，其另一方面确认醋酸具有血管扩张作用或心功能抑制作用，是造成血压下降的一个原因，对于醋酸代谢迟緩的醋酸不耐受症患者，由醋酸引起的透析失衡综合征的恶化或透析中血液中的二氧化碳(ccy大量损耗，因此出现了发生呼吸抑制等的问题。此后，随着需要透析的患者的增加或以糖尿病性肾病为原发疾病的对象患者的扩大，透析失衡综合征的频率和重症程度增高，并且即使在普通的透析患者中对透析中的不愉快感轻微的无症候透析的要求也增多，由于怀疑醋酸的参与是引起上述症状的原因，现在透析的主流从使用醋酸盐作为碱化剂的醋酸透析转变为使用碳酸氬钠的碳酸氢盐透析。一般说来，上述碳酸氢盐透析是由包括含有钙离子和镁离子等的电解质成分、pH调节剂和/或葡萄糖的所谓"A剂"和包括成为碳酸氢盐离子的碳酸氢钠的所谓"B剂"这两种制剂构成。这是用于防止碳酸氢盐离子和钓离子以及镁离子反应生成不溶性化合物金属碳酸盐(碳酸钙、碳酸镁等)。但是，虽说是碳酸氢盐透析，可其中含有作为pH调节剂的醋酸或醋酸钠等，其含量虽然不如以前的醋酸透析高，但是仍含有612mEq/L左右的醋酸，以将透析液的pH调整至78。当初认为添加上述浓度的醋酸是没有问题的，但是由于醋酸本来在机体内几乎不存在(血液中浓度0.1mEq/L以下)，最近随着透析的长期化，出现了认为是由醋酸引起的在透析中表现出血压下降或头痛等临床症状的问题。另外，由于透析器的性能提高等，对醋酸过度负载而对循环系统产生不良影响，认识到了醋酸不耐受症等醋酸的毒性作用比预想的严重。因此，即使是在碳酸氢盐透析中，也要求开发完全不含醋酸的透析液，从而提出了使用枸橼酸和/或枸橼酸钠作为pH调节剂来代替醋酸和/或醋酸钠(专利文献1)。碳酸氢盐透析液中作为pH调节剂所使用的枸橼酸和/或枸橼酸钠解决了上述来源于醋酸的各种临床问题，但是，其另一方面，枸橼酸的螯合作用也不容忽视，已经发现了问题，认为添加大量的枸橼酸和/或枸橼酸钠，在透析中会因螯合作用而使钩离子降低，引起低4丐血症。特别是在透析患者中，调整钙离子浓度的基准值为2.05-2.60mEq/L(1.025~1.30mmol/L)(非专利文献1)，无论在透析前后确保该值都是重要的。通常，正常人血清中的钙值为8.010.5mg/dL,其中离子化的4丐即钙离子必需为1mmoL/L以上，使用含有枸橼酸和/或枸橼酸钠作为pH调节剂的碳酸氢盐透析液时，观察到该枸橼酸和枸橼酸钠与妈形成螯合物，其结果，导致钾离子浓度下降。有人报导了在接受碳酸氢盐透析液和醋酸透析液的慢性血液透析病例中比较研究钙的代谢，结果发现，与醋酸透析液相比碳酸氢盐透析液中Ca—下降显著，另外，就骨盐量而言，与醋酸透析液相比在碳酸氢盐透析液中骨盐量下降显著(非专利文献2)。上述钩离子浓度的降低会引起低钙血症，在Ca、骨代谢方面未必优选。因而，作为所述低Ca碳酸氬盐透析液中的03++的补充，提出了给予碳酸钙制剂和活性维生素D制剂(非专利文献3)。但是，给予碳酸钙制剂反而很可能会引起高钙血症。从所述观点来看，通过将碳酸氢盐透析液中的03++浓度设为高浓度，并提高作为电解质成分的例如氯化钙的浓度，以补充由于与作为pH调节剂所含有的枸橼酸和/或枸橼酸钠形成螯合物而降低的钙离子，可以保持高钙离子浓度。但是，透析液中的高浓度的钙离子会引起高钙血症，另外，调整透析液中的钙浓度比较繁杂，因此并不优选。因此，目前的现状是要求开发一种不含醋酸的透析液，其中在普通碳酸氢盐透析液中作为电解质成分所添加的钾的最适浓度保持不变，同时不会引起钓离子浓度的下降。专利文献l:日本特开2003-104869号Z/^艮非专利文献l:下条文武，"透析患者的检查和管理"，第32页，1999年6月21日第l版第l次印刷(中外医学社)非专利文献2:千葉荣市等，透析会誌，21(6):517-522(1988)非专利文献3:中山文義等，人工脏器，18(3):1220~1224(1989)
发明内容发明所要解决的课题鉴于上述现状，本发明的课题在于提供在不含醋酸和/或醋酸钠的无醋酸的碳酸氢盐透析液中钙离子为1mmoL/L以上的透析用制剂。为了解决上述课题，本发明人等进行了深入研究，结果新发现在不含醋酸的碳酸氢盐透析液中，维持作为电解质成分所添加的钙的最适浓度，使作为pH调节剂使用的枸橼酸/枸橼酸钠的添加量尽可能少，同时通过调整其用量，可以使透析液中的钙离子浓度为lmmoL/L以上，可以改善上述问题，从而完成了本发明。解决课题的方法即，本发明的基本方案是提供一种透析液，其为4吏用枸橼酸和/或枸橼酸盐作为pH调节剂的碳酸氢盐透析液，所述透析液的特征在于通过调整枸橼酸和/或枸橼酸盐的含量，使得作为电解质成分的钙离子浓度在1mmoL/L以上。更具体而言，本发明提供一种透析液，其特征在于通过组合枸橼酸和/或枸橼酸钠作为pH调节剂，使透析液中的枸橼酸浓度为1.5mEq/L以下，使枸橼酸钠浓度在0.20.5mEq/L范围内，从而使锔离子的浓度调整为lmmoL/L以上。另外，本发明的其他方案是提供一种调整作为电解质成分的钙离子浓度的方法，该方法是在不含醋酸和/或醋酸盐、而使用枸橼酸-枸橼酸盐作为pH调节剂的碳酸氢盐透析液中，利用枸橼酸和/或枸橼酸盐将作为电解质成分的钙离子浓度调整为1.0mmoL/L以上。更具体而言，在上述情况下，本发明提供一种通过组合枸橼酸和/或枸橼酸钠作为pH调节剂，并使透析液中的枸橼酸浓度为1.5mEq/L以下，使枸橼酸钠浓度在0.20.5mEq/L范围内，从而使钓离子的浓度为1mmoL/L以上。并且，本发明的其他方案是提供一种用于制备碳酸氢盐透析液的透析制剂用A剂，其含有电解质成分、作为pH调节剂的枸橼酸和/或枸橼酸盐、和/或葡萄糖，该A剂的特征在于通过枸橼酸和/或枸橼酸盐将制备后的碳酸氢盐透析液中作为电解质成分的钙离子浓度调整为lmmoL/L以上。更具体而言，本发明提供的透析制剂用A剂，其中通过使枸橼酸的浓度为1.5mEq/L以下，并在0.2~0.5mEq/L的范围内组合枸橼酸钠，从而将钙离子浓度调整为lmmoL/L以上。并且，作为其他方案，本发明还提供一种血液透析方法，其特征在于制备不使用醋酸和/或醋酸盐、且使钙离子浓度为lmmoL/L以上的碳酸氬盐透析液来进行透析。更具体而言，本发明提供一种血液透析方法，该方法通过上述调整钙离子浓度的方法来调整钙离子的浓度。发明效果本发明提供的碳酸氢盐透析液，制备时将透析液中的钙离子浓度调整为lmmoL/L以上。因此，本发明提供了一种不会对Ca、骨代谢增加负担的良好的碳酸氢盐透析液。并且，本发明提供的碳酸氢盐透析制剂用A剂是在制备透析液之后组合枸橼酸和/或枸橼酸钠的含量，将钓离子浓度调整为lmmoL/L以上，因此本发明具有能够提供稳定的碳酸氢盐透析液的优点。实施发明的最佳方式体内也存在的酸即枸橼酸和/或枸橼酸钠。从而制备了所谓的无醋酸的碳酸氬盐透析液。并且，本发明提供的碳酸氢盐透析液的第二特征在于通过调整所含有的pH调节剂枸橼酸和/或枸橼酸钠的添加量，维持透析液中最适钙浓度，使钙离子浓度为1mmoL/L以上。所述碳酸氢盐透析液是将含有电解质成分、作为pH调节剂的枸橼酸和/或枸橼酸钠、和/或葡萄糖的所谓"A剂"和包括作为碱化剂的碳酸氬盐离子的碳酸氢钠的所谓"B剂"两者稀释混合而得到的。应说明的是，本发明中所说的透析制剂用"A剂"的混合成分是根据需要适当选择混合作为透析液成分所含有的成分而得到的。另外，"B剂"中除了含有碳酸氢钠以外，还适当混合了其他透析液成分而得到的。因此，本发明中的透析用"A剂"是用于与碳酸氢钠溶液(所谓的"B剂，，)稀释混合制备碳酸氬盐透析液的制剂，其剂型可以是液体制剂，也可以是固体制剂。应说明的是，当A剂为固体制剂时，若将所有成分一剂化，则由于葡萄糖和枸橼酸等可能会发生反应，因此还可以将反应的各成分各自区分存储。此时，如果使用一个袋中分隔成若干个存储室的多室容器，则不会忘记调整各成分，因此特别优选。例如，也可以将电解质成分和葡萄糖存储在各自的两室中或将电解质成分、葡萄糖和作为pH调节剂的枸橼酸和/或枸橼酸钠存储在各自的三室中。如上所述，本发明提供的碳酸氬盐透析液维持透析液中最适钓浓度，使钙离子浓度调整为lmmoL/L以上，但是已经判明上述调整具体可以通过调整作为pH调节剂所含有的枸橼酸和/或枸橼酸钠的添加量来进行。根据本发明人等的研究，判明上述调整通过将透析液中的枸橼酸浓度调整为1.5mEq/L以下，并在0.2~0.5mEq/L范围内组合枸橼酸钠，能够将钓离子浓度调整为lmmoL/L以上。应说明的是，本发明提供的透析液，其pH调整为78范围内，通常pH调节剂的含量因所含有的碱化剂的量而不同，不能一概限定，但是判明利用上迷枸橼酸和/或枸橼酸钠的含量可调整至目标pH范围内，同时钓离子浓度也被调整为lmmoL/L以上。并且，本发明提供的透析用A剂通常含有电解质成分、pH调节剂和/或葡萄糖，所述电解质成分除枸橼酸钠等枸橼酸盐以外，还可以使用例如氯化钠、氯化钾、氯化镁、氯化钓、乳酸钠、乳酸钾、乳酸4丐等。优选的电解质组合物为氯化钠、氯化钾、氯化辆、氯化镁。作为碳酸氢盐透析液，当稀释、混合至适当浓度时透析液中各成分的混合量优选为以下浓度。Na+120150mEq/LK+0~4mEq/LCa2+0~4mEq/LMg^0~1.5mEq/Lcr55150mEq/Lhco3-20~45mEq/l枸橼酸盐3-1~2mEq/l葡萄糖0~3.0g/L应说明的是，本发明中pH调节剂使用枸橼酸和/或枸橼酸钠。当制备碳酸氢盐透析液时，即，将"A剂"和"B剂"混合并适当稀释时，上述枸橼酸和/或枸橼酸钠的用量可以是以下用量将该溶液的pH调整为78左右的量；将与钙离子的螯合物抑制在最低限度的量；将钙离子浓度调整为lmmoL/L以上的量。以往的碳酸氢盐透析液中，"A剂"中含有醋酸和/或醋酸钠作为pH调节剂，相对于此，本发明中含有枸橼酸和/或枸橼酸钠，完全不含醋酸。因此，本发明具有以下优点可以只使用碳酸氬钠作为碱化剂，因此是更具生理性的配方。另外，通过使用枸橼酸和/或枸橼酸钠，还可以期待抑制沉淀产生的效果。例如，含有电解质成分、pH调节剂和/或葡萄糖的所谓的"A剂"和包括碳酸氢盐离子的碳酸氬钠的"B剂"这两种制剂，由于碳酸氢盐离子和钙离子以及镁离子反应生成不溶性化合物金属碳酸盐，因此一般是在临使用之前进行稀释混合，之后作为目标碳酸氢盐透析液。使用制备的碳酸氬盐透析液进行实际的血液透析时，所需时间一般为35小时左右，因此碳酸氢盐透析液的稳定性必需长于上述时间范围。本发明提供的碳酸氢盐透析液在制备之后的长时间内都未确认到沉淀，判明该透析液是稳定的。该稳定化是由用作pH调节剂的枸橼酸和/或枸橼酸钠在透析液中产生的枸橼酸离子(枸橼酸根3_)而产生的效果，在这方面可以说本发明具有优异的临床优点。实施例以下列举实施例来更详细地说明本发明，但本发明并不受这些实施例的限制。实施例l:按照以下5个配方制备含有用于制备碳酸氢盐透析液的电解质成分、作为pH调节剂的枸橼酸和/或枸橼酸钠以及葡萄糖的透析用A剂。即，电解质成分使用214.8g氯化钠(NaCl)、5.222g氯化钾(KCl)、7.72g氯化4丐(CaCl2.2H20)、3.56g氯化镁(MgCl2'6H20)。将上述电解质成分、52.5g葡萄糖和下述表l中记载的作为pH调节剂的枸橼酸((:611807^20)和枸橼酸钠((:611^3307'21120)溶解在水中，制备成1L透析用A剂。应说明的是，与下述B剂混合稀释后，对作为pH调节剂的枸橼酸和枸橼酸钠的含量进行调整，使其浓度为表l所示的各浓度。[表l]<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>另一方面，将作为碱化剂的29.404g碳酸氢钠溶解在水中，使总量为lL(B剂原液)。(试验方法)试验l.使用透析液装置制备的透析液中的4丐离子浓度和透析液的pH值使用按照上述配方15制备的A剂和B剂原液，通过个人透析装置制备透析液，对于此时的透析液，使用血液中电解质测定装置[使用i-STAT(i-STATCorporation)，通过"CG8+型"筒测定钙离子]和ABL77型(RadiometerTradingKK)这两种仪器测定锔离子浓度和pH值。应说明的是，对照使用人工肾脏用透析液，即含有醋酸和醋酸钠作为pH调节剂的市售AK-SOLITA(注册商标)-DL(液体制剂)和AK-SOLITA(注册商标)-FL(液体制剂)，按同样方法制备透析液，进行试验。试验2.使用实验用玻璃制品制备的透析液中的钙离子浓度和透析液的pH值当对使用实验用玻璃制品制备的透析液进行试验时，透析液的制备如下进行。即，准确量取下述表2所记载的量的上迷B剂原液加入到350mL量瓶中，加入300mL水，再向其中加入IOmL上述各配方(配方15)的A剂，用水准确定容至350mL，制备透析液。与上述试验l同样，用AK-SOLITA(注册商标)-DL(液体制剂)和AK-SOLITA(注册商标)-FL(液体制剂)同样制备透析液，进行试验。[表2]<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>其结果如下述表3和4所示。表3是使用个人透析装置制备的透析液的结果；表4是使用实验用玻璃制品制备的透析液的结果。[表3]<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>[表4]<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>AK-SOLITA-DL1.367.271.497.28AK-SOLITA孔1.147.321.277.32由以上结果判明将透析液中的钙浓度固定为通常广泛使用的恒定浓度(3.0mEq/L)，此时将作为pH调节剂的枸橼酸浓度调整为1.5mEq/L以下，并在0.2~0.5mEq/L范围内组合枸橼酸钠，从而将钩离子浓度调整为1mmoL/L以上。实施例2:通过提高透析液中的钙浓度来调整钙离子浓度上述实施例l的透析液是将透析液中的钙浓度固定为通常广泛使用的恒定浓度(3.0mEq/L)，并在此时调整了作为pH调节剂所使用的枸橼酸和枸橼酸钠的含量的、透析液中的4丐离子浓度的调整例。上述透析液中的钓离子浓度还可以通过提高透析液中的钙浓度来进行调整。即，本实施例中，除了在上述实施例1的处方4中的电解质成分中将钙浓度变更为透析液中的浓度3.5mEq/L以外，用同样的电解质成分量、B剂原液(35mL)制备透析液。使用血液中电解质测定装置(i-STAT和ABL两种)测定上述制备后的透析液的钓离子浓度和pH值时，显示用i-STAT测得的钙离子浓度为1.15mmoL/L、pH为7.53;用ABL测得的钙离子浓度为1.26mmol/L、pH为7.46。由以上结果可以理解透析液中的钩离子浓度还可以通过提高透析液中的钙浓度来进行调整。实施例3:临床试验中钙离子(Ca"V农度的研究使用本发明的透析液进行透析，观察临床使用时透析患者的血液中钙离子浓度(Ca")的变化。透才斤液〗吏用实施例1的配方4。对连续使用本发明的透析液进行透析(每周3次)的患者，分别测定、观察透析前的血液中钙离子浓度[笫0周(0周值)、4周后(4周值)、7周后(7周值)、8周后(8周值)；表5]和透析后的钙离子浓度[1周后(1周值)、5周后(5周值)、8周后(8周值)；表6]。结果测定的钙离子浓度的平均值、最小值和最大值的结果如下述表5、表6所示。[表5]<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>[表6]<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>由上表可以明确理解在利用本发明的透析液进行透析的透析患者中，血液中钙离子浓度确保为其基准值2.052.60mEq/L前后的值(非专利文献l)。而且，即使连续使用本发明的透析液透析8周，血液中钙离子浓度也可以维持在基准值内。由上述结果还可知即使在使用本发明的无醋酸透析剂进行透析的情况下，血液中钙离子浓度也维持在其基准值内，因此，本发明透析液的有用性可得到充分理解。产业实用性如上所述，通过本发明可以提供成为防止透析液中的4丐离子浓度下降的透析液的透析用制剂。另外，本发明提供的碳酸氬盐透析制剂用A剂，在制备透析液后，特别是通过组合枸橼酸和/或枸橼酸钠的含量而将钾离子浓度调整为1mmoL/L以上，因此具有能够提供稳定的碳酸氢盐透析液的优点。因此，本发明提供了不会对Ca、骨代谢造成负担的良好的碳酸氢盐透析液，其在医疗上的价值非常大。权利要求1.一种透析液，其为使用枸橼酸和/或枸橼酸盐作为pH调节剂的碳酸氢盐透析液，所述透析液的特征在于通过调整枸橼酸和/或枸橼酸盐的含量，使得作为电解质成分的4丐离子浓度为1mmoL/L以上。2.权利要求l的透析液，其特征在于通过组合枸橼酸和/或枸橼酸钠作为pH调节剂，使透析液中的枸橼酸浓度为1.5mEq/L以下，使枸橼酸钠浓度在0.20.5mEq/L范围内，从而将钙离子浓度调整为1mmoL/L以上。3.—种调整作为电解质成分的钙离子浓度的方法，该方法是在不含醋酸和/或醋酸盐，而是使用枸橼酸和/或枸橼酸盐作为pH调节剂的碳酸氢盐透析液中，利用枸橼酸和/或枸橼酸盐将作为电解质成分的钙离子浓度调整为1.0mmoL/L以上。4.权利要求3的方法，其中通过组合枸橼酸和/或枸橼酸钠作为pH调节剂，使透析液中的枸橼酸浓度为1.5mEq/L以下，使枸橼酸钠浓度在0.20.5mEq/L范围内，从而将钙离子浓度调整为lmmoL/L以上。5.—种用于制备碳酸氢盐透析液的透析制剂用A剂，其含有电解质成分、作为pH调节剂的枸橼酸和/或枸橼酸盐、和/或葡萄糖，该A剂的特征在于利用枸橼酸和/或枸橼酸盐将制备后的碳酸氢盐透析液中作为电解质成分的钙离子浓度调整为lmmoL/L以上。6.权利要求5的透析制剂用A剂，其中通过使枸橼酸浓度为1.5mEq/L以下，并在0.20.5mEq/L范围内组合枸橼酸钠，从而将钙离子浓度调整为lmmoL/L以上。7.权利要求6的透析制剂用A剂，其特征在于剂型为粉末状。8.权利要求6的透析制剂用A剂，其特征在于剂型为液体制剂。9.一种血液透析方法，其特征在于制备不使用醋酸和/或醋酸盐、且使钙离子浓度为lmmoL/L以上的碳酸氬盐透析液进行透析。10.权利要求9的血液透析方法，其中利用权利要求3或4的方法调整锔离子浓度。全文摘要本发明提供一种在不含醋酸和/或醋酸钠的无醋酸的碳酸氢盐透析液中抑制钙离子浓度下降的透析用制剂；提供一种透析用A剂，其含有用于制备碳酸氢盐透析液的电解质成分、作为pH调节剂的枸橼酸和/或枸橼酸盐、和/或葡萄糖，该透析用A剂的特征在于利用枸橼酸和/或枸橼酸盐将制备后的碳酸氢盐透析液中作为电解质成分的钙离子的浓度调整为1mmoL/L以上。具体而言，本发明使用枸橼酸钠作为枸橼酸盐，并提供由此而得到的透析液。文档编号A61K47/26GK101123987SQ20068000548公开日2008年2月13日申请日期2006年1月6日优先权日2005年1月7日发明者岩品广敏,神谷清伸申请人:味之素株式会社